REVOLADE (eltrombopagi) Turvallisuusopas

Transkriptio

1 REVOLADE (eltrombopagi) Turvallisuusopas Krooninen immunologinen trombosytopeeninen purppura (ITP) REVOLADE-hoidon seuranta ja hallinta tärkeää turvallisuustietoa terveydenhoitohenkilöstölle Revolade (eltrombopagi) -valmisteella on indikaatio myös trombosytopenian hoitoon aikuis potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C -virus infektio (HCV-infektio) sekä hankinnaisen vaikean aplastisen anemian hoitoon aikuis potilailla. Tarkistathan erilliset eltrombopagin turvallisuusohjeet näille indikaatioille. Valmisteyhteenvetolyhennelmän löydät oppaan takasivulta.

2 SISÄLTÖ REVOLADE ITP:N HOITOON 3 ERITYISESTI HUOMIOITAVAT HAITTATAPAHTUMAT: 4 1. Maksavaikutukset 4 2. Tromboottiset/tromboemboliset komplikaatiot 5 3. Lisääntynyt luuytimen retikuliini ja luuytimen fibroosin riski 6 4. Pahanlaatuiset verisairaudet 7 5. Trombosytopenia hoidon päättymisen jälkeen 8 MUUTA HUOMIOITAVAA 8 TURVALLISUUDEN AVAINTEKIJÄT 10 MUISTIINPANOT 12 VALMISTEYHTEENVETO 14 LÄHDELUETTELO 15

3 REVOLADE kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille 1 REVOLADE (eltrombopagi) on tarkoitettu kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille, joiden perna on poistettu, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa. REVOLADE-valmistetta voidaan harkita toisen linjan hoitona aikuispotilaille, joiden perna on tallella, kun leikkaus on vasta-aiheinen. 1 Vaikuttava aine, eltrombopagi, on suun kautta annettava trombopoietiini (TPO) -reseptorin agonisti, joka stimuloi megakaryosyyttilinjan solujen erilaistumista ja proliferaatiota ja pitää näin trombosyyttiarvon verenvuotoja estävällä tasolla. 1,2 REVOLADE-hoidon tavoite ei ole trombosyyttiarvon normalisoiminen vaan sen pitäminen verenvuoto - ris kiä lisäävän tason yläpuolella (> /µl). 1 REVOLADE-valmisteen turvallisuutta ja siedettävyyttä on arvioitu REVOLADE-valmisteen kliinisessä kehitysohjelmassa noin 500:n kroonista ITP:tä sairastavan potilaan hoidossa. 1 6 Meneillään olevan EXTEND-tutkimuksen viimeisimpänä tiedonkeruuajankohtana (helmikuu 2013) 302 potilasta oli saanut hoitoa enintään 6 kuukauden ajan, 218 potilasta enintään 1 vuoden ajan, 179 potilasta enintään 2 vuoden ajan, 74 potilasta enintään 4 vuoden ajan ja 4 potilasta enintään 6 vuoden ajan. 6,12 Yhteenveto REVOLADE-valmisteen kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui kroonista ITP:tä sairastavia potilaita Tutkimus Vaihe N (n) Asetelma Annostusryhmä Tutkimuksen tarkoitus ja tila 773A 2 II 117 (88) 6 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus * 773B 3 III 114 (76) 6 viikon satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus * RAISE 4 III 197 (135) 6 kuukauden satunnaistettu, kaksoissokkoutettu lumevertailututkimus * REPEAT 5 II 66 (66) Avoin vaiheen II tutkimus toistuvilla annoksilla EXTEND 6,7 III 302 Avoin pitkäaikainen jatkotutkimus Bone marrow IV 167 Kahden vuoden avoin, study 8,9 monikeskustutkimus LENS 10 IV 164 Havainnointitutkimus, jossa seurattiin silmäturvallisuutta tutkittavilla, jotka oli otettu aiemmin REVOLADE-tutkimukseen ja jotka olivat saaneet joko REVOLADE-valmistetta tai lumetta 3 REVOLADE 30 mg, 50 mg, 75 mg ja lume REVOLADE 50 mg aloitusannos ja lume ~ REVOLADE 50 mg aloitusannos ja lume ~ REVOLADE 50 mg aloitusannos ~ REVOLADE 50 mg aloitusannos ~ REVOLADE 50 mg aloitusannos (25 mg annos itäaasialaisille potilaille) ~ Ei oleellinen (pelkkä havainnointi) Annoksenmääritys, teho ja turvallisuus Päättynyt Lyhytaikainen teho ja turvallisuus Päättynyt 6 kuukauden teho ja turvallisuus Päättynyt Toistuvan jaksoittaisen käytön teho ja turvallisuus (3 x 6 viikon jaksot, 4 viikon washout jaksojen välissä) Päättynyt Pitkäaikainen turvallisuus ja teho Meneillään (tutkimukseen ei oteta enää potilaita) REVOLADE-valmisteen pitkäaikaisvaikutusten arviointi luuytimen retikuliiniin ja/tai luuytimen fibroosiin Meneillään Pitkäaikainen silmäturvallisuus (mykiön muutokset) Päättynyt N = koko tutkimusjoukko, n = REVOLADE-hoitoa saaneiden potilaiden lukumäärä. *Näissä tutkimuksissa tavanomaisten hoitojen käyttö oli sallittua REVOLADE-valmisteen tai lumevalmisteen rinnalla. ~ 25 mg annosmuutokset olivat sallittuja näissä tutkimuksissa. 2 vuoden välianalyysiin mennessä tutkimukseen otettujen potilaiden lukumäärä. Tutkimusten tunnukset: TRA100773A, TRA100773B ja RAISE [TRA102537], REPEAT [TRA108057], EXTEND [TRA105325] ja Bone marrow study [TRA ].

