Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg tai 10 mg donepetsiilihydrokloridia.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Donepezil Actavis 5 mg tabletti, kalvopäällysteinen Donepezil Actavis 10 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg tai 10 mg donepetsiilihydrokloridia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi kalvopäällysteinen Donepezil Actavis 5 mg tabletti sisältää 92,5 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina). Yksi kalvopäällysteinen Donepezil Actavis 10 mg tabletti sisältää 185 mg laktoosia (laktoosimonohydraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Donepezil Actavis 5 mg kalvopäällysteinen tabletti on valkoinen, pyöreä ja kaksoiskupera, ja sen yhdellä puolella on kaiverrus DZ 5. Donepezil Actavis 10 mg kalvopäällysteinen tabletti on vaaleankeltainen, pyöreä ja kaksoiskupera, ja sen yhdellä puolella on kaiverrus DZ 10. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Donepezil Actavis on tarkoitettu lievän tai keskivaikean Alzheimerin dementian oireenmukaiseen hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset/iäkkäät potilaat Hoito aloitetaan 5 mg:n vuorokausiannoksella (kerran vuorokaudessa). Hoitoa 5 mg:n vuorokausiannoksella on jatkettava vähintään yhden kuukauden ajan, ennen kuin kliininen hoitovaste on arvioitavissa ja donepetsiilihydrokloridin pitoisuuden vakaa tila on saavutettu. Kun Donepezil Actavis -hoitoa on jatkettu yhden kuukauden ajan 5 mg:n vuorokausiannoksella, annoksen voi kliinisen arvioinnin perusteella suurentaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa. Suositeltu enimmäisannos on 10 mg vuorokaudessa. Yli 10 mg:n vuorokausiannoksista ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia. Lääkärin, joka on perehtynyt Alzheimerin tautiin liittyvän dementian diagnosointiin ja hoitoon, tulisi aloittaa ja seurata hoitoa. Diagnoosi tulisi tehdä hyväksyttyjen tautiluokitusten (kuten DSM

IV, ICD-10) perusteella. Donepetsiilihoito tulisi aloittaa vain, jos potilaalla on huoltaja/hoitaja, joka säännöllisesti valvoo potilaan lääkkeen ottamista. Ylläpitohoitoa voidaan jatkaa niin kauan, kuin siitä on potilaalle terapeuttista hyötyä. Sen vuoksi donepetsiilin kliininen hyöty tulisi säännöllisin välein arvioida uudelleen. Käytön lopettamista tulee harkita siinä vaiheessa, kun hoito ei enää tunnu tehoavan. Yksilöllistä hoitovastetta ei voida ennustaa. Kun hoito keskeytetään, myönteiset hoitovaikutukset häviävät asteittain. Maksan ja munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien annostus ei poikkea normaalista, sillä tällä tilalla ei ole vaikutusta donetsepiilihydrokloridin puhdistumaan. Koska lääkeaineelle altistuminen saattaa voimistua lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2), annoksen suurentaminen on toteutettava yksilöllisen sietokyvyn mukaisesti. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista ei ole saatavilla tietoja. Pediatriset potilaat Donepezil Actavista ei suositella käytettäväksi lapsille ja nuorille. Antotapa Donepezil Actavis otetaan suun kautta illalla, juuri ennen nukkumaanmenoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, piperidiini-johdannaisille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Donepetsiilin käyttöä vaikeassa Alzheimerin dementiassa, muussa dementiassa tai muun tyyppisissä muistihäiriöissä (esim. ikään liittyvä kognitiivinen rappeutuminen) ei ole tutkittu. Anestesia: Koliiniesteraasin estäjänä donepetsiili todennäköisesti voimistaa suksinyylikoliinityyppistä lihasrelaksaatiota anestesian aikana. Sydän- ja versiuonisairaudet: Koliiniesteraasin estäjillä saattaa olla farmakologisen vaikutuksensa takia vagotonisia vaikutuksia sydämen rytmiin (esim. bradykardia). Tämä vaikutus on erityisen tärkeä, kun kyse on potilaista, joilla on sairas sinus -oireyhtymä tai muita supraventrikulaarisia sydämen johtumishäiriöitä, kuten sinus-eteiskatkos tai eteiskammio-katkos. Pyörtmis- ja kouristuskohtauksia on raportoitu. Näitä potilaita tutkittaessa on huomioitava sydämen johtumishäiriön tai pitkien sinustaukojen mahdollisuus. Maha-suolikanavan sairaudet: Potilaita, joilla on lisääntynyt ulkusriski (esim. ne potilaat, joilla on ollut aiempi ulkustauti tai samanaikainen tulehduskipulääkitys), tulee seurata huolellisesti mahdollisten oireiden havaitsemiseksi. Donepetsiililla tehdyt kliiniset tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet peptisen ulkustaudin tai ruoansulatuskanavan verenvuodon ilmaantuvuuden lisääntyvän plaseboon verrattuna.

