VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25g injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää piperasilliinin natriumsuolaa vastaten 2 g piperasillinia ja tatsobaktaamin (natriumsuolaa vastaten 0,25 g tatsobaktaamia. Yksi injektiopullo sisältää piperasilliinin natriumsuolaa vastaten 4 g piperasillinia ja tatsobaktaamin natriumsuolaa vastaten 0,5 g tatsobaktaamia. Yksi injektio-/infuusiokuiva-ainepullo sisältää 4,7 mmol (108 mg) natriumia. Yksi injektio-/infuusiokuiva-ainepullo sisältää 9,4 mmol (216 mg) natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai luonnonvalkoinen, kylmäkuivattu injektio-/infuusiokuiva-aine, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Piperasilliini/tatsobaktaamia käytetään kohtalaisten ja vaikeiden systeemisten ja/tai paikallisten bakteeri-infektioiden hoitoon, kun beetalaktamaasia tuottavia bakteereita epäillään tai todetaan, kuten: Aikuiset/nuoret ja iäkkäät - Sairaalasyntyinen keuhkokuume; - Kompilsoituneet virtsatieinfektiot (myös pyelonefriitti); - Intra-abdominaaliset infektiot; - Iho- ja pehmytkudosinfektiot; - Neutropeenisten potilaiden bakteeri-infektiot. Lapset (2-12-vuotiaat) Neutropeenisten lapsipotilaiden bakteeri-infektiot. Viralliset suositukset sopivasta antimikrobilääkkeiden käytöstä tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Piperasilliini/tatsobaktaami annetaan hitaana laskimonsisäisenä injektiona (vähintään 3-5 minuuttia) tai hitaana laskimonsisäisenä infuusiona (20 30 minuuttia). Liuotusohjeet, ks. kohta 6.2 ja 6.6. Piperasilliinille herkkien organismien ja beetalaktamaasia tuottavien piperasilliini/tatsobaktaamille herkkien organismien aiheuttamien sekainfektioiden hoidossa ei yleensä tarvita muuta antibioottia. 1
Jos potilaalla on sairaalasyntyinen keuhkokuume sekä neutropeenisten potilaiden bakteeri-infektioiden hoidossa piperasilliini/tatsobaktaamia voi käyttää yhdessä aminoglykosidin kanssa. Jos piperasilliini/tatsobaktaamin kanssa on annettava aminoglykosidia, kumpaakin annetaan suurin terapeuttinen annos. Neutropeenisten potilaiden, joilla on infektion merkkejä (esim. kuume), empiirinen antibioottihoito aloitetaan heti veriviljelynäytteiden oton jälkeen. Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset, joilla on normaali munuaistoiminta Tavanomainen annos aikuisille ja yli 12-vuotiaille on 4000/500 mg piperasilliini/tatsobaktaamia joka 8. tunti. Piperasilliini/tatsobaktaamin päivittäinen kokonaisannos riippuu infektion laadusta ja vaikeusasteesta ja se voi olla 2000/250 mg 4000/500 mg piperasilliini/tatsobaktaamia annosteltuna joka 6. tai 8. tunti. Neutropeenisten potilaiden suositusannos on 4000/500 mg piperasilliini/tatsobaktaamia joka 6. tunti yhdessä aminoglykosidin kanssa. Iäkkäät, joilla on normaali munuaistoiminta Piperasilliini/tatsobaktaamia voidaan antaa samoja annoksia kuin muillekin aikuisille, paitsi jos munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. alla): Munuaisten vajaatoiminta aikuisilla, iäkkäillä ja lapsilla (yli 40 kg), joille annetaan aikuisten annos Munuaisten vajaatoimintapotilaille laskimonsisäinen annos sovitetaan munuaisten heikentymisasteen mukaisesti. Seuraavia vuorokausiannoksia suositellaan: Kreatiniinipuhdistuma Suositusannos piperasilliini/tatsobaktaamia (ml/min) Kokonaisannos Annosten jakaminen 20-80 12/1,5g /vrk 4000/500 mg joka 8. tunti < 20 8/1g /vrk 4000/500 mg joka 12. tunti Hemodialyysipotilaille suurin suositeltu vuorokausiannos on 8 g/1 g piperasilliini/tatsobaktaamia. Hemodialyysipotilaille on annettava jokaisen dialyysihoidon jälkeen yksi ylimääräinen 2000/250 mg piperasilliini/tatsobaktaamiannos, koska 30 50 % annetusta annoksesta eliminoituu 4 tunnin kuluttua hemodialyysistä. Jos potilaalla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, piperasilliini/tatsobaktaamin seerumimääritysten avulla saadaan lisätietoja annoksen sovittamiseksi. 