LIITE I LUETTELO LÄÄKEAINEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA JA VAHVUUKSISTA, ANTOREITTI, MYYNTILUVAN HAKIJA / HALTIJA, PAKKAUKSET JA PAKKAUSKOOT JÄSENMAISSA

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO LÄÄKEAINEEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA JA VAHVUUKSISTA, ANTOREITTI, MYYNTILUVAN HAKIJA / HALTIJA, PAKKAUKSET JA PAKKAUSKOOT JÄSENMAISSA 1

2 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Itävalta Boehringer Ingelheim Austria GmbH Belgia n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Tanska Boehringer Ingelheim International GmbH Suomi Boehringer Ingelheim International GmbH Ranska Boehringer Ingelheim France Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Sisältö (pitoisuus) Pakkauskoko Actilyse 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, 100 mg 2 ruiskua 100 mg 2 ruiskua 100 mg 2 ruiskua 100 mg 2 ruiskua

3 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Saksa Boehringer Ingelheim Pharma KG Kreikka Boehringer Ingelheim International GmbH Irlanti Boehringer Ingelheim Ltd, UK Italia Boehringer Ingelheim Italia spa Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a., Belgium Alankomaat Boehringer Ingelheim b.v. Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Sisältö (pitoisuus) Pakkauskoko Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, 100 mg 2 ruiskua 100 mg 2 ruiskua Actilyse 20, Actilyse 10, 20, Actilyse 10, 20, 100 mg 2 ruiskua 100 mg 2 ruiskua 3

4 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Sisältö (pitoisuus) Pakkauskoko Portugali Boehringer Ingelheim, Lda Espanja Ruotsi Yhdistynyt kuningaskunta Boehringer Ingelheim International GmbH Actilyse Boehringer Ingelheim International GmbH Actilyse Boehringer Ingelheim Ltd Actilyse Actilyse 10, 20, 100 mg 2 ruiskua 10, 20, 100 mg 2 ruiskua 10, 20, 10, 20, 100 mg 2 ruiskua 4

5 LIITE II EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET 5

6 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET ACTILYSEN TIETEELLISETN ARVIOINNIN YLEISKUVAUS (katso liite I) Sovittelumenettelyn perusta: Sovittelumenettelyn lähtökohtana oli kysymys siitä, onko lääkevalmisteen tehokkuudesta ja turvallisuudesta olemassa riittävästi kliinistä tietoa (esimerkiksi kallonsisäisen verenvuodon riski), jotta uudelle hoitoindikaatiolle "Akuutin iskeemisen halvauksen fibrinolyyttiseen hoitoon" voidaan myöntää myyntilupa vaarantamatta yleisön terveyttä. Useimpien huolestuneiden jäsenmaiden pääasiallisena huolenaiheena oli se, että yhdysvaltalaisen alustavan tutkimuksen (tutkimus NINDS B) suotuisia vaikutuksia ei ole voitu toistaa riittävän usein eurooppalaisissa tutkimuksissa (ECASS-I ja ECASS-II) toisessa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa (Atlantis). Lisäksi oltiin sitä mieltä, että valmisteyhteenvetoa olisi täydennettävä, jotta tuotteen turvallinen käyttö voisiin taata. Kysymyksiä esittivät Alankomaat, Espanja, Kreikka ja Iso-Britannia. Sovittelumenettelyssä saavutettiin seuraavat johtopäätökset: - Yhdysvaltalaisten tutkimusten tuloksia voidaan soveltaa jossakin määrin EU-alueella. Eurooppalaisten tutkimusten tulosten suurempi vaihtelu selittyy tutkimussuunnitelmien ja mukaanottokriteerien eroilla. Vain muutamia potilaita hoidettiin 3 tunnin sisällä oireiden alkamisesta. Lisäksi julkaistun meta-analyysin tuloksista kävi ilmi trendi, joka oli samansuunnen yhdysvaltalaisten tutkimusten kanssa, mutta potilaita oli liian vähän, jotta tehokkuustekijät olisi voitu osoittaa tilastollisesti merkittäviksi. - Hoidon hyöty voidaan maksimoida käyttämällä lääkevalmistetta muutetun valmisteyhteenvedon rajoitusten mukaisesti. - Muutetun valmisteyhteenvedon mukaisella potilaspopulaatiolla tehtävä lumelääkekontrolloitu koe, jossa alteplaasi annetsiin 3 tunnin sisällä, ei ehkä ole toteutettavissa vaatimusten mukaisesti. EU-tutkijat voisivat kuitenkin hyväksyä samankalsen tutkimuksen samalla potilaspopulaatiolla mutta 3-4 tunnin aikavälillä, koska tehokkuustietoja pidetään tässä yhteydessä yleisesti riittämättöminä ja verenvuodon riskin tiedetään lisääntyvän, kun aikaa kuluu oireiden alkamisesta. - Lääketieteellinen yhteisö olisi yleisesti kiinnostunut lumelääkekontrolloiduista, satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista tietyissä suuren riskin potilasryhmissä. Tehokkuuden ja turvallisuuden todistamista valmisteyhteenvedon rajoitusten ulkopuolisissa suuren riskin populaatioissa pidetään sekä eettisenä että toteuttamiskelpoisena. Tällaisista tutkimuksista olisi kuitenkin vaikea siirtää tuloksia yleiseen halvauspopulaatioon, koska tulosten siirtämiseen tarvitsiin ehdottomasti sellainen potilaspopulaatio, joka vassi yhdysvaltalaisten tutkimusten alkuperäistä tietokantaa. Tästä syystä voidaan hyväksyä markkinointiluvan myöntäminen akuutin iskeemisen halvauksen fibrinolyyttiseen hoitoon tarkoitetulle alteplaasille (kun hoito aloitetaan 3 tunnin kuluttua halvausoireiden alkamisesta ja kun kallonsisäisen verenvuodon mahdollisuus on ensin suljettu pois asianmukaisilla kuvantamistekniikoilla). Tämä edellyttää kuitenkin oletukset vahvistavan eurooppalaisen tutkimuksen suorittamista ja asianmukaisten sitoumusten antamista. Direktiivin 2001/83/EY artikla 32.4 (aiemmin direktiivin 75/319 artikla 13.4) antaa laillisen oikeuden vaatia lääkevalmisteelta sellaisten ehtojen täyttämistä, joita pidetään olennaisina lääkevalmisteen tehokkaan ja turvallisen käytön takaamiseksi. Tämä koskee myös lääketurvallisuustoimintaa. Tämän perusteella CPMP vaati yhtiötä antamaan seuraavat sitoumukset ja vaati, että komitea arvioi nämä vaatimukset vuositn: - Yhtiö suorittaa satunnaistetun, lumelääkekontrolloidun oletukset vahvistavan kokeen, joka koskee lääkevalmisteen tehokkuutta ja turvallisuutta, kun valmistetta annetaan 3-4 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Koe on tehtävä sellaisella potilaspopulaatiolla, joka vastaa valmisteyhteenvedon mukaanottokriteerejä/us NINDS -kokeita. Lisäksi yhtiö sitoutuu 6

