VALMISTEYHTEENVETO Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Tetraspan 100 mg/ml infuusioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 000 ml infuusionestettä sisältää: Hydroksietyylitärkkelys (HES) (Molaarinen substituutio: (Keskimolekyylipaino Natriumkloridi Kaliumkloridi Kalsiumklorididihydraatti Magnesiumkloridiheksahydraatti Natriumasetaattitrihydraatti L-omenahappo 100,0 g 0,42) 130 000 Da) 6,25 g 0,30 g 0,37 g 0,20 g 3,27 g 0,67 g Elektrolyyttisisältö: mmol/l Natrium 140 Kalium 4,0 Kalsium 2,5 Magnesium 1,0 Kloridi 118 Asetaatti 24 L-malaatti 5,0 Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusioneste, liuos Kirkas, väritön vesiliuos. ph: Teoreettinen osmolariteetti: Titrattava happamuus (titrattuna ph-tasolle 7,4): 5,6-6,4 297 mosmol/l < 2,0 mmol/l 1
4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Akuutista verenhukasta johtuvan hypovolemian hoito, kun kristalloidien käyttöä yksinään ei katsota riittäväksi (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Hydroksietyylitärkkelyksen (HES) käyttö pitää rajoittaa enintään 24 tunnin ajanjaksoon neste-elvytyksen alkuvaiheessa. Annostilavuus vuorokaudessa ja infuusionopeus riippuvat menetetystä verimäärästä sekä hemodynaamisten parametrien palauttamiseen vaadittavasta nestemäärästä. Ensimmäiset 10-20 ml pitää infusoida hitaasti potilasta huolellisesti tarkkaillen, jotta mahdollinen anafylaktinen/anafylaktoidinen reaktio voidaan havaita mahdollisimman varhain. Hemodiluution asteesta annetut annostilavuuden rajoitukset on otettava huomioon, ks. kohdat 4.4 ja 4.8. Aikuiset Kokonaistilavuus vuorokaudessa: Maksimivuorokausiannos on 18 ml/kg (vastaa 1,8 g hydroksietyylitärkkelystä/kg). Tämä vastaa annosta 1260 ml Tetraspan 100 mg/ml infuusionestettä 70 kg painoiselle potilaalle. Infuusion enimmäisnopeus: Infuusion enimmäisnopeus riippuu potilaan kliinisestä tilasta. Akuutissa sokkitilassa oleville potilaille voidaan antaa enintään 18 ml/kg/tunti (vastaa nopeutta 0,30 ml/kg/min tai 1,8 g hydroksietyylitärkkelystä/kg/tunti). Henkeä uhkaavissa tiloissa voidaan antaa 500 ml nopeana paineinfuusiona. Katso myös kohta 4.2 Antotapa. Pienintä mahdollista tehokasta annosta on käytettävä. Jatkuvan hemodynaamisen seurannan pitää ohjata hoitoa, jotta infuusion anto lopetetaan heti, kun tarkoituksenmukainen hemodynaaminen tavoite on saavutettu. Suositeltua enimmäisvuorokausiannosta ei saa ylittää. Iäkkäät potilaat Ks. kohta 4.4. Pediatriset potilaat: Käytöstä lapsille on saatavilla rajoitetusti tietoa eikä HES-valmisteiden käyttöä tälle potilasjoukolle siksi suositella. Antotapa Laskimoon. Mikäli valmiste annetaan nopeana paineinfuusiota käyttäen muovipakkausta, jonka sisällä on ilmatila, muovipakkauksesta ja infuusiolaitteistosta on poistettava kaikki ilma ennen infuusion aloittamista, sillä muuten infuusion aikana on ilmaembolian kehittymisen riski. 4.3 Vasta-aiheet - yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - sepsis - palovammat - munuaisten vajaatoiminta tai munuaisten korvaushoito - kallonsisäinen tai aivojensisäinen verenvuoto - kriittisesti sairaat potilaat (tyypillisesti tehohoidossa olevat potilaat) - hyperhydraatio
