LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VELCADE 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 3,5 mg bortetsomibia (mannitoliboorihappoesterinä). Käyttövalmiiksi saatettuna 1 ml injektionestettä sisältää 1 mg:n bortetsomibia. Apuaineet, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai melkein valkoinen kakku tai jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet VELCADE on tarkoitettu multippelia myeloomaa sairastaville potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään kahta hoitoa ja joilla sairaus on edennyt viimeisen hoidon aikana. 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon tulee tapahtua solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostussuositus Bortetsomibin suositeltu aloitusannos on 1,3 mg/m 2 kehon pinta-alaa kohden kahdesti viikossa kahden viikon ajan (päivät 1, 4, 8 ja 11), minkä jälkeen pidetään 10 päivän tauko (päivät 12 21). Tämä yhteensä 3 viikon jakso on yksi hoitosykli. Peräkkäisten VELCADE-annosten välillä tulee pitää vähintään 72 tunnin tauko. Täydellisen hoitovasteen varmistuttua potilaille suositellaan vielä kahta VELCADE-hoitosykliä. Hoitoon vastaaville potilaille, jotka eivät saavuta täydellistä hoitovastetta, suositellaan yhteensä 8 VELCADEhoitosykliä. Uusintahoidosta VELCADE-lääkityksellä on tällä hetkellä vain niukasti tietoa. Annoksen muuttamista koskevat suositukset hoidon aikana ja hoitoa toistettaessa VELCADE-hoito tulee keskeyttää, jos ilmenee mikä tahansa 3. asteen ei-hematologinen haittavaikutus lukuun ottamatta neuropatiaa, ks. alla (ks. myös kohta 4.4), tai 4. asteen hematologinen haittavaikutus. Haittavaikutusoireiden hävittyä voidaan VELCADE-hoito aloittaa uudelleen 25 % pienemmällä annoksella (1,3 mg/m 2 pienennetty tasolle 1,0 mg/m 2 ; 1,0 mg/m 2 pienennetty tasolle 0,7 mg/m 2 ). Jos haittavaikutus ei häviä tai toistuu pienintä annosta käytettäessä, tulee VELCADE-hoidon keskeyttämistä harkita, ellei hoidosta saatava hyöty ole selkeästi vaaroja suurempi. 2

Potilaita, joilla esiintyy VELCADE-hoitoon liittyvää neuropatiakipua ja/tai perifeeristä neuropatiaa, tulee hoitaa taulukossa 1 kuvatulla tavalla. Potilaita, joilla on ennestään vaikea neuropatia, voidaan hoitaa VELCADE-valmisteella vain huolellisen haitta/hyötyarvioinnin jälkeen. Taulukko 1: Annoksen muuttamista koskevat suositukset* VELCADE-hoitoon liittyvässä neuropatiakivussa ja/tai perifeerisessä sensorisessa neuropatiassa. Perifeerisen neuropatian vaikeusaste Annostelu Aste 1, ei kipua Ei toimenpiteitä. Aste 1 ja kipua, tai Aste 2 Pienennetään tasolle 1,0 mg/m 2 Aste 2 ja kipua, tai Aste 3 VELCADE-hoito keskeytetään, kunnes haittavaikutus on hävinnyt. Haittavaikutuksen hävitessä VELCADE-hoito aloitetaan uudelleen ja annos pienennetään tasolle 0,7 mg/m 2 ja annostellaan kerran viikossa. Aste 4 VELCADE-hoito lopetetaan *Perustuu annosmuutoksiin vaiheen II myeloomatutkimuksissa. Antotapa Käyttövalmiiksi saatettu liuos annetaan 3 5 sekunnin bolusinjektiona perifeeriseen laskimoon tai keskuslaskimokatetrin kautta, minkä jälkeen huuhtelu 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteellä. Lapsipotilaat VELCADEa ei ole tutkittu lapsilla eikä nuorilla. Siksi sitä ei tule toistaiseksi käyttää lapsilla. Iäkkäät potilaat Annoksen säätötarpeesta iäkkäillä potilailla ei ole näyttöä (ks. kohta 4.8). Käyttö potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta VELCADEa ei ole varsinaisesti tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilaita, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, tulee tarkkailla huolellisesti, erityisesti jos kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min, ja annostuksen pienentämistä tulee harkita (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Käyttö potilailla, joilla on häiriintynyt maksan toiminta VELCADEa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan häiriintynyt toiminta. Merkitsevä maksan toimintahäiriö voi vaikuttaa bortetsomibin eliminoitumiseen ja voi lisätä lääkkeiden yhteisvaikutusriskiä. Potilaita, joilla on häiriintynyt maksan toiminta, tulee hoitaa äärimmäistä varovaisuutta noudattaen, ja annostuksen pienentämistä tulee harkita (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys bortetsomibille, boorille tai jollekin apuaineelle. Vaikea maksan vajaatoiminta. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Seuraavat varoitukset ja suositukset käyttöön liittyvistä varotoimista perustuvat turvallisuustietokantaan, jonka tiedot kattavat 256 relapsoivaa ja/tai hoitoresistenttia multippelia myeloomaa sairastavaa potilasta: Laboratoriokokeet Täydellinen verenkuva (TVK), trombosyyttiarvot mukaan lukien, tulee määrittää usein VELCADEhoidon aikana. 3