7 toimittamaan tarkat edistymisraportit tämän tutkimuksen toteuttamisesta. Raporteissa on oltava mukana tiedot potilasilmoittautumista ja kahdesti vuodessa tapahtuvasta potilasseurannasta. Nämä tiedot on toimitettava alkaen siitä päivämäärästä, jona komitea antaa päätöksensä halvaushoitoindikaatiosta. CPMP arvioi raportit. Raportit on annettava samanaikaisesti PSUR:ien kanssa. Tutkimus alkaa (määritelmänä on ensimmäisen potilaan ilmoittautuminen) kuuden kuukauden sisällä siitä, kun komissio on antanut päätöksensä. Loppuraportti on toimitettava kuuden kuukauden sisällä siitä, kun viimeinen potilas poistuu tutkimusvaiheesta. - Yhtiö suorittaa eurooppalaisen markkinoinninjälkeisen seurantatutkimuksen: "SITS-MOSTturvallisuusvalvontatutkimus". Lisäksi yhtiö sitoutuu toimittamaan tarkat edistymisraportit tämän tutkimuksen toteuttamisesta. Raporteissa on oltava mukana tiedot potilasilmoittautumista ja kahdesti vuodessa tapahtuvasta potilasseurannasta. Nämä tiedot on toimitettava alkaen siitä päivämäärästä, jona komitea antaa päätöksensä halvaushoitoindikaatiosta. CPMP arvioi raportit. Raportit on annettava samanaikaisesti PSUR:ien kanssa. Tutkimus alkaa (määritelmänä on ensimmäisen potilaan ilmoittautuminen) kolmen kuukauden sisällä siitä, kun komissio on antanut päätöksensä. Loppuraportti on toimitettava kuuden kuukauden sisällä siitä, kun viimeinen potilas poistuu tutkimusvaiheesta. - Yhtiö toimittaa PSUR:t 6, 12, 18, 24 kuukauden ja 3 vuoden ja 4 vuoden kohdalla ja komission halvausindikaatiopäätöksen jälkeen osana uusintahakemusta. - ECASS III- ja SITS-MOST-tutkimusten lopulliset tutkimusprotokollat toimitetaan CPMP:n arvioitaviksi viimeistään CPMP:n suorittama Actilysen hyöty-/riskiprofiiliarviointi määrää ne toimet, jotka vaaditaan kyseisen myyntiluvan osalta. CPMP SciARG-/asiantuntijatapaamisen ja yhtiön antamien suullisten selitysten jälkeen valmisteyhteenvetoon tehtiin useita muutoksia, jotka on selitetty CPMP:n lausunnon liitteessä III. Ehdotetun valmisteyhteenvedon katsotaan nyt sisältävän riittävät tiedot. CPMP otti huomioon seuraavat seikat: - RMS:n MRP-arviointiraportti - sovittelumenettelyn kysymykset - yhtiön antamat kirjalliset vastaukset - raportoijan/apuraportoijan antama arviointiraportti näistä vastauksista, heidän yhteisarviointinsa ja lisäys lopulliseen yhteisarviointiin - CPMP:n jäsenten kommentit - CPMP SciARG-/asiantuntijatapaamisen johtopäätökset ja suositukset - yhtiön antamat suulliset vastaukset - yhtiön antamat sitoumukset. Otettuaan yllä mainitut seikat huomioon, CPMP on sitä mieltä, että Alankomaiden, Espanjan, Kreikan ja Ison-Britannian esittämiin kysymyksiin on vastattu. Markkinointilupa tulisi myöntää, koska alteplaasin riski-/hyötysuhde on positiivinen vaaditun indikaation ja annostuksen osalta komitean määrittämien ja yhtiön hyväksymien ehtojen mukaisesti. Valmisteyhteenvetoa on kuitenkin muutettava CPMP:n lausunnon liitteen III mukaisesti. 7