4 Tulokset osoittivat, että REVOLADE oli yleisesti hyvin siedetty kroonisen ITP:n hoidossa lumevalmisteeseen verrattuna. 2 4,6,7 Tässä oppaassa tarkastellaan muutamia merkittäviä turvallisuustekijöitä, jotka tulivat esiin kliinisen kehitystyön aikana, ja annetaan ohjeita oikeista menettelytavoista turvallisuustekijöiden hallinnassa. ERITYISESTI HUOMIOITAVAT HAITTATAPAHTUMAT 1. MAKSAVAIKUTUKSET 1 Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että REVOLADE voi aiheuttaa muutoksia maksan ja sappiteiden toiminnassa, mikä ilmenee kohonneina maksan toimintakoearvoina. Potilaille on kerrottava, että poikkeavia maksa-arvoja saattaa esiintyä ja seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALAT)-, aspartaattiaminotransferaasi (ASAT)- ja bilirubiiniarvojen seuranta on tärkeää. Heille on myös selitettävä, että maksaja sappimuutokset ovat yleensä lieviä (vaikeusasteluokka 1 2) ja korjautuvia, eikä niihin liity kliinisiä seurausvaikutuksia. REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. REVOLADE-valmisteen aloitusannostus on tällöin 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. Maksavaikutusten ilmaantuvuus REVOLADE-hoidon yhteydessä ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousu REVOLADE-hoidon yhteydessä luokiteltiin yleiseksi koko kliinisessä kehitysohjelmassa. Kohonneita arvoja esiintyi siis vähintään 1 prosentilla mutta alle 10 prosentilla potilaista. 1 Mahdollisia REVOLADE-hoitoon liittyviä maksavaikutuksia arvioidaan meneillään olevassa pitkäaikaisessa avoimessa EXTEND-jatkotutkimuksessa, jossa on mukana aikaisempiin REVOLADE-valmisteen ITP-tutkimuksiin (TRA100773A/B, RAISE ja REPEAT) osallistuneita potilaita. 7 Analyysi 302 ITP-potilaasta, joiden REVOLADE-hoito oli kestänyt keskimäärin 121 viikkoa (mediaani; vaihteluväli 2 vrk 285 viikkoa [5,5 vuotta]) osoitti, että yhteensä 36 potilaalla (12 %) esiintyi hepatobiliaarisia haittatapahtumia. 6 Suurin osa hepatobiliaarisista haittatapahtumista olivat lieviä ja korjautuvia, eikä niihin liittynyt merkkejä heikentyneestä maksatoiminnasta. Yhteensä kahdeksan potilasta (3 %) lopetti REVOLADE-hoidon hepatobiliaaristen haittavaikutusten vuoksi. 6 REVOLADE-hoidon aikana seerumin maksa-arvoja on seurattava säännöllisesti 1 Ennen hoitoa Hoidon alkaessa Kahden viikon välein annoksenmääritysvaiheessa Kuukausittain, kun vakaa annos on saavutettu Määritetään seerumin ALAT, ASAT ja bilirubiini Jos poikkeavia arvoja havaitaan, testi uusitaan vielä 3 5 vuorokauden kuluessa. Jos poikkeavat arvot toistuvat, seerumin maksa-arvoja seurataan, kunnes ne normalisoituvat, tasaantuvat tai palautuvat lähtötasolle. 4

5 Milloin REVOLADE-hoito pitäisi keskeyttää? 1 REVOLADE-hoito keskeytetään, jos ALAT-arvot kohoavat vähintään kolminkertaisiksi normaalialueen ylärajaan verrattuina ja: Muutos on etenevä Muutokseen liittyy Arvot pysyvät TAI TAI kohonnut konjugoituneen bilirubiinin TAI koholla 4 viikkoa arvo Muutokseen liittyy kliinisiä maksavaurion oireita tai viitteitä maksan vajaatoiminnasta Voiko REVOLADE-hoitoa antaa potilaille, joilla esiintyy maksan vajaatoimintaa? REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. REVO LADEvalmisteen aloitusannostus on tällöin 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen TROMBOOTTISET/TROMBOEMBOLISET KOMPLIKAATIOT Kroonista ITP:tä sairastavilla potilailla on osoitettu olevan suurentunut tromboembolisten komplikaatioiden riski. 1 Noin 5 prosentilla kroonista ITP:tä sairastavista potilaista on raportoitu tromboembolinen tapahtuma. 11 Trombosyyttiarvon liiallinen nousu voi siten johtaa tromboottisiin tai tromboembolisiin komplikaatioihin näitä potilaita hoidettaessa. 1 Siksi REVOLADE-hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tunnettuja tromboembolian riskitekijöitä, ja näille potilaille on kerrottava mahdollisista RE - VOLADE-hoitoon liittyvistä riskeistä. Tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden ilmaantuvuus REVOLADE-hoidon yhteydessä 1 REVOLADE-hoitoa annettiin kroonista ITP:tä sairastaville aikuispotilaille (n = 446) kolmessa kontrolloidussa ja kahdessa kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa, joissa 17 tutkittavalla esiintyi yhteensä 19 tromboembolista tapahtumaa. Tapahtumiin lukeutuivat (alenevassa järjestyksessä esiintyvyyden mukaan) syvä laskimotromboosi (n = 6), keuhkoembolia (n = 6), akuutti sydäninfarkti (n = 2), aivoinfarkti (n = 2) ja embolia (n = 1). 1 Meneillään olevassa EXTEND-pitkäaikaistutkimuksessa, jossa potilaat ovat saaneet REVOLADE-hoitoa enintään 5,5 vuoden ajan, tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus on 2,70/100 potilasvuotta (95 % lv: 1,62 4,21), eikä ilmaantuvuus ole suurentunut hoidon keston myötä. 6 Tromboembolisten tapahtumien ja verihiutalearvojen suurenemisen välillä ei ole havaittu yhteyttä. 6 Tromboembolisten tapahtumien riskin on havaittu suurentuneen trombosytopeniapotilailla (verihiutalearvo < μl), joilla on krooninen maksatauti ilman samanaikaista ITP:tä. 1 Lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa (n = 288, turvallisuuspopulaatio) kahden viikon hoidon jälkeen invasiivisiin toimenpiteisiin valmistautuvissa potilasryhmissä kuudella 143:sta (4 %) REVOLADE-valmistetta saaneesta aikuispotilaasta, joilla oli krooninen maksan vajaatoiminta, todettiin seitsemän tromboembolista tapahtumaa portti laskimojärjestelmässä. Kahdella 145:stä (1 %) tutkittavasta lumeryhmässä todettiin kolme tromboembolista tapahtumaa. 1 Viidellä kuudesta REVOLADE-valmisteella hoidetusta potilaasta todettiin tromboembolisia tapahtumia trombosyyttiarvon ollessa > /μl. 1 REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. 1 Jos REVOLADE-hoito katsotaan välttämättömäksi maksan vajaatoimintaa sairastaville ITP-potilaille, aloitusannoksen on oltava 25 mg kerran vuorokaudessa. 1 Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. 1 5

