LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 4

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Cotronak 200 mg kovat kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Jokainen Cotronak kapseli sisältää 200 mg ribaviriinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kova kapseli 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Cotronak on indikoitu yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa: Aikuisille potilaille, joilla on krooninen C-hepatiitti ja jotka ovat aiemmin respondoineet (ALAT-arvo on normalisoitunut hoidon päättyessä) alfainterferoni-hoitoon, mutta joiden tauti on myöhemmin uusiutunut. Aikuisille potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton dekompensoitunut histologisesti varmennettu krooninen C-hepatiitti, joka ei ole kompensoitunut. ALAT-arvon tulee olla koholla, seerumin HCV-RNA:n positiivinen ja heillä tulee olla fibroosi tai korkea inflammatorinen aktiivisuus. Potilailla, joilla on vain portaali fibroosi (vähäinen fibroosi), tulee olla korkea tulehdusaste. 4.2 Annostus ja antotapa Cotronak kapselit annetaan suun kautta 1 000 mg:n tai 1 200 mg:n vuorokausiannoksina kahtena osa-annoksena ruuan kanssa (aamuin illoin) yhdessä interferoni alfa-2b-injektionesteen kanssa, joka annetaan annoksella 3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä (IU) ihon alle kolmasti viikossa (joka toinen päivä). Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt kroonisen C-hepatiitin hoitoon. Cotronakin suositusannos yhdessä interferoni alfa-2b injektionesteen kanssa riippuu potilaan painosta: Potilailla, jotka painavat 75 kg tai vähemmän, suositusannos on 1 000 mg/vrk (kaksi 200 mg:n kapselia aamulla ja kolme 200 mg:n kapselia illalla). Yli 75 kg painavilla potilailla suositusannos on 1 200 mg/vrk (kolme 200 mg:n kapselia aamuin illoin). Optimaalista hoidon pituutta ei ole määritetty. Relapsoineet potilaat Perustuen kliinisistä tutkimuksista saatuihin tuloksiin, joita on 24 kuukauden hoitoajalta, hoidon kestoksi suositellaan kuusi kuukautta. 5

Aiemmin hoitamattomat potilaat Kliinisistä tutkimuksista saatujen 48 viikon pituisen hoidon tulosten perusteella on suositeltavaa, että potilaita hoidetaan vähintään 24 viikkoa. Hoitoa tulee jatkaa toiset 24 viikkoa (ts. yhteensä 48 viikkoa) niillä potilailla, joilla on negatiivinen HCV-RNA viikolla 24 ja viruksen genotyyppi on 1 (määritettynä ennen hoitoa otetusta näytteestä) ja virusmäärät ennen hoidon aloitusta ovat korkeat. Muut ennustavat tekijät (ikä yli 40 vuotta, miessukupuoli, bridging-tyyppinen fibroosi) tulisi ottaa huomioon, kun päätetään hoidon jatkamisesta 48 viikkoon. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla ei todettu virologista vastetta kuuden kuukauden hoidon jälkeen (HCV-RNA alle havaitsemisrajan), ei saavutettu pitkäkestoista virologista vastetta (HCV-RNA alle havaitsemisrajan kuusi kuukautta sen jälkeen, kun kuusi kuukautta kestänyt hoito oli päättynyt). Cotronak-hoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten mukaanottokriteerejä ja tuloksia kuvataan tarkemmin kohdassa 5.1 Farmakodynamiikka. Jos Cotronak- ja interferoni alfa-2b-hoidon aikana ilmenee vakavia haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen poikkeavuuksia, molempien valmisteiden annoksia on muutettava, kunnes haittavaikutukset väistyvät. Kliinisissä tutkimuksissa kehitettiin annoksen sovittamisohjeet (ks. Annoksen sovittaminen, taulukko 1). Jos intoleranssi jatkuu annosten muuttamisen jälkeen, Cotronak- ja interferoni alfa-2b-hoito tulee keskeyttää. Ei ole osoitettu, että vaihtaminen toiseen alfainterferoniin helpottaisi intoleranssia. TAULUKKO 1 ANNOKSEN SOVITTAMINEN Laboratorioarvot Pienennä vain Cotronak annos tasolle 600 mg/vrk*, jos: Pienennä vain interferoni alfa-2b annos tasolle 1,5 miljoonaa IU/annos, jos: Keskeytä Cotronak- ja interferoni alfa-2b-hoito, jos: Hemoglobiini < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Hemoglobiini: Potilaat, joiden anamneesissa vakaa sydänsairaus Hemoglobiiniarvon lasku 2 g/dl neljän viikon aikana missä tahansa hoidon vaiheessa (pysyvä annoksen pienennys) < 12 g/dl neljä viikkoa annoksen pienentämisen jälkeen Valkosolut - < 1,5 x 10 9 /l < 1,0 x 10 9 /l Neutrofiilit - < 0,75 x 10 9 /l < 0,5 x 10 9 /l Trombosyytit - < 50 x 10 9 /l < 25 x 10 9 /l Bilirubiini suora - - 2,5 x viitealueen yläraja Bilirubiini epäsuora > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (yli 4 viikon ajan) Kreatiniini - - > 2,0 mg/dl ALAT/ASAT - - 2 x lähtöarvo ja > 10 x viitealueen yläraja * Jos Cotronakin vuorokausiannos pienennetään 600 mg:aan, se tulee jakaa siten, että potilas ottaa yhden 200 mg:n kapselin aamulla ja kaksi 200 mg:n kapselia illalla. Koska ribaviriinihoitoon tiedetään liittyvän hemolyysiä, on erilliset ohjeet laadittu potilaille, joiden anamneesissa on sydän-verisuonitauti. Jos hemoglobiiniarvo laskee näillä potilailla vähintään 2 g/dl neljän viikon aikana hoidon missä tahansa vaiheessa, on sekä Cotronakin että interferoni alfa-2b:n hoitoannosta pienennettävä pysyvästi. Mikäli hemoglobiiniarvo on vielä 6

neljä viikkoa annoksen pienentämisen jälkeenkin alle 12 g/dl, on hoito molemmilla valmisteilla lopetettava. Munuaisten vajaatoiminta: Ribaviriinin farmakokinetiikka on muuttunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa johtuen puhdistuman alenemisesta (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Siksi on suositeltavaa, että kaikilla potilailla määritetään munuaisfunktio ennen Cotronakhoidon aloittamista. Potilaille, joilla munuaispuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule antaa Cotronak-hoitoa (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Cotronak ja interferoni alfa-2b hoito on keskeytettävä, jos seerumin kreatiniinipitoisuus nousee yli 2 mg/dl (ks. taulukko 1). Maksan vajaatoiminta: Ribaviriinin ja maksan toiminnan välillä ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Siten ei ole tarpeen mukauttaa Cotronakannosta potilailla, joilla on maksan vajaatoimintaa. Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja vanhemmat): Ribaviriinin farmakokinetiikka ei ole osoittautunut merkittävästi iästä riippuvaiseksi. Kuten nuoremmillakin potilailla, munuaistoiminta tulee määrittää ennen Cotronak-hoidon aloittamista (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Alle 18-vuotiaat potilaat: Cotronakin turvallisuutta ja tehoa tässä ikäryhmässä ei ole arvioitu. Cotronak-hoitoa ei suositella lapsille eikä alle 18-vuotiaille nuorille (ks. 4.1 Käyttöaiheet). 4.3 Vasta-aiheet Katso vasta-aiheet myös interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvedosta. - yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille - raskaana olevat naiset (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Cotronakhoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. - imettävät naiset - vakava sydänsairaus anamneesissa, mukaan lukien epävakaa tai hoitamaton sydänsairaus viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). - hemoglobinopatiat (esim. talassemia, sirppisoluanemia). - vaikeat, potilasta heikentävät sairaudet, kuten krooninen munuaisten vajaatoiminta tai alle 50 ml/minuutissa kreatiniinipuhdistuma. - aikaisempi vakava psyykkinen tila, erityisesti vakava depressio, itsemurha-ajatus tai itsemurhayritys - vakava maksan toimintahäiriö tai vajaatoimintaa aiheuttava maksakirroosi - autoimmuunihepatiitti tai aikaisempi autoimmuunisairaus - aiempi kilpirauhasen sairaus, ellei sitä pystytä tavanomaisella hoidolla pitämään tasapainossa 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 7