Sukupuolielimet ja virtsatiet: Kolinomimeettiset aineet voivat vaikeuttaa virtsarakon tyhjenemistä, vaikka tätä ei ole havaittu donepetsiilin kliinisissä tutkimuksissa. Neurologiset tilat: Epileptiset kohtaukset: Kolinomimeettien uskotaan voivan aiheuttaa yleistyneitä kouristuskohtauksia. Epileptiset kohtaukset voivat olla kuitenkin Alzheimerin taudin ilmenemismuoto. Kolinomimeetit voivat pahentaa tai aiheuttaa ekstrapyramidaalioireita. Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (MNS): MNS on hengenvaarallinen tila, jolle on tunnusomaista kuumeilu, lihasjäykkyys, autonomisen hermoston epävakaisuus, tajunnantason muutokset ja kohonnut seerumin kreatiinifosfokinaasipitoisuus. Lisäoireina saattaa esiintyä myoglobinuriaa (rabdomyolyysi) ja akuutti munuaisen vajaatoiminta. MNS:n on raportoitu esiintyvän hyvin harvinaisena donepetsiilin käytön yhteydessä, erityisesti potilailla, jotka käyttävät samaan aikaan psykoosilääkkeitä. Jos potilaalle kehittyy MNS:aan liittyviä oireita tai selittämätön korkea kuume ilman kliinisesti osoitettua MNS:aa, lääkitys pitää lopettaa. Keuhkosairaudet: Erityistä varovaisuutta tulisi noudattaa määrättäessä koliiniesteraasin estäjää astmaa tai obstruktiivista keuhkosairautta sairastaville potilaille, koliiniesteraasin estäjien kolinomimeettisten vaikutusten takia. Donepetsiilin samanaikaista käyttöä muiden asetyylikoliiniesteraasin estäjien tai kolinergisen järjestelmän agonistien tai antagonistien kanssa tulisi välttää. Vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta: Vaikea-asteista maksan vajaatoimintaa sairastavista ei ole saatavilla tietoja. Laktoosi-intoleranssi: Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosigalaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. Kuolleisuus vaskulaarista dementiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa Kolmessa 6 kuukauden tutkimuksessa tutkittiin henkilöitä, jotka täyttivät todennäköisen tai mahdollisen vaskulaarisen dementian (VaD) NINDS-AIREN-kriteerit. NINDS-AIRENkriteereillä pyritään tunnistamaan ne potilaat, joilla dementia näyttäisi johtuvan yksinomaan verisuoniperäisistä syistä, ja sulkemaan pois potilaat, joilla on Alzheimerin tauti. Ensimmäisessä tutkimuksessa kuolleisuus oli 2/198 (1,0 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, 5/206 (2,4 %) ryhmässä, joka sai 10 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 7/199 (3,5 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Toisessa tutkimuksessa kuolleisuus oli 4/208 (1,9 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, 3/215 (1,4 %) ryhmässä, joka sai 10 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 1/193 (0,5 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Kolmannessa tutkimuksessa kuolleisuus oli 11/648 (1,7 %) ryhmässä, joka sai 5 mg donepetsiilihydrokloridia, ja 0/326 (0 %) ryhmässä, joka sai lumelääkettä. Näiden kolmen VaD-tutkimuksen yhteenlaskettu kuolleisuus oli donepetsiilihydrokloridiryhmässä (1,7 %) lukumääräisesti suurempaa kuin lumelääkeryhmässä (1,1 %). Ero kuolleisuudessa ei ollut kuitenkaan tilastollisesti merkitsevä. Suurin osa kuolemista potilailla, jotka käyttävät joko donepetsiilihydrokloridia tai lumelääkettä, näyttäisi johtuvan erilaisista verisuoniin liittyvistä syistä. Näitä voitiin odottaa esiintyvän tällaisessa iäkkäässä populaatiossa, jossa taustalla vaikuttaa jokin verisuoniperäinen perussairaus. Analyysissä, joka koski kaikkien vakavien kuolemaan johtamattomien ja kuolemaan johtaneiden verisuonitapahtumien esiintyvyyksiä, ei todettu eroa donepetsiilihydrokloridiryhmän ja lumelääkeryhmän välillä.