6 Mitkä ovat tromboembolian riskitekijät? Tromboembolian riskitekijät voivat olla perinnöllisiä (esim. tekijä V:n Leiden-mutaatio) tai hankinnaisia (esim. ATIII:n puute, fosfolipidivasta-aineoireyhtymä), korkea ikä, pitkään jatkunut immobilisaatio, pahanlaatuiset sairaudet, ehkäisyvalmisteiden ja hormonikorvaushoidon käyttö, leikkaus/vamma, lihavuus ja tupakointi. 1 Tromboembolisten tapahtumien riskin on todettu lisääntyneen, kun trombosytopeeniset potilaat (trombosyyttiarvo < /μl), joilla on krooninen maksasairaus ilman samanaikaista ITP:tä, ovat saaneet REVO- LADE-valmistetta 75 mg kerran vuorokaudessa kahden viikon ajan ennen invasiivisia toimenpiteitä. Erityistä riskitekijää ei identifioitu niiltä potilailta, jotka saivat tromboembolisia tapahtumia lukuun ottamatta trombosyyttiarvoa /μl. 1 Koko kliinisen ITP-tutkimusohjelman aikana 446:sta REVOLADE-valmisteella hoidetusta kroonisesta ITP-potilaasta tehtiin analyysi, jossa ei havaittu korrelaatiota korkeiden trom bosyyttiarvojen ja tromboembolisten tapahtumien välillä. 13 Harkittaessa REVOLADE-hoitoa potilaille, joilla on näitä riskitekijöitä, on punnittava hoidon suhteellisia riskejä ja hyötyjä. Kuinka tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden riskiä voidaan pienentää? Jotta tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden riski pysyisi mahdollisimman pienenä, trombosyyttiarvoja on seurattava viikoittain kunnes trombosyyttiarvo pysyy vakaana. 1 Tämän jälkeen arvoja seurataan kuukausittain. 1 REVOLADE-annosta pienennetään, jos trombosyyttiarvo on yli /μl tai hoito on lopetettava, jos trombosyyttiarvo nousee yli /μl. 1 Riski-hyötysuhdetta on punnittava, jos potilaalla on mikä tahansa tromboembolisten tapahtumien riski. 1 REVOLADE-valmisteen yliannostus voi nostaa trombosyyttiarvoa voimakkaasti ja lisätä siten tromboottisten/tromboembolisten komplikaatioiden riskiä. Yliannostustapauksissa on toimittava seuraavien ohjeiden mukaan: 1 Yliannostus Harkitaan suun kautta annettavia metallikationeja* vähentämään imeytymistä Seurataan tarkoin trombosyyttiarvoja Aloitetaan REVOLADE uudelleen annostusohjeita noudattaen *Metallikationeja, kuten kalsiumia, magnesiumia tai alumiinia, sisältävät valmisteet kelatoivat REVOLADE-valmistetta ja estävät sen imeytymistä. 3. LISÄÄNTYNYT LUUYTIMEN RETIKULIINI JA LUUYTIMEN FIBROOSIN RISKI Kuten muutkin TPO-reseptorin agonistit, REVOLADE voi suurentaa luuytimen retikuliinisäikeiden kehittymisen tai lisääntymisen riskiä. 1 TPO-reseptorin agonistien osuutta retikuliinimuutoksiin on vaikea arvioida, koska ITP-potilailla luuytimen retikuliinin lisääntymisen riski on suurentunut jo ennen hoitoa. Retrospektiivinen tutkimus 40 ITP-potilaan luuydinnäytteistä osoitti, että 67 prosentilla potilaista oli asteen retikuliinimuutoksia. 14 Koko kliinisen ITP-tutkimusohjelman aikana yhdelläkään REVOLADE-hoitoa saaneella potilaalla ei havaittu kliinisesti merkittäviä luuytimen poikkeavuuksia eikä luuytimen vajaatoiminnan merkkejä. Yhden potilaan REVOLADE-hoito keskeytettiin luuytimen retikuliinin vuoksi. 1 Meneillään olevassa avoimessa EXTEND-tutkimuksessa REVOLADE-hoitoa saaneiden potilaiden luuydintietojen viimeisimmässä analyysissä ei havaittu kliinisesti merkittävää luuytimen retikuliinin lisääntymistä potilailla, jotka olivat saaneet REVOLADE-hoitoa enintään 4,75 vuoden ajan (n = 113). 6 6