Ruoansulatuskanava Ruoansulatuskanavaan kohdistuva haittavaikutus, kuten pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja ummetus on hyvin yleistä VELCADE-hoidon aikana (ks. kohta 4.8). Oireita ilmenee yleensä hoidon varhaisvaiheessa (syklit 1 ja 2) ja voivat jatkua usean jakson ajan. Ruoansulatuskanavan haittavaikutuksista kärsivät potilaat saattavat hyötyä pahoinvointi- ja ripulilääkkeistä. Kuivumisen estossa ja hoidossa tulee käyttää nesteytystä ja elektrolyyttikorvaushoitoa. Ileustapauksia on ilmoitettu, minkä vuoksi ummetuksesta kärsiviä potilaita tulee tarkkailla huolellisesti. Veri VELCADE-hoitoon liittyy hyvin yleisesti hematologista haittavaikutuksia (trombosytopenia, neutropenia, anemia). Kuumeinen neutropenia on kuitenkin epätavallinen haittavaikutus. Yleisin hematologinen haittavaikutus on ohimenevä trombosytopenia, joka yleensä korjaantuu hoitosyklien välissä. Sitä esiintyy yleisimmin ensimmäisen ja toisen hoitosyklin aikana, mutta voi jatkua koko hoidon ajan luuydinreserveistä riippuen. Vaikeaa verenvuotoa, kuten keskushermoston ja ruoansulatuskanavan vuotoja trombosytopeniaan liittyen on ilmoitettu. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt myelooma ja kohtalainen tai vaikea trombosytopenia (verihiutalemäärä <50 000/µl) sekä verenvuodon riskitekijöitä, on hoidosta saatavaa mahdollista hyötyä punnittava huolellisesti sen riskeihin nähden. Suositus on, että hoito keskeytetään tilapäisesti, jos potilaalla esiintyy 4. asteen hematologinen haittavaikutus. Hoito voidaan aloittaa uudelleen pienemmällä annoksella oireiden hävittyä (ks. kohta 4.2). Hematologisten haittavaikutusten hoidossa voidaan käyttää trombosyytti- ja punasolusiirtoja ja kasvutekijöiden antamista. Profylaktisia trombosyyttisiirtoja on harkittava trombosytopeenisille potilaille, joilla verenvuotoriski on suuri. Potilailla, joilla on esiintynyt henkeä uhkaavia verenvuotoja VELCADE-hoidon aikana, verenvuotojen riski on jatkossakin suurempi ja sen vuoksi hoidon jatkamisesta saatavaa hyötyä on punnittava huolellisesti siitä aiheutuviin vaaroihin. Perifeerinen neuropatia VELCADE-hoitoon liittyy hyvin yleisesti perifeeristä neuropatiaa, joka on pääasiallisesti sensorista, joskin harvinaisia tapauksia sensomotorisesta neuropatiasta on ilmoitettu. Jos potilaalla on ennestään perifeerisen neuropatian oireita ja/tai löydöksiä, ne tulevat todennäköisesti pahenemaan VELCADEhoidon aikana. Perifeerisen neuropatian esiintyvyys lisääntyy hoidon alkuvaiheessa ja sen on todettu olevan suurimmillaan 5. hoitosyklin aikana. Suositus on, että potilaita seurataan huolella neuropatiaoireiden varalta (mm. kuumotus, hyperestesia, hypestesia, parestesia, epämiellyttävät tuntemukset tai neuropaattinen kipu). Potilailla, joilla ilmenee perifeeristä neuropatiaa ensimäistä kertaa tai joilla olemassa oleva perifeerinen neuropatia pahenee, voidaan VELCADEn annostelua joutua muuttamaan (ks. kohta 4.2). Neuropatian hoidossa on käytetty oireenmukaista hoitoa ja muunlaisia hoitoja. Vaiheen II kliinisissä myeloomatutkimuksissa 14 %:lla potilaista, joille hoito aiheutti neuropatiaa, perifeerinen neuropatia oli ohimenevä. Perifeerisen neuropatian ennusteesta on kuitenkin vain vähän seurantatietoa. Yli 70 % potilaista, joille hoito aiheutti perifeeristä neuropatiaa, oli saanut aiemmin neurotoksisia lääkeaineita ja yli 80 %:lla heistä oli perifeerisen neuropatian löydöksiä ja oireita jo hoitoon ryhdyttäessä. Lääkkeitä, joiden tiedetään aiheuttavan neuropatiaa, erityisesti muita solunsalpaajia, tulee käyttää varoen. Perifeerisen neuropatian lisäksi myös autonominen neuropatia voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten posturaalista hypotensiota ja vaikeaa ummetusta, johon liittyy ileus. Autonomisesta neuropatiasta ja sen osuudesta näiden haittavaikutusten syntyyn on vain niukasti tietoa. Kouristuskohtaukset Kouristuskohtauksia on ilmoitettu harvinaisina tapauksina potilailla, joilla ei aiemmin ole esiintynyt kouristuskohtauksia tai epilepsiaa. Erityistä huolellisuutta edellytetään hoidettaessa potilaita, joilla on kouristuskohtausten riskitekijöitä. 4

Hypotensio VELCADE-hoitoon liittyy yleisesti ortostaattista/posturaalista hypotensiota. Useimmiten nämä haittavaikutukset ovat luonteeltaan lieviä tai kohtalaisia ja niitä esiintyy missä tahansa vaiheessa hoitoa. Potilailla, joille VELCADE-hoito aiheutti ortostaattista hypotensiota, ei välttämättä ollut esiintynyt ortostaattista hypotensiota ennen VELCADE-hoidon aloittamista, vaikkakin puolella heistä oli aiemmin ollut hypertensiota ja yhdellä kolmasosalla perifeeristä neuropatiaa. Useimmat potilaat tarvitsivat ortostaattisen hypotension hoitoon lääkitystä. Pienellä osalla ortostaattisesta hypotensiosta kärsivistä potilaista esiintyi pyörtymisiä. Ortostaattinen/posturaalinen hypotensio ei liittynyt välittömästi VELCADEn bolusinjektioihin. Tämän tapahtuman mekanismia ei tunneta, vaikkakin osasyynä voi olla autonominen neuropatia. Autonominen neuropatia voi liittyä bortetsomibiin tai bortetsomibi voi pahentaa taustalla olevaa sairautta, kuten diabeettista neuropatiaa. Varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa potilaita, joille tunnetusti hypotensiiviset lääkkeet ovat aiemmin aiheuttaneet pyörtymisiä tai jotka kärsivät kuivumisesta toistuvan ripulin tai oksentelun seurauksena. Ortostaattisen/posturaalisen hypotension hoitoon voi kuulua verenpainelääkityksen muuttaminen, nesteytys tai mineralokortikoidien antaminen. Potilaita tulee kehottaa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos heillä esiintyy huimausta, pyörrytystä tai pyörtymisiä. Sydämen vajaatoiminta Kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kehittymistä tai pahenemista on ilmoitettu bortetsomibihoidon aikana. Nesteen kertyminen saattaa olla sydämen vajaatoiminnan oireille altistava tekijä. Munuaisten vajaatoiminta Vakavien haittavaikutusten esiintyvyyden on havaittu lisääntyvän potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta on normaali (ks. kohta 4.8). Munuaiskomplikaatiot ovat multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla yleisiä. Tällaisia potilaita tulee seurata huolella ja annoksen pienentämistä harkita. Maksan toimintahäiriö Niiden potilaiden, joilla on häiriintynyt maksan toiminta hoidossa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta ja annostuksen pienentämistä tulee harkita (ks. kohdat 4.2 ja 4.3). Tuumorinhajoamisoireyhtymä Koska bortetsomibi on sytotoksinen aine ja voi nopeasti tappaa pahanlaatuiset plasmasolut, tuumorinhajoamisoireyhtymästä aiheutuvia komplikaatioita voi esiintyä. Tuumorinhajoamisoireyhtymän riskiryhmään kuuluvat potilaat, joiden tuumorimassa on suuri ennen hoidon alkua. Näitä potilaita tulee tarkkailla huolellisesti ja asianmukaisista varotoimista tulee huolehtia. Amyloidoosi Bortetsomibin proteasomeja estävää vaikutusta häiriöissä, joihin liittyy proteiinien kertymistä, kuten amyloidoosissa, ei tunneta. Varovaisuutta suositellaan hoidettaessa näitä potilaita. Varotoimet käytettäessä tiettyjä valmisteita samanaikaisesti Potilaita tulee seurata huolellisesti, kun bortetsomibia annetaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4-estäjien (esim. ketokonatsoli, ritonaviiri), CYP2C19-estäjien (fluoksetiini) tai CYP3A4-induktorien (esim. rifampisiini) kanssa. Varovaisuutta tulee noudattaa, jos bortetsomibia annetaan yhdessä CYP3A4- ja CYP2C19-entsyymien kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa. Maksan normaali toimintakyky tulee varmistaa ja varovaisuutta tulee noudattaa hoidettaessa oraalisia diabeteslääkkeitä käyttäviä potilaita (ks. kohta 4.5). 5

