Näin hoidan Heikki Isomäki voidaan yleensä hoitaa oireettomaksi päinvastoin kuin monet muut pitkäaikaiset artriitit. Tämän vuoksi on tärkeää, että lääkäri tuntee kihdin taudinkuvan ja osaa erottaa sen muista artriiteista. Hoito koostuu äkillisen tulehduksen lievittämisestä ja veren virtsahappopitoisuuden pitkäaikaisesta pienentämisestä. Niveltulehdus hoidetaan tulehduskipulääkkeellä tai kortisonipistoksella, paikallisella kylmäpakkauksella ja levolla. Veren virtsahappopitoisuutta pienennetään aluksi ruokavaliolla. Jos se ei riitä, aloitetaan lääkehoito allopurinolilla tai probenesidilla. Ihmiseltä puuttuvaa urikaasientsyymiä on nykyisin saatavana lääkkeenä, mutta sitä ei suositella tavanomaisen nivelkihdin hoitoon. Puriiniemästen (adeniini, guaniini, hypoksantiini, ksantiini) aineenvaihdunnan lopputuote ihmisellä on virtsahappo, joka veren ph:ssa esiintyy pääasiallisesti yksiarvoisena suolana, uraattina. Uraatti on huonoliukoinen aine ja pyrkii kiteytymään, jos sen pitoisuus plasmassa tai kudosnesteessä ylittää arvon 0,45 mmol/l. Myös alhainen lämpötila (varpaissa) edistää sen kiteytymistä. Virtsan ph on usein pieni, ja tällöin uraatti esiintyy virtsassa happona, jonka liukoisuus on vielä huonompi kuin suolan. Natriumuraatin kiteytyminen nivelen sisään aiheuttaa kihdin. Kiteiden pinta sitoo itseensä biologisesti aktiivisia molekyylejä, kuten immuuniglobuliineja ja komplementtia. Neutrofiiliset granulosyytit ja makrofagit ymmärtävät tällaisen möykyn viholliseksi ja alkavat syödä kiteitä. Samalla nivelnesteen ph pienenee ja uraattia saostuu lisää. Seurauksena on nopeasti kehittyvä tulehdusreaktio, joka sammuu itsekseen sen jälkeen, kun kiteiden pinta on peittynyt neutraaleilla proteiineilla. Mitä suurempi seerumin uraattipitoisuus on, sitä todennäköisempää on sairastuminen kihtiin. Niveltulehduksen syntyminen edellyttää kuitenkin hyperurikemian lisäksi myös nivelen fyysistä kuormittamista, ja sen vuoksi valtaosa vanhoista ihmisistä, joilla on hyperurikemia, ei koskaan sairastu kihtiin. Joskus taas kihti syntyy henkilöille, joilla seerumin uraattipitoisuus on viitealueella. Hyperurikemian syynä voi olla joko uraatin lisääntynyt synteesi tai vähentynyt eritys virtsaan. Synteesiä voidaan tutkia mittaamalla virtsaan erittyvän virtsahapon määrä. Se on vähän puriineja sisältävän ruokavalion aikana keskimäärin 300 500 mg vuorokaudessa. Yli 600 mg:n vuorokausieritystä pidetään merkkinä runsaasta synteesistä. Virtsahappoa syntyy runsaasti silloin, kun suuria määriä soluja syntyy tai kuolee. Hyperurikemia on siten tavallinen löydös polysytemiassa, psoriaasissa ja erityisesti leukemian ja lymfooman hoitovaiheessa. Ksantiinioksidaasin aktivaation merkkinä hyperurikemia on tavallista sydämen vajaatoiminnassa, eri syistä johtuvissa hypokseemisissa tiloissa ja paikallisessa iskemiassa. Ravinnon sisältämät puriinit imeytyvät hyvin, ja pääosa niistä hapettuu nopeasti virtsahapoksi. Alkoholi kuluttaa maksan ATP:tä, josta vapautunut adeniini hapettuu virt- Duodecim 2001;117:1843 7 1843
