REVOLADE (eltrombopagi) Turvallisuusopas Krooninen immunologinen trombosytopenia purppura (ITP)

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: AG 24084 Size: 210x297mm Pages: 12 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0 REVOLADE (eltrombopagi) Turvallisuusopas Krooninen immunologinen trombosytopenia purppura (ITP) REVOLADE-hoidon seuranta ja hallinta tärkeää turvallisuustietoa terveydenhoitohenkilöstölle REVOLADElla on myös indikaatio trombosytopenian hoitoon aikuispotilaille, joilla on krooninen hepatiitti C-virusinfektio (HCV-infektio). Katso erillinen HCV-turvallisuusopas 2/2014 FIN/ELT/0013/13 Kesäkuu 2013 Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 1 3/17/2014 8:47:48 PM

Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 2 3/17/2014 8:47:49 PM

JOHDANTO ERITYISESTI HUOMIOITAVAT HAITTATAPAHTUMAT: 1. Maksavaikutukset 2. Tromboottiset/tromboemboliset komplikaatiot 3. Lisääntynyt luuytimen retikuliini ja luuytimen fibroosin riski 4. Pahanlaatuiset verisairaudet 5. Trombosytopenia hoidon päättymisen jälkeen MUUTA HUOMIOITAVAA TIIVISTELMÄ Turvallisuuden avaintekijät Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 3 3/17/2014 8:47:49 PM

REVOLADE kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille 1 REVOLADE (eltrombopagi) on tarkoitettu kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille, joiden perna on poistettu, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa. REVOLADEa voidaan harkita toisen linjan hoitona aikuispotilaille, joiden perna on tallella, kun leikkaus on vasta-aiheinen. 1 Vaikuttava aine, eltrombopagi, on suun kautta annettava trombopoietiini- (TPO) -reseptorin agonisti, joka stimuloi megakaryosyyttilinjan solujen erilaistumista ja proliferaatiota ja pitää näin trombosyyttiarvon verenvuotoja estävällä tasolla. 1,2 REVOLADE-hoidon tavoite ei ole trombosyyttiarvon normalisoiminen vaan sen pitäminen verenvuotoriskiä lisäävän tason yläpuolella (> 50 000/µl). 1 REVOLADEn turvallisuutta ja siedettävyyttä on arvioitu REVOLADEn kliinisessä kehitysohjelmassa noin 500:n kroonista ITP:tä sairastavan potilaan hoidossa. 1-6 Meneillään olevan EXTEND-tutkimuksen viimeisimpänä tiedonkeruuajankohtana (helmikuu 2012) 253 potilasta oli saanut hoitoa enintään 6 kuukauden ajan ja 217 potilasta enintään 1 vuoden ajan, 176 potilasta enintään 2 vuoden ajan, 59 potilasta enintään 4 vuoden ajan ja 10 potilasta enintään 5 vuoden ajan. 6 Yhteenveto REVOLADEn kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui kroonista ITP:tä sairastavia potilaita Tutkimus Vaihe N (n) Asetelma Annostusryhmä Tutkimuksen tarkoitus ja tila 773A 2 II 117 (88) 6 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus* REVOLADE 30 mg, 50 mg, 75 mg ja lume Annoksenmääritys, teho ja turvallisuus Päättynyt 773B 3 III 114 (76) 6 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus* REVOLADE 50 mg:n aloitusannos ja lume~ Lyhytaikainen teho ja turvallisuus Päättynyt RAISE 4 III 197 (135) 6 kuukauden satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus* REVOLADE 50 mg:n aloitusannos ja lume~ 6 kuukauden teho ja turvallisuus Päättynyt REPEAT 5 II 66 (66) Avoin vaiheen II tutkimus toistuvilla annoksilla REVOLADE 50 mg:n aloitusannos~ Toistuvan jaksoittaisen käytön teho ja turvallisuus (3 x 6 viikon jaksot, 4 viikon washout jaksojen välissä) Päättynyt EXTEND 6,7 III 302 Avoin pitkäaikainen jatkotutkimus REVOLADE 50 mg:n aloitusannos~ Pitkäaikainen turvallisuus ja teho Meneillään (tutkimukseen ei oteta enää potilaita) Bone marrow IV 167 kahden vuoden avoin, monikeskustutkimus study 8,9 LENS 10 IV 164 Havainnointitutkimus, jossa seurattiin silmäturvallisuutta tutkittavilla, jotka oli otettu aiemmin REVOLADE-tutkimukseen ja jotka olivat saaneet joko REVOLADEa tai lumetta REVOLADE 50 mg:n aloitusannos (25 mg annos itäaasialaisille potilaille)~ Ei oleellinen (pelkkä havainnointi) REVOLADEn pitkäaikaisvaikutusten arviointi luuytimen retikuliiniin ja/tai luuytimen fi broosiin Meneillään Pitkäaikainen silmäturvallisuus (mykiön muutokset) Päättynyt N = koko tutkimusjoukko, n = REVOLADE-hoitoa saaneiden potilaiden lukumäärä. *Näissä tutkimuksissa tavanomaisten hoitojen käyttö oli sallittua REVOLADEn tai lumevalmisteen rinnalla. ~ 25 mg:n annosmuutokset olivat sallittuja näissä tutkimuksissa. 2 vuoden välianalyysiin mennessä tutkimukseen otettujen potilaiden lukumäärä. Tutkimusten tunnukset: TRA100773A, TRA100773B ja RAISE [TRA102537], REPEAT [TRA108057], EXTEND [TRA105325] ja Bone marrow study [TRA11294001]. Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 4 3/17/2014 8:47:49 PM