8 LIITE III MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO 8

9 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Actilyse 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine: Käyttövalmis liuos sisältää alteplaasia. 1 injektiopullo, jossa on 467 mg kuiva-ainetta, sisältää 10 mg alteplaasia 1 injektiopullo, jossa on 933 mg kuiva-ainetta, sisältää 20 mg alteplaasia 1 injektiopullo, jossa on 2333 mg kuiva-ainetta, sisältää alteplaasia 1 injektiopullo, jossa on 4666 mg kuiva-ainetta, sisältää 100 mg alteplaasia. Alteplaasi tuotetaan yhdistelmä-dna-tekniikalla käyttäen kiinalaisen hamsterin munasarjasolulinjaa. WHO:n toisen kansainvälisen t-pa-standardin mukaan määritetyn valmistajan alteplaasireferenssin spesifinen aktiivisuus on IU/mg. Alteplaasierien spesifinen aktiivisuus vaihtelee välillä IU/mg. Käyttövalmiin liuoksen ph on 7,3 0,5. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Akuutin sydäninfarktin trombolyyttinen hoito - 90 minuutin (nopeutettu) anto (ks. Annostus ja antotapa): potilaille, joiden hoito voidaan aloittaa 6 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. - 3 tunnin anto (ks. Annostus ja antotapa): potilaille, joiden hoito voidaan aloittaa 6-12 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta - edellyttäen, että em. indikaatio on varmistettu. Akuutin sydäninfarktin saaneilla potilailla Actilyse-hoidon on osoitettu vähentävän 30 päivän kuolleisuutta Akuutin massiivisen keuhkoembolian ja siihen liittyvän hemodynaamisen häiriön trombolyyttinen hoito. Diagnoosi tulee varmistaa objektiivisin menetelmin kuten keuhkoangiografialla ei-invasiivisin menetelmin kuten keuhkokartoituksella aina kun se on mahdollista. Keuhkoemboliassa valmisteella ei ole havaittu olevan myönteisiä vaikutuksia kuolleisuuteen eikä myöhäissairastuvuuteen Akuutin iskeemisen aivohalvauksen trombolyyttinen hoito. Hoito on aloitettava 3 tunnin kuluessa aivohalvauksen oireiden ilmaantumisesta ja ennen hoitoa on varmistuttava asianmukaisin kuvantamistutkimuksin, että potilaalla ei ole kallonsisäistä verenvuotoa. 9

10 4.2. Annostus ja antotapa Actilyse tulee antaa mahdollisimman pian oireiden alkamisen jälkeen. Annostuksessa noudatetaan seuraavia ohjeita. Actilyse kuiva-aine (10 mg, 20 mg, 100 mg) liuotetaan aseptisesti injektionesteisiin käytettävään veteen seuraavan taulukon mukaan niin, että liuoksen alteplaasipitoisuudeksi saadaan joko : Tähän tarkoitukseen käytetään siirtokanyylia, joka on mukana Actilyse 20 mg:n, Actilyse :n ja Actilyse 100 mg:n pakkauksissa. Actilyse 10 mg:n pakkauksissa käytetään ruiskua. Actilyse injektiopullo 10 mg 20 mg 100 mg Kuiva-aineeseen lisättävän injektionesteisiin Lopullinen vahvuus käytettävän veden määrä (ml) (a) alteplaasia x 50 (b) alteplaasia Käyttövalmis Actilyse infuusioneste annetaan laskimoon. Se voidaan edelleen laimentaa steriilillä fysiologisella natriumkloridiliuoksella (0,9 %) enintään pitoisuuteen 0, Sydäninfarkti a) 90 minuutin (nopeutettu) anto sydäninfarktipotilaille, joiden hoito voidaan aloittaa 6 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta: Alteplaasipitoisuus Alteplaasipitoisuus ml ml 15 mg i.v. boluksena 15 7,5 i.v. infuusiona ensimmäisen 30 minuutin aikana Sen jälkeen annetaan 35 mg i.v. infuusiona 60 min aikana, kunnes maksimiannos 100 mg on annettu 35 17,5 Alle 65 kg painavien potilaiden annos määritetään painon mukaan seuraavan taulukon mukaisesti: Alteplaasipitoisuus Alteplaasipitoisuus ml ml 15 mg i.v. boluksena 15 7,5 ml/kg ml/kg 0,75 mg/kg (enintään ) i.v.infuusiona 30 min 0,75 0,375 aikana Sen jälkeen annetaan 0,5 mg/kg (enintään 35 mg) i.v. infuusiona 60 min aikana 0,5 0,25 b) 3 tunnin anto potilaille, joiden hoito voidaan aloittaa 6-12 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta: Alteplaasipitoisuus Alteplaasipitoisuus ml ml 10 mg i.v. boluksena 10 5 i.v. infuusiona ensimmäisen tunnin aikana ml/30 min ml/30 min Sen jälkeen i.v. infuusiota jatketaan nopeudella 10 mg/30min, kunnes maksimiannos 100 mg on annettu 3 tunnin aikana

11 Alle 65 kg painavien potilaiden kokonaisannos ei saa ylittää 1,5 mg/kg. Alteplaasin suurin hyväksytty annos on 100 mg. Lisähoito: Asetyylisalisyylihappolääkitys tulisi aloittaa mahdollisimman pian oireiden alkamisen jälkeen ja sitä tulisi jatkaa muutaman kuukauden ajan sydäninfarktin jälkeen. Suositeltava vuorokausiannos on mg. Hepariinia tulisi antaa samanaikaisesti vähintään 24 tunnin ajan kauemmin (nopeutettua antoa käytettäessä vähintään 48 tuntia). Hepariinin suositeltava aloitusannos on kansainvälistä yksikköä i.v. boluksena ennen trombolyyttistä hoitoa ja jatkossa kansainvälistä yksikköä tunnissa i.v. infuusiona. Hepariiniannos tulisi sovittaa siten, että APTT -arvot ovat 1,5-2,5 kersia viitearvoihin nähden Keuhkoembolia Kokonaisannos on 100 mg alteplaasia annettuna 2 tunnin aikana. Kliinistä kokemusta on eniten seuraavasta annostuksesta: Alteplaasipitoisuus Alteplaasipitoisuus ml ml 10 mg i.v. boluksena 1-2 minuutin aikana mg i.v. infuusiona seuraavien 2 tunnin aikana Alle 65 kg painavien potilaiden kokonaisannos ei saa ylittää 1,5 mg/kg. Lisähoito: Alteplaasihoidon jälkeen hepariinihoito tulisi aloittaa ( sitä tulisi jatkaa), kun APTT -arvot ovat alle kaksinkersia normaaliarvojen ylärajaan nähden. Infuusio tulisi sovittaa siten, että APTT -arvot ovat 1,5-2,5 -kersia viitearvoihin nähden Akuutti iskeeminen aivohalvaus Hoidon saa aloittaa ainoastaan neurologiseen hoitoon erikoistunut lääkäri. (ks. vasta-aiheet ja varoitukset/käyttöön liittyvät varotoimet) Suositeltava annos on 0,9 mg lääkeainetta painokiloa kohti (enintään 90 mg) laskimonsisäisenä infuusiona 60 minuutin aikana siten, että hoito aloitetaan 10 % kokonaisannoksesta sisältävällä laskimonsisäisellä boluksella. Actilyse-hoito täytyy aloittaa 3 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Lisähoito: Tämän hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole riittävästi tutkittu annettaessa hepariinia ja asetyylisalisyylihappoa samanaikaisesti ensimmäisen 24 tunnin aikana oireiden alkamisesta. Asetyylisalisyylihapon laskimonsisäisen hepariinin käyttöä tulee välttää ensimmäisen 24 tunnin aikana Actilyse-hoidon jälkeen. Jos hepariinia tarvitaan muiden käyttöaiheiden vuoksi (kuten syvän laskimotromboosin ehkäisyyn) annos ei saa ylittää ihon alle annettuna kansainvälistä yksikköä vuorokaudessa Vasta-aiheet Alteplaasia, kuten muitakaan trombolyyttisiä aineita, ei tule antaa, jos hoitoon liittyy suuri verenvuotoriski kuten seuraavissa tapauksissa: 11