7 Meneillään olevassa, 2 vuoden pituisessa, prospektiivisessa vaiheen IV luuydintutkimuksessa luuydinbiopsioita otetaan lähtötilanteessa (ennen hoitoa) ja 1 ja 2 hoitovuoden kuluttua. 9 Kahden vuoden välianalyysissä luuytimen retikuliinin ei havaittu lisääntyneen 73 %:lla potilaista (33/45). 16 %:lla potilaista (7/45) havaittiin 1 luokan nousu ja 2 %:lla (1/45) 2 luokan nousu. 9 Luuydintoiminnan heikentymiseen liittyviä haittatapahtumia tai hematologisia poikkeavuuksia ei havaittu potilailla, joiden luuydinlöydös oli noussut MF-2-luokkaan 2 vuoden kohdalla, eikä kukaan keskeyttänyt luuydinlöydösten takia. 9 Tämän prospektiivisen tutkimuksen analyysi osoitti, että lähtötilanteessa noin 11 %:lla kroonista ITP:tä sairastavista aikuispotilaista saattaa olla MF-1-asteinen luuydinlöydös. 9 Kuten muidenkin TPO-reseptorin agonistien, REVOLADE-valmisteen vaikutuksia luuytimen retikuliinin lisääntymisen riskeihin seurataan edelleen. REVOLADE-hoitoa saavien potilaiden verenkuvaa on seurattava säännöllisesti 1 Ennen hoitoa Hoidon alkaessa Kuukausittain, kun vakaa annos on saavutettu Perifeerisen veren sivelyvalmiste tutkitaan tarkoin solujen morfologisten poikkeavuuksien selvittämiseksi lähtötilanteessa Täydellinen verenkuva ja leukosyyttiarvo Jos epäkypsiä tai dysplastisia soluja todetaan, ääreisveren sivelyvalmisteen tutkiminen on aiheellista. Jos uusia tai vaikeampia morfologisia muutoksia tai sytopenioita kehittyy, hoito lopetetaan ja harkitaan luuydinbiopsiaa, jonka yhteydessä tehdään myös värjäys fibroosin havaitsemiseksi. 4. PAHANLAATUISET VERISAIRAUDET TPO-reseptorin agonistit ovat kasvutekijöitä, jotka aktivoivat trombopoieettisen progenitorisolun kasvua ja erilaistumista ja trombosyyttien muodostumista. TPO-reseptori ilmentyy pääasiassa myelooisen linjan solujen pinnalla. Voidaan ajatella, että TPO-reseptorin agonistit saattavat edistää jo olemassa olevien pahanlaatuisten hematopoieettisten sairauksien, kuten myelodysplastisen oireyhtymän (MDS), etenemistä. 1 Tutkimukset ovat osoittaneet, että autoimmuunisairauksiin, myös ITP:hen, liittyy merkitsevästi suurentunut pahanlaatuisten verisairauksien riski hoidosta riippumatta. 15 TPO-reseptorin agonistilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli MDS, havaittiin ohimeneviä blastisolutason nousuja ja raportoitiin tapauksia MDS:n etenemisestä akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML). Siksi potilaille on kerrottava teoreettisesta pahanlaatuisten verisairauksien, kuten MDS:n, riskistä TPO-reseptorin agonisteja käytettäessä. ITP-diagnoosi on vahvistettava kaikilla potilailla ja erityisesti iäkkäillä potilailla sulkemalla pois muut trombosytopeniaa aiheuttavat kliiniset tilat, erityisesti MDS-diagnoosi on poissuljettava. Luuydinaspiraatiota ja -biopsiaa on harkittava sairauden ja hoidon aikana erityisesti, jos potilas on yli 60-vuotias tai jos hänellä on systeemisiä oireita tai poikkeavia löydöksiä, kuten perifeeristen blastisolujen lisääntymistä. REVOLADE-valmistetta ei pidä käyttää muulla tavoin kuin valmisteyhteenvedossa kerrotaan lukuun ottamatta kliinistä tutkimusasetelmaa. Satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa vaiheen III lumevertailututkimuksessa (RAISE), jossa oli mukana 197 ITP-potilasta, pahanlaatuisia sairauksia raportoitiin yhdellä REVOLADE-ryhmän potilaalla (1 %) ja yhdellä lumeryhmän potilaalla (2 %). 4 Avoimessa jatkotutkimuksessa (EXTEND) kahdella potilaalla diagnosoitiin lymfooma (yksi diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma ja yksi non-hodgkin-lymfooma) 622 potilasvuoden aikana (tiedonkeruuajankohta helmikuu 2011). 16 7

8 5. TROMBOSYTOPENIA HOIDON PÄÄTTYMISEN JÄLKEEN 1 Useimpien potilaiden trombosyyttiarvot palautuvat lähtötasolle 2 viikon kuluessa REVOLADE-hoidon päät - tymisestä, mikä voi lisätä verenvuotoriskiä. Kolmessa kliinisessä vertailututkimuksessa trombosyyttiarvo laski tilapäisesti lähtötason alapuolelle hoidon lopettamisen jälkeen 8 prosentilla REVOLADE-valmistetta ja 8 prosentilla lumevalmistetta saaneista potilaista. Hoidon päättymiseen liittyvän trombosytopenian riski suurenee, jos REVOLADE-hoito keskeytetään antikoagulanttihoidon tai trombosyyttien toimintaa estävän lääkityksen aikana. Jos REVOLADE-hoito lopetetaan, voimassa olevien hoitosuositusten mukainen ITP-hoito tulisi aloittaa uudelleen. Muuhun lääketieteelliseen hoitoon voi kuulua antikoagulanttihoidon ja/tai trombosyyttien toimintaa estävän lääkityksen lopettaminen, antikoagulaation kumoaminen tai trombosyyttituki. Potilaille on kerrottava verenvuotovaarasta, ja trombosyyttiarvoja on seurattava viikoittain 4 viikon ajan REVOLADE-hoidon lopettamisen jälkeen. Tarkemmat turvallisuustiedot, ks. valmisteyhteenveto. Muuta huomioitavaa Onko annostuksen muuttaminen tarpeen erityisryhmien hoidossa? 1 Farmakokineettinen tutkimus osoitti, että plasman REVOLADE-pitoisuus on syntyperältään itäaasialaisilla (esim. japanilaisilla, kiinalaisilla, taiwanilaisilla ja korealaisilla) ITP-potilailla 87 % suurempi kuin muilla (pääasiassa valkoihoisilla) potilailla. Näiden potilaiden hoidossa on tämän vuoksi syytä harkita pienempää aloitusannosta, 25 mg kerran vuorokaudessa. Potilaiden tilaa seurataan tarkoin, ja REVOLADE-annosta suurennetaan 25 mg kerrallaan enintään 75 mg asti, jos trombosyyttiarvot ovat edelleen alle /μl, kun hoitoa on jatkettu vähintään 2 viikkoa. REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. Aloitusannoksen on oltava 25 mg kerran vuorokaudessa. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVOLADE-annoksen aloittamisen jälkeen. Kenelle REVOLADE-hoito ei sovi? 1 REVOLADE-hoitoa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille ja nuorille. REVOLADE-valmistetta ei suositella myöskään raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Ei tiedetä, erittyvätkö REVOLADE-valmisteen vaikuttava aine ja sen metaboliitit äidinmaitoon, mutta äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Päätettäessä imetyksen keskeyttämisestä tai REVOLADE-hoidon lopettamisesta on otettava huomioon toisaalta imetyksestä koituva hyöty lapselle ja toisaalta hoidon hyöty äidille. ITP-diagnoosi on vahvistettava aikuisilla ja iäkkäillä potilailla sulkemalla pois muut trombosytopeniaa aiheuttavat kliiniset tilat. Luuydinaspiraatiota ja -biopsiaa on harkittava sairauden ja hoidon aikana erityisesti, jos potilas on yli 60-vuotias tai jos hänellä on systeemisiä oireita tai poikkeavia löydöksiä, kuten perifeeristen blastisolujen lisääntymistä. REVOLADE-valmistetta ei saa käyttää muuhun kuin käyttöaiheen mukaisten potilasryhmien hoitoon. Tämä koskee myös MDS-potilaita. Eltrombopagin off-label-käytön riskejä ja hyötyjä ei ole selvitetty. 8