- keuhkoedeema - dehydraatio - hyperkalemia - vaikea-asteinen hypernatremia tai vaikea-asteinen hyperkloremia - vaikea-asteisesti heikentynyt maksan toiminta - kongestiivinen sydämen vajaatoiminta - vaikea-asteinen veren hyytymishäiriö - elinsiirtopotilaat 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Koska Tetraspan 100 mg/ml infuusioneste on hyperonkoottinen liuos, on pidettävä mielessä, että liuoksen plasmatilavuutta lisäävä vaikutus on suurempi kuin infusoidun nesteen määrä (solunulkoisen nesteen mobilisaation takia). Tästä syystä hypervolemian riski on otettava huomioon. Potilasta pitää tarkkailla huolellisesti allergisten (anafylaktoidisten) reaktioiden riskin vuoksi, ja infuusio pitää aloittaa hitaalla antonopeudella (ks. kohta 4.8). HES-liuosten käyttöä volyymikorvaushoitoon liittyvään käyttöaiheeseen on harkittava tarkoin. Volyymi- ja annoskontrolli edellyttävät hemodynaamista seurantaa (ks. myös kohta 4.2). Yliannoksesta tai liian nopeasta infuusiosta johtuvaa volyymiylikuormaa on aina vältettävä. Annostus on säädettävä huolellisesti, etenkin jos potilaalla on keuhkoihin liittyviä tai kardiosirkulatorisia ongelmia. Seerumin elektrolyyttejä, nestetasapainoa ja munuaisten toimintaa on seurattava tarkoin. Elektrolyytti- ja nestekorvausta annetaan yksilöllisen tarpeen mukaan. HES-valmisteiden käyttö on vasta-aiheista, jos potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa tai hän saa munuaisten korvaushoitoa (ks. kohta 4.3). HES-liuosten käyttö on lopetettava heti ensimmäisten munuaisvaurion oireiden ilmaantuessa. Lisääntynyttä munuaisten korvaushoidon tarvetta on raportoitu 90 vuorokauteen saakka HES-liuosten antamisen jälkeen. Potilaan munuaisten toimintaa suositellaan seuraamaan vähintään 90 vuorokauden ajan. Hoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta, jos potilaan maksan toiminta on heikentynyt tai hänellä on veren hyytymishäiriöitä. Hypovoleemisten potilaiden hoidossa on vältettävä myös suurista HES-liuosannoksista aiheutuvaa veren vaikea-asteista laimenemista. Toistuvassa annossa pitää seurata tarkoin veren hyytymisparametreja. HES-liuoksen antaminen on lopetettava heti hyytymishäiriön ensimmäisten löydösten ilmaantuessa. Nestettä on annettava riittävästi korvaamaan solunulkoista nestevajausta, joka aiheutuu nesteiden siirtymisestä soluvälitilasta solujen sisään. Jos potilaalle tehdään avosydänleikkaus, jossa käytetään sydän-keuhkokonetta, HES-valmisteiden käyttöä ei suositella suuren vuotoriskin vuoksi. Iäkkäät potilaat Iäkkäillä potilailla sydämen ja munuaisten toiminta on usein heikentynyt, joten heitä on tarkkailtava huolellisesti hoidon aikana ja annos on säädettävä tarkkaan hypovolemiasta johtuvien kardiosirkulatoristen ja munuaisiin kohdistuvien komplikaatioiden välttämiseksi. Leikkaus ja traumat: Leikkaus- ja traumapotilaista ei ole robustia pitkäaikaista turvallisuutta koskevaa tietoa. Hoidon oletettuja hyötyjä pitää punnita tarkoin tähän pitkäaikaista turvallisuutta koskevaan epävarmuuteen nähden. Muita käytettävissä olevia hoitovaihtoehtoja on harkittava.