12 - verenvuotopumus - oraalista antikoagulanttihoitoa (esim. varfariini) saavat potilaat - ilmeinen äskettäin ollut vakava vaarallinen vuoto - aikaisemmin havaittu epäilty kallonsisäinen verenvuoto - epäilty lukinkalvonalainen verenvuoto aneurysmasta johtuvan lukinkalvonalaisen verenvuodon jälkitila. - keskushermostovaurio (esim. kasvain, aneurysma, intrakraniaalinen spinaalinen operaatio) anamneesissa - hemorraginen retinopatia, esim. diabetes-potilailla (näköhäiriöt voivat olla hemorragisen retinopatian oire) - äskettäinen (10 vrk:n sisällä) traumaattinen ulkoinen sydänhieronta, synnytys äskettäin tehty punktio suureen suoneen, johon ei voida laittaa kiristyssidettä (esim. v.subclavia v.jugularis). - vaikea kontrolloimaton arteriaalinen hypertensio - bakteeriendokardiitti, perikardiitti - akuutti pankreatiitti - 3 kuukauden sisällä todettu haavainen maha-suolikanavan sairaus, ruokatorven laskimonlaajentumat, valtimonpullistuma, valtimon/laskimon epämuodostuma - kasvain, johon liittyy lisääntynyt vuotoriski - vakava maksasairaus, mukaanlukien maksan vajaatoiminta, kirroosi, portaalinen hypertensio (ruokatorven laskimonlaajentumat) ja aktiivinen hepatiitti - suurehko leikkaus vakava trauma viimeisten 3 kuukauden aikana Lisäksi vasta-aiheena akuutissa sydäninfarktissa on: - aikaisempi aivohalvaus Lisäksi vasta-aiheena akuutissa keuhkoemboliassa on: - aikaisempi aivohalvaus Lisäksi vasta-aiheina akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa ovat: - jos iskeemisen kohtauksen oireet ovat alkaneet yli 3 tuntia ennen infuusion aloittamista kun oireiden ilmaantumisen ajankohta ei ole tiedossa - lievät neurologiset oireet oireet helpottuvat nopeasti ennen infuusion aloittamista - vakava aivohalvaus, joka on vahvistettu kliinisesti (esim. NIHSS > 25) ja/ asianmukaisilla kuvantamistutkimuksilla - kouristelu aivohalvauksen alkaessa - kallonsisäiseen verenvuotoon viittaava löydös tietokonetomografiakuvassa - lukinkalvonalaiseen verenvuotoon viittaavat oireet, vaikka tietokonetomografiakuva on normaali - viimeisen 48 tunnin sisällä annettu hepariinihoito ja tromboplastiiniaika, joka ylittää normaalin laboratorioarvon ylärajan - aiempi aivohalvaus ja samanaikainen diabetes - aiempi aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana - verihiutaleiden määrä alle /mm 3 - systolinen verenpaine > 185 diastolinen verenpaine > 110 mmhg jos verenpaineen alentamiseksi näihin rajoihin tarvitaan aggressiivista hoitoa (laskimonsisäinen hoito) - veren glukoosipitoisuus < 50 > 400 mg/dl Käyttö lapsilla ja iäkkäillä potilailla Actilyseä ei tule käyttää akuutin aivohalvauksen hoitoon alle 18-vuotiailla yli 80-vuotiailla Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Trombolyyttinen/fibrinolyyttinen hoito vaatii riittävää seurantaa. Actilyse valmistetta saavat käyttää ainoastaan lääkärit, joilla on koulutusta ja kokemusta trombolyyttisistä hoidoista ja mahdollisuus hoidon seurantaan. 12