Kun Alzheimerin tauti -tutkimusten (n = 4 146) yhdistetyt tulokset yhdistettiin edelleen muiden dementiatutkimusten (mukaan lukien vaskulaarista dementiaa koskeneiden tutkimusten) tulosten kanssa (yhteensä n = 6 888), kuolleisuus oli lumelääkeryhmissä lukumääräisesti suurempaa kuin donepetsiilihydrokloridiryhmissä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Donepetsiilihydrokloridi ja/tai mitkään sen metaboliitit eivät estä teofylliinin, varfariinin, simetidiinin tai digoksiinin metaboliaa ihmisillä. Samanaikainen digoksiini- tai simetidiinilääkitys ei vaikuta donepetsiilihydrokloridin metaboliaan. In vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että sytokromi P450 isoentsyymi 3A4 ja vähemmässä määrin 2D6 osallistuvat donepetsiilin metaboliaan. In vitro interaktiotutkimuksilla on osoitettu, että ketokonatsoli (CYP3A4:n estäjä) ja kinidiini (2D6:n estäjä) estävät donepetsiilin metaboliaa. Tästä syystä nämä ja muut CYP3A4:n inhibiittorit (kuten itrakonatsoli, erytromysiini) ja CYP2D6:n inhibiittorit (kuten fluoksetiini) saattavat estää donepetsiilin metaboliaa. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa ketokonatsoli nosti keskimääräistä donepetsiilikonsentraatiota noin 30 %. Entsyymi-induktorit (kuten rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini ja alkoholi) saattavat laskea donepetsiilipitoisuuksia. Koska estävän tai indusoivan vaikutuksen voimakkuutta ei tiedetä, tällaisia lääkeyhdistelmiä on syytä käyttää varoen. Donepetsiilihydrokloridi saattaa muokata muiden antikolinergisesti aktiivisten lääkkeiden vaikutuksia. Synergistiset vaikutukset voivat olla seurauksena, jos samanaikaisesti käytetään lääkeaineita kuten suksinyylikoliinia, muita hermolihasliitosta salpaavia lääkeaineita, kolinergisiä agonisteja tai beetasalpaajia, joilla voi olla vaikutuksia johtumiseen sydämessä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Donepetsiilin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoja. Eläintutkimukset eivät ole osoittaneet teratogeenista vaikutusta, mutta niissä on havaittu peri- ja postnataalista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista ihmiseen kohdistuvaa riskiä ei tunneta. Donepezil Actavista ei pidä käyttää raskauden aikana ellei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys Donepetsiili erittyy rottien maitoon. Ei tiedetä, erittyykö donepetsiilihydrokloridi ihmisen rintamaitoon, eikä tätä ole tutkittu imettävillä naisilla. Siksi donepetsiilia käyttävien naisten ei pidä imettää. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Donepezil Actaviksella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Dementia saattaa heikentää ajokykyä ja koneiden käyttökykyä. Lisäksi donepetsiili saattaa aiheuttaa väsymystä, heitehuimausta ja lihaskramppeja, pääasiassa lääkitystä aloitettaessa tai annosta suurennettaessa. Hoitavan lääkärin tulee rutiininomaisesti arvioida donepetsiilia käyttävien potilaiden kyky jatkaa auton ajamista tai monimutkaisten laitteiden käyttämistä. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät haittavaikutukset ovat ripuli, lihaskouristukset, väsymys, pahoinvointi, oksentelu ja unettomuus.