Pediatriset potilaat: Käytöstä lapsille on saatavilla rajoitetusti tietoa eikä HES-valmisteiden käyttöä tälle potilasjoukolle siksi suositella (ks. kohta 4.2). Vaikutus laboratoriotutkimuksiin Alfa-amylaasiarvot voivat olla tilapäisesti koholla hydroksietyylitärkkelys-infuusion jälkeen, eikä kohonneita arvoja siksi pidä tulkita merkiksi haimavauriosta (ks. kohta 4.8). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Aminoglykosidit Aminoglykosidien munuaisiin kohdistuvat haittavaikutukset voivat lisääntyä yhteiskäytössä hydroksietyylitärkkelystä sisältävien infuusioiden kanssa. Kaliumin ja natriumin retentiota aiheuttavat lääkeaineet Harkintaa on käytettävä kaliumin tai natriumin retentiota mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden samanaikaisessa annossa. Digitalisglykosidit Kalsiumpitoisuuden suureneminen voi lisätä digitalisglykosidien toksisten vaikutusten riskiä. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Hydroksietyylitärkkelyksen käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tai ei ollenkaan tietoja. Vastaavilla valmisteilla tehdyissä reproduktiotoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa koe-eläimillä on esiintynyt emätinverenvuotoa, alkiotoksisuutta ja teratogeenisuutta toistuvilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Sikiölle voi aiheutua haitallisia vaikutuksia, jos raskaana oleva nainen saa hydroksietyylitärkkelyksestä johtuvan anafylaktisen/anafylaktoidisen reaktion. Tetraspan 100 mg/ml -infuusionestettä saa käyttää raskauden aikana vain, jos odotettavissa olevat hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit. Tämä on pidettävä mielessä erityisesti, jos Tetraspan 100 mg/ml -hoidon antamista harkitaan raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. Erityistä varovaisuutta on noudatettava yliannostuksen välttämiseksi. Yliannostus aiheuttaa hypervolemiaa ja sen seurauksena patologista hemodiluutiota ja sikiön hypoksiaa (ks. kohta 5.3). Imetys Koska ei tiedetä, erittyykö hydroksietyylitärkkelys äidinmaitoon, valmistetta on annettava varoen imettäville äideille. Imetyksen tilapäistä keskeyttämistä voidaan harkita. Hedelmällisyys Ei saatavilla olevia tietoja. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tällä valmisteella ei ole vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Yleistä Yleisimmin havaitut haittavaikutukset liittyvät suoraan tärkkelysliuosten terapeuttisiin vaikutuksiin ja käytettyihin tilavuuksiin, eli suonensisäisen tilan laajenemisesta johtuvaan veren laimenemiseen (ilman samanaikaista veren antoa). Myös hyytymistekijöiden laimentumista saattaa esiintyä. Vakavia anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita on raportoitu ja ne saattavat vaatia välittömiä hoitotoimenpiteitä (ks. myös alla kohta Anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot ).
Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, <1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin Veri ja imukudos Alentuneet hematokriittiarvot ja plasman proteiinipitoisuuden pieneneminen Hyytymistekijöiden laimeneminen, vuotoajan ja aptt:n piteneminen, hyytymistekijä FVIII/vWFkompleksin pitoisuuden pienentyminen (1) (ks. kohta 4.4) Maksa ja sappi Maksavaurio Immuunijärjestelmä Eriasteiset anafylaktiset/ anafylaktoidiset reaktiot (ks. alla kohta Anafylaktiset/ anafylaktoidiset reaktiot" Munuaiset ja virtsatiet Munuaisvaurio Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Kutina, joka reagoi huonosti hoitoon (2) Tutkimukset seerumin alfaamylaasikonsent raatioiden nousu (3) (1) Vaikutukset esiintyvät suurehkojen tilavuuksien annon jälkeen ja ne saattavat vaikuttaa veren hyytymiseen. Ks. kohta 4.4. (2) Kutina saattaa ilmaantua usean viikon kuluttua tärkkelysliuosten käytön lopettamisen jälkeen ja se saattaa kestää