13 Iäkkäillä potilailla kallonsisäisen verenvuodon riski on lisääntynyt, siksi näillä potilailla hyötyriskisuhde tulee arvioida tarkkaan. Actilysen käytöstä lapsille on toisseksi vain vähän kokemuksia. Kuten kaikkia trombolyyttisiä aineita myös alteplaasia käytettäessä tulee hyöty-riskiarviointi tehdä huolellisesti erityisesti potilaille, joilla on - pieniä, äskettäisiä traumoja kuten esim. biopsiat, punktiot suuriin suoniin, i.m.-injektiot, sydämen elvytyshieronta - muita kappaleessa 4.3 mainitsemattomia sairauksia, joihin liittyy lisääntynyt verenvuotopumus. Jäykkien katetrien käyttöä pitää välttää Akuutin sydäninfarktin hoitoon liittyvät lisävaroitukset ja varotoimet Alteplaasin 100 mg:n maksimiannosta ei saa ylittää, koska siihen liittyy lisääntynyt kallonsisäisen verenvuodon vaara. Erityistä huomiota täytyy kiinnittää siihen, että infusoidun alteplaasiannoksen varmistetaan olevan se, mitä kohdassa 4.2. Annostus ja antotapa on kuvattu. Actilyse infuusionesteen toistuvasta annosta on vain rajoitetusti kliinistä kokemusta. Sen ei kuitenkaan uskota aiheuttavan anafylaktisia reaktioita. Jos potilaalla ilmenee anafylaktoidinen reaktio, infuusio tulee lopettaa ja aloittaa oireenmukainen hoito. Kaikilla trombolyyttisillä aineilla tulee hyöty-riskiarviointi tehdä huolellisesti etenkin potilaille, joilla systolinen verenpaine on > 160 mmhg Akuutin keuhkoembolian hoitoon liittyvät lisävaroitukset ja varotoimet Kuten akuutti sydäninfarkti (4.4.1) Akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoitoon liittyvät lisävaroitukset ja varotoimet Käyttöön liittyvät varotoimet Hoidon saa aloittaa ainoastaan neurologiseen hoitoon koulutettu ja siitä kokemusta omaava lääkäri. Erityisvaroitukset / tilanteet, joissa hyöty-riskisuhde on alentunut Actilysellä hoidettavilla akuuttia iskeemistä aivohalvausta sairastavilla potilailla on huomattavasti kohonnut kallonsisäisten verenvuotojen riski muihin käyttöaiheisiin verrattuna, koska vuoto tapahtuu pääasiassa infarktialueelle. Tätä esiintyy erityisesti seuraavissa tilanteissa: - kaikki kohdassa 4.3. mainitut tilanteet ja yleensäkin kaikki tilanteet, joihin liittyy suuri verenvuotoriski - pieni oireeton aivoverisuonten pullistuma - niillä potilailla, jotka ovat saaneet asetyylisalisyylihappoa (ASA), saattaa olla suurempi aivojensisäisen verenvuodon riski, etenkin jos Actilyse-hoito viivästyy. Alteplaasia ei saa antaa yli 0,9 mg/painokilo (enimmäisannos 90 mg) suurentuneesta aivoverenvuodon riskistä johtuen. Hoitoa ei pidä aloittaa myöhemmin kuin 3 tuntia oireiden alkamisen jälkeen (ks Vasta-aiheet), koska hyöty-riskisuhde on silloin huono pääasiassa seuraavista syistä: - hoidon myönteiset vaikutukset vähenevät ajan kuluessa - etenkin asetyylisalisyylihappoa saaneilla potilailla kuolleisuus lisääntyy - symptomaattisten verenvuotojen riski kasvaa 13

14 Verenpaineen seuranta hoidon aikana sekä 24 tuntia hoidon jälkeen on perusteltua, myös suonensisäistä verenpainelääkitystä suositellaan, jos systolinen verenpaine on > 180 mmhg diastolinen verenpaine > 105 mmhg. Terapeuttinen hyöty on alentunut potilailla, joilla on aiemmin ollut aivohalvaus joilla tiedetään olevaan kontrolloimaton diabetes, joten hyöty-riskisuhteen katsotaan olevan alentunut, mutta kuitenkin vielä positiivinen. Potilailla, joilla on hyvin lievä aivohalvaus, riskit ovat suuremmat kuin odotettavissa oleva hyöty (ks Vasta-aiheet). Potilailla, joilla on hyvin vaikea aivohalvaus, on suurempi kallonsisäisen verenvuodon ja kuoleman riski, eikä heitä pitäisi hoitaa (ks Vasta-aiheet). Potilailla, joilla on laaja-alainen infarkti, on suurempi riski huonoon hoitotulokseen ja vaikeisiin verenvuotoihin ja kuolemaan. Näillä potilailla hyöty-riskisuhde pitää arvioida huolellisesti. Aivohalvauspotilailla hyvien tulosten todennäköisyys laskee iän ja aivohalvauksen vaikeusasteen kasvaessa sekä jos veren sokeripitoisuus on antohetkellä kohonnut. Tällöin vaikean vamman kuoleman merkittävien kallonsisäisten verenvuotojen todennäköisyys kasvaa hoidosta huolimatta. Yli 80-vuotiaita potilaita, vaikeaa aivohalvausta sairastavia potilaita (kliinisesti ja/ asianmukaisilla kuvantamistutkimuksilla vahvistettu) sekä potilaita, joilla veren glukoosipitoisuus on < /dl > 400 mg/dl lähtötasolla, ei saa hoitaa Actilysellä (ks Vasta-aiheet). Muut erityisvaroitukset Iskeemisen alueen läpivirtauksen palautuminen saattaa aiheuttaa aivoedeemaa infarktoituneella alueella. Lisääntyneen verenvuotoriskin vuoksi verihiutaleiden aggregaatiota estävien aineiden käyttöä ei saa aloittaa 24 tunnin sisällä Actilyse-hoidon jälkeen Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kumariinijohdosten, oraalisten antikoagulanttien, verihiutaleiden aggregaatiota estävien aineiden, fraktioimattoman hepariinin pienimolekyylisen hepariinin muiden veren hyytymiseen vaikuttavien aineiden käyttö (ennen Actilyse-hoitoa, hoidon aikana 24 tuntia hoidon jälkeen) lisää verenvuotoriskiä (ks Vasta-aiheet) Raskaus ja imetys Actilyse infuusionesteen käytöstä raskauden ja imetyksen aikana on hyvin vähän kokemuksia, joten akuuteissa, henkeäuhkaavissa tilanteissa mahdollinen hyöty ja riski tulee punnita tarkkaan. Tiineillä eläimillä tehdyissä tutkimuksissa alteplaasilla ei havaittu olevan teratogeenisia vaikutuksia annettaessa sitä i.v. infuusiona farmakologisesti tehokkaina annoksina. Kaneille alteplaasi oli embryotoksinen (sikiökuolleisuus, kasvun hidastuminen) annoksina > 3 mg/kg/päivä. Rotissa ei havaittu vaikutusta peri-postnataaliseen kehitykseen eikä lisääntymisparametreihin annoksen ollessa 10 mg/kg/päivä Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei oleellinen 4.8. Haittavaikutukset Tavallisin Actilyse-hoitoon liittyvä haittavaikutus on verenvuoto, mikä johtaa hematokriitti- ja/ hemoglobiiniarvojen laskuun. Trombolyyttiseen hoitoon liittyvät verenvuodot voidaan jakaa tyypiltään kahteen ryhmään: - pinnallisiin vuotoihin, joita esiintyy tavallisesti injektiokohdissa vaurioituneissa verisuonissa, 14