Tulokset osoittivat, että REVOLADE oli yleisesti hyvin siedetty kroonisen ITP:n hoidossa lumevalmisteeseen verrattuna, ja lievien tai kohtalaisten ohimenevien haittatapahtumien määrä oli vähäinen. 2-4,6,7 Tässä oppaassa tarkastellaan muutamia merkittäviä turvallisuustekijöitä, jotka tulivat esiin kliinisen kehitystyön aikana, ja annetaan ohjeita oikeista menettelytavoista näissä tilanteissa, jos niitä ilmaantuu. 1. MAKSAVAIKUTUKSET 1 Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että REVOLADE voi aiheuttaa muutoksia maksan ja sappiteiden toiminnassa, mikä ilmenee kohonneina maksan toimintakoearvoina. Potilaille on kerrottava, että poikkeavia maksa-arvoja saattaa esiintyä ja seerumin alaniiniaminotransferaasi- (ALAT), aspartaattiaminotransferaasi- (ASAT) ja bilirubiiniarvojen seuranta on tärkeää. Heille on myös selitettävä, että maksa- ja sappimuutokset ovat yleensä lieviä (vaikeusasteluokka 1 2) ja korjautuvia, eikä niihin liity kliinisiä seurausvaikutuksia. REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille (Child-Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. REVOLADEn aloitusannostus on tällöin 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. Maksavaikutusten ilmaantuvuus REVOLADE-hoidon yhteydessä ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousu REVOLADE-hoidon yhteydessä luokiteltiin yleiseksi koko kliinisessä kehitysohjelmassa. Kohonneita arvoja esiintyi siis vähintään 1 prosentilla mutta alle 10 prosentilla potilaista. 1 Mahdollisia REVOLADE-hoitoon liittyviä maksavaikutuksia arvioidaan meneillään olevassa pitkäaikaisessa avoimessa EXTEND-jatkotutkimuksessa, jossa on mukana aikaisempiin REVOLADEn ITP-tutkimuksiin (TRA100773A/B, RAISE ja REPEAT) osallistuneita potilaita. 6 Analyysi 302 ITP-potilaasta, joiden REVOLADE-hoito oli kestänyt keskimäärin 121 viikkoa (mediaani; vaihteluväli 2 vrk 285 viikkoa [5,5 vuotta]) osoitti, että yhteensä 36 potilaalla (12 %) esiintyi hepatobiliaarisia haittatapahtumia. 6 Yleisimpiä näistä olivat aminotransferaasiarvojen nousu (23 tapahtumaa) ja veren bilirubiiniarvon nousu (16 tapahtumaa; myös viisi samanaikaista aminotransferaasien nousua). Suurin osa hepatobiliaarisista haittatapahtumista olivat lieviä ja korjautuvia, eikä niihin liittynyt merkkejä heikentyneestä maksatoiminnasta. Yhteensä kahdeksan potilasta (3 %) lopetti REVOLADE-hoidon hepatobiliaaristen haittavaikutusten vuoksi. 6 REVOLADE-hoidon aikana seerumin maksa-arvoja on seurattava säännöllisesti 1 Ennen hoitoa Hoidon alkaessa Kahden viikon välein annoksenmääritysvaiheessa Kuukausittain, kun vakaa annos on saavutettu Määritetään seerumin ALAT, ASAT ja bilirubiini Jos poikkeavia arvoja havaitaan, testi uusitaan vielä 3-5 vuorokauden kuluessa. Jos poikkeavat arvot toistuvat, seerumin maksa-arvoja seurataan viikottain, kunnes ne normalisoituvat, tasaantuvat tai palautuvat lähtötasolle. Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 5 3/17/2014 8:47:49 PM

Milloin REVOLADE-hoito pitäisi keskeyttää? REVOLADE-hoito keskeytetään, jos ALAT-arvot kohoavat vähintään kolminkertaisiksi normaalialueen ylärajaan verrattuina ja: Muutos on etenevä TAI Arvot pysyvät koholla 4 viikkoa TAI Muutokseen liittyy kohonnut konjugoituneen bilirubiinin arvo TAI Muutokseen liittyy kliinisiä maksavaurion oireita tai viitteitä maksan vajaatoiminnasta Voiko REVOLADE-hoitoa antaa potilaille, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa? REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. REVOLADEn aloitusannostus on tällöin 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. 2. TROMBOOTTISET/TROMBOEMBOLISET KOMPLIKAATIOT Kroonista ITP:tä sairastavilla potilailla on osoitettu olevan suurentunut tromboembolisten komplikaatioiden riski. 1 Noin 5 prosentilla kroonista ITP:tä sairastavista potilaista on raportoitu tromboembolinen tapahtuma. 11 Trombosyyttiarvon liiallinen nousu voi siten johtaa tromboottisiin tai tromboembolisiin komplikaatioihin näitä potilaita hoidettaessa. 1 Siksi REVOLADE-hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tunnettuja tromboembolian riskitekijöitä, ja näille potilaille on kerrottava mahdollisista REVOLADE-hoitoon liittyvistä riskeistä. Tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden ilmaantuvuus REVOLADE-hoidon yhteydessä 1 REVOLADE-hoitoa annettiin kroonista ITP:tä sairastaville aikuispotilaille (n = 446) kolmessa kontrolloidussa ja kahdessa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, joissa 17 tutkittavalla esiintyi yhteensä 19 tromboembolista tapahtumaa. Tapahtumiin lukeutuivat (alenevassa järjestyksessä esiintyvyyden mukaan) syvä laskimotromboosi (n = 6), keuhkoembolia (n = 6), akuutti sydäninfarkti (n = 2), aivoinfarkti (n = 2) ja embolia (n = 1). 