Katso varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet myös interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvedosta. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei ribaviriinimonoterapia ole tehokasta, eikä Cotronakia tulisikaan käyttää yksinään. Tämän yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa on tutkittu ainoastaan Cotronakilla ja interferoni alfa-2b-injektionesteellä. Teratogeeninen riski: Prekliiniset tiedot: Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittäviä epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttavia ominaisuuksia kaikissa eläinlajeissa, joissa ribaviriinia on tutkittu asianmukaisesti. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset, joiden yhteydessä kyseisiä haittavaikutuksia on esiintynyt, ovat olleet jopa vain yksi kahdeskymmenes osa ihmisen suositusannoksista. Kallon, kitalaen, silmän, leukapielen, raajojen, luuston ja maha-suolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten insidenssi ja vaikeusaste lisääntyi ribaviriini-annoksen kasvaessa. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni. Naispotilaat: Cotronakia ei tulee antaa raskaana oleville naisille (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä. Cotronak-hoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten sekä heidän partneriensa on molempien käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää lääkityksen aikana ja neljän kuukauden ajan lääkityksen päätyttyä. Tänä aikana raskaustesti on toistettava rutiinimaisesti kuukausittain (ks. 4.6 Raskaus ja imetys). Mikäli raskaus alkaa ribaviriinihoidon aikana tai neljän kuukauden kuluessa sen päättymisestä, potilaalle on kerrottava, että ribaviriinilla on merkittävä sikiön epämuodostumia aiheuttava vaikutus. Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jotta vältettäisiin Cotronakia saavien miespotilaiden partnerien raskaus. Ribaviriini kertyy soluihin ja poistuu elimistöstä erittäin hitaasti. Eläinkokeissa ribaviriinin on todettu aiheuttavan muutoksia siittiösoluissa terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina. Ei tiedetä, säilyykö siittiösolujen sisältämän ribaviriinin teratogeeninen vaikutus sen hedelmöittäessä munasolun. Tämän vuoksi miespotilaita ja heidän hedelmällisessä iässä olevia naispartnereitaan on molempia neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä Cotronak-hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan lääkityksen päätyttyä. Miespotilaita, joiden partneri on raskaana, tulee neuvoa käyttämään kondomia, jotta minimoitaisiin ribaviriinin pääsy emättimeen. Karsinogeenisuus: Ribaviriini on mutageeninen joissain in vivo ja in vitro genotoksisuuskokeissa. Ribaviriinin mahdollista karsinogeenista vaikutusta ei voida sulkea pois (ks. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Hemolyysi: Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaille annettiin Cotronakia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa, havaittiin enintään 14 %:lla potilaista hemoglobiiniarvojen laskevan alle 10 g:aan/dl. Vaikka ribaviriinilla ei ole suoria kardiovaskulaarisia vaikutuksia, Cotronak-hoitoon liittyvä anemia saattaa heikentää sydämen toimintaa ja/tai voimistaa sepelvaltimotaudin oireita. Cotronakia on tämän vuoksi annettava varoen potilaille, joilla on aiemmin todettu sydänsairaus (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Sydämen tila on arvioitava ennen hoidon aloittamista, ja sitä on seurattava kliinisesti hoidon aikana. Mikäli sydämen tila heikkenee, hoito on keskeytettävä (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Kardiovaskulaariset vaikutukset: Potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai rytmihäiriöitä ennen hoitoa tai sen aikana, on syytä seurata huolellisesti. Potilailta, joilla on aiempi sydänvika, tulisi ottaa EKG ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (ensi-sijaisesti supraventrikulaariset) vastaavat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta joissakin tapauksissa hoidon keskeyttäminen saattaa olla välttämätöntä. 8

Akuutti yliherkkyys: Jos potilaalle kehittyy akuutti yliherkkyysreaktio (esim. urtikaria, angioedeema, bronkokonstriktio, anafylaksi), Cotronakin anto on keskeytettävä välittömästi ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman vuoksi. Maksan toiminta: Potilaita, joille kehittyy hoidon aikana merkittävää maksan toiminnan poikkeavuutta, on seurattava tarkoin. Yhdistelmähoito (Cotronak ja interferoni alfa-2b) on keskeytettävä, mikäli merkit ja oireet jatkuvat. Kuume: Vaikka kuume saattaa liittyä interferoni-hoidon aikana yleisesti kuvattuun vilustumisenkaltaiseen oireyhtymään, on pitkäaikaisen kuumeen mahdolliset muut syyt suljettava pois. Psyykkiset ja keskushermostovaikutukset: Jos potilaalle kehittyy psyykkisiä tai keskushermostollisia ongelmia, mukaan lukien kliininen depressio, on suositeltavaa, että hoitava lääkäri tarkkailee potilasta huolellisesti. Mikäli ilmenee edellä mainittuja oireita, lääkärin tulee muistaa näiden ei-toivottujen vaikutusten mahdollinen vakavuus. Jos oireet jatkuvat tai pahenevat, sekä Cotronak- että interferoni alfa-2b-hoito tulee keskeyttää. Cotronak- ja interferoni alfa-2b-hoito on keskeytettävä potilailla, joille kehittyy hoidon aikana kilpirauhasen toimintahäiriöitä, mikäli kilpirauhasen toimintaa ei voida hallita lääkkeillä. Laboratoriokokeet: Tavanomaiset verikokeet ja veren kemialliset testit (täydellinen verenkuva [TVK] ja erittelylaskenta, trombosyytit, elektrolyytit, seerumin kreatiniini, maksan toimintakokeet, virtsahappo) tulee tehdä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hyväksyttävät lähtöarvot, joita voidaan käyttää ohjearvoina ennen Cotronak- ja interferoni alfa- 2b-hoidon aloittamista, ovat: Hemoglobiini 12 g/dl (naiset), 13 g/dl (miehet) Trombosyytit 100.000/mm 3 Neutrofiiliarvo 1.500/mm 3 TSH-pitoisuus normaalin rajoissa Laboratoriomääritykset on tehtävä hoitoviikoilla 2 ja 4, ja tämän jälkeen ajoittain silloin, kun se on kliinisesti tarpeen. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: Naispotilaille on tehtävä rutiinimainen raskaustesti kuukausittain hoidon kestäessä ja neljän kuukauden ajan sen päättymisen jälkeen. Miespotilaiden naispartnereille tulee tehdä rutiinimainen raskaustesti kuukausittain hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Virtsahappo saattaa lisääntyä Cotronak-hoidon aikana hemolyysistä johtuen. Siksi kihdin mahdollista kehittymistä tulee seurata huolellisesti siihen taipuvaisilla potilailla. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset In vitro tutkimuksissa, joissa käytettiin sekä ihmisen että rotan maksan mikrosomipreparaatteja, ei havaittu merkkejä ribaviriinin sytokromi P450 entsyymivälitteisestä metaboliasta. Ribaviriini ei inhiboi sytokromi P450 entsyymejä. Toksisuustutkimuksissa ei ollut merkkejä, että ribaviriini indusoisi maksaentsyymejä. Siten P450 entsyymi-välitteisten interaktioiden mahdollisuus on vähäinen. Cotronakin ja muiden lääkevalmisteiden välisiä yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu interferoni alfa-2b:tä ja antasideja lukuunottamatta. 9