Useammin kuin yksittäisinä tapauksina ilmoitetut haittavaikutukset luetellaan alla eliminjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintyvyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmä Infektiot Hyvin yleinen Yleinen Nuhakuume Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Ruokahaluttomuus Aistiharhat** Kiihtymys** Aggressiivinen käytös** Epänormaalit unet ja painajaiset** Pyörtyminen* Heitehuimaus Unettomuus Kouristuskohtaus* Ekstrapyramidaaliset oireet Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Ripuli Oksentelu Pahoinvointi Mahavaivat Ihottuma Kutina Lihaskrampit Virtsankarkailu Päänsärky Väsymys Kipu Sydän Bradykardia Sinus-eteiskatkos Eteiskammiokatkos Ruoansulatuselimistö Mahasuolikanavan verenvuoto Mahalaukun ja pohjukaissuolen haavaumat Seerumin lihasperäisen kreatiinikinaasi- Maksan toimintahäiriö mukaan lukien hepatiitti*** Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä

pitoisuuden lievä suurentuminen Vammat ja Tapaturma myrkytykset * Tutkittaessa potilasta pyörtymisen tai kouristuskohtauksen vuoksi on huomioitava sydänkatkoksen tai pitkien sinustaukojen mahdollisuus (ks. kohta 4.4). ** Aistiharhat, epänormaalit unet, painajaiset, kiihtyneisyys ja aggressiivinen käytös ovat hävinneet, kun annosta on pienennetty tai hoito lopetettu. *** Jos potilaalla on selittämättömiä maksan toimintahäiriöitä, on harkittava Donepezil Actavis -hoidon keskeyttämistä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Donepetsiilihydrokloridin kuolemaan johtava kerta-annos (mediaani) suun kautta on hiirillä arviolta 45 mg/kg ja rotilla 32 mg/kg, eli noin 225 ja 160 kertaa suurempi annos kuin ihmiselle suositeltu 10 mg:n enimmäisvuorokausiannos. Eläimissä havaittiin annokseen liittyviä kolinergisen stimulaation oireita, kuten spontaanin liikkumisen vähenemistä, makailua, horjuvaa kävelyä, kyynelvuotoa, kloonisia kouristuksia, hengityslamaa, syljeneritystä, mioosia, faskikulaatiota ja ihonpinnan lämpötilan madaltumista. Koliiniesteraasin estäjien yliannostus voi aiheuttaa kolinergisen kriisin, jonka merkkejä ovat voimakas pahoinvointi, oksentelu, syljeneritys, hikoilu, bradykardia, hypotensio, hengityslama, kollapsi ja kouristukset. Potilaalla saattaa ilmetä lisääntyvää lihasheikkoutta, joka voi johtaa kuolemaan, jos heikkous kohdistuu hengityslihaksiin. Kuten yliannostustapauksissa yleensä, potilaalle on annettava yleistä peruselintoimintoja tukevaa hoitoa. Donepetsiilin yliannostuksessa vastalääkkeeksi voi antaa tertiäärisiä antikolinergejä, kuten atropiinia. Potilaalle suositellaan hoitovasteen mukaan atropiinisulfaattia laskimoon: Aloitusannos on 1,0-2,0 mg laskimoon ja seuraavat annokset kliinisen vasteen perusteella. Muilla kolinomimeeteillä on havaittu atyyppisiä vasteita verenpaineen ja sydämen syketiheyden suhteen, kun niiden kanssa on annettu samanaikaisesti kvaternäärisiä antikolinergejä, kuten glykopyrrolaattia. Ei tiedetä, ovatko donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit poistettavissa dialysoimalla (hemodialyysi, peritoneaalinen dialyysi tai hemofiltraatio). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: dementialääkkeet; antikoliiniesteraasit, ATC-koodi: N06DA02 Donepetsiilihydrokloridi estää spesifisesti ja reversiibelisti asetyylikoliiniesteraasia, joka on vallitseva koliiniesteraasi aivoissa. Donepetsiilihydrokloridin teho tämän entsyymin estäjänä on in vitro yli 1000-kertainen verrattuna butyryylikoliiniesteraasiin, joka on pääasiassa muualla kuin keskushermostossa esiintyvä entsyymi. Kliinisiin tutkimuksiin osallistuneille Alzheimerin tautia sairastaville potilaille kerran päivässä annettu 5 mg:n tai 10 mg:n annos donepetsiilia sai aikaan vakaan tilan asetyylikoliiniesteraasin eston (punasolujen pintakalvoilta mitattuna) 5 mg:n annostuksella 63,6 %:lla potilaista ja 10 mg:n annostuksella 77,3 %:lla potilaista, kun mittaus suoritettiin annoksen antamisen jälkeen. Donepetsiilihydrokloridin aiheuttama asetyylikoliiniesteraasin (AChE) esto punasoluissa korreloi muutoksiin ADAS-Cog:ssa (herkkä, valittuja kognitioaspekteja tutkiva arviointiasteikko). Donepetsiilihydrokloridin kykyä vaikuttaa itse taudin neuropatologiaan ei ole tutkittu. Siten donepetsiililla ei voida olettaa olevan mitään vaikutusta sairauden etenemiseen. Donepetsiilin tehoa on tutkittu neljässä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joista kaksi tutkimusta kesti 6 kuukautta ja kaksi tutkimusta kesti yhden vuoden. Kuuden kuukauden donepetsiilihoidon analysoinnissa käytettiin lääkkeen tehoa mittaamaan kolmen eri tekijän yhdistelmää: ADAS-Cog (kognitiivisen suorituskyvyn mitta), the Clicinian Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (CIBIC) (kokonaistoimintojen mitta) sekä Activity of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (arviointiasteikko koskien yhteisöllisiä, koti- ja harrastustoimintojen sekä henkilökohtaista hoitamista). Potilaiden, jotka täyttivät alla luetellut kriteerit, katsottiin hyötyneen hoidosta. Vaste = Ainakin neljän pisteen verran parantunut ADAS-Cog. Ei CIBIC:n huonontumista. Ei huonontumista Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale -asteikon perusteella. Vaste % Koko hoitopopulaatio n = 365 Evaluoitu populaatio n = 352 Plaseboryhmä 10 % 10 % Donepetsiili 5 mg ryhmä 18 % * 18 % * Donepetsiili 10 mg ryhmä 21 % * 22 % ** * p<0,05 ** p<0,01 Donepetsiililla saatiin annoksesta riippuvainen tilastollisesti merkitsevä lisäys hoidosta hyötyneiden potilaiden määrässä. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Enimmäispitoisuudet plasmassa saavutetaan noin 3-4 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta suun kautta. Pitoisuus plasmassa ja AUC-arvo suurenevat suhteessa annokseen. Eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 70 tuntia, joten toistuvasti kerran vuorokaudessa annetut kerta-annokset tuottavat vähitellen vakaan tilan. Arvioitu vakaa tila saavutetaan noin kolmessa

viikossa hoidon aloittamisesta. Vakaan tilan saavuttamisen jälkeen plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuus ja siihen liittyvä farmakodynaaminen aktiivisuus eivät juuri vaihtele vuorokauden kuluessa. Ruoka ei vaikuttanut donepetsiilihydrokloridin imeytymiseen. Jakautuminen Donepetsiilihydrokloridi sitoutuu ihmisellä noin 95-prosenttisesti plasman proteiineihin. Aktiivisen metaboliitin, 6-O-desmetyylidonepetsiilin, sitoutumista plasman proteiineihin ei tunneta. Donepetsiilihydrokloridin jakautumista ihmisen eri kudoksiin ei ole vielä tutkittu täydellisesti. Massabalanssitutkimuksessa, jossa terveille vapaaehtoisille miehille annettiin 5 mg:n kerta-annos 14 C-merkittyä donepetsiilihydrokloridia, noin 28 % merkkiaineesta jäi palautumatta elimistöstä 240 tunnin kuluttua annostelusta. Tämä viittaa siihen, että donepetsiilihydrokloridi ja/tai sen metaboliitit voivat jäädä elimistöön yli 10 päiväksi. Biotransformaatio/Eliminaatio Donepetsiilihydrokloridi sekä erittyy muuttumattomana virtsaan että metaboloituu sytokromi P450 -järjestelmän kautta useiksi eri metaboliiteiksi, joita kaikkia ei ole tunnistettu. Kun 14 C- merkittyä donepetsiilihydrokloridia annettiin 5 mg:n kerta-annos, plasmasta todettu