1 Meneillään olevassa EXTEND- pitkäaikaistutkimuksessa, jossa potilaat ovat saaneet REVOLADEhoitoa enintään 5,5 vuoden ajan, tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus on 2,70/100 potilasvuotta (95 % lv: 1,62 4,21), 6 eikä ilmaantuvuus ole suurentunut hoidon keston myötä. 12 Tromboembolisten tapahtumien ja verihiutalearvojen suurenemisen välillä ei ole havaittu yhteyttä. 6 Tromboembolisten tapahtumien riskin on havaittu suurentuneen trombosytopeniapotilailla (verihiutalearvo < 50 000 µl), joilla on krooninen maksatauti ilman samanaikaista ITP:tä. 1 Lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (n=288, turvallisuuspopulaatio) kahden viikon hoidon jälkeen invasiivisiin toimenpiteisiin valmistautuvissa potilasryhmissä kuudella 143:sta (4 %) REVOLADEa saaneesta aikuispotilaasta, joilla oli krooninen maksan vajaatoiminta, todettiin seitsemän tromboembolista tapahtumaa porttilaskimojärjestelmässä. Kahdella 145:stä (1 %) tutkittavasta lumeryhmässä todettiin kolme tromboembolista tapahtumaa. 1 Viidellä kuudesta REVOLADElla hoidetusta potilaasta todettiin tromboembolisia tapahtumia trombosyyttiarvon Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 6 3/17/2014 8:47:49 PM

ollessa > 200 000/µl. 1 REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. 1 Jos REVOLADE-hoito katsotaan välttämättömäksi maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille, aloitusannoksen on oltava 25 mg kerran vuorokaudessa. 1 Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. 1 Mitkä ovat tromboembolian riskitekijät? Tromboembolian riskitekijät voivat olla perinnöllisiä (esim. tekijä V:n Leiden-mutaatio) tai hankinnaisia (esim. ATIII:n puute, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä), korkea ikä, pitkään jatkunut immobilisaatio, pahanlaatuiset sairaudet, ehkäisyvalmisteiden ja hormonikorvaushoidon käyttö, leikkaus/vamma, lihavuus ja tupakointi. 1 Tromboembolisten tapahtumien riskin on todettu lisääntyneen, kun trombosytopeeniset potilaat (trombosyyttiarvo <50 000/µl), joilla on krooninen maksasairaus ilman samanaikaista ITP:tä, ovat saaneet REVOLADEa 75 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan ennen invasiivisia toimenpiteitä. Erityistä riskitekijää ei identifi oitu niiltä potilailta, jotka saivat tromboembolisia tapahtumia lukuun ottamatta trombosyyttiarvoa 200 000/µl. 1 Koko kliinisen ITP-tutkimusohjelman aikana 446:sta REVOLADElla hoidetusta kroonisesta ITP-potilaasta tehtiin analyysi, jossa ei havaittu korrelaatiota korkeiden trombosyyttiarvojen ja tromboembolisten tapahtumien välillä. 13 Harkittaessa REVOLADE-hoitoa potilaille, joilla on näitä riskitekijöitä, on punnittava hoidon suhteellisia riskejä ja hyötyjä. Kuinka tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden riskiä voidaan pienentää? Jotta tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden riski pysyisi mahdollisimman pienenä, trombosyyttiarvoja on seurattava viikoittain kunnes trombosyyttiarvo pysyy vakaana. 1 Tämän jälkeen arvoja seurataan kuukausittain. 1 REVOLADE-annosta pienennetään, jos trombosyyttiarvo on yli 150 000/µl tai hoito on lopetettava, jos trombosyyttiarvo nousee yli 250 000/µl. 1 Riski-hyötysuhdetta on punnittava, jos potilaalla on mikä tahansa tromboembolisten tapahtumien riski. 1 REVOLADEn yliannostus voi nostaa trombosyyttiarvoa voimakkaasti ja lisätä siten tromboottisten/ tromboembolisten komplikaatioiden riskiä. Yliannostustapauksissa on toimittava seuraavien ohjeiden mukaan: 1 Yliannostus Harkitaan suun kautta annettavia metallikationeja* vähentämään imeytymistä Seurataan tarkoin trombosyyttiarvoja Aloitetaan REVOLADE uudelleen annostusohjeita noudattaen *Metallikationeja, kuten kalsiumia, magnesiumia tai alumiinia, sisältävät valmisteet kelatoivat REVOLADEa ja estävät sen imeytymistä. 3. LISÄÄNTYNYT LUUYTIMEN RETIKULIINI JA LUUYTIMEN FIBROOSIN RISKI Kuten muutkin TPO-reseptorin agonistit, REVOLADE voi suurentaa luuytimen retikuliinisäikeiden kehittymisen tai lisääntymisen riskiä. 1 TPO-reseptorin agonistien osuutta retikuliinimuutoksiin on vaikea arvioida, koska ITP-potilailla luuytimen retikuliinin lisääntymisen riski on suurentunut jo ennen hoitoa. Retrospektiivinen tutkimus 40 ITP-potilaan luuydinnäytteistä osoitti, että 67 prosentilla potilaista oli 1. 2. asteen retikuliinimuutoksia. 14 Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 7 3/17/2014 8:47:49 PM