Antasidit: 600 mg ribaviriinin biologinen hyötyosuus pieneni, kun se otettiin samanaikaisesti magnesiumia, alumiinia tai simetikonia sisältävän antasidin kanssa; AUC tf pieneni 14 %. On mahdollista, että hyötyosuuden pieneneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tämän yhteisvaikutuksen ei katsota olevan kliinisesti merkittävä. Nukleosidianalogit: Ribaviriinin on osoitettu in vitro estävän tsidovudiinin ja stavudiinin fosforylaatiota. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta. Nämä in vitro löydökset tuovat kuitenkin esiin sen mahdollisuuden, että Cotronakin käyttö samanaikaisesti tsidovudiinin tai stavudiinin kanssa saattaa johtaa lisääntyneeseen HIV:n esiintymiseen plasmassa. Sen tähden on suositeltavaa, että plasman HIV-RNA-tasoja seurataan huolellisesti niillä potilailla, jotka saavat Cotronak-hoidon aikana jompaakumpaa kahdesta edellä mainitusta lääkeaineesta. Jos HIV-RNA-tasot kohoavat, Cotronakin käyttö yhdessä käänteiskopioijan estäjien kanssa on arvioitava uudelleen. Ribaviriinin pitkän puoliintumisajan vuoksi yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä jopa 2 kuukautta (5 ribaviriinin puoliintumisaikaa) Cotronak-hoidon lopettamisen jälkeen (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Ei ole merkkejä siitä, että ribaviriinilla olisi yhteisvaikutus ei-nukleasidi käänteistopioijan estäjien tai proteaasi-inhibiittorien kanssa. Cotronakia voidaan siten antaa samanaikaisesti näiden aineiden kanssa HIV- ja C-hepatiitti (HCV)-potilaille. 4.6 Raskaus ja imetys Prekliiniset tiedot: Ribaviriinilla on osoitettu olevan merkittäviä epämuodostumia ja/tai sikiökuolleisuutta aiheuttavia ominaisuuksia kaikissa eläinlajeissa, joissa ribaviriinia on tutkittu asianmukaisesti. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset, joiden yhteydessä kyseisiä haittavaikutuksia on esiintynyt, ovat olleet jopa vain yksi kahdeskymmenes osa ihmisen suositusannoksista. Kallon, kitalaen, silmän, leuan, raajojen, luuston ja maha-suolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten insidenssi ja vaikeusaste lisääntyi ribaviriini-annoksen kasvaessa. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni. Naispotilaat: Cotronakia ei tulee antaa raskaana oleville naisille (ks. 4.3 Vasta-aiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Naispotilaiden tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä. Cotronak-hoitoa ei tule aloittaa, ennen kuin raskauden mahdollisuus on suljettu pois testein juuri ennen hoidon aloittamista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten sekä heidän partneriensa on molempien käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää lääkityksen aikana ja neljän kuukauden ajan lääkityksen päätyttyä. Tänä aikana raskaustesti on toistettava rutiinimaisesti kuukausittain (ks. 4.6 Raskaus ja imetys). Mikäli raskaus alkaa ribaviriinihoidon aikana tai neljän kuukauden kuluessa sen päättymisestä, potilaalle on kerrottava, että ribaviriinilla on merkittävä sikiön epämuodostumia aiheuttava vaikutus. Miespotilaat ja heidän naispartnerinsa: Äarimmäistä varovaisuutta on noudatettava, jotta vältettäisiin Cotronakia saavien miespotilaiden partnerien raskaus. Ribaviriini kertyy soluihin ja poistuu elimistöstä erittäin hitaasti. Eläinkokeissa ribaviriinin on todettu aiheuttavan muutoksia siittiösoluissa terapeuttisia annoksia pienempinä annoksina. Ei tiedetä, säilyykö siittiösolujen sisältämän ribaviriinin teratogeeninen vaikutus sen hedelmöittäessä munasolun. Tämän vuoksi miespotilaita ja heidän hedelmällisessä iässä olevia naispartnereitaan on molempia neuvottava käyttämään tehokasta ehkäisyä Cotronak-hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan lääkityksen päätyttyä. Miespotilaita, joiden partneri on raskaana, tulee neuvoa käyttämään kondomia, jotta minimoitaisiin ribaviriinin pääsy emättimeen. 10

Imetys: Ei tiedetä, erittyykö ribaviriini äidinmaitoon. Koska lapseen saattaa kohdistua haittavaikutuksia, imetys tulee lopettaa ennen hoidon aloittamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Cotronakilla on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Käytettäessä interferoni alfa-2b:tä yhdessä saattaa tällainen vaikutus kuitenkin esiintyä. Siten potilaita, joilla ilmenee väsymystä, uneliaisuutta tai sekavuutta hoidon aikana, tulee varoittaa autolla ajosta ja koneiden käytöstä. 4.8 Haittavaikutukset Katso haittavaikutukset myös interferoni alfa-2b:n valmisteyhteenvedosta. Cotronak- ja interferoni alfa-2b-yhdistelmähoidon turvallisuutta arvioitiin yhdistetyn turvallisuustietokannan pohjalta, johon on kerätty yhteensä 1.183 potilaan tiedot. Potilaiden joukossa oli 173 potilasta, jotka vastasivat aluksi alfa-interferoni-hoitoon, mutta joilla tauti uusiutui myöhemmin (interferoni-relapsipotilaat), ja 1.010 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet alfainterferoni-hoitoa (interferoni-naiivit potilaat). Useimmat haittatapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita, eivätkä rajoittaneet hoitoa. Vakavia haittavaikutuksia kuvattiin enintään 16 %:lla potilaista. Yhdistelmähoitoon liittyvien haittatapahtumien laatu ja yleisyys vastasivat interferoni alfa-2b:n tunnettua turvallisuusprofiilia ja ribaviriinin käyttöön liittyviä haittavaikutuksia (taulukko 2). Haittavaikutuksia ilmeni useammin potilailla, jotka eivät aiemmin olleet saaneet interferonihoitoa verrattuna aiemmin interferonilla vasteen saaneisiin (interferoni-relapsit). Taulukossa 2 esitettyjä haittavaikutuksia ilmeni joko Cotronakia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla tai pelkkää interferoni alfa-2b:tä 48 viikon ajan saaneilla. Näissä tutkimusryhmissä haittavaikutuksia raportoitiin eniten. Haittavaikutusten esiintymistiheys oli todennäköisesti alhaisempi, kun hoitoaika oli lyhyt tai hoidettiin interferonilla relapsoinutta potilasta. Hemolyysi on ribaviriini-hoidon merkittävin haittavaikutus. Kliinisissä tutkimuksissa hoitoa ei kuitenkaan ollut tarpeen keskeyttää yhdelläkään potilaalla pelkästään hemoglobiiniarvon laskun vuoksi. 48 viikkoa kestäneen tutkimusjakson aikana, jossa potilaat saivat yhdistelmähoitona Cotronakia ja interferoni alfa-2b:tä, hemoglobiiniarvo laski 2 g/dl tai enemmän 31 %:lla potilaista, yli 3 g/dl 27 %:lla potilaista ja yli 4 g/dl 23 %:lla potilaista. Nämä luvut ovat vastaavia kuin hemoglobiinin laskun esiintyminen potilailla, joita hoidettiin vain 24 viikkoa. Useimmissa tapauksissa hemoglobiinin lasku tapahtui hoidon alussa ja tasaantui samanaikaisesti retikulosyyttien nousun kanssa. Hemoglobiiniarvo laski alle 10 g:aan/dl enintään 14 %:lla yhdistelmähoitoa saaneista potilaista riippumatta hoidon kestosta, mikä viittaa siihen, että hemolyysi minimoitiin noudattamalla annettuja annosteluohjeita (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Annosta jouduttiin pienentämään tai hoito keskeyttämään haittatapahtumien vuoksi 12 %:lla interferoni-relapsipotilaista, joita hoidettiin 24 viikkoa ja 21 %:lla interferoni-naiiveista potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa 48 viikon ajan. Anemia oli tärkein syy annoksen pienentämiseen. Hoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 6 %:lla interferoni-relapsipotilaista, joita hoidettiin 24 viikon ajan ja 20 %:lla interferoni-naiiveista potilaista, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Vakavien ja hengenvaarallisten psyykkisten haittavaikutusten esiintymistiheys kliinisissä tutkimuksissa oli alhainen kaikissa potilasryhmissä. Cotronakin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoitoa (vs. pelkkä interferoni alfa-2b) saaneilla potilailla vakavia tapahtumia ilmeni 3,6 %:lla vs. 2,2 %:lla potilaista. Hengenvaarallisia tapahtumia ilmeni 1 %:lla vs. < 1 %:lla potilaista. Näihin tapahtumiin sisältyi kolme yhdistelmähoitoa saanutta potilasta, jotka yrittivät itsemurhaa ja yhdeksän muuta, joilla oli itsemurha-ajatuksia. Vastaavasti kolmella pelkästään interferoni alfa-2b:llä hoidetulla potilaalla oli itsemurha-ajatuksia. 11