sahapoksi. Alkoholi lisää myös veren maitohappoa, joka on hyvin tehokas uraatin renaalisen erityksen estäjä. Uraatin eritys virtsaan vähenee munuaisten vajaatoiminnassa, kaikissa asidooseissa ja eräiden lääkkeiden käytännössä useimmin diureettien ja nykyisin elinsiirtokirurgian aikana myös syklosporiinin vaikutuksesta. Hyperurikemia on osa metabolista oireyhtymää, johon kuuluvat lisäksi ylipaino, korkea verenpaine, hyperlipemia sekä aikuistyypin diabetes ja suurentunut insuliiniresistenssi. Hoito Kihdin hoito koostuu kahdesta osasta: äkillisen niveltulehduksen oireiden hoidosta sekä pitkäaikaisesta veren uraattipitoisuutta pienentävästä hoidosta, joka voi olla ruokavaliohoito tai lääkitys. Kun potilas sairastuu kihtiin (taulukko 1), on ensimmäiseksi varmistettava diagnoosi nivelnesteen tai uraattikyhmyn mikroskooppisella tutkimuksella, joka voidaan suorittaa myös terveyskeskuksessa. Kun diagnoosi on varma, hoito toteutetaan epäröimättä ja määrätietoisesti. Toiseksi pyritään selvittämään hyperurikemian syy tai syyt. Sellainen saattaa olla diureettihoito, munuaistauti, polysytemia, ruokavaliovirhe tai jatkuva alkoholin erityisesti oluen käyttö. Enemmistöllä potilaista voidaan osoittaa suhteellinen uraatin eritysvajaus, vähemmistöllä uraatin ylituotanto. Jos kyseessä on hyvin Taulukko 1. Oireita ja löydöksiä, joista on hyötyä kihdin diagnostiikassa. Äkillinen monoartriitti, aluksi yleisimmin varpaissa (podagra, isonvarpaan tyvinivelen tulehdus) Aikaisempi samanlainen niveltulehdus on parantunut täysin oireettomaksi noin parin viikon kuluessa Potilas on hyvin syönyt, olutta ja muita alkoholijuomia harrastava keski-ikäinen mies tai diureetteja käyttävä nainen Seerumin uraattipitoisuus on 0,45 mmol/l tai enemmän (sama raja-arvo sekä miehillä että naisilla) Tulehduskipulääke rauhoittaa tulehduksen nopeasti Vähän liikkuvilla vanhuksilla voi olla pelkästään kivuttomia uraattikyhmyjä ihon alla Diagnoosi varmistetaan nivelnesteen tai uraattikyhmyn kiteiden osoittamisella nuori potilas, jonka perheessä esiintyy kihtiä, saattaa olla aiheellista lähettää potilas yliopistosairaalaan mahdollisen periytyvän entsyymidefektin toteamiseksi. Jos mahdollista, diureetti korvataan muilla lääkkeillä. Kaikille potilaille annetaan ohjeet ruokavaliosta ja tähdennetään, että tiukalla ruokavaliolla on usein mahdollista hoitaa kihti oireettomaksi. Pitkäaikainen veren virtsahappoa vähentävä lääkehoito aloitetaan yleensä noin kolmannen kihtikohtauksen jälkeen. Jos potilaalla on munuaistauti tai virtsatiekiviä, lääkehoitoa on syytä harkita heti, kun diagnoosi on varmistettu. Niveltulehduksen oireiden hoito. Äkillinen kihtiartriitti reagoi hyvin hoitoon, joka sisältää nivelen levon, jääpussin tai kylmäpakkauksen ja tulehduskipulääkkeen. Jos nivel joudutaan punktoimaan diagnostiikan takia, voidaan nivelnestenäytteen ottamisen jälkeen ruiskuttaa samasta neulasta nivelen sisään glukokortikoidisuspensiota, joka parantaa tulehduksen tehokkaasti ja nopeasti. Hyvin kiivasoireinen ja voimakkaasti turvonnut polvi tai ylempi nilkkanivel on syytä tyhjentää punktiolla. Samalla tulehdus voidaan rauhoittaa glukokortikoidilla. Yleensä kylmä, lepo ja tulehduskipulääke ovat riittäviä. Kaikilla tulehduskipulääkkeillä on saatu hyvä tulos äkillisen kihtiartriitin hoidossa. Tehonsa puolesta niitä ei voida asettaa paremmuusjärjestykseen. Diflunisaali on kuitenkin selvästi urikosuurinen ja indometasiinikin lievästi. Tästä ominaisuudesta saattaa olla etua ainakin niihin lääkkeisiin verrattuna, jotka estävät virtsahapon