kuukausia. Tämän haittavaikutuksen todennäköisyyttä ei ole tutkittu riittävästi Tetraspan 100 mg/ml -infuusionesteellä. (3) Tämä vaikutus johtuu hydroksietyylitärkkelyksen ja amylaasin kompleksin muodostumisesta, johon liittyy viivästynyttä renaalista ja ekstrarenaalista eliminaatiota. Tätä ei tule tulkita haiman toimintahäiriön merkiksi. Anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot Hydroksietyylitärkkelyksen annon jälkeen voi esiintyä eriasteisia anafylaktisia/anafylaktoidisia reaktioita, jotka eivät ole annosriippuvaisia. Kaikkia tärkkelysinfuusioita saavia potilaita olisi siksi valvottava huolellisesti anafylaktisten/anafylaktoidisten reaktioiden varalta. Anafylaktisen/anafylaktoidisen reaktion ilmetessä infuusio on keskeytettävä välittömästi ja normaalit ensiaputoimet on käynnistettävä. Potilaiden alttiutta anafylaktisille/anafylaktoidisille reaktioille ei ole mahdollista ennustaa testeillä etukäteen eikä myöskään tällaisten reaktioiden seurauksia tai vakavuusastetta tietyn potilaan osalta. Kortikosteroidien profylaktisesta käytöstä ei ole osoitettu olevan hyötyä.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Oireet Tetraspan-valmisteen yliannos aiheuttaa tahatonta hypervolemiaa ja nesteylikuormitusta sekä hematokriittien ja plasmaproteiinien merkittävää laskua. Tähän voi liittyä myös sydämen ja keuhkojen toiminnan heikkenemistä (keuhkoedeema). Hoito Tällaisessa tilanteessa infuusio on keskeytettävä välittömästi ja diureettien antoa on harkittava. Yliannostuksen sattuessa potilaan hoito on oireiden mukaista ja elektrolyyttejä on seurattava. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Veren korvikkeet ja plasman proteiinifraktiot ATC-koodi: B05AA07 Vaikutusmekanismi, farmakodynaamiset vaikutukset Tetraspan-infuusioneste on kolloidinen plasmavolyymin korvaaja, joka sisältää 10 % hydroksietyylitärkkelystä tasapainoisessa elektrolyyttiliuoksessa. Sen keskimolekyylipaino on 130 000 Daltonia ja sen molaarinen substituutio on 0,42. Tetraspan 100 mg/ml infuusioneste on hyperonkoottinen, eli suonensisäisen plasmatilavuuden lisäys on suurempi kuin infusoitu tilavuus. Volyymivaikutus säilyy ainakin 4-9 tuntia isovoleemisen annon jälkeen. Plasmavolyymin lisäyksen kesto riippuu ensisijaisesti molaarisesta substituutiosta ja vähemmässä määrin keskimolekyylipainosta. Hydroksietyylitärkkelys-polymeerien suonensisäinen hydrolyysi vapauttaa jatkuvasti pienempiä molekyylejä, joilla on myös onkoottisia vaikutuksia ennen eliminoitumista munuaisten kautta. Tetraspan 100 mg/ml -infuusioneste saattaa pienentää hematokriittia ja vähentää plasman viskositeettia. Tetraspan-valmisteella on myös suotuisa vaikutus mikroverenkiertoon, sillä se muuttaa veren juoksevuutta. Kristalloidikomponentti Tetraspan 100 mg/ml -infuusionesteen kationisisältö on sovitettu plasman fysiologiseen elektrolyyttipitoisuuteen. Anionisisällöltään liuos on seos kloridia, asetaattia ja malaattia, jonka tarkoituksena on minimoida hyperkloremian ja asidoosin riskiä. Asetaattia ja malaattia lisätään laktaattianionien sijaan maitohappoasidoosin riskin pienentämiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka Yleistä
Tetraspan-valmisteen sisältämien elektrolyyttien ominaisuudet ovat samanlaiset kuin elimistön normaalissa fysiologisessa tilassa. Imeytyminen Koska Tetraspan annetaan laskimoon, sen hyötyosuus on 100 %. Jakautuminen Hydroksietyylitärkkelys on useiden eri substituutioasteisten ja molekyylipainoltaan erilaisten molekyylirakenteiden seos. Kaikkien kolloidien tavoin hydroksietyylitärkkelyskin varastoituu tilapäisesti erityisesti mononukleaarisen fagosyyttijärjestelmän (MPS) soluihin, mutta se ei kuitenkaan aiheuta palautumattomia toksisia vaikutuksia maksaan, keuhkoihin, pernaan tai imusolmukkeisiin. Pieniä määriä varastoitunutta vaikuttavaa