TAULUKKO 2 HOITOON LIITTYVÄT HAITTAVAIKUTUKSET ( 5 %:n esiintyvyys jommassakummassa hoitoryhmässä) Elinjärjestelmä Cotronak + interferoni alfa-2b 48 viikkoa (N = 505) Interferoni alfa-2b 48 viikkoa (N = 503) Antokohdan oireet Pistokohdan tulehdus Pistokohdan reaktio Autonominen hermosto Suun kuivuminen Lisääntynyt hikoilu Yleiset Astenia Rintakipu Väsymys Kuume Päänsärky Vilustumisenkaltaiset oireet Huonovointisuus Vilunväristykset Kipu oikeassa yläneljänneksessä Painonlasku Keskushermosto/ääreishermosto Huimaus Parestesia Ruuansulatuselimistö Vatsakipu Ruokahaluttomuus Ripuli Dyspepsia Pahoinvointi Oksentelu Tuki- ja liikuntaelimistö Nivelkipu Luu- ja lihaskipu Lihaskipu Psyykkiset häiriöt Levottomuus Ahdistuneisuus Keskittymisvaikeudet Masentuneisuus Mielialan horjuvuus Unettomuus Ärtyneisyys Hermostuneisuus Unisuus 8 % 5 % 7 % 8 % 21 % 7 % 54 % 34 % 55 % 24 % 7 % 29 % 7 % 14 % 15 % 5 % 13 % 22 % 16 % 11 % 34 % 7 % 25 % 18 % 44 % 5 % 12 % 11 % 29 % 8 % 35 % 25 % 4 % 4 % 12 % 7 % 6 % 6 % 20 % 4 % 55 % 35 % 57 % 29 % 5 % 26 % 8 % 7 % 12 % 5 % 15 % 16 % 18 % 6 % 23 % 7 % 28 % 20 % 50 % 5 % 10 % 11 % 25 % 6 % 24 % 19 % 5 % 5 % Veri Anemia 15 % < 1 % Puolustusmekanismi Virusinfektiot 6 % 5 % Hengityselimistö 12

Yskä Hengenahdistus Nielutulehdus Riniitti Ihoalueet Hiustenlähtö Kutina Ihottuma Ihon kuivuminen Erityisaistit, muut häiriöt Makumuutokset Näön hämärtyminen 9 % 13 % 11 % 6 % 29 % 21 % 19 % 12 % 5 % 2 % 7 % 8 % 6 % 4 % 30 % 9 % 6 % 6 % 3 % 5 % Valkosolu- ja retikuloendoteliaalijärjestelmä (RES) Neutropenia 9 % 6 % Laboratorioarvot: Cotronakilla ja interferoni alfa-2b:llä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa poikkeavat laboratorioarvot saatiin useimmiten normalisoitumaan annostusta pienentämällä (ks. 4.2 Annostus ja antotapa, Annoksen sovittaminen). Useimmiten anemia, leukopenia, neutropenia, granulosytopenia ja trombosytopenia olivat lieviä (WHO:n kriteerit). Kliinistä hoitoa vaativaa kilpirauhasen toiminnan poikkeavuutta (TSH-arvojen muutokset) ilmeni 3 %:lla potilaista, joilla ei aiemmin ollut todettu kilpirauhasen toimintahäiriötä. Hemolyysiin liittyvää virtsahapon määrän ja epäsuoran bilirubiiniarvon nousua todettiin joillakin Cotronakia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saaneilla potilailla, mutta arvot normalisoituivat 4 viikon kuluessa hoidon lopettamisesta. Niistä yhdistelmähoitoa saaneista potilaista, joilla todettiin virtsahapon määrän lisääntyneen, vain kahdelle kehittyi kliininen kihti, mikä ei vaatinut hoidon muuttamista tai keskeyttämistä. 4.9 Yliannostus Cotronakilla yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa suurin kuvattu yliannostus oli kokonaisannos, joka sisälsi 10 g Cotronakia (50 x 200 mg kapselia) ja 39 miljoonaa IU (13 ihonalaista injektiota á 3 miljoonaa IU) interferoni alfa-2b-injektionestettä saman vuorokauden aikana itsemurhayrityksen yhteydessä. Potilasta tarkkailtiin kahden päivän ajan ensiapupoliklinikalla, eikä yliannostuksesta johtuvia haittavaikutuksia havaittu tänä aikana. 13