Koko kliinisen ITP-tutkimusohjelman aikana yhdelläkään REVOLADE-hoitoa saaneella potilaalla ei havaittu kliinisesti merkittäviä luuytimen poikkeavuuksia eikä luuytimen vajaatoiminnan merkkejä. Yhden potilaan REVOLADE-hoito keskeytettiin luuytimen retikuliinin vuoksi. 1 Meneillään olevassa avoimessa EXTEND-tutkimuksessa REVOLADE-hoitoa saaneiden potilaiden luuydintietojen viimeisimmässä analyysissä ei havaittu kliinisesti merkittävää luuytimen retikuliinin lisääntymistä potilailla, jotka olivat saaneet REVOLADE-hoitoa enintään 4,75 vuoden ajan (n = 113). 6 Meneillään olevassa, 2 vuoden pituisessa, prospektiivisessa vaiheen IV luuydintutkimuksessa luuydinbiopsioita otetaan lähtötilanteessa (ennen hoitoa) ja 1 ja 2 hoitovuoden kuluttua. 9 Kahden vuoden välianalyysissä luuytimen retikuliinin ei havaittu lisääntyneen 73 %:lla potilaista (33/45). 16 %:lla potilaista (7/45) havaittiin 1 luokan nousu ja 2 %:lla (1/45) 2 luokan nousu. 9 Luuydintoiminnan heikentymiseen liittyviä haittatapahtumia tai hematologisia poikkeavuuksia ei havaittu potilailla, joiden luuydinlöydös oli noussut MF-2-luokkaan 2 vuoden kohdalla, eikä kukaan keskeyttänyt luuydinlöydösten takia. 9 Tämän prospektiivisen tutkimuksen analyysi osoitti, että lähtötilanteessa noin 11 %:lla kroonista ITP:tä sairastavista aikuispotilaista saattaa olla MF-1-asteinen luuydinlöydös. 9 Kuten muidenkin TPO-reseptorin agonistien, REVOLADEn vaikutuksia luuytimen retikuliinin lisääntymisen riskeihin seurataan edelleen. REVOLADE-hoitoa saavien potilaiden verenkuvaa on seurattava säännöllisesti 1 Ennen hoitoa Hoidon alkaessa Perifeerisen veren sivelyvalmiste tutkitaan tarkoin solujen morfologisten poikkeavuuksien selvittämiseksi lähtötilanteessa 4. PAHANLAATUISET VERISAIRAUDET Kuukausittain, kun vakaa annos on saavutettu Täydellinen verenkuva ja leukosyyttiarvo Jos uusia tai vaikeampia morfologisia muutoksia tai sytopenioita kehittyy, hoito lopetetaan ja harkitaan luuydinbiopsiaa, jonka yhteydessä tehdään myös värjäys fi broosin havaitsemiseksi. TPO-reseptorin agonistit ovat kasvutekijöitä, jotka aktivoivat trombopoieettisen progenitorisolun kasvua ja erilaistumista ja trombosyyttien muodostumista. TPO-reseptori ilmentyy pääasiassa myelooisen linjan solujen pinnalla. Voidaan ajatella, että TPO-reseptorin agonistit saattavat edistää jo olemassa olevien pahanlaatuisten hematopoieettisten sairauksien, kuten myelodysplastisen oireyhtymän (MDS), etenemistä. 1 Tutkimukset ovat osoittaneet, että autoimmuunisairauksiin, myös ITP:hen, liittyy merkitsevästi suurentunut pahanlaatuisten verisairauksien riski hoidosta riippumatta. 15 TPO-reseptorin agonistilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli MDS, havaittiin ohimeneviä blastisolutason nousuja ja raportoitiin tapauksia MDS:n etenemisestä akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML). Siksi potilaille on kerrottava teoreettisesta pahanlaatuisten verisairauksien, kuten MDS:n riskistä, TPO-reseptorin agonisteja käytettäessä. ITP-diagnoosi on vahvistettava kaikilla potilailla ja erityisesti iäkkäillä potilailla sulkemalla pois muut trombosytopeniaa aiheuttavat kliiniset tilat, erityisesti MDS-diagnoosi on poissuljettava. - Luuydinaspiraatiota ja -biopsiaa on harkittava sairauden ja hoidon aikana erityisesti, jos potilas on yli 60-vuotias tai jos hänellä on systeemisiä oireita tai poikkeavia löydöksiä, kuten perifeeristen blastisolujen lisääntymistä. Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 8 3/17/2014 8:47:50 PM

REVOLADEa ei pidä käyttää muulla tavoin kuin valmisteyhteenvedossa kerrotaan lukuun ottamatta kliinistä tutkimusasetelmaa. Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa vaiheen III lumevertailututkimuksessa (RAISE), jossa oli mukana 197 ITP-potilasta, pahanlaatuisia sairauksia raportoitiin yhdellä REVOLADE-ryhmän potilaalla (1 %) ja yhdellä lumeryhmän potilaalla (2 %). 4 Avoimessa jatkotutkimuksessa (EXTEND) kahdella potilaalla diagnosoitiin lymfooma (yksi diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma ja yksi non-hodgkin-lymfooma) 622 potilasvuoden aikana (tiedonkeruuajankohta helmikuu 2011). 