9 Liittyykö REVOLADE-hoitoon merkittäviä yhteisvaikutuksia ruoka-aineiden tai lääkevalmisteiden kanssa? Moniarvoisia kationeja sisältäviä antasideja, maitotuotteita ja muita valmisteita, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja, kuten kivennäisainevalmisteita, ei saa antaa 4 tunnin aikana ennen REVOLADE-annosta eikä 4 tunnin aikana sen jälkeen. Moniarvoiset kationit, kuten rauta, kalsium, magnesium, alumiini, seleeni ja sinkki, kelatoivat REVOLADE-valmistetta ja estävät merkittävästi sen imeytymistä. 1 REVOLADE voidaan ottaa sellaisten ruokien kanssa, joissa on kalsiumia vain vähän (< 50 mg) tai mieluiten ei lainkaan. Tällaisia ovat esimerkiksi hedelmät, vähärasvainen naudanliha tai kinkku ja lisäaineeton soijamaito. 17 Kohtalaisesti tai runsaasti kalsiumia sisältävien ruoka-aineiden on osoitettu pienentävän RE- VOLADE-pitoisuuksia. 1 Jos potilas tarvitsee antasidia, voidaan harkita annostusaikataulun muuttamista tai antasidin vaihtamista valmisteeseen, joka ei sisällä suoloja, kuten H 2 -salpaajaan tai protonipumpun estäjään. 17 Potilaille on kerrottava näistä mahdollisista yhteisvaikutuksista ruoka-aineiden kanssa, ja heitä voidaan auttaa laatimaan yksilöllinen suunnitelma REVOLADE-valmisteen ottamisesta omaan päiväohjelmaansa parhaiten sopivana ajankohtana. Muita erityishuomiota vaativia lääkkeitä 1 Statiinit: Kliinisissä eltrombopagi-tutkimuksissa suositeltiin statiiniannoksen pienentämistä 50 %. OATP1B1:n ja BCRP:n substraatit (esim. topotekaani ja metotreksaatti): Näiden lääkkeiden ja eltrombopagin samanaikainen käyttö edellyttää varovaisuutta. Ehkäisytabletit ja hormonihoito: Eltrombopagi-hoidon aikana on noudatettava varovaisuutta, sillä kliinisissä tutkimuksissa on havaittu tromboemboliatapahtumien riskin suurenemista. Lopinaviiri/ritonaviiri (LPV/RTV): Varovaisuus on tarpeen, sillä lopinaviirin/ritonaviirin samanaikainen käyttö voi pienentää eltrombopagi-pitoisuuksia. Muut ITP:n hoitoon käytettävät lääkevalmisteet: Trombosyyttiarvoja on seurattava, jos eltrombopagia käytetään samanaikaisesti muiden ITP:n hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden, kuten kortikosteroidien, danatsolin tai atsatiopriinin kanssa. Milloin REVOLADE-annosta pitäisi pienentää tai hoito keskeyttää? 1 REVOLADE-hoidossa on käytettävä pienintä annosta, jolla trombosyyttiarvo pysyy tasolla /μl tarpeen mukaan verenvuotoriskin pienentämiseksi. REVOLADE-annosta pienennetään, jos trombosyyttiarvo on yli /μl tai hoito on lopetettava, jos trombosyyttiarvo nousee yli /μl. Lisätietoja REVOLA- DE-annoksen muuttamisesta on sivulla 10 taulukossa Turvallisuuden avaintekijät. Kun REVOLADE-hoitoa on jatkettu neljä viikkoa annostuksella 75 mg kerran vuorokaudessa, hoito lopetetaan, ellei trombosyyttimäärä nouse tasolle, joka riittää estämään kliinisesti merkittävät verenvuodot. 9

10 TURVALLISUUDEN AVAINTEKIJÄT 1 Huom. Lisätiedot, ks. valmisteyhteenveto. KÄYTTÖAIHE: REVOLADE on tarkoitettu kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoitoon aikuispotilaille, joiden perna on poistettu, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa. REVOLADE-valmistetta voidaan harkita toisen linjan hoitona aikuispotilaille, joiden perna on tallella, kun leikkaus on vasta-aiheinen. TURVALLISUUSTIEDOT Maksavaikutukset ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvojen nousu luokiteltu yleiseksi (1 10 %). REVOLADE-hoito keskeytetään, jos ALAT-arvo on 3 x ULN ja muutos on etenevä tai pysyy tällä tasolla 4 viikkoa tai konjugoituneen bilirubiinin arvo on koholla tai havaitaan maksavaurion oireita. Tromboottiset/ tromboemboliset komplikaatiot Hematologiset häiriöt Syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia luokiteltu melko harvinaisiksi (0,1 1 %). Noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on tunnettuja tromboembolian riskitekijöitä. Porttilaskimotromboosin riski saattaa olla suurentunut potilailla, joilla on krooninen maksasairaus. REVOLADE on TPO-reseptorin agonisti ja saattaa siten suurentaa retikuliinisäikeiden lisääntymisen riskiä luuytimessä. Voidaan ajatella, että TPO-reseptorin agonistit saattavat edistää jo olemassa olevien pahanlaatuisten hematopoieettisten sairauksien, kuten MDS:n, etenemistä. ANNOSTUS Aloitusannos: 50 mg/vrk useimmille potilaille 25 mg/vrk syntyperältään itäaasialaisille potilaille 25 mg/vrk potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child Pugh-pistearvo 5)* * REVOLADE-hoitoa ei pidä antaa ITP-potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta (Child Pugh-pistearvo 5), paitsi jos hoidon odotettu hyöty on suurempi kuin todettu porttilaskimotromboosin riski. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla odotetaan kolme viikkoa ennen kuin annosta nostetaan REVO- LADE-annoksen aloittamisen jälkeen. HAITTAVAIKUTUKSISTA ILMOITTAMINEN On tärkeää, että raportoit heti REVOLADE-valmisteen epäillyistä haittavaikutuksista ja autat tuotteen turvallisuusprofiilin tarkentamisessa. Kaikki hoidon aikana ilmenneet epäillyt haittavaikutukset on raportoitava Lääke alan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimealle ( Ilmoituksen REVOLADE-lääkevalmisteen aiheuttamasta haittavaikutuksesta voi tehdä sähköisesti (suositeltava ilmoitusmuoto) FiMnet-tunnuksilla osoitteessa tai Fimean lomakkeella nro 720 Ilmoitus epäillystä lääkkeen haittavaikutuksesta. Vaihtoehtoisesti epäillyt haittavaikutukset voi ilmoittaa Novartis Finland Oy:n lääkeinformaatiopalveluun (laake.informaatio@novartis.com, puh ). 10