eritystä (piroksikaami, asetyylisalisyylihappo pieninä annoksina). Kolkisiini on edelleen käytössä useissa maissa mutta ei Suomessa. Indometasiini lienee edelleen suosituin kihdin kipulääke. Se on hyvin tehokas. Jos potilas sietää, keskikokoisen miehen annos saa olla ensimmäisenä päivänä 100 150 mg. Suurempiakin annoksia on suositeltu. Tulehduskipulääkitystä jatketaan tarpeen mukaan. Kun oireet helpottavat, voidaan annosta pienentää ja lääkitys lopettaa heti, kun tulehdus on rauhoittunut. Yleensä tähän kuluu muutama päivä. 1844 H. Isomäki
Ruokavaliohoito. Allopurinolin keksiminen syrjäytti ruokavalion kihdin hoitona lähes täysin, eikä sitä suuremmin tunnuta suosittavan nykyisinkään (Pascual 2000, Schlesinger ja Schumacher 2001). Viimeaikaiset hoito-ohjeet korostavat lähinnä alkoholin liiallisen käytön ja lihomisen välttämistä sekä insuliiniherkkyyden parantamista. Ruokavalio on kuitenkin tehokas hoito: lähes puolet potilaista selviytyy vuosikausien ajan pelkällä vähäpuriinisella ruokavaliolla ilman lääkehoitoa. Ruokavaliohoidon tavoitteena on vähentää ruoan mukana elimistöön tulevien puriiniemästen määrää. Niitä on lähinnä nukleiinihapoissa ja siten runsaasti soluja sisältävissä ruoka-aineissa. Proteiinien rajoitus saattaa olla jopa haitallista, sillä ne lisäävät uraatin erittymistä virtsaan. Ongelmana käytännössä on se, että monet runsasproteiiniset ruoka-aineet sisältävät myös runsaasti puriineja. Ehkä tärkeintä on poistaa kihtiä sairastavan ruokavaliosta mahdolliset mässäilynomaiset virheet, jotka eivät ole harvinaisia tätä tautia sairastavilla. Tällaisia saattavat olla runsas ja jatkuva kalan, lihan, maksan ja muiden sisäelinten syönti usein vielä alkoholin kera. Laihduttaminen ja kohtuullinen ruokavalio ovat näillä potilailla joskus riittävä hoito. Kaikille kihtiä sairastaville tulee selittää ruokavalion merkitys ja tavoitteet sekä antaa tietoa eri ruoka-aineiden sisältämistä puriinimääristä. Metyyliksantiinit (esimerkiksi kofeiini) eivät metaboloidu virtsahapoksi, ja kahvia potilaat voivat siten juoda vapaasti. Taulukossa 2 on lueteltu joukko runsaasti puriineja sisältäviä ruoka-aineita. Tiedot perustuvat lähinnä saksalaisiin lähteisiin. Suomalaisten ruoka-aineiden puriinipitoisuuksia tutkitaan parhaillaan (M. Herranen, suullinen tiedonanto). Potilaille on tähdennettävä, että puriinipitoisuuden lisäksi on otettava huomioon myös syötävien ruoka-aineiden määrät. Hiiva sisältää painoyksikköä kohden erittäin runsaasti puriineja (jopa 1 000 mg / 100 g), mutta hiivaa tuskin kukaan syö niin runsaasti, että siitä on haittaa. Tavallinen pihviliha taas ei ole erityisen puriinipitoista (150 mg / 100 g), mutta sitä voidaan syödä hyvin paljon, jolloin nautittu puriinimääräkin nousee haitalliseksi. Urikosuuriset lääkkeet. Virtsahapon renaalista eritystä lisääviä lääkkeitä on runsaasti. Niistä kihdin hoitoon soveltuvat probenesidi, diflunisaali ja sulfiinipyratsoni. Probenesidi on Suomessa erityiskorvattava kihtilääke. Probenesidi on hyvin siedetty, tehokas ja oikein käytettynä turvallinen kihtilääke (taulukko 3). Sen tärkein haittavaikutus on virtsaan erittyvän uraatin lisääntyminen ja siitä johtuva virtsatiekivien vaara. Probenesidia voidaan suositella potilaille, joilla munuaisten toiminta on hyvä, jotka eivät siedä