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bortetsomibilla ei ole tehty varsinaisia lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia. In vitro tutkimukset viittaavat siihen, että bortetsomibi on heikko sytokromi P450 (CYP) isoentsyymien 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 estäjä. Koska CYP2D6 osallistuu bortetsomibin metaboliaan vain vähäisessä määrin (7 %), ei huonosti metaboloivan CYP2D6-fenotyypin oleteta kaikkiaan vaikuttavan bortetsomibin poistumiseen. Hypoglykemiaa ja hyperglykemiaa on kliinisissä tutkimuksissa raportoitu diabetespotilailla, jotka saivat oraalisia diabeteslääkkeitä. Oraalisia diabeteslääkkeitä saavien potilaiden verensokeriarvoja tulee tarvittaessa seurata huolella VELCADE-hoidon aikana ja diabeteslääkityksen annostelua voidaan joutua muuttamaan. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaudenaikaisesta VELCADEn käytöstä ei ole kliinistä tietoa. Bortetsomibin teratogeenisiä vaikutuksia ei ole täysin selvitetty. Ei-kliinisissä tutkimuksissa bortetsomibi ei vaikuttanut alkion- eikä sikiönkehitykseen rotalla eikä kaniinilla, kun käytettiin suurinta emon sietämää annostusta. Synnytystä ja syntymänjälkeistä kehitystä koskevia eläintutkimuksia ei ole tehty. Sekä miesten että hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää varmaa ehkäisyä hoidon aikana ja kolme kuukautta VELCADE-hoidon päättymisen jälkeen. Jos VELCADEa käytetään raskauden aikana tai raskaus alkaa tämän lääkevalmisteen käytön aikana, tulee potilaalle kertoa mahdollisesta sikiövaurioiden vaarasta. Ei tiedetä, erittyykö VELCADE ihmisellä rintamaitoon. Koska VELCADE voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia rintaruokinnassa oleville imeväisille, imettämistä on vältettävä VELCADE-hoidon aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn VELCADE saattaa vaikuttaa kohtalaisesti ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. VELCADE-hoitoon voi liittyä väsymystä, huimausta, pyörtymistä, ortostaattista/posturaalista hypotensiota ja näön hämärtymistä. Siksi potilaidenon noudatettava varovaisuutta käyttäessään koneita tai ajaessaan autoa. 4.8 Haittavaikutukset 256 potilasta sai VELCADE-lääkitystä multippelin myelooman hoitoon joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä deksametasonin kanssa. VELCADE aiheutti haittavaikutuksia 97 %:lle (n=248) potilaista. Keskeyttämiseen johtavia haittavaikutuksia ilmoitettiin 17 %:lla potilaista (n=44). Keskeyttämisen syyt jakaantuivat tasaisesti yleisimpiin haittavaikutus ryhmiin: perifeerinen neuropatia (4 %), trombosytopenia (4 %), ripuli (2 %) ja väsymys (2 %). Vaiheen II myeloomatutkimuksissa (n=256) potilailla, joilla laskennallinen kreatiniinipuhdistuma oli <50 ml/min (n=52), vakavia haittavaikutuksia ja vakavien sydänvaikutusten lisääntymistä esiintyi useammin (60 %:lla potilaista) verrattuna potilaisiin, joilla kreatiniinipuhdistuma oli 51 80 ml/min (51 %:lla potilaista) ja > 80 ml/min (41 %:lla potilaista), mutta haitoista mikään ei kuitenkaan ollut erityisen voimakas. Vakavien haittavaikutusten esiintyvyys oli suurempi potilailla, joilla oli jo aiemmin todettuja munuaisongelmia. Tässä analyysissä neutropenia oli yleisempi potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma oli alhainen, mutta yhteyttä seerumin kreatiniiniarvojen ja absoluuttisen neutrofiilitason välillä ei voitu todeta. Haittavaikutukset, vakavat haittavaikutukset ja keskeytykset olivat yhtä yleisiä 51 65-vuotiaiden kuin yli 65-vuotiaiden potilaiden joukossa. Alle 50-vuotiailla, jotka edustivat pienehköä alaryhmää, vakavat haittavaikutukset ja keskeytykset olivat harvinaisempia erityisesti aineenvaihdunnallisten ja vaskulaaristen elinjärjestelmien häiriöiden osalta. Poikkeavia maksaentsyymiarvoja (aspartaattiaminotransferaasiarvo 6

(ASAT) ja alaniiniaminotransferaasi-arvo (ALAT) vähintään 1,5-kertainen viitealueen ylärajaan verrattuna) oli liian harvalla potilaalla, jotta niistä olisi voitu tehdä johtopäätöksiä valmisteen turvallisuudesta potilailla, joiden maksa-arvot ovat poikkeavat. Haittavaikutukset: Haittavaikutukset, joilla tutkijan arvion mukaan oli vähintään mahdollinen tai todennäköinen syy-yhteys VELCADE-hoitoon viidessä ei-vertailevassa vaiheen II tutkimuksessa saatiin turvallisuustietokannasta, joka koostui 496 multippelia myeloomaa tai lymfaattista B-soluleukemiaa (KLL) sairastavista potilaista. Potilaat saivat VELCADE-lääkitystä joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä deksametasonin kanssa. Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden perusteella. Esiintymistiheyden määritelmät ovat: erittäin yleinen (>1/10); yleinen (>1/100, <1/10); melko harvinainen (>1/1,000, <1/100); harvinainen (>1/10,000, <1/1,000); erittäin harvinainen (<1/10,000), mukaan lukien yksittäiset raportit. Infektiot Melko harvinaiset: pneumonia. herpes zoster, nasofaryngiitti, ylähengitystieinfektio, candida-infektiot, herpes simplex. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Melko harvinaiset: tuumorinhajoamisoireyhtymä. Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: Erittäin yleiset: trombosytopenia, anemia, neutropenia. leukopenia, lymfopenia, anemian paheneminen. Melko harvinaiset: lymfadenopatia, voimistunut neutropenia, pansytopenia, hemolyyttinen anemia. Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: Erittäin yleiset: ruokahaluttomuus. ruokahalun heikentyminen, kuivuminen, hyponatremia, hypokalsemia, hypomagnesemia, hypofosfatemia, hyperglykemia, hypokalemia, hyperurikemia, hypoglykemia. Melko harvinaiset: näivettyminen, hyperkalemia. Umpierityshäiriöt Melko harvinaiset: antidiureettisen hormonin (ADH) epätarkoituksenmukainen erittyminen. Psyykkiset häiriöt: unettomuus, ahdistuneisuus, mielialan vaihtelut. Melko harvinaiset: sekavuus, masennus, levottomuus. Hermoston häiriöt Erittäin yleiset: perifeerinen neuropatia, päänsärky, heitehuimaus (ei vertigo), makuhäiriöt. parestesia, hypestesia, perifeerisen neuropatian voimistuminen, pyörtyminen, kuumotus, epänormaali kävely, perifeerinen sensorinen neuropatia, hyperestesia. Melko harvinaiset: huomiokyvyn häiriöt. Silmäsairaudet: näön hämärtyminen, kuiva silmä, silmä-ärsytys, lisääntynyt kyynelvuoto. Melko harvinaiset: sidekalvotulehdus, silmien rähmiminen, epänormaali näkökyky, silmän verenvuoto, valonarkuus. 7