11 ANNOKSEN SÄÄTÄMINEN Tavoite: trombosyyttiarvon /μl saavuttaminen ja ylläpito Trombosyyttitasoa ylläpitävää pienintä tehokasta annosta tulisi käyttää kliinisen tarpeen mukaan. Trombosyyttiarvo < /μl, kun hoito on kestänyt vähintään 2 viikkoa /μl /μl /μl /μl Annoksen säätäminen tai muu toimenpide Vuorokausiannosta suurennetaan 25 mg, enintään annokseen 75 mg/vrk. Käytetään REVOLADE-valmisteen ja/tai muun samanaikaisen ITPlääkkeen pienintä annosta, joka pitää trombosyyttiarvon verenvuotoja estävällä tai vähentävällä tasolla. Vuorokausiannosta pienennetään 25 mg. Odotetaan 2 viikkoa, jotta tämän ja mahdollisten myöhempien annosmuutosten vaikutuksia voidaan arvioida. > /μl REVOLADE-hoito lopetetaan. Tihennetään trombosyyttiarvojen seurantaa kahteen kertaan viikossa. Kun trombosyyttiarvo on laskenut tasolle /μl, hoito aloitetaan uudelleen 25 mg pienemmällä vuorokausiannoksella. SÄÄNNÖLLINEN SEURANTA: Hoitoa edeltävä vaihe Annoksen määritysvaihe Vakaan annoksen vaihe Maksan toimintakokeet* REVOLADE aloitettu Täydellinen verenkuva (viikoittain) Maksan toimintakokeet (joka 2. viikko) Täydellinen verenkuva (kuukausittain) Maksan toimintakokeet (kuukausittain) Perifeerisen veren sivelyvalmisteet Perifeerisen veren sivelyvalmisteet (viikoittain) Perifeerisen veren sivelyvalmisteet (kuukausittain) *Maksan toimintakokeet: Seerumin ALAT, ASAT ja bilirubiini. Täydelliseen verenkuvaan sisältyy myös trombosyyttimääritys. Lisäseuranta voi olla tarpeen. Tarkemmat tiedot, ks. eltrombopagin valmisteyhteenveto. YHTEISVAIKUTUKSET RUOKA-AINEIDEN KANSSA: Moniarvoisia kationeja sisältäviä antasideja, maitotuotteita (tai muita kalsiumia sisältäviä ruoka-aineita) ja muita valmisteita, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja, kuten kivennäisainevalmisteita, ei saa antaa 4 tunnin aikana ennen REVOLADE-annosta eikä 4 tunnin aikana sen jälkeen. YLIANNOSTUS: harkitaan imeytymistä vähentävän metallikationivalmisteen käyttöä HOIDON LOPETTAMINEN: Trombosyyttiarvo palautuu lähtötasolle 2 viikon kuluessa (verenvuotovaara on otettava huomioon). Seurataan trombosyyttiarvoja viikoittain 4 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen. 11