16 5. TROMBOSYTOPENIA HOIDON PÄÄTTYMISEN JÄLKEEN 1 Useimpien potilaiden trombosyyttiarvot palautuvat lähtötasolle 2 viikon kuluessa REVOLADEhoidon päättymisestä, mikä voi lisätä verenvuotoriskiä. Kolmessa kliinisessä vertailututkimuksessa trombosyyttiarvo laski tilapäisesti lähtötason alapuolelle hoidon lopettamisen jälkeen 8 prosentilla REVOLADEa ja 8 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista. Hoidon päättymiseen liittyvän trombosytopenian riski suurenee, jos REVOLADE-hoito keskeytetään antikoagulanttihoidon tai trombosyyttien toimintaa estävän lääkityksen aikana. Jos REVOLADE-hoito lopetetaan, voimassa olevien hoitosuositusten mukainen ITP-hoito tulisi aloittaa uudelleen. Muuhun lääketieteelliseen hoitoon voi kuulua antikoagulanttihoidon ja/tai trombosyyttien toimintaa estävän lääkityksen lopettaminen, antikoagulaation kumoaminen tai trombosyyttituki. Potilaille on kerrottava verenvuotovaarasta, ja trombosyyttiarvoja on seurattava viikoittain 4 viikon ajan REVOLADE-hoidon lopettamisen jälkeen. MUUTA HUOMIOITAVAA Onko annostuksen muuttaminen tarpeen erityisryhmien hoidossa? 1 Farmakokineettinen tutkimus osoitti, että plasman REVOLADE-pitoisuus on syntyperältään itäaasialaisilla (esim. japanilaisilla, kiinalaisilla, taiwanilaisilla ja korealaisilla) ITP-potilailla 87 % suurempi kuin muilla (pääasiassa valkoihoisilla) potilailla. Näiden potilaiden hoidossa on tämän vuoksi syytä harkita pienempää aloitusannosta, 25 mg kerran vuorokaudessa. Potilaiden tilaa seurataan tarkoin, ja REVOLADE-annosta suurennetaan 25 mg kerrallaan enintään 75 mg:aan asti, jos trombosyyttiarvot ovat edelleen alle 50 000/µl, kun hoitoa on jatkettu vähintään 2 viikkoa. REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. Aloitusannoksen on oltava 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. Kenelle REVOLADE-hoito ei sovi? 1 REVOLADE-hoitoa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille. REVOLADEa ei suositella myöskään raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Ei tiedetä, erittyvätkö REVOLADEn vaikuttava aine ja sen metaboliitit äidinmaitoon, mutta äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Päätettäessä imetyksen keskeyttämisestä tai REVOLADEhoidon lopettamisesta on otettava huomioon toisaalta imetyksestä koituva hyöty lapselle ja toisaalta hoidon hyöty äidille. ITP-diagnoosi on vahvistettava aikuisilla ja iäkkäillä potilailla sulkemalla pois muut trombosytopeniaa Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 9 3/17/2014 8:47:50 PM

aiheuttavat kliiniset tilat. Luuydinaspiraatiota ja -biopsiaa on harkittava sairauden ja hoidon aikana erityisesti, jos potilas on yli 60-vuotias tai jos hänellä on systeemisiä oireita tai poikkeavia löydöksiä, kuten perifeeristen blastisolujen lisääntymistä. REVOLADEa ei saa käyttää muuhun kuin käyttöaiheen mukaisten potilasryhmien hoitoon. Tämä koskee myös MDS-potilaita. Liittyykö REVOLADE-hoitoon merkittäviä yhteisvaikutuksia ruoka-aineiden tai lääkevalmisteiden kanssa? Moniarvoisia kationeja sisältäviä antasideja, maitotuotteita ja muita valmisteita, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja, kuten kivennäisainevalmisteita, ei saa antaa 4 tunnin aikana ennen REVOLADE-annosta eikä 4 tunnin aikana sen jälkeen. Moniarvoiset kationit, kuten rauta, kalsium, magnesium, alumiini, seleeni ja sinkki, kelatoivat REVOLADEa ja estävät merkittävästi sen imeytymistä. 1 REVOLADE voidaan ottaa sellaisten ruokien kanssa, joissa on kalsiumia vain vähän (< 50 mg) tai mieluiten ei lainkaan. Tällaisia ovat esimerkiksi hedelmät, vähärasvainen naudanliha tai kinkku ja lisäaineeton soijamaito. 17 Kohtalaisesti tai runsaasti kalsiumia sisältävien ruoka-aineiden on osoitettu pienentävän REVOLADE-pitoisuuksia. 1 Jos potilas tarvitsee antasidia, voidaan harkita annostusaikataulun muuttamista tai antasidin vaihtamista valmisteeseen, joka ei sisällä suoloja, kuten H 2 -salpaajaan tai protonipumpun estäjään. 17 Potilaille on kerrottava näistä mahdollisista yhteisvaikutuksista ruoka-aineiden kanssa, ja heitä voidaan auttaa laatimaan yksilöllinen suunnitelma REVOLADEn ottamisesta omaan päiväohjelmaansa parhaiten sopivana ajankohtana. Milloin REVOLADE-annosta pitäisi pienentää tai hoito keskeyttää? 