Korva- ja sisäkorvahäiriöt: tinnitus. Melko harvinaiset: vertigo, kuurous, huonokuuloisuus. Sydänhäiriöt: takykardia. Melko harvinaiset: rytmihäiriö, sydämentykytys, sinustakykardia, ventrikulaarinen hypokinesia. Verisuonistohäiriöt: punoitus, ortostaattinen hypotensio, hypotensio. Melko harvinaiset: verenpurkaumat, posturaalinen hypotensio. Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt hengenahdistus, nenäverenvuoto, rasitushengenahdistus, nuha, yskä, hengenahdistuksen voimistuminen, nestettä keuhkopussissa. Melko harvinaiset: nenän tukkoisuus, hengityksen vinkuminen. Ruoansulatuskanavan häiriöt Erittäin yleiset: pahoinvointi, ripuli, oksentelu, ummetus. vatsakivut, dyspepsia, löysät ulosteet, ylävatsakipu, ilmavaivat, vatsan turvotus, hikka, suun haavaumat, nielun ja kurkunpään kivut, pahoinvoinnin voimistuminen, stomatiitti. Melko harvinaiset: vatsavaivat, ummetuksen voimistuminen, suun kuivuminen, röyhtäily, ruoansulatuskanavan motiliteetin häiriöt, paralyyttinen ileus, kipu suussa, yökkäily, mahavaivat, antibiootteihin liittyvä koliitti, vatsan toiminnan muutokset, verinen ripuli, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja pernan kipu. Maksa- ja sappihäiriöt: Melko harvinaiset: hypoproteinemia. Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Erittäin yleiset: ihottuma. kutina, ihon punoitus, yöhikoilu, silmänympärysturvotus, nokkosihottuma, kutiava ihottuma, kyhmyt iholla, hikoilun lisääntyminen, punoittava ihottuma, ihottuman leviäminen, Melko harvinaiset: alopesia, ruhjevammat, ihon kuivuminen, yleistynyt kutina, läiskäinen ihottuma, näppyläihottuma. Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Erittäin yleiset: kipu raajoissa, lihaskrampit, lihaskipu. nivelkipu, luukipu, nivelten jäykkyys, ääreisosien turvotus, lihasjäykkyys. Melko harvinaiset: selkäkipu, luukivun voimistuminen, pakarakipu, nivelten turvotus, lihasspasmit, lihasnykäykset tai painavuuden tunne. Munuais- ja virtsatiehäiriöt munuaisten vajaatoiminta, virtsaamisvaikeudet. Melko harvinaiset: dysuria, hematuria, proteinuria, tihentynyt virtsaamistarve, virtsaamisen aloitusvaikeus. Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Erittäin yleiset: väsymys, kuume, heikotus. jäykkyys, väsymyksen voimistuminen, sairaudentunne, influenssan kaltaiset oireet, ääreisosien turvotus, kipu, alaraajojen turvotus, raukeus, limakalvotulehdus, turvotus, rintakipu, pistoskohdan punoitus, neuralgia. 8

Melko harvinaiset: kylmyyden tunne, heikotus, puristava tunne rinnassa, aistimukset, laskimotulehdus pistoskohdassa, limakalvojen verenvuoto, kuoppaturvotus, kosketusarkuus. Tutkimukset painon lasku, suurentunut LDH-arvo, suurentunut ALAT-arvo, suurentunut ASATarvo, suurentunut AFOS-arvo, suurentunut kreatiniiniarvo, suurentunut ureaarvo, suurentunut GT-arvo. Melko harvinaiset: lisääntynyt veren amylaasi, suurentunut veren bilirubiiniarvo, pienentynyt veren fosfaattiarvo, poikkeavuudet maksan toimintakokeissa (määrittelemättömät), pienentynyt punasolujen lukumäärä, painon nousu, pienentynyt valkosolujen määrä. Vakavat haittavaikutukset: Vakavat haittavaikutukset, joilla tutkijan arvion mukaan oli vähintään mahdollinen tai todennäköinen syyyhteys VELCADE-hoitoon viidessä ei-vertailevassa vaiheen II tutkimuksessa ja yhdessä vertailevassa vaiheen III tutkimuksessa saatiin turvallisuustietokannasta, joka koostui 981 multippelia myeloomaa tai lymfaattista B-soluleukemiaa (KLL) sairastavista potilaista. Potilaat saivat VELCADE-lääkitystä joko ainoana lääkkeenä tai yhdessä deksametasonin kanssa. Useammin kuin yksittäistapauksina ilmoitetut vakavat haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmittäin ja esiintymistiheyden perusteella. Esiintymistiheyden määritelmät ovat: erittäin yleinen (>1/10); yleinen (>1/100, <1/10); melko harvinainen (>1/1,000, <1/100); harvinainen (>1/10,000, <1/1,000); erittäin harvinainen (<1/10,000), mukaan lukien yksittäiset raportit. Infektiot: Melko harvinaiset: pneumonia, herpes zoster, keuhkoputkentulehdus, katetriin liittyvät tulehdukset, maha-suolitulehdus, hepatiitti, alempien hengitysteiden tulehdus, keuhkopussin tulehdus, pneumokokin aiheuttama keuhkokuume, ylempien hengitysteiden tulehdus, virtsatietulehdus, urosepsis. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet Melko harvinaiset: tuumorinhajoamisoireyhtymä. Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt: trombosytopenia. Melko harvinaiset: pansytopenia, kuumeinen neutropenia. Immuunijärjestelmän häiriöt Melko harvinaiset: yliherkkyys, immunokompleksvälitteinen yliherkkyys. Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt kuivuminen. Melko harvinaiset: hyperglykemia, hyperkalemia, hypernatremia, hypokalsemia, ruokahaluttomuus. Psyykkiset häiriöt Melko harvinaiset: kiihtyneisyys, ahdistuneisuus, sekavuustila, mielentilan muutokset. Hermoston häiriöt perifeerinen neuropatia Melko harvinaiset: pyörtyminen, heitehuimaus (ei kiertohuimaus), kouristukset, perifeerinen sensorinen neuropatia, päänsärky, parestesia, sekavuus, kallonsisäinen verenvuoto, neuropatia, alaraajahalvaus, lukinkalvonalainen verenvuoto. Sydänhäiriöt: 9

Melko harvinaiset: eteisvärinä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, supraventrikulaarinen takykardia, takykardia, akuutti keuhkopöhö, epästabiili angina pectoris, täydellinen eteiskammiokatkos, sydänpysähdys, sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki, sydäninfarkti, sinuspysähdys. Verisuonistohäiriöt: ortostaattinen hypotensio. Melko harvinaiset: keuhkoverenpainetauti, aivoverenvuoto, aivohalvaus. Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt: hengenahdistus. Melko harvinaiset: hyperventilaatio, limaa irrottava yskä, keuhkokongestio, respiratorinenalkaloosi, hengityspysähdys, takypnea, nestettä keuhkopussissa. Ruoansulatuskanavanhäiriöt ripuli, oksentelu, pahoinvointi, ummetus. Melko harvinaiset: vatsakipu, suolitulehdus, ulostekovettuma, ruoansulatuskanavan verenvuoto, suun limakalvon verenpurkaumat. Maksa- ja sappihäiriöt: Melko harvinaiset: hepatiitti, maksan verenvuoto. Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Melko harvinaiset: ihottuma, kasvojen turvotus, painehaavat, nokkosihottuma. Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudosten häiriöt Melko harvinaiset: selkäkipu, raajakipu, turvotus Munuais- ja virtsatiehäiriöt Melko harvinaiset: akuutti munuaisten vajaatoiminta, munuaisten toimintahäiriö, munuaiskoliikki, virtsaumpi. Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt kuume, heikotus, väsymys Melko harvinaiset: jäykkyys, sairauden eteneminen, turvotus, kaatumiset, yleiskunnon heikkeneminen, pistoskohdan ihottuma, limakalvotulehdus, neuralgia, toimintakyvyn heikkeneminen. Tutkimukset Melko harvinaiset: suurentunut ASAT-arvo, lisääntynyt veren amylaasi, suurentunut kreatiniiniarvo, suurentunut LDH-arvo, lämmön nousu, suurentunut CRP-arvo, vähentynyt verihiutaleiden määrä. Vammat ja myrkytykset Melko harvinaiset: palovammat. Tuumorinhajoamisoireyhtymä Koska bortetsomibi on sytotoksinen aine ja voi nopeasti tappaa pahanlaatuiset plasmasolut, tuumorinhajoamisoireyhtymästä aiheutuvia komplikaatioita voi esiintyä. Tuumorinhajoamisoireyhtymän riskiryhmään kuuluvat potilaat, joiden tuumorimassa on suuri ennen hoidon aloittamista. Näitä potilaita tulee tarkkailla huolella ja asianmukaisista varotoimista tulee huolehtia. Mahdollisesti immunokompleksivälitteiset reaktiot 10