12 Muistiinpanot 12

13 13

14 Valmisteyhteenvetolyhennelmä REVOLADE 25 mg ja 50 mg kalvopäällysteiset tabletit, eltrombopagi Käyttöaiheet: Kroonisen immunologisen (idiopaattisen) trombosytopeenisen purppuran (ITP) hoito aikuispotilailla, joiden perna on poistettu, kun muut hoidot (esim. kortikosteroidit, immunoglobuliinit) eivät tehoa. Voidaan harkita toisen linjan hoitona aikuispotilaille, joiden perna on tallella, kun leikkaus on vasta-aiheinen; Trombosytopenian hoito aikuispotilailla, joilla on krooninen hepatiitti C -virus infektio (HCV-infektio), kun trombosytopenian aste on pääasiallinen tekijä, joka estää optimaalisen interferonipohjaisen hoidon aloittamisen tai rajoittaa hoidon ylläpitoa; Hankinnaisen vaikean aplastisen anemian hoito aikuispotilailla, kun tauti on hoitoresistentti aiemmalle immunosuppressiiviselle hoidolle tai potilas on saanut runsaasti aiempia hoitoja eikä hematopoieettinen kantasolusiirto hänelle sovi. Annostus: Hoito on aloitettava ja toteutettava verisairauksien tai kroonisen C-hepatiitin ja sen komplikaatioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Krooninen immunologinen (idiopaattinen) trombosytopenia: Eltrombopagiannostus on määritettävä yksilöllisesti potilaan trombosyyttiarvojen perusteella. On käytettävä pienintä annosta, jolla trombosyyttiarvo /µl voidaan saavuttaa ja pitää se tällä tasolla. Suositeltu aloitusannos on 50 mg kerran vuorokaudessa. Syntyperältään itäaasialaisia potilaita hoidettaessa aloitusannos tulisi laskea 25 mg:aan kerran vuorokaudessa. Krooniseen C-hepatiittiin liittyvä trombosytopenia: Eltrombopagihoidolla on pyrittävä saavuttamaan pienin trombosyyttitaso, joka mahdollistaa antiviraalisen lääkityksen aloittamisen, hoitosuosituksia noudattaen. Antiviraalisen hoidon aikana tavoitteena tulee olla trombosyyttiarvon pitäminen tasolla, jolla vältetään verenvuotokomplikaatiot, yleensä noin /µl. Trombosyyttitason nousua > /µl on vältettävä. On käytettävä pienintä eltrombopagiannosta, jolla nämä tavoitteet saavutetaan. Eltrombopagihoito aloitetaan annoksella 25 mg kerran vuorokaudessa. Vaikea aplastinen anemia: Eltrombopagihoito aloitetaan annoksella 50 mg kerran vuorokaudessa. Hoidon seuranta ja annoksen muuttaminen, ks. valmisteyhteenveto. Muut potilasryhmät, ks. valmisteyhteenveto. Vasta-aiheet: Yliherkkyys eltrombopagille tai apuaineille. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Haittavaikutusten, myös mahdollisesti kuolemaan johtavien maksan dekompensaation ja trombo embolisten tapahtumien, riski on suurentunut trombosytopeenisillä C-hepatiittipotilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen maksasairaus (matala albumiiniarvo ( 3,5 g/dl) tai MELD-pistearvo (Model for End-Stage Liver Disease) 10), kun he saavat eltrombopagia yhdessä interferonipohjaisen hoidon kanssa. Lisäksi hoidon hyödyt olivat vaatimattomat näillä potilailla. Vain C-hepatiitin hoitoon perehtyneet lääkärit voivat aloittaa eltrombopagihoidon näille potilaille ja vain, jos trombosytopeniaan tai antiviraalisesta hoidosta luopumiseen liittyvät riskit vaativat toimenpiteitä. Turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu yhteiskäytössä kroonisen C-hepatiitti-infektion hoitoon hyväksyttyjen suoraan virukseen vaikuttavien antiviraalisten lääkkeiden kanssa. Eltrombopagi voi aiheuttaa maksan toimintahäiriöitä. Seerumin ALAT-, ASAT- ja bilirubiiniarvo määritetään ennen eltrombopagihoidon aloittamista ja sen jälkeen 2 viikon välein annoksenmääritysvaiheen aikana ja kuukauden välein, kun vakaa annos on saavutettu. Tromboottiset/tromboemboliset komplikaatiot ovat mahdollisia. ITP-potilaiden trombosytopenia ilmaantuu todennäköisesti uudelleen eltrombopagihoidon lopettamisen jälkeen. Useimpien potilaiden trombosyyttiarvo palautuu lähtötasolle 2 viikon kuluessa, mikä lisää verenvuodon vaaraa ja voi joissakin tapauksissa johtaa verenvuotoihin. Jos eltrombopagihoito lopetetaan, ITP:n hoito tulisi aloittaa uudelleen voimassa olevien hoitosuositusten mukaisesti. Eltrombopagi voi lisätä retikuliinisäikeiden kehittymisen tai lisääntymisen riskiä luuytimessä. Perifeerisen veren sivelyvalmiste on tutkittava tarkoin ennen eltrombopagihoidon aloittamista ja potilaan verenkuvaa on seurattava säännöllisesti. Eltrombopagia ei saa käyttää kliinisten tutkimusten ulkopuolella MDS:n aiheuttaman trombosytopenian eikä minkään muun syyn kuin hyväksytyn käyttöaiheen aiheuttaman trombosytopenian hoitoon. Sytogeneettisiä poikkeavuuksia tiedetään esiintyvän potilailla, joilla on vaikea aplastinen anemia. Ei tiedetä, lisääkö eltrombopagi sytogeneettisten poikkeavuuksien riskiä vaikean aplastisen anemian yhteydessä. Jos vaikeaa aplastista anemiaa sairastavan potilaan tauti on hoitoresistentti immunosuppressiiviselle hoidolle tai potilas on saanut runsaasti aiempia immunosuppressiivisia hoitoja, sytogeneettinen luuydin aspiraatiotutkimus on suositeltavaa ennen eltrombopagihoidon aloittamista, 3 kuukauden hoidon kohdalla ja 6 kuukautta sen jälkeen. Jos uusia sytogeneettisiä poikkeavuuksia havaitaan, on arvioitava, onko eltrombopagihoidon jatkaminen asianmukaista. Interferonihoitoa saavilla trombosytopeenisillä C-hepatiittipotilailla on raportoitu aikaisemmin todetun kaihin eteneminen tai kaihin ilmaantuminen. Verenvuotoja on esiintynyt verkkokalvon pinnalla, verkkokalvon alla tai verkkokalvokudoksen sisällä. Rutiiniluonteisia silmätutkimuksia suositellaan. ITP-potilaiden ja C-hepatiittia sairastavien trombosytopeniapotilaiden kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu QTc-ajan pitenemistä. Tällaisen QTc-ajan pitenemisen kliinistä merkitystä ei tunneta. Jos hoitovaste häviää tai trombosyyttivaste ei säily suositeltua eltrombopagiannosta käytettäessä, tulisi pyrkiä selvittämään taustalla olevat syyt, myös lisääntynyt luuytimen retikuliini. Yhteisvaikutukset: Statiinien annostuksen pienentämistä on harkittava, jos niitä annetaan yhdessä eltrombopagin kanssa. Eltrombopagin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos sitä annetaan yhtaikaa OATP1B1:n substraattien (esim. metotreksaatin) ja BCRP:n substraattien (esim. topotekaanin ja metotreksaatin) kanssa. Eltrombopagi metaboloituu useita reittejä pitkin, myös CYP1A2-, CYP2C8-, UGT1A1- ja UGT1A3-entsyymien välityksellä. Useita entsyymejä estävät tai indusoivat valmisteet saattavat suurentaa tai pienentää eltrombopagipitoisuutta. Eltrombopagin pitoisuus plasmassa ei muuttunut kliinisesti merkittävästi, kun sitä annettiin 200 mg:n kerta-annoksena yhtaikaa toistuvien bosepreviiriannosten tai telapreviiri annosten kanssa. Telapreviirin pitoisuus plasmassa ei muuttunut, kun eltrombopagia annettiin 200 mg:n kerta-annoksena yhdessä telapreviirin kanssa. Bosepreviirin AUC( 0 t )-arvo plasmassa ei muuttunut mutta maksimipitoisuus (Cmax) suureni 20 % ja minimipitoisuus (Cmin) laski 32 %, kun eltrombopagia annettiin 200 mg:n kerta-annoksena yhdessä bosepreviirin kanssa. Eltrombopagi kelatoituu moniarvoisten kationien, kuten raudan, kalsiumin, magnesiumin, alumiinin, seleenin ja sinkin, vaikutuksesta. Antasidit, maitotuotteet ja muut moniarvoisia kationeja sisältävät aineet on annettava vähintään neljä tuntia ennen eltrombopagia tai neljä tuntia sen jälkeen. Eltrombopagin käyttö yhtaikaa lopinaviirin/ritonaviirin kanssa voi pienentää eltrombopagipitoisuutta. Raskaus ja imetys: Eltrombopagia ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä. Eläinkokeiden perusteella eltrombopagi erittyy todennäköisesti äidinmaitoon, joten äidinmaitoa saavaan lapseen kohdistuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Haittavaikutukset: ITP- ja C-hepatiittitutkimuksissa todetut tärkeimmät vakavat haittavaikutukset olivat maksatoksisuus ja tromboottiset/tromboemboliset tapahtumat. Yleisimmät ITP-tutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset (1 10 %:lla potilaista) olivat parestesiat, silmien kuivuminen, pahoinvointi, ripuli, kohonnut alaniini- tai aspartaatti aminotransferaasiarvo, hyperbilirubinemia, maksan toimintahäiriö, ihottuma, hiustenlähtö, lihaskipu, lihaskouristukset, muskulo skeletaalinen kipu, luukipu, selkäkipu, runsaat kuukautiset. Yleisimmät C-hepatiittitutkimuksissa esiintyneet haittavaikutukset (vähintään 10 %:lla potilaista) olivat päänsärky, anemia, heikentynyt ruokahalu, unet tomuus, yskä, pahoinvointi, ripuli, hiustenlähtö, kutina, lihas kipu, kuume, väsymys, influenssan kaltainen sairaus, voimattomuus, vilunväristykset ja perifeerinen edeema. Yleisimmät vaikean aplasti sen anemian tutkimuspopulaatiossa esiintyneet haittavaikutukset (vähintään 10 %:lla potilaista) olivat unettomuus, päänsärky, huimaus, yskä, hengenahdistus, suu-nielukipu, voimakas nuha, vatsakipu, ripuli, pahoinvointi, transaminaasiarvojen kohoaminen, mustelmanmuodostus, nivelkipu, lihasspasmit, raajakipu, väsymys, kuumeinen neutropenia, kuume. Pakkaukset ja hinnat (voh + alv): Revolade 25 mg, 28 tabl. 1194,92. Revolade 50 mg, 28 tabl. 2349,52. Katso aina ajantasaiset tiedot: Korvattavuus: Reseptilääke. SV-peruskorvattava. Ylempi erityiskorvaus (129). Huom! Tutustu valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä. Lisätietoja: Novartis Finland Oy, Metsänneidonkuja 10, Espoo, Novartis Lääkeinformaatiopalvelu, puh , sähköposti: novartis.laakeinformaatio@novartis.com 14