1 REVOLADE-hoidossa on käytettävä pienintä annosta, jolla trombosyyttiarvo pysyy tasolla 50 000/µl. REVOLADE-annosta pienennetään, jos trombosyyttiarvo on yli 150 000/µl tai hoito on lopetettava, jos trombosyyttiarvo nousee yli 250 000/µl. Lisätietoja REVOLADE-annoksen muuttamisesta on alla olevassa taulukossa Turvallisuuden avaintekijät. Kun REVOLADE-hoitoa on jatkettu neljä viikkoa annostuksella 75 mg kerran vuorokaudessa, hoito lopetetaan, ellei trombosyyttimäärä nouse tasolle, joka riittää estämään kliinisesti merkittävät verenvuodot. REVOLADE-TURVALLISUUDEN AVAINTEKIJÄT 1 KÄYTTÖAIHE: REVOLADE on tarkoitettu kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille, joiden perna on poistettu, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa. REVOLADEa voidaan harkita toisen linjan hoitona aikuispotilaille, joiden perna on tallella, kun leikkaus on vasta-aiheinen. TURVALLISUUSTIEDOT Maksavaikutukset ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousu luokiteltu yleiseksi (1 10 %). REVOLADE-hoito keskeytetään, jos ALAT-arvo on 3x ULN ja muutos on etenevä tai pysyy tällä tasolla 4 viikkoa tai konjugoituneen bilirubiinin arvo on koholla tai havaitaan maksavaurion oireita. Tromboottiset/ tromboemboliset komplikaatiot Hematologiset häiriöt Syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia luokiteltu melko harvinaisiksi (0,1 1 %). Noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tunnettuja tromboembolian riskitekijöitä. Porttilaskimotromboosin riski saattaa olla suurentunut potilailla, joilla on krooninen maksasairaus. REVOLADE on TPO-reseptorin agonisti ja saattaa siten suurentaa retikuliinisäikeiden lisääntymisen riskiä luuytimessä. Voidaan ajatella, että TPO-reseptorin agonistit saattavat edistää jo olemassa olevien pahanlaatuisten hematopoieettisten sairauksien, kuten MDS:n, etenemistä. Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 10 3/17/2014 8:47:50 PM

ANNOSTUS Aloitusannos: 50 mg/vrk useimmille potilaille 25 mg/vrk syntyperältään itäaasialaisille potilaille 25 mg/vrk potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo 5)* *REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. ANNOKSEN SÄÄTÄMINEN Tavoite: trombosyyttiarvon 50 000/µl saavuttaminen ja ylläpito Trombosyyttitasoa ylläpitävää pienintä tehokasta annosta tulisi käyttää kliinisen tarpeen mukaan. Trombosyyttiarvo Annoksen säätäminen tai muu toimenpide < 50 000/µl, kun hoito on kestänyt vähintään 2 viikkoa Vuorokausiannosta suurennetaan 25 mg, enintään annokseen 75 mg/vrk. 50 000/µl 150 000/µl 150 000/µl 250 000/µl Käytetään REVOLADEn ja/tai muun samanaikaisen ITP-lääkkeen pienintä annosta, joka pitää trombosyyttiarvon verenvuotoja estävällä tai vähentävällä tasolla. Vuorokausiannosta pienennetään 25 mg. Odotetaan 2 viikkoa, jotta tämän ja mahdollisten myöhempien annosmuutosten vaikutuksia voidaan arvioida. > 250 000/µl REVOLADE-hoito lopetetaan. Tihennetään trombosyyttiarvojen seurantaa kahteen kertaan viikossa. Kun trombosyyttiarvo on laskenut tasolle 100 000/µl, hoito aloitetaan uudelleen 25 mg pienemmällä vuorokausiannoksella. SÄÄNNÖLLINEN SEURANTA: Hoitoa edeltävä vaihe Annoksen määritysvaihe Vakaan annoksen vaihe REVOLADE aloitettu Täydellinen verenkuva (viikoittain) Täydellinen verenkuva (kuukausittain) Maksan toimintakokeet* Maksan toimintakokeet (joka 2. viikko) Maksan toimintakokeet (kuukausittain) Perifeerisen veren sivelyvalmisteet Perifeerisen veren sivelyvalmisteet (viikoittain) Perifeerisen veren sivelyvalmisteet (kuukausittain) *Maksan toimintakokeet: Seerumin ALAT, ASAT ja bilirubiini Täydelliseen verenkuvaan sisältyy myös trombosyyttimääritys YHTEISVAIKUTUKSET RUOKA-AINEIDEN KANSSA: Moniarvoisia kationeja sisältäviä antasideja, maitotuotteita (tai muita kalsiumia sisältäviä ruoka-aineita) ja muita valmisteita, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja, kuten kivennäisainevalmisteita, ei saa antaa 4 tunnin aikana ennen REVOLADE-annosta eikä 4 tunnin aikana sen jälkeen. YLIANNOSTUS: harkitaan imeytymistä vähentävän metallikationivalmisteen käyttöä HOIDON LOPETTAMINEN: Trombosyyttiarvo palautuu lähtötasolle 2 viikon kuluessa (verenvuotovaara on otettava huomioon). Seurataan trombosyyttiarvoja viikoittain 4 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. HAITTAVAIKUTUKSISTA ILMOITTAMINEN On tärkeää, että raportoit heti Revoladen epäillyistä haittavaikutuksista ja autat tuotteen turvallisuusprofi ilin tarkentamisessa. Kaikki hoidon aikana ilmenneet epäillyt haittavaikutukset on raportoitava Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimealle (www.fi mea.fi ). Ilmoituksen Revolade-lääkevalmisteen aiheuttamasta haittavaikutuksesta voi tehdä sähköisesti (suositeltava ilmoitusmuoto) FiMnet -tunnuksilla osoitteessa http://www.fi mnet.fi /cl/fi meahava tai Fimean lomakkeella nro 720 Ilmoitus epäillystä lääkkeen haittavaikutuksesta. Vaihtoehtoisesti epäillyt haittavaikutukset voi ilmoittaa myös GlaxoSmithKline Oy:lle (PL 24 (Piispansilta 9A), 02231 Espoo, puh. 010 30 30 30). Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 11 3/17/2014 8:47:50 PM