Mahdollisesti immunokompleksivälitteisiä reaktioita, kuten seerumitautityyppisiä reaktioita, moniniveltulehdusta, johon liittyy ihottumaa sekä proliferatiivista munuaiskerästulehdusta on ilmoitettu harvinaisina tapauksina. Bortetsomibin käyttö tulee keskeyttää, jos ilmenee vaikeita reaktioita. 4.9 Yliannostus Yhtään VELCADE-lääkityksen yliannostustapausta ei raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Aikuisille on annettu bortetsomibia kerta-annoksena jopa 2,0 mg/m 2. Ei-kliinisissä kardiovaskulaarista turvallisuusfarmakologiaa koskevissa tutkimuksissa akuutisti tappavien laskimoon annettujen annosten havaittiin olevan yhteydessä muuttuneeseen ruumiinlämmön säätelyyn, joka taas korreloi sydämen sykevaihteluun, ja johtavan lopulta terminaaliseen hypotensioon. Näitä vaikutuksia voitiin lieventää pitämällä ruumiinlämpö vakaana ja antamalla tavanomaista oireenmukaista hoitoa. Yliannostustapauksessa potilaita tulee seurata ja antaa tarkoituksenmukaista oireenmukaista hoitoa ruumiinlämmön ja verenpaineen ylläpitämiseksi ja kuivumisen estämiseksi (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet ATC-koodi: L01XX32 Bortetsomibi on proteasomin estäjä. Se on kehitetty erityisesti estämään 26S-proteasomin kymotrypsiinin kaltaisia vaikutuksia nisäkässoluissa. 26S-proteasomi on suuri proteiinikompleksi, joka hajottaa ubikitinoituja proteiineja. Ubikitiini-proteasomireitillä on keskeinen osuus tiettyjen proteiinien hajottamisessa ja siten solunsisäisen homeostaasin ylläpitämisessä. 26S-proteasomin esto estää tätä kohdennettua proteolyysiä, vaikuttaa moneen solunsisäiseen viestintäreittiin ja aiheuttaa lopulta syöpäsolun kuoleman. Bortetsomibi on hyvin selektiivinen proteasomille. Pitoisuuden ollessa 10 µm, bortetsomibi ei estä mitään suuresta joukosta tutkittuja reseptoreita eikä proteaasientsyymejä, ja se on yli 1500 kertaa selektiivisempi proteasomia kuin seuraavaa sellaista entsyymiä kohtaan, mihin sillä on vaikutusta. Proteasomin eston kinetiikkaa selvitettiin in vitro, ja bortetsomibin osoitettiin irtoavan proteasomista (t ½ = 20 minuuttia), mikä osoittaa, että proteasomin esto bortetsomibilla on reversiibeli ilmiö. Bortetsomibivälitteinen proteasomin esto vaikuttaa syöpäsoluissa monella tavoin, mm. muuttamalla solusykliä ja (transkriptiotekijä) Nuclear Factor kappa B:n (NF-kB) aktivoitumista sääteleviä proteiineja. Proteasomin esto johtaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin. NF-kB on transkriptiotekijä, jonka aktivoitumista tarvitaan monessa tuumorigeneesin vaiheessa, kuten solun kasvussa ja eloonjäämisessä, angiogeneesissä, solujenvälisessä vuorovaikutuksessa ja metastasoinnissa. Myeloomassa bortetsomibi vaikuttaa myeloomasolujen vuorovaikutuskykyyn luuytimen mikroympäristön kanssa. Tutkimuksissa on havaittu, että bortetsomibin sytotoksiset vaikutukset kohdistuvat monentyyppisiin kasvainsoluihin ja että kasvainsolut ovat tavallisia soluja herkempiä apoptoosia edistäville vaikutuksille. Bortetsomibi on hidastanut kasvaimen kasvua in vivo monessa prekliinisessä kasvainmallissa, mukaan lukien multippelin myelooman malli. Kliiniset tutkimukset VELCADE-valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta suositellulla annoksella selvitettiin avoimessa yhden haaran monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 202 hoitoresistenttiä ja relapsoivaa multippelia 11

myeloomaa sairastavaa potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet vähintään kahta hoitoa ja joiden sairaus oli edennyt edellisen hoidon aikana (ja/tai sen jälkeen). Tässä tutkimuksessa potilaiden iän mediaani oli 59 (vaihteluväli 34 84 vuotta), 21 %:lla trombosyyttiluku oli <75 x 10 9 /l ja 44 %:lla hemoglobiini oli < 100 g/l tutkimuksen alussa. Todettu myeloomatyyppi oli IgG 60 %:lla, IgA 24 %:lla ja kevytketjumyelooma 14 %:lla. Kasvaimen kromosomin 13 deleetio oli todettu 15 %:lla. B 2 -mikroglobuliinin mediaani oli 3,5 mg/l. Näillä potilailla aiemmin saatujen hoitomuotojen lukumäärän mediaani oli kuusi, ja ne käsittivät hoitoja steroideilla, alkyloivilla aineilla, antrasykliineillä, talidomidilla sekä kantasolusiirtoja. Hoitovasteiden määrä, vasteen keston mediaani, aika sairauden etenemiseen ja kokonaiselossaoloaika on esitetty taulukossa 1. Elossaoloaikaa ja sairauden etenemiseen kulunutta aikaa koskevat tiedot ovat peräisin 202 potilaasta. Vasteen analysointiin oli käytettävissä 193 potilaan tietoja, sillä mukaan ei otettu 9 potilasta, joiden tauti ei ollut mitattavissa. Vasteet arvioi riippumaton arviointiryhmä ja vastekriteereinä käytettiin European Bone Marrow Transplant Groupin kriteerejä. Lisäksi käytettiin vastekategoriaa, jossa oli täydellinen hoitovaste (CR), mutta immunoelektroforeesi oli positiivinen. Vasteen saavutti kaiken kaikkiaan 35 % potilaista ja vasteen saavuttamiseen kului keskimäärin 38 vuorokautta. Kaikkien tutkimukseen otettujen potilaiden elossaoloajan mediaani oli 17,5 kuukautta. Elossaoloaika oli pidempi kuin konsultoitujen lääkäritutkijoiden arvioima 6 9 kuukautta vastaavanlaiselle potilaspopulaatiolle. Monimuuttuja-analyysissä vasteen saavuttaminen ei riippunut myeloomatyypistä, potilaan toimintakyvystä, kromosomin 13 deleetiosta eikä aiempien hoitojen lukumäärästä tai laadusta. Vasteen saavutti 32 % (10/32) potilaista, jotka olivat saaneet 2 3 aiempaa hoitoa, ja 31 % (21/67) potilaista, jotka olivat saaneet yli 7 hoitoa. Hoitosyklejä oli keskimäärin 6. Taulukko 1: Yhteenveto hoitotuloksesta käytettäessä VELCADE-valmistetta yksinään hoitoresistentin ja relapsoivan multippelin myelooman hoidossa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa. Hoitovasteanalyysit n=193 Kokonaishoitovaste (CR+PR+MR) (95 % CI) 35% (28,0, 41,9) Täydellinen hoitovaste (CR) + Osittainen hoitovaste (PR) 27 % Täydellinen remissio a 10 % CR IF- 4 % CR IF+ 6 % Osittainen hoitovaste (PR) 18 % Minimaalinen hoitovaste (MR) 7 % Stabiili tauti 24 % Vasteen kesto ja elossaoloaika n=202 Hoitovasteen keston mediaani (CR tai PR tai MR) (vrk) (95 % CI) 365 (173, EA) Aika taudin etenemiseen, mediaani - kaikki potilaat (vrk) (95 % CI) 210 (154, 281) Kokonaiselossaoloaika, mediaani - kaikki potilaat (vrk) (95 % CI) 533 (419, EA) a CR immunofiksaationegatiivinen + CR immunofiksaatiopositiivinen Huom: Deksametasonilla aikaansaadut hoitovasteet on suljettu pois. EA = ei arvioitavissa Vaikutuksia seerumin ja/tai virtsan paraproteiiniin (M-proteiini) ja luuytimen plasmasoluihin (aspiraatti ja biopsia) tutkittiin. Tutkimuksessa 1 paraproteiinipitoisuudet joko pienenivät tai stabiloituivat 70 %:lla potilaista. Yhteensä 69 %:lla luuydinbiopsianäytteen antaneista potilaista plasmasolujen lukumäärä pieneni >50 %, mikä osoittaa sen, että VELCADE-hoito vähentää luuytimen myeloomasolujen määrää tai eliminoi ne. Luuydinaspiraatista saadut tulokset olivat yhtenevät kudosnäytteestä saatujen tulosten kanssa. 12