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virukseen vaikuttuvat lääkeaineet, nukleosidit ja nukleotidit, ATCkoodi: J05A B04 Ribaviriini on synteettinen nukleosidianalogi, jonka on osoitettu in vitro tehoavan joihinkin RNA- ja DNA-viruksiin. Mekanismi, jolla ribaviriini yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa tehoaa HCV:een, ei ole tunnettu. Suun kautta otettavaa ribaviriini-monoterapiaa on tutkittu kroonisen C- hepatiitin hoidossa useissa kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten tulokset osoittivat, että ribaviriinimonoterapia ei eliminoinut hepatiittivirusta (HCV-RNA) eikä parantanut maksan histologiaa 6-12 kuukauden hoidon eikä 6 kuukautta kestävän seurantajakson aikana. Cotronak käytettynä yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa: Ribaviriinin teho ja turvallisuus on osoitettu ainoastaan interferoni alfa-2b:n kanssa. Kun neljässä randomisoidussa faasi III:n tutkimuksessa annettiin yhdistelmähoitona Cotronak-kapseleita (1 000-1 200 mg/vrk jaettuna kahteen osa-annokseen) ja interferoni alfa-2b-injektionestettä (3 miljoonaa IU x 3/vko), havaittiin, että lääkeaineilla saavutettiin synergistinen vaikutus ihmisellä. Ribaviriinin tehoa lisäävä spesifinen mekanismi yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa ei ole tiedossa. Cotronakin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmähoidon tehoa verrattiin pelkän interferoni alfa-2b:n tehoon tutkimuksissa 2.089:llä kroonista C-hepatiittia sairastavalla potilaalla. Teho määritettiin pitkäaikaisena hoitovasteena, (mukaan lukien tilan koheneminen sekä virologisti että histologisesti paraneminen) 6 kuukauden kuluttua hoidon päättymisestä. Tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli krooninen C-hepatiitti, joka oli varmistettu positiivisella HCV-RNA polymeraasi-ketjureaktiomäärityksellä (PCR) (> 100 kpl/ml), maksabiopsia, joka sopi kroonisen hepatiitin histologiaan, kun krooniselle hepatiitille ei ole muuta aiheuttajaa, sekä poikkeava seerumin ALAT. Näissä tutkimuksissa hoidettiin yhteensä 345 interferoni-relapsi potilasta 24 viikon ajan. 173 potilasta sai Cotronakia yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa ja 172 potilasta sai pelkkää interferoni alfa-2b:tä (taulukko 3). Yhteensä 1.744 interferoni-naiivia potilasta hoidettiin näissä tutkimuksissa 24 viikon tai 48 viikon ajan. 505 potilasta sai Cotronakia yhdessä interferoni alfa- 2b:n kanssa 48 viikon ajan ja 503 potilasta sai pelkkää interferoni alfa-2b:tä 48 viikon ajan (taulukko 4). Cotronakin antaminen yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa nosti interferoni alfa-2b:n tehon kroonisen C-hepatiitin hoidossa jopa 10-kertaiseksi relapsi potilailla ja noin 3-kertaiseksi naiivipotilailla. Tähän tehon lisääntymiseen liittyi seerumin HCV:n häviäminen (< 100 kpl/ml mitattuna PCR:lla), maksan tulehduksen lieveneminen ja ALAT-arvon normalisoituminen, ja vaste jatkui vielä mitattaessa 6 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeenkin (taulukko 3). Taulukko 3 Pitkäaikainen hoitovaste (Relapsi potilaat 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen) Cotronak + Interferoni alfa-2b interferoni alfa-2b p-arvo 24 viikkoa N=173 24 viikkoa N=172 Virologinen vaste 48,6 % 4,7 % < 0,0001 14

Histologinen vaste a -2,6-0,7 < 0,001 a Keskimääräinen muutos tilanteeseen ennen hoitoa käyttäen Knodell Histology Inflammation Index Score-pisteitä, I+II+III Taulukko 4 Virologinen vaste Pitkäkestoinen hoitovaste (Naiivi-potilaat 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen) A B C p-arvo Interferoni alfa-2b + ribaviriini 24 viikkoa (N=505) Interferoni alfa-2b + ribaviriini 48 viikkoa (N=505) Interferoni alfa-2b 48 viikkoa (N=503) B vs. C A vs. C A vs. B 33 % 41 % 16 % < 0,001 < 0,001 0,008 Histologinen -1,9-2,6-1,0 < 0,001 < 0,001 0,013 vaste a a Keskimääräinen muutos tilanteeseen ennen hoitoa käyttäen Knodell Histology Inflammation Index Score-pisteitä, I + II + III Cotronakin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmällä saavutettu parempi vaste pelkkään interferoni alfa-2b-hoitoon verrattuna saatiin kaikissa alaryhmissä. Todennäköisimmin Cotronakin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmällä saavutettiin vaste sellaisessa potilasryhmässä, jossa HCVgenotyyppi oli 2 tai 3. Cotronakista yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa saatava suhteellinen hyöty on erityisen merkittävä vaikeimmin hoidettavassa alaryhmässä (genotyyppi 1). Taulukko 5 Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste HCV-genotyypin ja virusmäärien mukaan (Naiivi-potilaat 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen) Cotronak + interferoni alfa-2b Interferoni alfa-2b Cotronak + interferoni alfa-2b Interferoni alfa-2b 24 viikkoa 24 viikkoa 48 viikkoa 48 viikkoa HCV genotyyppi 1 ja 2 miljoonaa kpl/ml HCV genotyyppi 1 ja > 2 miljoonaa kpl/ml HCV genotyyppi 2/3 ja 2 miljoonaa kpl/ml HCV genotyyppi 2/3 ja > 2 miljoonaa kpl/ml 32 % 4 % 33 % 25 % 10 % 0,9 % 27 % 3 % 67 % 22 % 68 % 38 % 67 % 11 % 63 % 27 % Kaikki potilaat, joilla oli bridging-tyyppinen fibroosi tai kirroosi, hyötyivät hoidon jatkamisesta 6:sta 12:een kuukauteen. 15

Taulukko 6 Pitkäkestoinen hoitovaste maksan fibroosissa (Metavir) (Naiivi-potilaat 24 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen) Metavir fibroosi (F) Cotronak + interferoni alfa-2b 24 viikkoa Interferoni alfa-2b 24 viikkoa Cotronak + interferoni alfa-2b 48 viikkoa Interferoni alfa-2b 48 viikkoa HCV genotyyppi 1 F 0/1/2 18 % 2 % 31 % 10 % F 3/4 6 % 0 % 13 % 2 % HCV genotyyppi 2/3 F 0/1/2 71 % 9 % 66 % 34 % F 3/4 31 % 17 % 68 % 24 % 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta otettu ribaviriini-kerta-annos imeytyy nopeasti (keskim. T max = 1,5 tuntia). Ribaviriini jakautuu elimistöön nopeasti ja poistuu hitaasti (kerta-annoksen imeytymisen puoliintumisaika on 0,05 tuntia, jakautumisen puoliintumisaika 3,73 tuntia ja eliminaation puoliintumisaika 79 tuntia). Imeytyminen on tehokasta; noin 10 % radioaktiivisesti merkitystä annoksesta erittyy ulosteen mukana. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on kuitenkin noin 45 %-65 %, mikä johtunee ensikierron metaboliasta. Ribaviriinin kerta-annoksen ja AUC tf arvon välillä on lineaarinen suhde annoksella 200-1 200 mg. Jakautumistilavuus on noin 5 000 litraa. Ribaviriini ei sitoudu plasman proteiineihin. Ribaviriinin farmakokinetiikan on havaittu vaihtelevan merkittävästi sekä yksilöiden välillä että samalla henkilöllä oraalisen kerta-annoksen jälkeen (samalla henkilöllä voi AUC ja C max vaihdella noin 30 %), mikä saattaa olla seurausta laajasta ensikierron metaboliasta sekä kulkeutumisesta veriaitiossa ja sen ulkopuolelle. Ribaviriinin kulkeutumista ei-plasma-aitioihin on tutkittu eniten punasoluissa, ja sen on todettu kulkeutuvan pääasiassa tyypin e s ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan kautta. Tämäntyyppisiä kuljettajaproteiineja on käytännöllisesti katsoen kaikissa solutyypeissä, ja ne saattavat olla syynä ribaviriinin suureen jakautumistilavuuteen. Ribaviriinin pitoisuus kokoveressä on noin 60- kertainen verrattuna sen pitoisuuteen plasmassa. Kokoveren ribaviriiniylimäärä esiintyy ribaviriininukleotideina, jotka erottautuvat veren punasoluihin. Ribaviriinilla on kaksi aineenvaihduntareittiä: 1) palautuva fosforylaatioreitti; 2) degradaatio reitti, johon liittyy deribosylaatiota ja amidihydrolyysiä ja joka tuottaa triatsolikarboksihappometaboliittia. Sekä ribaviriini että sen triatsolikarboksamidi- ja triatsolikarboksihappometaboliitit poistuvat myös elimistöstä munuaisten kautta. Toistuvan annon jälkeen ribaviriini kertyy voimakkaasti plasmaan, jossa sen AUC 12h on kuusinkertainen verrattuna kerta-annokseen. Kun ribaviriinia annettiin 600 mg per os kahdesti päivässä, vakaa tila saavutettiin noin 4 viikon kuluessa, jolloin keskimääräinen vakaan tilan ribaviriinipitoisuus plasmassa oli noin 2 200 ng/ml. Kun anto keskeytettiin, puoliintumisaika oli noin 298 tuntia, mikä johtunee ribaviriinin hitaasta eliminoitumisesta ei-plasma-aitioista. Ravinnon vaikutus: Ribaviriinin oraalisen kerta-annoksen biologinen hyötyosuus suureni, kun potilaalle annettiin samanaikaisesti runsaasti rasvaa sisältävä ateria (AUC tf ja C max suurenivat molemmat 70 %). On mahdollista, että hyötyosuuden suureneminen tässä tutkimuksessa johtui ribaviriinin kulkeutumisen viivästymisestä tai ph:n muutoksesta. Tämän kerta-annostutkimuksen tulosten kliinistä merkitystä ei tiedetä. Kliinisissä selvittäneissä tutkimuksissa potilaille ei annettu 16