2-12-vuotiaat lapset, joilla on normaali munuaistoiminta Piperasilliini/tatsobaktaamia suositellaan vain neutropeenisten lapsipotilaiden hoitoon. Neutropenia Lapsille, jotka painavat alle 40 kg, annostus on 90 mg/kg (80/10 mg piperasilliini/tatsobaktaamia) annettuna joka 6. tunti yhdessä aminoglykosidin kanssa. Suurin sallittu annos on 4000/500 mg piperasilliini/tatsobaktaamia joka 6. tunti. Munuaisten vajaatoiminta 2-12-vuotiailla (tai alle 40 kg) Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville lapsille laskimonsisäinen annos sovitetaan munuaisten heikentymisasteen mukaisesti: Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) Suositusannos piperasilliini/tatsobaktaamia Antotiheys Suurin vuorokausiannos 2
>40 Annostusta ei tarvitse muuttaa 20 39 90 mg (80/10 mg piperasilliini/tatsobaktaamia) /kg < 20 90 mg (80/10 mg piperasilliini/tatsobaktaamia) /kg joka 8. tunti joka 12. tunti 12/1,5g /vrk 8/1g /vrk Lapsille, jotka painavat < 50 kg ja saavat hemodialyysihoitoa, suositusannos on 45 mg (40/5 mg piperasilliini/tatsobaktaamia) /kg joka 8. tunti. Nämä annosmuutokset ovat vain viitteellisiä. Potilasta on seurattava tarkasti lääkeainetoksisuuden merkkien varalta. Lääkeannosta ja annosväliä muutetaan tarvittaessa näiden mukaisesti. Alle 2-vuotiaat lapset Piperasilliini/tatsobaktaamia ei suositella alle 2-vuotiaille lapsille, koska tietoa ei ole riittävästi. Maksan vajaatoiminta Annostusta ei tarvitse muuttaa. Hoidon kesto Hoidon keston tulee perustua infektion vaikeusasteeseen ja potilaan kliinisen ja bakteriologisen tilan kehitykseen. Akuuttien infektioiden hoidossa piperasilliini/tatsobaktaamin antoa tulee jatkaa 48 tuntia kliinisten oireiden tai kuumeen häviämisen jälkeen. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys piperasilliinille tai muille beetalaktaamiantibiooteille ja tatsobaktaamille tai muille beetalaktamaasiestäjille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Vakavia ja joitakin hengenvaarallisia yliherkkyysreaktioita (anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot, mukaan lukien sokki) on ilmoitettu esiintyneen penisilliinillä, mukaan lukien piperasilliini/tatsobaktaami, hoidetuilla potilailla. Näitä reaktioita esiintyy todennäköisemmin henkilöillä, joilla on aiemmin todettu herkkyyttä useille allergeeneille. Penisilliinille yliherkillä potilailla on raportoitu esiintyneen vaikeita reaktioita kefalosporiinilla hoidettaessa. Jos piperasilliini/tatsobaktaamille todetaan allerginen reaktio, on lääkkeen antaminen keskeytettävä. Vakavissa yliherkkyysreaktioissa voidaan tarvita adrenaliinia ja muita hätätoimenpiteitä. Ennen piperasilliini/tatsobaktaamihoidon aloittamista on huolellisesti selvitettävä potilaan yliherkkyys penisilliineille, kefalosporiineille tai muille allergeeneille. Antibiootin indusoima pseudomembranoottinen koliitti saattaa ilmetä vaikeana jatkuvana ripulina, joka voi olla hengenvaarallinen. Pseudomembranoottinen koliitti voi puhjeta antibakteerisen hoidon aikana tai sen jälkeen. Jos tällaista ilmenee, piperasilliini/tatsobaktaamin käyttö on lopetettava välittömästi ja ryhdyttävä tarvittaviin toimenpiteisiin. Varotoimet Leukopeniaa ja neutropeniaa saattaa esiintyä, erityisesti pitkäaikaiskäytön yhteydessä, joten täydellistä verenkuvaa tulee tällöin seurata säännöllisesti. Pitkäkestoisen hoidon aikana on suositeltavaa säännöllisesti seurata elintoimintoja, kuten munuaisten ja maksan toimintaa. Joillakin beetalaktaami-antibiootteja saaneilla potilailla on esiintynyt verenvuotoa, johon on joissakin tapauksissa liittynyt poikkeavuutta hyytymisajassa, verihiutaleiden aggregaatiossa ja protrombiiniajassa. Poikkeamia esiintyy useammin munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. Mikäli verenvuotoa esiintyy, antibioottihoito tulee keskeyttää ja hoitoa jatkaa muulla soveltuvalla 3