15 Lähdeluettelo: 1. REVOLADE-valmisteyhteenveto. 2. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: Bussel JB, Provan D, Shamsi T, Cheng G, Psaila B, Kovaleva L, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: Erratum in Lancet 2011: 377: Bussel JB, Saleh MN, Vasey S, Mayer B, Arning M, Stone NL, et al. Repeated short-term use of eltrombopag in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP). Br J Haematol 2013; 160: Saleh MN, Cheng G, Bussel JB, Burgess P, Bakshi K, Brainsky A, et al. Long-term safety and efficacy of eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP): report of up to 5.5 years of treatment in EXTEND. Blood 2012; 120: Abstract Saleh MN, Bussel JB, Cheng G, Meyer O, Bailey CK, Arning M, et al. Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia (ITP): results of the long-term, open-label EXTEND study. Blood 2013; 121: NCT A longitudinal 2-year bone marrow study of eltrombopag in previously treated adults, with chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP). Available from: gov/ct2/show/nct (Last accessed February 2012). 9. Brynes R, Orazi A, Wong RSM, Bakshi K, Bailey CK, Chan G. A longitudinal prospective study evaluating the effects of eltrombopag treatment on bone marrow in patients with chronic immune thrombocytopenia: interim analysis at 2 years. Abstract P465 from the 18th Congress of the European Hematology Association, Stockholm, Sweden, 14 June NCT LENS - Long-term Eltrombopag Observational Study. Available from: gov/ct2/show/nct [Accessed June 2013]. 11. Aledort LM, Hayward CP, Chen MG, Nichol JL, Bussel J. Prospective screening of 205 patients with ITP, including diagnosis, serological markers, and the relationship between platelet counts, endogenous thrombopoietin, and circulating antithrombopoietin antibodies. Am J Hematol 2004; 76: Bussel JB, Saleh MN, Wong R, Burgess P, et al. Update on the safety and efficacy of EXTENDed treatment with eltrombopag (EPAG) in adults with chronic immune thrombocytopenia (citp). Poster presented at 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology, New Orleans, USA, December Bussel J, Cheng G, Saleh M, Mayer B, Vasey S, Brainsky A. Incidence of thromboembolic events across eltrombopag clinical trials in chronic immune thrombocytopenia (ITP). Presented at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, Orlando, Florida, December : Abstract Mufti G, Bagg A, Hasserjian R, Bain B, Kuter D, Dreiling L, et al. Bone marrow reticulin in patients with immune thrombocytopenic purpura. Presented at the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Blood 2006; 108: Abstract Soderberg KC, Jonsson F, Winqvist O, Hagmar L, Feychting M. Autoimmune diseases, asthma and risk of haematological malignancies: a nationwide case-control study in Sweden. Eur J Cancer 2006; 42: Saleh MN, Cheng G, Bussel J, Sun H, Mayer B, Bailey C, et al. Safety and efficacy of extended treatment with eltrombopag in adults with chronic immune thrombocytopenia (ITP) from June 2006 to February Poster presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology, San Diego, USA, December 10 13, Williams DD, Peng B, Bailey CK, Wire MB, Deng Y, Park JW, et al. Effects of food and antacids on the pharmacokinetics of eltrombopag in healthy adult subjects: two single-dose, open-label, randomized-sequence, crossover studies. Clin Ther 2009; 31:

16 Kysyttävää Novartiksen valmisteesta? Novartis Lääkeinformaatiopalvelu puh , Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10, Espoo puh , Novartis /16 Osa riskinhallintasuunnitelmaa, RMP nro 33 FI