radioaktiivinen osuus (prosentteina annetusta annoksesta) sisälsi pääasiassa muuttumatonta donepetsiilihydrokloridia (30 %), 6-O-desmetyylidonepetsiilia (11 %, ainoa metaboliitti, jolla on donepetsiilihydrokloridin kaltaista aktiivisuutta), donepetsiili-cis-n-oksidia (9 %), 5-Odesmetyylidonepetsiilia (7 %) ja 5-O-desmetyylidonepetsiilin glukuronidikonjugaattia (3 %). Noin 57 % annetusta radioaktiivisesta kokonaisannoksesta erittyi virtsaan (17 % muuttumattomana donepetsiilina) ja 14,5 % ulosteisiin. Tämä viittaa siihen, että ensisijaisia eliminaatioreittejä ovat biotransformaatio ja erittyminen virtsaan. Donepetsiilihydrokloridin ja/tai minkään sen metaboliitin osalta ei ole näyttöä enterohepaattisesta kierrosta. Plasman donepetsiilipitoisuudet pienenevät noin 70 tunnin puoliintumisajalla. Sukupuoli, rotu ja tupakointitottumukset eivät vaikuta kliinisesti merkittävästi plasman donepetsiilihydrokloridipitoisuuksiin. Donepetsiilin farmakokinetiikkaa ei ole muodollisesti tutkittu terveillä, iäkkäillä tutkimushenkilöillä eikä Alzheimer-potilailla tai verisuoniperäistä dementiaa sairastavilla potilailla. Keskimääräiset plasman donepetsiilipitoisuudet olivat kuitenkin potilailla samaa luokkaa kuin nuorilla, terveillä, vapaaehtoisilla tutkimushenkilöillä. Vakaan tilan donepetsiilipitoisuudet olivat suurentuneet lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla; keskimääräinen AUC-arvo suureni 48 % ja keskimääräinen C max -arvo 39 % (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Laajat tutkimukset koe-eläimillä ovat osoittaneet, että tällä yhdisteellä ei juuri ole muita vaikutuksia kuin toivotut farmakologiset vaikutukset kolinergisena stimulaattorina (ks. kohta 4.9.). Donepetsiililla ei ole havaittu mutageenisia vaikutuksia bakteereilla ja nisäkkäillä tehdyissä solumutaatiokokeissa. Joitakin klastogeenisia solumuutoksia havaittiin in vitro toksisilla pitoisuuksilla, jotka olivat yli 3000-kertaisia vakaan tilan plasmapitoisuuksiin nähden. Klastogeenisia tai muita genotoksisia vaikutuksia ei havaittu hiiren in vivo mikronukleoosimallissa. Pitkäaikaisissa rotilla ja hiirillä tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa ei saatu näyttöä onkogeenisesta potentiaalista.

Donepetsiilihydrokloridilla ei ollut vaikutusta rottien hedelmällisyyteen, eikä sillä ollut teratogeenisia vaikutuksia rottiin tai kaniineihin. Kun tiineille rotille annettiin donepetsiilihydrokloridia 50-kertainen määrä ihmisille annettavasta määrästä, kuolleena syntyneiden määrässä ja eloonjääneiden poikasten määrässä havaittiin lieviä muutoksia (ks. kohta 4.6.). 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: laktoosimonohydraatti maissitärkkelys mikrokiteinen selluloosa magnesiumstearaatti Tabletin päällyste: polyvinyylialkoholi makrogoli 3350 talkki titaanidioksidi (E171) keltainen rautaoksidi (E172, vain 10 mg:n tableteissa) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) PVC/alumiini läpipainopakkaukset. Tablettipurkki (polyetyleeni), jossa lukkiutuva korkki (polyetyleeni). Pakkauskoot: Läpipainopakkaus: 7, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 98, 100 tai 120 kalvopäällysteistä tablettia. Tablettipurkki: 28, 30, 100 tai 250 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle <ja muut käsittelyohjeet> Ei erityisvaatimuksia.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 220 Hafnarfjörður Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMEROT 5mg: 23640 10mg: 23641 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 29.12.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 20.08.2014