Potilaat, joille VELCADE-hoito yksinään ei tuottanut optimaalista vastetta, saivat VELCADE-hoidon ohella suuriannoksista deksametasonia (40 mg deksametasonia kutakin VELCADE-annosta kohti siten, että bortetsomibin antopäivänä annetaan 20 mg ja antamista seuraavana päivänä taas 20 mg; kahdessa viikossa 160 mg). Deksametasoni 20 mg suun kautta voidaan antaa VELCADE-annoksen kanssa samana ja antamista seuraavana päivänä (eli päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12) siten, että kutakin VELCADEannosta kohti potilas saa yhteensä 40 mg deksametasonia. Tutkimussuunnitelmassa potilaille sallittiin deksametasoni, jos VELCADE-hoito yksin ei tuottanut suotuisaa vastetta. Jos kahden VELCADE-hoitosyklin jälkeen potilaan tauti eteni tai neljän VELCADEhoitosyklin jälkeen tauti oli vakaa, heille voitiin antaa deksametasonia. Yhteensä 74 potilasta sai deksametasonia yhdistelmänä VELCADE-hoidon kanssa näiden ohjeiden mukaisesti ja heidän vasteensa arvioitiin. Kahdeksalletoista prosentille (13/74) potilaista vaste ilmaantui tai se parani (MR (11 %) tai PR (7 %)) yhdistelmähoidon avulla. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen bortetsomibi eliminoituu kaksivaiheisesti: jakautumisvaihe on nopea ja sitä seuraa pitkähkö terminaalinen eliminaatiovaihe. Puoliintumisaika nopeassa jakautumisvaiheessa on alle 10 minuuttia. Ihmisellä bortetsomibin arvioitu puoliintumisaika terminaalisessa eliminaatiovaiheessa on välillä 5 15 tuntia. Bortetsomibialtistus vaikuttaa olevan annosriippuvainen annostasolla 1,45 2,0 mg/m 2, annokseen verrannollinen lisäys havaittiin välillä 1,0 1,3 mg/m 2. Potilailla, joilla oli kiinteä kasvain (n=17) ja joille annettiin bortetsomibin ja gemsitabiinin yhdistelmää, bortetsomibin terminaalisen eliminaation puoliintumisaika ensimmäisen annoksen (1,0 mg/m 2 ) jälkeen oli keskimäärin 5,45 tuntia ja keskimääräinen AUC 0-24 oli 30,1 h*ng/ml. Useiden bortetsomibiannosten jälkeen lääkeaineen poistuminen hidastuu, minkä seurauksena terminaalinen eliminaation puoliintumisaika pitenee ja AUC-arvo suurenee vastaavasti. Toistettu annostelu ei näytä vaikuttavan bortetsomibin alkuvaiheen jakautumisen kinetiikkaan, joten arvioidussa C max -arvossa tai jakautumisvaiheen puoliintumisajassa ei nähdä muutoksia. Potilailla, joilla oli kiinteä kasvain, lääkeaineen puoliintumisaika terminaalisessa eliminaatiovaiheessa piteni ensimmäisen hoitosyklin ensimmäisen annoksen jälkeen tasolta 5,45 tuntia tasolle 19,7 tuntia kolmannen annoksen jälkeen, ja AUC 0-24 suureni vastaavasti tasolta 30,1 h*ng/ml tasolle 54,0 h*ng/ml. Samankaltaisia löydöksiä on havaittu ei-kliinisissä tutkimuksissa rotilla ja makakiapinoilla. Bortetsomibipitoisuuden ollessa 0,01 1,0 µg/ml, proteiiniin sitoutumisaste in vitro ihmisplasmassa oli keskimäärin 82,9 %. Pitoisuus ei vaikuttanut proteiiniin sitoutumiseen. Bortetsomibin eliminaatioreittiä ei ole tutkittu in vivo. CYP3A4 ja CYP2C19 ovat bortetsomibin metaboliaan määrällisesti eniten vaikuttavat entsyymit in vitro. Vain pieni osa lähtöaineesta erittyy muuttumattomassa muodossa virtsaan, kun taas sappinesteestä tai ulosteesta sitä ei ole löytynyt. Vaikeaa munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei tähän mennessä ole tehty tutkimuksia. Siksi bortetsomibin antamisessa näille potilaille tulee noudattaa varovaisuutta (ks. 4.4). Tietojen puuttuessa VELCADE on vasta-aiheinen vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien hoidossa (ks. 4.3). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Bortetsomibilla oli klastogeeninen vaikutus (rakenteelliset kromosomimuutokset) in vitro kromosomipoikkeavuustestissä, jossa käytettiin kiinanhamsterin munasarjasoluja, jopa niin pieninä 13