15 - sisäisiin vuotoihin gastrointestinaali-, urogenitaali- retroperitoneaalialueelle, keskushermostoon parenkymaalisiin elimiin. Akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa Actilysen pääasiallinen haittavaikutus on symptomaattinen aivojensisäinen verenvuoto (enimmillään 10 %:lla potilaista). Actilyse infuusionesteellä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa havaittiin joskus merkittävää verenhukkaa gastrointestinaalisista, urogenitaalisista retroperitoneaalisista vuodoista johtuen. Mustelmia, nenä- ja ienverenvuotoa on havaittu esiintyneen melko usein, mutta ne eivät yleensä aiheuta erityisiä toimenpiteitä. Jos potilaita hoidettiin normaalin kliinisen käytännön mukaisesti eli ilman sydämen akuuttia katetrointia, verensiirtoa tarvittiin vain harvoin. Akuutin sydäninfarktin ja keuhkoembolian hoidossa kallonsisäistä verenvuotoa on esiintynyt vain harvoin (insidenssi alle 1%). Vakavan verenvuodon, erityisesti aivoverenvuodon ilmaantuessa fibrinolyyttinen hoito on keskeytettävä. Hyytymistekijöiden korvaaminen ei kuitenkaan yleensä ole tarpeen, koska alteplaasin puoliintumisaika on lyhyt ja sen vaikutus veren hyytymistekijöihin vähäinen. Suurin osa potilaista, joilla verenvuotoa esiintyy, voidaan hoitaa keskeyttämällä trombolyyttinen ja antikoagulanttihoito, korvaamalla plasmavoluumin vajaus ja painamalla suonta. Protamiinisulfaatin antoa tulee harkita, mikäli hepariinia on annettu 4 tunnin sisällä vuodon alkamisesta. Niille harvoille potilaille, joilla em. konservatiivisella hoidolla ei aikaan-saada hoitovastetta, voidaan harkita verensiirtovalmisteiden kuten kryopresipitaatin, tuorepakastetun plasman (jääplasma) ja verihiutaleiden antamista ja jokaisen annon jälkeen tilanne tulee aina arvioida uudelleen kliinisen tilan ja laboratorioarvojen perusteella. Fibrinogeenitaso, johon kryopresipitaatti-infuusiolla pyritään, on 1 g/l. Viimeisenä vaihtoehtona voidaan käyttää synteettisiä antifibrinolyyttisiä aineita. Actilyse hoito voi harvoissa tapauksissa aiheuttaa kolesterolikide-embolisaatiota tromboottista embolisaatiota, jolloin aiheutuu kohde-elimestä riippuen erilaisia vaikutuksia (esim. munuaisten toiminnanvajaus, kun embolisaatio kohdistuu munuaisiin). Sydäninfarktipotilailla onnistuneesta reperfuusiosta seuraa usein arytmioita, jotka täytyy joskus hoitaa tavanomaisilla antiarytmialääkkeillä. Sydäninfarkti- keuhkoemboliapotilailla saattaa ilmetä lisätautina jokin seuraavista: sydämen vajaatoiminta, toistuva iskemia, angina, sydämenpysähdys, kardiogeeninen sokki, uusinnfarkti, läppäsairaudet (esim. aorttaläpän revähtymä) ja keuhkoembolia. Näitä tapahtumia on raportoitu myös trombolyytisen hoidon jälkeen ja ne voivat olla henkeä uhkaavia ja saattavat johtaa kuolemaan. Harvemmin esiintyviä haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, oksentelu, verenpaineen lasku sekä kuume, jotka saattavat liittyä myös sydäninfarktiin. Kuten muillakin trombolyyttisillä aineilla, yksittäisiä keskushermostoon liittyviä tapahtumia (esim. kouristukset) on esiintynyt, usein yhdessä samanaikaisten iskeemisten hemorragisten serebrovaskulaaristen tapahtumien kanssa. Joskus harvoin on raportoitu anafylaktoidisia reaktioita. Nämä ovat yleensä lieviä, mutta voivat olla henkeäuhkaavia yksittäistapauksissa. Oireina saattavat olla ihottuma, nokkosrokko, keuhkoputkien supistuminen, angioedeema, hypotensio, shokki muut allergiseen reaktioon liittyvät oireet. Jos näitä ilmenee, normaali allergisen reaktion vasnen hoito tulee aloittaa. Actilyselle on havaittu muodostuvan pieniä määriä vasta-aineita harvoissa ohimenevissä tapauksissa. Havainnon kliininen merkitys on epäselvä Yliannostus Alteplaasin suhteellisesta fibriiniselektiivisyydestä huolimatta yliannostus voi johtaa kliinisesti merkittävään fibrinogeenin ja muiden hyytymistekijöiden vähenemiseen. Useimmissa tapauksissa riittää, että hoidon keskeyttämisen jälkeen odotetaan hyytymistekijöiden fysiologista palautumista. Jos kuitenkin vakava verenvuoto ilmenee, suositellaan tuorepakastetun plasman (jääplasma) tuoreveren antoa ja mikäli välttämätöntä myös synteettisiä antifibrinolyyttejä voidaan käyttää. 15