ainetta on histologisesti havaittavissa iholta useita kuukausia annon jälkeen. Tämän varastoitumisen on arveltu olevan syy kutinaan, jota on havaittu hydroksietyylitärkkelyksen pitkäkestoisen ja suurilla annoksilla tapahtuvan käytön jälkeen. Hydroksietyylitärkkelys ei läpäise veri-aivoestettä. Merkityksellisiä hydroksietyylitärkkelyspitoisuuksia ei todettu napanuoraverestä, mistä voidaan päätellä, ettei hydroksietyylitärkkelys siirry äidistä sikiöön. Biotransformaatio/Eliminaatio Eliminaatio riippuu substituutioasteesta ja vähemmässä määrin molekyylipainosta. Molekyylit, jotka ovat kooltaan alle renaalisen eliminaation kynnysarvon, erittyvät suodattumalla glomerulusten kautta. Alfaamylaasit hajottavat ensin isommat molekyylit, minkä jälkeen ne erittyvät munuaisten kautta. Molekyylien hajoamisnopeus vähenee sitä mukaa kuin molekyylien substituutioaste kasvaa. Yksittäisen, 1 000 ml:n Tetraspan 60 mg/ml -infuusion jälkeen puhdistuma plasmasta on 19 ml/min, AUCarvo on 58 mg x h x ml -1 ja terminaalinen puoliintumisaika seerumissa noin 4-5 tuntia. Farmakokinetiikka pediatrisilla potilailla Lasten hoidosta ei ole farmakokineettista tutkimustietoa saatavilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tetraspan 100 mg/ml -valmisteella ei ole tehty toksikologisia tutkimuksia eläimillä. Julkaistuissa eläintoksisuustutkimuksissa, joissa koe-eläimet ovat saaneet toistuvasti hypervoleemista hoitoa samantyyppisillä hydroksietyylitärkkelys-valmisteilla, on havaittu verenvuotoa ja laajaa histiosytoosia (vaahtomaisten histiosyyttien/makrofagien kertymistä) useissa elimissä. Lisäksi on todettu maksan, munuaisten ja pernan painon nousua. Rasvan kertymistä ja vakuolien muodostumista elimiin sekä kohonneita plasman ASAT- ja ALAT-arvoja on myös raportoitu. Kuvatuista vaikutuksista osan on arveltu johtuvan hemodiluutiosta, verenkierron ylikuormittumisesta ja tärkkelyksen kertymisestä ja kasaantumisesta fagosyyttisoluihin. Standardikokeissa samantyyppisten hydroksietyylitärkkelys-valmisteiden on raportoitu olevan eigenotoksisia. Hydroksietyylitärkkelys-valmisteiden lisääntymistoksisuustutkimuksissa ilmeni verenvuotoa emättimestä, alkio-/sikiötoksisuutta ja teratogeenisuutta, kun valmisteita annettiin koe-eläimille toistuvasti. Nämä vaikutukset saattavat johtua hemodiluutiosta ja ne voivat johtaa sikiön hapenpuutteeseen ja hypervolemiaan. Verenvuoto voi myös olla osittain seurausta hydroksietyylitärkkelyksen suorista vaikutuksista veren hyytymiseen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumhydroksidi (ph:n säätöön) Injektionesteisiin käytettävä vesi
6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika Avaamaton pakkaus Polyeteenipullo (Ecoflac plus): Muovipussi (Ecobag): 3 vuotta 2 vuotta Avaamisen jälkeen Valmiste on käytettävä välittömästi siirtolaitteeseen kiinnittämisen jälkeen. 6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyypit ja pakkauskoot Polyeteenimuovipullo (Ecoflac plus): 10 x 500 ml Kolmikerroksisesta muovilaminaatista (sisäpinta on polypropyleeniä) valmistettu muovipussi (Ecobag), jossa on butyylikumitulppa ja polypropeeninen suojapussi. 20 x 250 ml 20 x 500 ml Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen. Anto on aloitettava välittömästi siirtolaitteeseen kiinnittämisen jälkeen. Vain kertakäyttöön. Käytä heti avaamisen jälkeen. Käyttämätön liuos on hävitettävä. Käytä vain, jos liuos on kirkasta ja väritöntä, ja pakkaus on vahingoittumaton. Osittain käytettyjä pakkauksia ei saa kiinnittää uudelleen. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen Saksa Postiosoite: 34209 Melsungen, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO 22261 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 29.1.2007 / 9.12.2010
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.6.2014