pitoisuuksina kuin 3,125 µg/ml (pienin tutkittu pitoisuus). Bortetsomibi ei ollut genotoksinen, kun sitä tutkittiin in vitro mutageenisuustestissä (Amesin testi) ja hiiressä in vivo (mikrotumatesti). Rotan ja kanin kehitykseen liittyvissä toksisuustutkimuksissa on havaittu alkio-sikiökuolleisuutta emolle toksisilla annoksilla, mutta suoraa alkio-sikiötoksisuutta ei ole havaittu annoksilla, jotka eivät olleet emolle toksisia. Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty, mutta lisääntymiskudosten analyysejä on tehty yleisissä toksisuustutkimuksissa. Kuusi kuukautta kestäneessä rottatutkimuksessa on havaittu rappeuttavia vaikutuksia sekä kiveksissä että munasarjoissa. Siksi bortetsomibilla todennäköisesti voi olla vaikutusta joko uroksen tai naaraan hedelmällisyyteen. Peri- ja postnataalista kehitystä koskevia tutkimuksia ei ole tehty. Monta hoitosykliä käsittäneissä yleistä toksisuutta koskevissa tutkimuksissa rotilla ja apinoilla pääasiallisia kohde-elimiä olivat: ruoansulatuskanava, minkä seurauksena ilmeni oksentelua ja/tai ripulia; verta muodostavat kudokset ja imukudokset, seurauksena perifeerisiä sytopenioita, lymfakudoksen surkastumista, verta muodostavan luuytimen solujen niukkuutta; hermosto, jossa perifeeristä neuropatiaa (havaittu apinoilla, hiirillä ja koirilla) kohdistuen sensoristen hermosolujen aksoneihin; sekä munuaiset, joissa vähäisiä muutoksia. Kaikissa näissä kohde-elimissä havaittiin osittainen tai täydellinen toipuminen hoidon lopettamisen jälkeen. Eläintutkimusten perusteella bortetsomibi näyttää läpäisevän veri-aivoesteen vain vähäisessä määrin, jos lainkaan, mutta tämän merkitystä ihmisen kannalta ei tiedetä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli (E421). Typpi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käyttövalmiiksi saatettu liuos: 8 tuntia. 6.4 Säilytys Säilytä alle 30 C. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Käyttövalmiiksi saatettu liuos tulee käyttää välittömästi valmiiksisaattamisen jälkeen. Jos käyttövalmiiksi saatettua liuosta ei käytetä välittömästi, käytön aikaiset säilytysajat ja olosuhteet ennen valmisteen antoa ovat käyttäjän vastuulla. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen käytön aikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi stabiiliudeksi on kuitenkin osoitettu 8 tuntia +25 C:n lämpötilassa, kun se säilytetään ennen antoa alkuperäisessä injektiopullossa ja/tai injektioruiskussa, ruiskussa kuitenkin enintään 3 tuntia. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 10 ml, tyypin 1 lasista valmistettu injektiopullo, jossa on harmaa bromobutyylitulppa ja alumiinisinetti. 14

Injektiopullo on pakattu läpinäkyvään läpipainopakkaukseen, joka koostuu kannella varustetusta alustasta. 1 injektiopullo sisältää 38,5 mg injektiokuiva-ainetta, liuosta varten. VELCADE toimitetaan 1 injektiopullon pakkauksessa yhtä käyttökertaa varten. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet Vain yhtä käyttökertaa varten. VELCADE on sytotoksinen lääkeaine. Siksi sen kuten muidenkin mahdollisesti toksisten valmisteiden käsittelyssä ja valmistuksessa tulee noudattaa varovaisuutta. Ihokontaktin välttämiseksi suositellaan suojakäsineitä ja muuta suojavaatetusta. VELCADEN KÄSITTELYSSÄ TULEE EHDOTTOMASTI NOUDATTAA ASEPTISTA TEKNIIKKAA, SILLÄ VALMISTE EI SISÄLLÄ SÄILYTYSAINETTA. VELCADE on kylmäkuivattua jauhetta mannitoliboorihappoesterin muodossa. Käyttövalmiiksi saatetussa liuoksessa mannitoliesteri on tasapainossa hydrolyysituotteensa, monomeerisen boorihapon kanssa. Yhden VELCADE-injektiopullon sisältämästä 3,5 mg:sta saadaan käyttövalmiiksi saattamalla liuos, jonka pitoisuus on 1 mg/ml. Käyttövalmiiksi saattaminen tapahtuu liuottamalla yhden injektiopullon sisältö 3,5 ml:aan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionestettä. Liukeneminen tapahtuu alle 2 minuutissa. Käyttövalmiiksi saatettu liuos on kirkas ja väritön ja sen ph on 4 7. Käyttövalmiiksi saatettu liuos tulee ennen antamista tarkistaa silmämääräisesti, ettei siinä ole hiukkasia eikä värimuutoksia. Jos värimuutoksia tai hiukkasia on havaittavissa, käyttövalmiiksi saatettu liuos on hävitettävä. Oikea hävittämistapa Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Street, Lontoo, W4 5YA, Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 16

A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite: Galen Ltd Seagoe Industrial Estate Craigavon Armagh Pohjois-Irlanti BT63 5UA Iso-Britannia B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on toteutettava määrätyn aikataulun mukaisesti seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty-/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. 17

Aihe Kuvaus Määräpäivä Kliiniset tutkimukset Kliiniset tutkimukset Lisänä populaation PK -tutkimukseen, joka kuuluu meneillään olevaan III vaiheen kokeeseen, hakija jatkaa kliinistä PK -tutkimusta 24 potilaalla, jotka sairastavat multippelia myeloomaa ja saavat bortezomibia 1,0 ja 1,3mg/m2 annoksia kahdesti viikossa kahden viikon ajan ennen lepovaihetta. Tutkimuksen tavoitteena on tutkia seuraavia seikkoja: bortezomibin PK kerta- ja toistuvaisannoksena annettavan hoidon jälkeen; mekanismit PK -parametreissä havaittujen muutosten taustalla toistuvaisannostuksen jälkeen; mahdolliset kliiniseltä kannalta vakuuttavilta tuntuvat luontaiset tekijät, jotka voivat selittää ja rajata vaihtelevuutta; kehon painon, kehon pinnan koon ja kehon rasvattoman painon välinen suhde sekä PK -parametrien välillä käytettävän annostuksen perustuessa BSA:han; pitoisuuden ja proteasomi-inhibition suhe PK/PD - mallinnusta käytettäessä. Hakija toimittaa täydellisen raportin satunnaistetusta ja avoimesta M34101-39 tutkimuksesta, jossa on tutkittu bortezomibia verrattuna suureen deksametasoniannostukseen potilailla, joilla on uusiutunut Tarkistetaan vuosittain Toistuvaisannosta koskeva PK/PD tutkimus Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2005 mennessä Munuaisten vajaatoimintaa koskeva tutkimus Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2004 mennessä Maksan vajaatoimintaa koskeva tutkimus Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 30. syyskuuta 2005 mennessä CYP3A4-inhibiittoria koskeva tutkimus Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2005 mennessä CYP2C19- inhibiittoria koskeva tutkimus Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2005 mennessä Tarkistetaan vuosittain Lopullinen 18