erityisohjeita lääkkeen oton ja ruuan nauttimisen väliseen aikaan liittyen. Jotta kuitenkin saavutettaisiin ribaviriinin optimaaliset plasmapitoisuudet, on suositeltavaa ottaa Cotronak yhtä aikaa ruuan kanssa. Munuaisten toiminta: Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka muuttui (suurentunut AUC tf ja C max ) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla verrokkeihin nähden (kreatiniinipuhdistuma > 90 ml/min). Tämä johtunee näillä potilailla lasketun puhdistuman vähenemisestä. Hemodialyysi ei vaikuta oleellisesti ribaviriinipitoisuuksiin. Maksan toiminta: Ribaviriinin kerta-annoksen farmakokinetiikka potilailla, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka A, B tai C) vastaa farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla. Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat ja vanhemmat): Erityisiä farmakokineettisia tutkimuksia vanhuksilla ei ole tehty. Farmakokineettisessa väestötutkimuksessa ikä ei kuitenkaan ollut tärkein tekijä ribaviriinin kinetiikassa; munuaisten toiminta on määräävä tekijä. Alle 18-vuotiaat potilaat: Erityisiä farmakokineettisiä tutkimuksia alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tehty. Cotronak yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa on tarkoitettu kroonisen C-hepatiitin hoitoon vain yli 18-vuotiaille potilaille. Farmakokineettinen väestöanalyysi tehtiin harvaan kerättyjen seerumi pitoisuusarvojen perusteella neljästä kontrolloidusta kliinisestä kokeesta. Kehitetyn puhdistumamallin perusteella havaittiin, että paino, sukupuoli, ikä ja seerumin kreatiniini olivat tärkeimmät kovariantit. Miehillä puhdistuma oli noin 20 % suurempi kuin naisilla. Puhdistuma lisääntyi ruumiinpainon funktiona ja väheni yli 40-vuotiailla. Näillä ribaviriinipuhdistuman kovarianttien vaikutuksilla näyttää olevan vain vähäistä kliinistä merkitystä merkittävän jäännosvaihtelun vuoksi, jota mallissa ei oteta huomioon. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ribaviriini: Ribaviriini on sikiötoksinen ja/tai teratogeeninen annoksilla, jotka ovat huomattavasti ihmisen suositusannoksia pienempiä kaikissa tutkituissa eläinlajeissa. Kallon, kitalaen, silmän, leuan, raajojen, luuston ja maha-suolikanavan alueen epämuodostumia on havaittu. Teratogeenisten vaikutusten insidenssi ja vaikeusaste lisääntyi annosriippuvaisesti. Sikiöiden ja jälkeläisten eloonjääminen väheni. Eläinkokeissa ribaviriinin toksisuus kohdistuu pääasiassa veren punasoluihin. Anemia ilmenee pian lääkityksen aloittamisen jälkeen, mutta häviää nopeasti hoidon päätyttyä. Kun ribaviriinin aiheuttamia kives- ja siittiömuutoksia tutkittiin hiirillä kolme ja kuusi kuukautta kestäneissä tutkimuksissa, siemennesteen poikkeavuuksia todettiin annostasolla 15 mg/kg ja sitä suuremmilla annoksilla. Nämä annokset aiheuttivat eläimissä systeemistä altistumista, joka oli selvästi vähäisempää kuin ihmisillä terapeuttisilla annoksilla saatu. Kun hoito keskeytettiin, ribaviriinin aiheuttamat kivestoksiset vaikutukset hävisivät pääosin täydellisesti yhden tai kahden spermatogeneesikierron aikana. Genotoksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että ribaviriini on jonkinasteisesti genotoksinen. Ribaviriini oli aktiivinen Balb/3T3 in vitro Transformation Assay -analyysissä. Genotoksisuutta havaittiin hiiren lymfooma-kokeessa, ja annostasolla 20-200 mg/kg hiiren mikronukleuskokeessa. Dominantti letaalikoe rotilla oli negatiivinen, mikä viittaa siihen, että jos rotilla esiintyy mutaatioita, ne eivät ole välittyneet uroksen gameetin kautta. Tutkimuksissa todettiin, että oraalisesti annettu ribaviriini ei ollut onkogeeninen hiirillä annostasolla 75 mg/kg/vrk eikä rotilla annostasolla ad 40 mg/kg/vrk mahaletkun kautta 17

annettuna. Näillä annoksilla todettiin alhaista systeemistä altistumista verrattuna ihmisillä havaittuun systeemiseen terapeuttiseen altistumiseen (noin 1 x hiirissä, 0,1 x rotissa). GLP:n mukaisesti rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa kilpirauhasen adenoomien esiintymistiheys lisääntyi suuren annoksen (40 mg/kg/vrk) saaneilla naarailla, mutta tämä ero aiheutui todennäköisimmin niiden pidentyneestä elinajasta. Siten näiden tutkimustulosten perusteella ei ole mahdollista tehdä johtopäätöksiä mahdollisesta ihmiselle aiheutuvasta karsinogeenisesta riskistä. Ribaviriini ja interferoni alfa-2b: Ribaviriinin ja interferoni alfa-2b:n antaminen samanaikaisesti ei aiheuttanut mitään odottamattomia toksisia vaikutuksia apinoissa. Tärkein hoidosta aiheutunut muutos oli palautuva, lievä tai kohtalainen anemia. Sen vaikeusaste oli suurempi kuin kummankaan vaikuttavan aineen yksinään aiheuttama. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti. Kapselin kuori: liivate, titaanidioksidi. Kapselin merkinnät: sellakka, propyleeniglykoli, ammoniumhydroksidi, väriaine (E 132). 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Ribaviriini-kapselit on pakattu läpipainopakkauksiin, jotka sisältävät polyvinyylikloridia (PVC)/polyetyleeniä (PE)/polyvinyylideenikloridia (PVdC). Ribaviriini-kapseleita on saatavilla seuraavina pakkauskokoina: - 7 läpipainopakkausta á 12 kapselia (yhteensä 84 kapselia) - 14 läpipainopakkausta á 10 kapselia (yhteensä 140 kapselia) - 14 läpipainopakkausta á 12 kapselia (yhteensä 168 kapselia) 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita 7. MYYNTILUVAN HALTIJA SP Europe 73, rue de Stalle 18