lääkityksellä. Valmisteelle vastustuskykyisten mikrobien aiheuttamien superinfektioiden mahdollisuus on pidettävä mielessä erityisesti pitkäkestoisen hoidon aikana. Mikrobiologista seurantaa voidaan tarvita merkittävien superinfektioiden havaitsemiseksi. Näiden ilmetessä on ryhdyttävä tarvittaviin toimenpiteisiin. Potilailla voi esiintyä neuromuskulaarista kiihtymistä tai kouristuksia, jos annettaan suositusannoksia suurempia laskimonsisäisiä annoksia. Tämä lääkevalmiste sisältää 4,7 mmol (108 mg) natriumia per injektio-/infuusiokuiva-ainepullo. Tämä lääkevalmiste sisältää 9,4 mmol (216 mg) natriumia per injektio-/infuusiokuiva-ainepullo. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. Hypokalemiaa voi esiintyä potilailla, joiden kaliumvarannot ovat matalat tai joita hoidetaan samanaikaisesti lääkkeillä, jotka alentavat kaliumpitoisuutta. Ajoittaiset elektrolyyttimääritykset ovat suositeltavia näiden potilaiden kohdalla. Maksan toimintaa mittaavien indeksien lievää kohoamista voi esiintyä. Piperasilliinihoidon yhteydessä on esiintynyt lisääntynyttä kuumeilua ja ihottumaa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla (ks. myös kohta 4.8). Piperasilliini/tatsobaktaamia ei saa käyttää lapsille, joilla ei ole neutropeniaa ennen kuin saadaan lisäkokemusta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutus probenesidin kanssa Samanaikainen probenesidin käyttö pidentää sekä piperasilliinin että tatsobaktaamin puoliintumisaikaa ja alentaa niiden munuaispuhdistumaa. Tämä ei kuitenkaan vaikuta kummankaan lääkeaineen huippupitoisuuteen plasmassa. Yhteisvaikutus muiden antibioottien kanssa Piperasilliini/tatsobaktaamin ja vankomysiinin välillä ei ole todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia terveillä aikuisilla, joilla on normaali munuaistoiminta. Tobramysiinin ja gentamisiinin puhdistuma on lisääntynyt piperasilliini/tatsobaktaamin käytön aikana potilailla, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö. Näille potilaille ei saa piperasilliini/tatsobaktaamia yhdessä tobramysiinin ja gentamisiinin kanssa. Tietoja piperasilliini/tatsobaktaamin annosta yhdessä aminoglykosidien kanssa, ks. kohta 6.2. Yhteisvaikutus antikoagulanttien kanssa Sopiva koagulaatiotesti ja säännöllinen seuranta tulee tehdä, jos piperasilliini/tatsobaktaamia annostellaan samanaikaisesti hepariinin, oraalisten antikoagulanttien tai muiden hyytymistekijöihin ja trombosyyttitoimintaan vaikuttavien lääkkeiden kanssa. Yhteisvaikutus vekuronin kanssa: Kun piperasilliiniä käytetään yhdessä vekuronin kanssa, on osoitettu vekuronin neuromuskulaarisalpauksen pidentyvän. Non-depolarisoivien lihasrelaksanttien samanlaisesta toimintamekanismista johtuen on odotettavissa, että minkä tahansa non-depolarisoivan lihasrelaksantin aikaansaama neuromuskulaarisalpaus voi pitkittyä piperasilliinin läsnäollessa. Tämä on otettava huomioon, kun piperasilliini/tatsobaktaamia käytetään perioperatiivisesti. Yhteisvaikutus metotreksaatin kanssa: Piperasilliini saattaa vähentää metotreksaatin erittymistä. Potilaan seerumin metotreksaattipitoisuus tulee määrittää. Yhteisvaikutus laboratoriotutkimusten kanssa 4