16 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, ATC-koodi: B01AD02 Actilyse infuusionesteen vaikuttava aine alteplaasi on glykoproteiini, joka aktivoi plasminogeenin suoraan plasmiiniksi. Laskimoon annon jälkeen alteplaasi pysyy suhteellisen inaktiivina verenkierrossa, kunnes se sitoutuu fibriiniin. Sitouduttuaan fibriiniin alteplaasi aktivoituu ja muuttaa plasminogeenin plasmiiniksi, joka liuottaa fibriinihyytymän. GUSTO-tutkimuksessa, johon osallistui yli akuuttiin sydäninfarktiin sairastunutta potilasta, todettiin 30 päivän kuolleisuuden olevan pienemmän alteplaasiryhmässä (6,3 %) kuin streptokinaasiryhmässä (7,3 %). Tutkimuksessa käytettiin seuraavia hoitoannoksia: alteplaasi 100 mg/90 min iv-hepariini; streptokinaasi 1,5 milj.u/60 min sc- iv-hepariini. Actilyse valmisteella hoidetuilla potilailla havaittiin 60 ja 90 minuuttia trombolyysin jälkeen korkeampi verisuonten aukioloaste kuin streptokinaasilla hoidetuilla potilailla. Aukioloasteessa ei ollut eroja, kun trombolyysistä oli kulunut 180 minuuttia enemmän. 30 päivän kuolleisuus on alhaisempi verrattuna potilaisiin, jotka eivät saa trombolyyttistä hoitoa. =-hydroksibutyraattidehydrogenaasin (HBDH) vapautuminen vähenee. Sydämen kammiotoiminta kokonaisuudessaan samoin kuin alueellinen seinämän liike heikkenee trombolyysipotilailla vähemmän kuin potilailla, jotka eivät ole saaneet trombolyyttistä hoitoa. Sydäninfarktitutkimukset Plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, jossa potilaille aloitettiin Actilyse hoito (100 mg/3 tuntia; LATE-tutkimus) 6-12 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, todettiin 30 päivän kuolleisuudessa selvä väheneminen verrattuna plaseboa saaneisiin potilaisiin. Mikäli potilaalla on selvät sydäninfarktin oireet, saattaa hoito vielä olla hyödyllistä, kun se aloitetaan 24 tuntia oireiden alkamisesta. Keuhkoemboliatutkimukset Akuutin massiivisen keuhkoembolian ja siihen liittyvän hemodynaamisen instabiliteetin trombolyyttinen hoito Actilyse infuusionesteellä johtaa trombin koon nopeaan pienenemiseen ja keuhkovaltimopaineen laskuun. Tiedot vaikutuksesta kuolleisuuteen puuttuvat. Tutkimukset akuutissa aivohalvauksessa Kahdessa USA:ssa tehdyssä tutkimuksessa (NINDS A/B) merkitsevästi suuremmalla osuudella potilaista tulos oli edullinen lumelääkkeeseen verrattuna (ei ollenkaan vain vähän vammautumista). Näitä tutkimustuloksia ei vahvistettu kahdessa eurooppalaisessa tutkimuksessa eikä USA:ssa tehdyssä lisätutkimuksessa. Jälkimmäisissä tutkimuksissa suurinta osaa potilaista ei kuitenkaan hoidettu 3 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta. Meta-analyysi kaikista 3 tunnin sisällä hoidetuista potilaista vahvisti Actilysen edullisen vaikutuksen. Riskiero hyvässä toipumisessa oli 14,9 % lumelääkkeeseen verrattuna (95% luottamusväli 8,1 % - 21,7 %) huolimatta lisääntynestä riskistä vaikeisiin ja kuolemaan johtaviin kallonsisäisiin verenvuotoihin. Tietojen perusteella ei voida tehdä lopullisia päätelmiä hoidon vaikutuksesta kuolleisuuteen. Kaikenkaikkiaan kuitenkin alteplaasin hyötyriskisuhde katsotaan edulliseksi silloin kun hoito aloitetaan 3 tunnin sisällä aivohalvauksen alkamisesta ja muualla valmisteyhteenvedossa olevat varotoimenpiteet huomioidaan. Meta-analyysi kaikesta kliinisestä tutkimustiedosta osoittaa, että aineen teho on huonompi niillä potilailla, joiden hoito aloitettiin myöhään (3 6 tunnin kuluttua) verrattuna niihin potilaisiin, jotka saivat lääkettä 3 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Lisäksi riskit olivat suurempia myöhään hoidetuilla, mikä tekee alteplaasin hyöty-riskisuhteen 0-3 tunnin aikajakson ulkopuolella huonoksi. Annoksella 100 mg verenkierron fibrinogeenitasot laskevat alteplaasin suhteellisesta fibriiniselektiivisyydestä johtuen 4 tunnissa noin 60 prosenttiin alkutasosta ja palautuvat tavallisesti yli 16