B-1180 Bruxelles Belgia 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 20

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist op den Berg Belgia Valmistusluvan on 8. huhtikuuta 1997 myöntänyt Ministerie van Sociale Zaken, Volkgezonheid en Leefmilieu, Farmaceutische Inspectie, Bryssel, Belgia. B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys. 21

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 22

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 23

COTRONAK 84 kovaa kapselia Ulkopakkaus (kotelo) Cotronak 200 mg kovat kapselit ribaviriini Jokainen kapseli sisältää 200 mg ribaviriinia. 84 kovaa kapselia 200 mg Suun kautta Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Käyt. viim. Säilytä alle 30 C. Myyntiluvan haltija: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia EU/ Erä Reseptilääke Sisäpakkaus (läpipainopakkaus) Cotronak ribaviriini 200 mg SP Europe kk/vvvv <Erä> 24

COTRONAK 140 kovaa kapselia Ulkopakkaus (kotelo) Cotronak 200 mg kovat kapselit ribaviriini Jokainen kapseli sisältää 200 mg ribaviriinia. 140 kovaa kapselia 200 mg Suun kautta Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Käyt. viim. Säilytä alle 30 C. Myyntiluvan haltija: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia EU/ Erä Reseptilääke Sisäpakkaus (läpipainopakkaus) Cotronak ribaviriini 200 mg SP Europe kk/vvvv <Erä> 25

COTRONAK 168 kovaa kapselia Ulkopakkaus (kotelo) Cotronak 200 mg kovat kapselit ribaviriini Jokainen kapseli sisältää 200 mg ribaviriinia. 168 kovaa kapselia 200 mg Suun kautta Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Käyt. viim. Säilytä alle 30 C. Myyntiluvan haltija: SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgia EU/ Erä Reseptilääke Sisäpakkaus (läpipainopakkaus) Cotronak ribaviriini 200 mg SP Europe kk/vvvv <Erä> 26

B. PAKKAUSSELOSTE 27

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Cotronak on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Cotronakia 3. Miten Cotronakia otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Cotronakin säilyttäminen Cotronak 200 mg kovat kapselit ribaviriini - Vaikuttava aine on ribaviriini. - Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti. Kapselin kuori sisältää liivatetta, titaanidioksidia. Kapselin kuoren painatus sisältää sellakkaa, propyleeniglykolia, ammoniumhydroksidia, väriainetta (E 132). Myyntiluvan haltija: Valmistaja: SP Europe SP Labo N.V. 73, rue de Stalle Industriepark 30 B-1180 Bruxelles B-2220 Heist-op-den-Berg Belgia Belgia 1. MITÄ COTRONAK ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Cotronak (ribaviriini) estää monenlaisten virusten lisääntymistä. Cotronakin ja interferoni alfa-2b:n yhdistäminen on osoittautunut tehokkaammaksi C-hepatiitti-virusinfektion hoidossa kuin pelkkä interferoni alfa-2b. Cotronakia on saatavilla erikokoisissa pakkauksissa, jotka sisältävät nieltäväksi tarkoitettuja kapseleita: - 7 läpipainopakkausta á 12 kpl 200 mg:n kapselia (yhteensä 84 kapselia) - 14 läpipainopakkausta á 10 kpl 200 mg:n kapselia (yhteensä 140 kapselia) - 14 läpipainopakkausta á 12 kpl 200 mg:n kapselia (yhteensä 168 kapselia) Lääkärisi määrää Sinulle parhaimman pakkauskoon. Cotronakia käytetään yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa kroonisen C-hepatiitin hoitoon 18 vuotta täyttäneillä potilailla, joita ei ole aiemmin hoidettu, sekä potilailla, jotka ovat aiemmin hyötyneet alfainterferoni-hoidosta, mutta joiden sairaus on uusiutunut. Cotronakia tulee käyttää ainoastaan yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa. 28

2. ENNEN KUIN OTAT COTRONAKIA - Sinulle saattaa olla tarpeen tehdä munuaiskokeita ennen hoidon aloitusta, erityisesti jos olet yli 65-vuotias tai jos Sinulla on munuaisvaivoja. - Cotronakia ei suositella käytettävän alle 18-vuotiaille potilaille. - Kerro lääkärillesi mahdollisista aiemmista tai nykyisistä vakavista sairauksistasi. Cotronak-hoito ei ehkä sovellukaan Sinulle. - Kerro lääkärillesi, jos Sinulla on ollut sydänkohtaus tai sydänvaivoja, vakava maksasairaus (muu kuin krooninen C-hepatiitti), kilpirauhasongelmia, jos Sinua on hoidettu masennuksen tai jonkin muun psyykkisen ongelman, sekavuuden, tajuttomuuden vuoksi tai Sinulla on ollut itsemurha-ajatuksia tai olet yrittänyt itsemurhaa. Lue myös interferoni alfa-2b:n pakkausseloste ennen Cotronak-ja interferoni alfa-2b-hoidon aloitusta. Älä ota Cotronakia - jos olet yliherkkä (allerginen) ribaviriinille tai Cotronakin jollekin muulle aineelle. - jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta. Cotronak voi aiheuttaa vahinkoa syntymättömälle lapselle, jos raskaana oleva nainen itse ottaa Cotronakia raskauden aikana tai on suojaamattomassa sukupuolisuhteessa (ilman kondomia) Cotronakia ottavan miehen kanssa. Cotronak voi vahingoittaa siemennestettä sekä sikiötä (syntymätöntä lasta). Siksi, jos olet naispotilas, on erittäin tärkeää, että vältät tulemasta raskaaksi hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Jos olet miespotilas, on erittäin tärkeää, että naispartnerisi välttää raskaaksi tulemista Cotronak-hoitosi aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä (ks. Ole erityisen varovainen Cotronakin suhteen ). - jos imetät - jos Sinulla on ollut sydänvaivoja viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana tai mikä tahansa vakava sydänsairaus. - jos Sinulla on jokin veritauti, kuten anemia (veren punasolujen määrä vähentynyt), talassemia (perinnöllinen anemian muoto), sirppisoluanemia. - jos Sinulla on jokin vakava munuaissairaus. - jos Sinulla on jokin muu vakava maksasairaus kuin krooninen C-hepatiitti. - jos Sinulla on ollut vaikea hermostollinen tai psyykkinen häiriö, kuten vaikea masennus tai itsemurha-ajatuksia. - jos Sinulla on kilpirauhasen toimintahäiriö, joka ei pysy lääkityksellä hyvin hallinnassa. - Jos Sinulla on autoimmuuni-hepatiitti tai jokin muu immuunijärjestelmän ongelma; jos otat immuunijärjestelmään ehkäisevästi vaikuttavia lääkevalmisteita. (Immuunijärjestelmäsi suojaa Sinua tulehduksia ja joitain sairauksia vastaan.) Cotronak ei sovellu potilaille, joilla on tai on ollut jokin muu tietty vakava sairaus. Kerro lääkärillesi mahdollisista aiemmista tai nykyisistä vakavista sairauksistasi. Lue kohta Älä käytä myös interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Ole erityisen varovainen Cotronakin suhteen Cotronak voi olla erittäin vahingollinen syntymättömälle lapselle. Siksi sekä nais- että miespotilaiden tulee olla erityisen varovaisia sukupuolisessa kanssakäymisessä, mikäli raskauden mahdollisuus on olemassa: - jos olet raskaana oleva nainen, älä käytä Cotronakia - jos olet hedelmällisessä iässä oleva nainen, raskauden mahdollisuus on suljettava pois negatiivisin raskaustestein ennen hoidon aloittamista, kerran kuussa hoidon aikana sekä 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa. 29