Kliiniset tutkimukset Kliiniset tutkimukset tai vaikeasti parannettava multippeli myelooma. Hakija suorittaa autonomisen neuropatian mahdollisuutta koskevan erillistutkimuksen. Hakija toimittaa suunnitellun ½-vaiheen kliinisen tutkimuksen (pöytäkirja NCI:n tarkastettavana), jonka tavoitteena on ollut sen poissulkeminen, että toissijaisena proteasomi-inhibitiolle bortezomidi saattaa lisätä amyloidoosin riskiä ja/tai sillä saattaa olla käänteinen vaikutus sen etenemiseen ja elimellisiin ilmentymiin. Jos tämä koe ei käynnisty tai jos sen avulla ei muutoin tavoiteta asian kannalta olennaisia seikkoja, hakija sitoutuu aloittamaan uudet keskustelut ja sopimaan CPMP:n kanssa mahdollisuudesta satunnaistetun ja valvotun (tai yhdessä sovitun vaihtoehdon mukaisen) kokeen suorittamiseen amyloidoosia sairastavilla potilailla. Lääkevalvonta Tutkimuksessa -039 kardiovaskulaariset reaktiot ja kohtaukset olivat useammin toistuvia bortezomibiryhmässä deksametasoniin verrattuna. Hakija toimittaa tiedot ja selvittelee niitä ensimmäisessä PSUR - turvallisuusraportissa. PSUR -tietojen toimittamista koskevan määräajan odotetaan olevan 6 kuukautta Euroopan syntymäpäivämäärästä lukien. Raportin odotetaan saapuvan 60 päivän aikana em. määräajan jälkeen. Lisäksi hakija ottaa käyttöön lääkevalvontasuunnitelman, joka kattaa CPMP:n havaitsemat tärkeimmät turvallisuuskysymykset, nimittäin amyloidoosiksen, kardiovaskulaariset, neurologiset, psykiatriset ja immunologiset reaktiot ja kasvainkudoksen hajoamissyndrooman. Lääkevalvonta suunnitelma on valmiina ennen markkinoille laskemista. Lääkevalvonta Lisäksi retrospektiivinen tarkkailututkimus taustamäärien arvioimiseksi tiettyjen ilmiöiden osalta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla. tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2004 mennessä Tarkistetaan vuosittain Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2005 mennessä Tarkistetaan vuosittain Lopullinen tutkimusraportti odotettavissa 31. joulukuuta 2005 mennessä. 1. PSUR 30. maaliskuuta 2005 19

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 20

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 21

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT {ULKOPAKKAUS} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VELCADE 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten bortetsomibi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi injektiopullo sisältää 3,5 mg bortetsomibia (mannitoliboorihappoesterinä). Käyttövalmiiksi saatettuna 1 ml injektionesteliuosta sisältää 1 mg:n bortetsomibia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Mannitoli (E 421) Typpi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Kerta-antoon. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. {KK/VVVV} Käyttövalmiiksi saatettu liuos: 8 tuntia. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 22

Säilytä alle 30 C. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Käyttövalmiiksi saatettu liuos: Säilytä alle 25 C. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN SYTOTOKSINEN. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Millennium Pharmaceuticals, Ltd. Building 3 Chiswick Park 566 Chiswick High Road Chiswick W4 5YA Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 23

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: {INJEKTIOPULLO} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) VELCADE 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten bortetsomibi i.v. 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Lot {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 3,5 mg 24

B. PAKKAUSSELOSTE 25

PAKKAUSSELOSTE VELCADE 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten bortetsomibi Tiedot potilaalle Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin lääkäri antaa lääkkeen sinulle. Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekkihenkilökunnan puoleen. Tässä selosteessa esitetään: Sivu Mitä VELCADE on ja mihin sitä käytetään. sivu Ennen kuin käytät VELCADE-hoitoa sivu Miten VELCADE-hoitoa käytetään sivu Mahdolliset haittavaikutukset sivu VELCADEn säilyttäminen sivu Tiedot lääkäreille ja terveydenhoitohenkilöstölle sivu Muuta tietoa sivu VELCADE 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten bortetsomibi Vaikuttava aine on bortetsomibi. Yksi injektiopullo sisältää 3,5 mg bortetsomibia (mannitoliboorihappoesterinä). VELCADE liuotetaan steriiliin natriumkloridi-injektioliuokseen (keittosuolaliuokseen). Käyttövalmiiksi saatettuna 1 ml injektionestettä sisältää 1 mg:n bortetsomibia. VELCADEn sisältämät muut aineet ovat mannitoli (E421) ja typpi. Injektiokuiva-aine, liuosta varten, on pakattu lasiseen injektiopulloon. Yksi injektiopullo sisältää 38,5 mg injektiokuiva-ainetta. Yksi pakkaus sisältää yhden injektiopullon. Myyntiluvan haltija: Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4 5YA, Iso-Britannia. Valmistaja: Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Pohjois-Irlanti, BT63 5UA, Iso-Britannia. MITÄ VELCADE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN VELCADE kuuluu sytotoksisten lääkeaineiden ryhmään. Niitä käytetään kasvainsolujen tuhoamiseen. VELCADEa käytetään aikuisilla luuydinkasvaimen (multippeli myelooma) hoitoon. Sitä määrätään potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin vähintään kahta hoitoa ja joilla sairaus on pahentunut edeltävän hoidon aikana. ENNEN KUIN KÄYTÄT VELCADE-HOITOA Lääkärisi tutkii sinut ja ottaa esitiedot. Sinusta otetaan verinäytteitä ennen VELCADE-hoidon aloittamista ja hoidon aikana. 26

VELCADE-hoito ei sovellu sinulle: jos olet allerginen (yliherkkä) VELCADE-valmisteen vaikuttavalle aineelle tai jollekin muulle sen aineosalle. jos sinulla on vaikea maksasairaus. Tarkista, koskeeko mikään listalla olevista kohdista sinua. Kerro lääkärillesi tai hoitajallesi: jos punasolu-, verihiutale- tai valkosoluarvosi on matala, sillä VELCADE-hoito voi pahentaa näitä tiloja. jos kärsit ripulista tai oksentelusta, sillä VELCADE-hoito voi pahentaa näitä tiloja. jos sinulla on esiintynyt pyörtymistä, huimausta tai pyörrytystä. jos sinulla on munuaisongelmia. jos sinulla on minkäänlaisia maksaongelmia. jos sinulla on aiemmin ollut käsien tai jalkojen puutumisesta, kihelmöinnistä tai kivusta aiheutuneita ongelmia (neuropatia). Tämä vaikutus voi voimistua VELCADE-hoidon aikana. jos sinulla on ollut verenvuotohäiriöitä. jos sinulla on sydänvaivoja. jos sinulla on aiemmin todettu amyloidoosi-niminen sairaus. VELCADE-valmistetta ei ole tutkittu lasten ja nuorten hoidossa. Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi tai sairaanhoitohenkilökunnalle tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Raskauden ehkäisy Sekä miesten että naisten on huolehdittava raskauden ehkäisystä VELCADE-hoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Raskaus VELCADE-hoitoa ei suositella annettavaksi sinulle, jos olet raskaana. Sinun on pidettävä huolta siitä, ettet tule raskaaksi VELCADE-hoidon aikana. Jos kuitenkin tulet raskaaksi, sinun on ilmoitettava siitä lääkärillesi välittömästi. Imettäminen Imettämistä ei suositella VELCADE-hoidon aikana. Jos haluat aloittaa imettämisen uudelleen VELCADE-hoidon jälkeen, neuvottele turvallisesta aloittamisajankohdasta lääkärisi tai hoitajasi kanssa. Ajaminen ja koneiden käyttö VELCADE voi aiheuttaa verenpaineen laskua, joka voi johtaa väsymykseen, huimaukseen, pyörtymiseen tai näön hämärtymiseen. Älä aja autoa äläkä käytä vaarallisia työkaluja tai koneita, jos sinulla esiintyy tällaisia haittavaikutuksia. Vaikka et olisikaan havainnut tällaisia vaikutuksia, sinun on silti syytä olla varovainen. MITEN VELCADE-HOITOA KÄYTETÄÄN Saat VELCADE-hoitoa siihen erikoistuneessa yksikössä ja sitä valvoo lääkäri, jolla on kokemusta sytotoksisista lääkkeistä. Injektiokuiva-aine liuosta varten liuotetaan 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridi-injektionesteeseen (keittosuolaliuokseen). Käyttövalmiiksi saatettu liuos annetaan ruiskeena laskimoon. 27