allopurinolia, joilla virtsahapon eritys virtsaan on vähäistä (alle 600 Taulukko 3. Probenesidin käyttö. Taulukko 2. Runsaasti puriiniemäksiä sisältäviä ruoka-aineita. Ruoka-aine Puriinipitoisuus (mg / 100g) Silakan nahka 1 645 Kateenkorva 918 Makrillin nahka 409 Kuivattu soijapapu 356 Öljysardiinit 349 Linnun nahka 300 Maksa 260 Silakka nahkoineen 243 Munuaiset 218 Kirjolohi 180 Tuore herne 150 Näkkileipä 146 Naudan paisti 140 Olut 15 Yleistä Edellyttää munuaisten hyvää toimintaa Asetyylisalisyylihappo estää vaikutuksen Hidastaa monien lääkkeiden (indometasiinin) eliminaatiota Kaksi annosta vuorokaudessa Ensimmäinen hoitoviikko Puoli annosta Bikarbonaattia (virtsan ph 6 6,5) Runsaasti juotavaa Ensimmäinen hoitokuukausi Bikarbonaattia Runsaasti juotavaa Vasta-aiheet Munuaiskivet Munuaistauti Runsas virtsahapon eritys virtsaan 1845
Taulukko 4. Allopurinolin käyttö. Ensisijainen lääke, kun potilaalla on munuaiskiviä, munuaistauti, runsas virtsahapon eritys tai vaikea taudinkuva Yksi annos päivässä Estää puriinianalogien (atsatiopriinin) metaboliaa Haittavaikutukset: ihottuma, lääkekuume, maksaentsyymien aktiivisuuden lisääntyminen, luuydinvauriot (harvinaisia) Seurantatutkimukset hoidon aikana: verenkuva (myös eosinofiilit) ja maksaentsyymit joka toinen viikko kahden kuukauden ajan, sen jälkeen kerran vuodessa tai tarpeen mukaan mg vuorokaudessa), sekä hyvin hoitoresistenteille potilaille allopurinolin lisäksi. Hoito aloitetaan pienellä annoksella (250 mg x 2), koska lääkkeen vaikutus on aluksi suurin, ja virtsaan erittyy runsaasti virtsahappoa. Parin viikon jälkeen voidaan siirtyä ylläpitoannokseen, joka on 500 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Ainakin kuukauden ajan on syytä käyttää bikarbonaattia 3 6 g/vrk tai asetatsoliamidia (250 mg iltaisin) virtsan alkalisoimiseksi. Myös nestettä on syytä käyttää runsaasti virtsan tilavuuden lisäämiseksi. Probenesidin käyttö edellyttää munuaisten hyvää toimintaa. Tämän lääkkeen teho häviää lähes täysin, jos samaan aikaan käytetään asetyylisalisyylihappoa. On myös syytä muistaa, että probenesidi vaikuttaa useiden lääkkeiden renaaliseen eritykseen. Esimerkiksi indometasiinin annosta on pienennettävä probenesidia käytettäessä. Suomessa käytössä olevista muista urikosuurisista lääkkeistä diflunisaali saattaa tulla kyseeseen kihdin pitkäaikaishoitona. Sulfiinipyratsoni on muualla yleisessä käytössä. Se on probenesidia hiukan tehokkaampi, mutta sillä voi olla butatsoneille ominaisia sivuvaikutuksia. Allopurinoli. Vuodesta 1963 käytössä ollut allopurinoli vähentää virtsahapon muodostumista ksantiinista ja hypoksantiinista estämällä ksantiinioksidaasientsyymin vaikutusta. Samalla näiden lähtöaineiden pitoisuudet veressä ja virtsassa lisääntyvät. Tästä ei ole haittaa, sillä kyseiset aineet ovat hyväliukoisia (taulukko 4). Allopurinoli on hyvin tehokas. Se on suorastaan mullistanut vaikean kihdin hoidon. Sen merkitys on suurin potilaille, joilla on munuaistauti tai virtsatiekiviä, sillä urikosuuriset lääkkeet joko eivät vaikuta näillä potilailla riittävän tehokkaasti tai voivat jopa pahentaa munuaistautia. Allopurinoli onkin ensisijainen lääke aina, kun potilaalla on munuais- tai virtsatieongelmia samoin vaikeaa kihtiä sairastavilla ja niillä, joilla virtsahapon eritys on