- Jos olet Cotronakia käyttävä mies, älä ole sukupuolisuhteessa raskaana olevan naisen kanssa ellet käytä kondomia. Kondomi vähentää mahdollisuutta, että ribaviriinia pääsee naisen elimistöön. Jos naispartnerisi ei ole raskaana, mutta on hedelmällisessä iässä, hänelle tulee tehdä raskaustesti kuukausittain hoidon aikana sekä 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa. Jos olet miespotilas, Sinun ja partnerisi tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää koko sen ajan kun käytät Cotronakia ja 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Keskustele asiasta lääkärisi kanssa (ks. Älä ota Cotronakia ). Hakeudu välittömästi lääkärin hoitoon, jos Sinulle ilmaantuu hoidon aikana vakavia yliherkkyysoireita (kuten hengenahdistusta, hengityksen vinkumista tai nokkosihottumaa). Sinulle tehdään tavanomaiset verikokeet, joilla seurataan veren, kilpirauhasen, munuaisten ja maksan toimintaa. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tehdään lisäksi kuukausittain raskaustesti. Lue kohta Ole erityisen varovainen myös interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Cotronakin otto ruuan ja juoman kanssa Cotronak tulee ottaa ruuan kanssa. Raskaus Raskaana olevan nainen ei saa käyttää Cotronakia. - Miespotilaiden että heidän naispartneriensa tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 7 kuukauden ajan hoidon päätyttyä. - Naispotilaiden ja heidän miespartneriensa tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 4 kuukauden ajan hoidon päätyttyä (ks. Ole erityisen varovainen Cotronakin suhteen ). Imettäminen Imettävä nainen ei saa käyttää Cotronakia. Imetys tulee lopettaa ennen Cotronakin käytön aloittamista. Ajaminen ja koneiden käyttö Cotronak ei vaikuta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita. Interferoni alfa-2b:llä voi kuitenkin olla tällainen vaikutus. Älä aja äläkä käytä mitään koneita, mikäli tämä hoito aiheuttaa Sinulle uneliaisuutta. Tärkeää tietoa joistakin Cotronakin aineista Jokainen Cotronak-kapseli sisältä pienen määrän laktoosia. Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Jos Sinua hoidetaan myös HIV-infektion (AIDS) vuoksi tsidovudiinilla tai stavudiinilla, ei ole varmaa, muuttaako Cotronak näiden lääkeaineiden vaikutustapaa. Siksi Sinulle tehdään säännöllisesti verikokeita, jotta varmistutaan, että HIV-infektio ei pahene. Siinä tapauksessa, että HIV-infektio pahenee, lääkärisi päättää Cotronak-hoidon mahdollisesta muuttamisesta. Lue kohta Muiden lääkkeiden käyttö myös interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. 3. MITEN COTRONAKIA OTETAAN 30

Lääkärisi on määrännyt Cotronakin oikean annoksen painosi perusteella. Lääkärisi voi muuttaa annostusta ja lääkityksen kestoa sen mukaan, millainen hoitovaste lääkkeellä saavutetaan. Lääkäri arvioi hoidon tehoa säännöllisten verikokeiden avulla. Riippuen näiden kokeiden tuloksista, lääkärisi voi muuttaa ottamiesi kapseleiden lukumäärää ja määrätä Cotronakin eri pakkauskoon. Jos Sinulla on tai Sinulle kehittyy vakava munuais- tai maksaongelma, tämä hoito lopetetaan. Tätä hoitoa ei suositella alle 18-vuotiaille potilaille. Cotronak kovat kapselit, suun kautta otettavaksi: Normaali annos 75 kg tai vähemmän painaville potilaille on 2 kapselia aamulla ja 3 kapselia illalla; yli 75 kg painavien potilaiden normaaliannos on 3 kapselia aamulla ja 3 kapselia illalla. Ota Sinulle määrätyt Cotronakkapselit suun kautta veden ja ruuan kera. Älä pureskele kapseleita. Cotronakia käytetään yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa. Saadaksesi kaiken tarpeellisen tiedon lue kohta Miten lääkettä otetaan myös interferoni alfa 2b:n pakkausselosteesta. Interferoni alfa-2b-injektioneste, ihon alle: Normaaliannos on 3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä (IU) kolmesti viikossa pistoksena ihon alle. Jokaisena ennalta määrättynä päivänä annetaan yksi annos interferoni alfa 2b:tä. Se annetaan kolmesti viikossa eli joka toinen päivä, esim. maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina. Interferonit voivat aiheuttaa poikkeavaa väsymystä. Mikäli pistät lääkkeen itse, tee se nukkumaanmenoaikaan. Useimpia potilaita hoidetaan Cotronakin ja interferoni alfa-2b:n yhdistelmällä12 kuukautta.6 kuukauden hoidon jälkeen lääkärisi kuitenkin päättää, jatketaanko hoitoa täydet12 kuukautta. Käytä tätä lääkettä tarkasti lääkärin ohjeiden mukaisesti. Älä ota enempää kuin suositeltu annos on ja käytä lääkettä niin kauan, kuin sitä on määrätty. Jos otat enemmän Cotronakia kuin Sinun pitäisi Kerro lääkärillesi tai apteekkiin niin pian kuin mahdollista. Jos unohdat ottaa Cotronakin Ota väliin jäänyt annos mahdollisimman pian saman päivän aikana. Jos et ole ottanut lääkettä lainkaan koko päivänä, neuvottele asiasta hoitavan lääkärin kanssa. Älä ota kaksinkertaista annosta. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Lue kohta Mahdolliset haittavaikutukset myös interferoni alfa-2b:n pakkausselosteesta. Kuten kaikilla lääkkeillä, Cotronakilla käytettynä yhdessä interferoni alfa-2b:n kanssa voi olla haittavaikutuksia. Vaikka kaikkia seuraavassa lueteltuja haittavaikutuksia ei välttämättä ilmene, ne saattavat ilmetessään vaatia läälärin huomiota. Yleisimmät tähän hoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat päänsärky, väsymys, lihassärky ja kuume. Myös vilustumisen kaltaisia oireita, vilunväreitä, haluttomuutta, huimausta, nivelkipua, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta, mahakipua, kipua oikealla puolella kylkiluiden kohdalla, ripulia, anemiaa (veren punasolujen määrän vähentymistä), unettomuutta, masentuneisuutta, ärtyneisyyttä, kiihtyneisyyttä, hermostuneisuutta, hengitysvaikeuksia tai hengästyneisyyttä, hiustenlähtöä, kutinaa tai ihottumaa voi esiintyä. 31