17 80 prosenttiin 24 tunnin kuluttua. Plasminogeeni vähenee noin 20 prosenttiin ja =-2-antiplasmiini noin 35 prosenttiin alkuarvoista 4 tunnissa ja arvot palautuvat taas yli 80 prosenttiin 24 tunnissa. Vain muutamilla potilailla on havaittu verenkierron fibrinogeenitason merkittävää ja pitkäaikaisempaa laskua Farmakokinetiikka Alteplaasi metaboloituu pääosin maksassa ja poistuu nopeasti verenkierrosta (plasmapuhdistuma ml/min). Puoliintumisaika plasmassa t ½ = on 4-5 minuuttia, joten pitoisuus plasmassa putoaa alle 10 prosenttiin lähtöarvosta 20 minuutissa. Ääreistilassa jäljellä olevalle alteplaasille laskettu puoliintumisaika t ½ ß on 40 minuuttia Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Rotilla ja silkkiapinoilla tehdyissä subkroonisissa toksisuustutkimuksissa ei havaittu odottamattomia haittavaikutuksia. Mutageenisuustutkimuksissa alteplaasilla ei havaittu mutageenisia ominaisuuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet -aine: L-arginiini 10 % fosforihappo polysorbaatti 80 Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2. Yhteensopimattomuudet Valmis infuusioneste voidaan laimentaa steriilillä fysiologisella natriumkloridiliuoksella (0,9 %) korkeintaan suhteessa 1:5. Valmista infuusionestettä ei saa laimentaa injektionesteisiin käytettävällä vedellä eikä hiilihydraattipitoisilla infuusioliuoksilla kuten esim. glukoosiliuoksella. Actilyse infuusionestettä ei saa sekoittaa muiden lääkeaineiden kanssa samaan infuusioliuokseen eikä infusoida samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa yhteisellä kanyylilla (ei edes hepariinin kanssa) Kestoaika 3 vuotta. Käyttövalmiin liuoksen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu enimmillään 24 tunnin ajalla 2 8 C:essa ja 8 tunnin ajalla 25 C:essa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste pitää käyttää heti Säilytys Säilytä alle 25 C. Suojattava valolta. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 17

18 6.5. Pakkaustyypit ja pakkauskoot Kuiva-aine: 10, 20, ml:n steriloitu lasinen injektiopullo, joka on suljettu steriilillä silikonipäällysteisellä harmaalla butyyli-lyofilisaatiotyyppisellä tulpalla ja alumiini/muovi-repäisykapselilla. Injektionesteisiin käytettävä vesi on pakattu 10 ml, 20 ml, 50 ml 2 x 50 ml injektiopulloihin pakkauskoosta riippuen. Injektiopullot on suljettu kumitulpilla sekä alumiini/muovi-repäisykapseleilla. Siirtokanyyli (ainoastaan Actilyse 20 mg:n, :n ja 100 mg:n pakkauskoot) Pakkauskoot: 10 mg: 1 injektiopullo, jossa on 467 mg injektio/ infuusiokuiva-ainetta liuosta 1 10 ml:n injektiopullo injektionesteisiin käytettävää vettä 20 mg: 1 injektiopullo, jossa on 933 mg injektio/infuusiokuiva-ainetta liuosta 1 20 ml:n injektiopullo injektionesteisiin käytettävää vettä 1 siirtokanyyli : 1 injektiopullo, jossa on 2333 mg injektio/infuusiokuiva-ainetta liuosta 1 50 ml:n injektiopullo injektionesteisiin käytettävää vettä 1 siirtokanyyli 100 mg: 1 injektiopullo, jossa on 4666 mg injektio/infuusiokuiva-ainetta liuosta 2 50 ml:n injektiopulloa injektionesteisiin käytettävää vettä 2 siirtokanyylia 6.6. Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18

19 LIITE IV LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISEN JA TEHOKKAAN KÄYTÖN EHDOT 19

20 LÄÄKEVALMISTEEN TURVALLISEN JA TEHOKKAAN KÄYTÖN EHDOT - Yhtiö suorittaa satunnaistetun, lumelääkekontrolloidun oletukset vahvistavan kokeen (ECASS III), joka koskee lääkevalmisteen tehokkuutta ja turvallisuutta, kun valmistetta annetaan 3-4 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. Koe on tehtävä sellaisella potilaspopulaatiolla, joka vastaa valmisteyhteenvedon mukaanottokriteerejä/us NINDS -kokeita. Lisäksi yhtiö sitoutuu toimittamaan tarkat edistymisraportit tämän tutkimuksen toteuttamisesta. Raporteissa on oltava mukana tiedot potilasilmoittautumista ja kahdesti vuodessa tapahtuvasta potilasseurannasta. Nämä tiedot on toimitettava alkaen siitä päivämäärästä, jona komitea antaa päätöksensä halvaushoitoindikaatiosta. CPMP arvioi raportit. Raportit on annettava samanaikaisesti PSUR:ien kanssa. Tutkimus alkaa (määritelmänä on ensimmäisen potilaan ilmoittautuminen) kuuden kuukauden sisällä siitä, kun komissio on antanut päätöksensä. Loppuraportti on toimitettava kuuden kuukauden sisällä siitä, kun viimeinen potilas poistuu tutkimusvaiheesta. - Yhtiö suorittaa eurooppalaisen markkinoinninjälkeisen seurantatutkimuksen: "SITS-MOSTturvallisuusvalvontatutkimus". Lisäksi yhtiö sitoutuu toimittamaan tarkat edistymisraportit tämän tutkimuksen toteuttamisesta. Raporteissa on oltava mukana tiedot potilasilmoittautumista ja kahdesti vuodessa tapahtuvasta potilasseurannasta. Nämä tiedot on toimitettava alkaen siitä päivämäärästä, jona komitea antaa päätöksensä halvaushoitoindikaatiosta. CPMP arvioi raportit. Raportit on annettava samanaikaisesti PSUR:ien kanssa. Tutkimus alkaa (määritelmänä on ensimmäisen potilaan ilmoittautuminen) kolmen kuukauden sisällä siitä, kun komissio on antanut päätöksensä. Loppuraportti on toimitettava kuuden kuukauden sisällä siitä, kun viimeinen potilas poistuu tutkimusvaiheesta. - Yhtiö toimittaa PSUR:t 6, 12, 18, 24 kuukauden ja 3 vuoden ja 4 vuoden kohdalla ja osana komission päätöksen mukaisen halvausindikaation uusintahakemusta. - ECASS III- ja SITS-MOST-tutkimusten lopulliset tutkimusprotokollat toimitetaan CPMP:n arvioitaviksi viimeistään