REVOLADE 25 mg ja 50 mg kalvopäällysteiset tabletit Vaikuttava aine: eltrombopagi Käyttöaiheet: Revolade on tarkoitettu kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille, joiden perna on poistettu, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa. Revoladea voidaan harkita toisen linjan hoitona aikuispotilaille, joiden perna on tallella, kun leikkaus on vasta-aiheinen. Ehto: Lääkehoito on aloitettava ja toteutettava verisairauksien hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus ja antotapa: Eltrombopagiannostus on määritettävä yksilöllisesti potilaan trombosyyttiarvojen perusteella. On käytettävä pienintä eltrombopagiannosta, jolla trombosyyttiarvo 50 000/μl voidaan saavuttaa ja pitää se tällä tasolla. Suositeltu aloitusannos on 50 mg kerran vuorokaudessa. Hoidon seuranta ja annoksen muuttaminen, ks. valmisteyhteenveto Muut potilasryhmät, ks. valmisteyhteenveto Vasta-aiheet: Yliherkkyys eltrombopagille tai apuaineille. Varoitukset: Eltrombopagi voi aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä. Seerumin ALAT-, ASATja bilirubiiniarvo määritetään ennen eltrombopagihoidon aloittamista ja sen jälkeen 2 viikon välein annoksenmääritysvaiheen aikana ja kuukauden välein, kun vakaa annos on saavutettu. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla ITP-potilailla noudatettava varovaisuutta sekä aloitettava eltrombopagin pienemmällä annoksella. Potilaiden tilaa on seurattava säännöllisesti. ITP-potilaiden kliinisissä eltrombopagitutkimuksissa on esiintynyt tromboembolisia tapahtumia, kun trombosyyttiarvo on ollut alhainen tai normaali. Eltrombopagihoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla tunnettuja tromboembolismin riskitekijöitä. Trombosyyttiarvoja on seurattava tarkoin, ja annoksen pienentämistä tai eltrombopagihoidon lopettamista on harkittava, jos trombosyyttiarvo nousee tavoitetason yläpuolelle.. Eltrombopagihoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pughpistearvo 5) paitsi, jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. Trombosytopenia ilmaantuu todennäköisesti uudelleen eltrombopagihoidon lopettamisen jälkeen. Jos eltrombopagihoito lopetetaan, ITP:n hoito tulisi aloittaa uudelleen voimassa olevien hoitosuositusten mukaisesti. Eltrombopagi voi lisätä retikuliinisäikeiden kehittymisen tai lisääntymisen riskiä luuytimessä. Perifeerisen veren sivelyvalmiste on tutkittava tarkoin ennen eltrombopagihoidon aloittamista solujen morfologisten poikkeavuuksien selvittämiseksi lähtötilanteessa. Kun vakaa eltrombopagiannos on määritetty, täydellinen verenkuva ja siihen sisältyvä valkosolujen erittelylaskenta tarkistetaan kuukausittain (=MDS-diagnoosi on poissuljettava). Eltrombopagia ei saa käyttää MDS:n aiheuttaman trombosytopenian hoitoon tai minkä tahansa muun syyn kuin ITP:n aiheuttaman trombosytopenian hoitoon kliinisten tutkimusten ulkopuolella. Potilaille suositellaan rutiinitutkimuksia kaihin havaitsemiseksi. Jos hoitovaste häviää tai trombosyyttivaste ei säily suositeltua eltrombopagiannosta käytettäessä, tulisi pyrkiä selvittämään taustalla olevat syyt, myös lisääntynyt luuytimen retikuliini. Yhteisvaikutukset: Statiinien annostuksen pienentämistä on harkittava, jos niitä annetaan yhdessä eltrombopagin kanssa. Eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos sitä annetaan yhtaikaa OATP1B1:n substraattien (esim. metotreksaatin) ja BCRP:n substraattien (esim. topotekaanin ja metotreksaatin) kanssa. Eltrombopagi metaboloituu useita reittejä pitkin, myös CYP1A2-, CYP2C8-, UGT1A1- ja UGT1A3- entsyymien välityksellä. Useita entsyymejä estävät tai indusoivat valmisteet saattavat suurentaa tai pienentää eltrombopagipitoisuutta. Eltrombopagi kelatoituu moniarvoisten kationien, kuten raudan, kalsiumin, magnesiumin, alumiinin, seleenin ja sinkin, vaikutuksesta. Eltrombopagin käyttö yhtaikaa lopinaviirin/ritonaviirin kanssa voi pienentää eltrombopagipitoisuutta. Raskaus ja imetys: Revoladea ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Eläinkokeiden perusteella eltrombopagi erittyy todennäköisesti äidinmaitoon, joten äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Yleisimmät ja vakavat haittavaikutukset: Hyvin yleiset: päänsärky. Yleiset: unettomuus, parestesiat, kaihi, silmien kuivuminen, pahoinvointi, ripuli, ummetus, ylävatsakipu, kohonneet ALAT- ja ASAT-arvot, kohonnut bilirubiiniarvo, hyperbilirubinemia, maksan toimintahäiriö, ihottuma, kutina, hiustenlähtö, nivelkipu, lihaskipu, lihaskouristukset, luukipu, väsymys, perifeerinen edeema. Melko harvinaiset ja vakavat: trombootiset/tromboemoliset komplikaatiot luuytimen retikuliini, luuytimen fi broosin riski, rektosigma-alueen syöpä, silmään kohdistuvat haitat, sydänvaikutukset, trombosytopenia hoidon päättymisen jälkeen. Raportoi epäillyt haittavaikutukset Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskukselle (www.fi mea.fi ). Huom: Lue valmisteyhteenveto ennen lääkkeen määräämistä. Korvattavuus: Reseptilääke. 100% erityiskorvattava (129). Pakkaukset ja hinnat: (TOH + Alv) (VMH+Alv 15.2.2014) Revolade 25 mg 28 tabl 954,22 1121,18 Revolade 50 mg 28 tabl 1908,43 2194,68 Lisätiedot: valmisteyhteenveto, GSK Tuoteinfo puh: 010 30 30 100, www.gsk.fi, GlaxoSmithKline Piispansilta 9 A 02230 Espoo puh. 010 30 30 30, fax 010 30 30 600 Valmisteyhteenvetolyhennelmä 11.10.2013. Perustuu 19.09.2013 päivättyyn valmisteyhteenvetoon. Kirjallisuutta: 1. REVOLADE-valmisteyhteenveto. 2. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: 2237 2247. 3. Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2009; 373: 641 648. 4. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: 393 402. Erratum in Lancet 2011: 377: 382. 5. Bussel JB, Saleh MN, Vasey S, Mayer B, Arning M, Stone NL, et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol 2013; 160: 538 546. 6 Saleh MN, Cheng G, Bussel JB, Burgess P, Bakshi K, Brainsky A, et al. Long-term safety and effi cacy of eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP): report of up to 5.5 years of treatment in EXTEND. Blood 2012; 120: Abstract 2198. 7 Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, et al. Safety and effi cacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia (ITP): results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood 2013; 121: 537 545. 8 NCT01098487. A longitudinal 2-year bone marrow study of eltrombopag in previously treated adults, with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP). Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01098487 (Last accessed February 2012). 9 Brynes R, Orazi A, Wong RSM, Bakshi K, Bailey CK, Chan G. A longitudinal prospective study evaluating the effects of eltrombopag treatment on bone marrow in patients with chronic immune thrombocytopenia: interim analysis at 2 years. Abstract P465 from the 18 th Congress of the European Hematology Association, Stockholm, Sweden, 14 June 2013. 10 NCT00643929. LENS - Long-term Eltrombopag Observational Study. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00643929 [Accessed June 2013]. 11 Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol 2004; 76: 205 213. 12 Saleh MN, Cheng G, Bussel JB, Burgess P, Bakshi K, Brainsky A, et al. Long-term safety and effi cacy of eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP): report of up to 5.5 years of treatment in EXTEND. Poster presented at 54 th Annual Meeting of the American Society of Hematology, Atlanta, USA, December 8 11 2012. 13 Bussel J, Cheng G, Saleh M, Mayer B, Vasey S, Brainsky A. Incidence of thromboembolic events across eltrombopag clinical trials in chronic immune thrombocytopenia (ITP). Presented at the 52 nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, Orlando, Florida, December 4 7 2010: Abstract 70. 14 Mufti G, Bagg A, Hasserjian R, Bain B, Kuter D, Dreiling L, et al. Bone marrow reticulin in patients with immune thrombocytopenic purpura. Presented at the 48 th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Blood 2006; 108: Abstract 3982. 15 Soderberg KC, Jonsson F, Winqvist O, Hagmar L, Feychting M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies: a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer 2006; 42: 3028 3033. 16 Saleh MN, Cheng G, Bussel J, Sun H, Mayer B, Bailey C, et al. Safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) from June 2006 to February 2011. Poster presented at the 53 rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, USA, December 10 13, 2011. 17 Williams DD, Peng B, Bailey CK, Wire MB, Deng Y, Park JW, et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther 2009; 31: 764 776. Rev_Physician_Safety_Guide_GSKEDC-FB-2013-087-D7.indd 12 3/17/2014 8:47:50 PM