runsasta. Monet asiantuntijat suosittelevat allopurinolia ensimmäiseksi lääkkeeksi kaikille potilaille. Allopurinoli itse on lyhytvaikutteinen, mutta noin puolet siitä metaboloituu elimistössä pitkävaikutteiseksi oksipurinoliksi, joka myös estää ksantiinioksidaasia. Tämän vuoksi yksi annos päivässä on riittävä. Se voi olla aluksi 300 mg. Jos seerumin uraattipitoisuus ei pienene normaaliksi parin viikon kuluessa, voidaan annosta suurentaa. Yli 600 mg:n vuorokausiannoksia ei ole syytä käyttää, vaan tätäkin tehokkaampaa hoitoa tarvitseville annetaan allopurinolin lisäksi tiukennettu ruokavalio tai jokin urikosuurinen lääke. Allopurinolilla on kohtalaisesti haittavaikutuksia, joskin hoito on laajojen aineistojen mukaan jouduttu keskeyttämään vain noin 5 %:lla potilaista. Haittavaikutuksia esiintyy muita enemmän munuaistautia sairastavilla sekä vanhuksilla. Yleisimpiä ovat ihottumat ja seerumin maksaentsyymiarvojen kasvu. Usein kuitenkin alkoholin aiheuttamat maksan toimintahäiriöt tulkitaan väärin allopurinolista johtuviksi. Vaikeat allergiset reaktiot, lääkekuume ja luuydinvauriot ovat harvinaisia. Vaikka useimmat asiantuntijat suosittelevat elinikäistä lääkehoitoa, voidaan lääkkeiden käyttö lopettaa vuoden kuluttua, jos seerumin uraattipitoisuus on normaali ja potilas on oireeton. Jos potilas jaksaa noudattaa ruokavaliota, hän selviytyy vuosikausia ilman lääkkeitä. Monille riittää pari tablettia allopurinolia viikossa. Tarvittaessa voidaan käyttää viikon mittaista allopurinolihoitoa tilanteissa, joihin liittyy runsaasti puriinipitoisia ruokia ja alkoholia. Jos niveloireet uusiutuvat, lääkehoito aloitetaan uudelleen. Oireetonta hyperurikemiaa ei tarvitse hoitaa lääkkeillä. Potilaalle voidaan kuitenkin kertoa suurentuneesta kihdin vaarasta ja antaa ohjeita ruokavaliosta. 1846 H. Isomäki
Isoja apinoita ja ihmistä lukuun ottamatta muilla nisäkkäillä puriiniaineenvaihdunnan lopputuote on allantoiini, joka syntyy virtsahaposta urikaasientsyymin vaikutuksesta. Urikaasia on nykyisin saatavana lääkkeenä, jota on käytetty pahanlaatuisten tautien (Pui ym. 2001) ja elinsiirtojen yhteydessä syntyneissä vaikeissa hyperurikemioissa. Kirjallisuutta Pascual E. Gout update: from lab to the clinic and back. Curr Opin Rheumatol 2000;12:213-8. Pui CH, Mahmoud HH, Wiley JM, ym. Recombinant urate oxidase for prophylaxis or treatment of hyperuricemia in patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 2001;19:697 704. Schlesinger N, Schumacher HR. Gout: can management be improved? Curr Opin Rheumatol 2001;13:240 4. HEIKKI ISOMÄKI, emeritusprofessori Reumasäätiön sairaala 18120 HEINOLA Mitä opin 1. Ksantiinioksidaasia estävä lääke on a) diflunisaali b) indometasiini c) kolksiini d) allopurinoli e) probenesidi 2. Pienet kalat ovat kihtiä sairastavalle haitallisempia kuin suuret kalat, koska a) pienet kalat liikkuvat enemmän b) pienet kalat syödään nahkoineen c) pienet kalat sisältävät enemmän ksantiinioksidaasia d) pienten kalojen liha sisältää puriiniemäksiä e) pienet kalat syövät enemmän hyönteisiä 3. Olut suurentaa veren virtsahappopitoisuutta, koska se a) kuluttaa maksan ATP:tä b) lisää puriiniemästen synteesiä c) sisältää puriiniemäksiä d) lisää diureesia e) estää uraatin erittymistä virtsaan Oikeat vastaukset sivulla 1861. 1847