Piperasilliini/tatsobaktaamin käyttö saattaa aiheuttaa väärän positiivisen tuloksen määritettäessä virtsan glukoosipitoisuutta kuparipelkistysmenetelmällä. Entsymaattiseen glukoosioksidaatioreaktioon perustuvien glukoositestien käyttö on suositeltavaa. Piperasilliini/tatsobaktaami -injektiota saaneilla potilailla on raportoitu positiivisia testituloksia käytettäessä Platelia Aspergillus EIA testiä (Bio-Rad Laboratories), vaikka myöhemmin on todettu, ettei heillä ole Aspergillus infektiota. Non-Aspergillus polysakkaridien ja polyfuranoosien ristireaktioita on raportoitu Platelia Aspergillus EIA testissä (Bio-Rad Laboratories). Tästä johtuen, piperasilliini/tatsobaktaamia saaneiden potilaiden positiivisiin tuloksiin tulisi suhtautua harkiten ja tulos tulisi varmistaa muilla diagnostisilla menetelmillä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaudenaikaisesta käytöstä ei piperasilliini/tatsobaktaami yhdistelmällä eikä piperasilliinilla tai tatsobaktaamilla erikseen ole tehty riittäviä kontrolloituja tutkimuksia. Eläinkokeissa on ilmennyt reproduktiotoksisuutta (ks. kohta 5.3). Piperasilliini ja tatsobaktaami läpäisevät istukan. Piperasilliini/tatsobaktaamia saa käyttää raskauden aikana vain, jos käyttö on aivan välttämätöntä. Piperasilliini erittyy äidinmaitoon pieninä pitoisuuksina; tatsobaktaamin pitoisuuksia äidinmaidosta ei ole tutkittu. Vaikutuksia imeväiseen ei tiedetä. Raskaana olevia naisia voidaan hoitaa vain, jos se on aivan välttämätöntä. Imeväisellä voi esiintyä ripulia ja pehmytkudosten sieni-infektioita sekä herkistymistä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tutkittu. Haittavaikutuksia (ks. myös kohta 4.8) voi kuitenkin esiintyä ja ne voivat vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on listattu esiintyvyyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko ( 1/1000, <1/100); ( 1/10000, <1/1000); hyvin (<1/10000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja ihottuma. Kaikkien näiden esiintyvyys on 1 % mutta <10 %. Elinjärjestelmä Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Esiintymistiheys Harvinainen Hyvin Harvinainen Haittavaikutus Candida-superinfektio Leukopenia, neutropenia, trombosytopenia Anemia, verenvuoto (mukaan lukien purppura, nenäverenvuoto, vuotoajan pidentyminen), eosinofilia, hemolyyttinen anemia Agranulosytoosi, positiivinen suora Coombsin koe, pansytopenia, pitkittynyt partiaalinen tromboplastiiniaika, protrombiiniajan pidentyminen, trombosytoosi Yliherkkyysreaktio Anafylaktinen/anafylaktoidinen reaktio (mukaan lukien sokki) 5
Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Verisuonisto Hyvin Harvinainen Harvinainen Veren albumiinipitoisuuden lasku, veren glukoosipitoisuuden lasku, veren kokonaisproteiinipitoisuuden lasku, hypokalemia Päänsärky, unettomuus Lihasheikkous, hallusinaatio, kouristus Hypotensio, flebiitti, tromboflebiitti Punastelu Ruoansulatuselimistö Yleinen Ripuli, pahoinvointi, oksentelu Ummetus, dyspepsia, keltatauti, stomatiitti Harvinainen Mahakipu, pseudomembranoottinen koliitti, suun kuivuminen Maksa ja sappi Kohonnut ASAT, kohonnut ALAT Harvinainen Kohonnut bilirubiini, kohonnut veren alkaalinen fosfataasi, kohonnut plasman glutamyylitransferaasi (GT), hepatiitti Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Ihottuma, myös makulopapulaarinen ihottuma Kutina, urtikaria, punoitus Harvinainen Rakkulaihottuma, eryteema multiforme, lisääntynyt hikoilu, ekseema, eksantema, Hyvin Stevens-Johnsonin syndrooma, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä) Luusto, lihakset ja sidekudos Harvinainen Nivelsärky, lihaskipu Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Harvinainen Hyvin Harvinainen Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus Interstitiaalinen nefriitti, munuaisten vajaatoiminta Veren ureatypen nousu Kuume, pistoskohdan reaktiot Vilunväreet, väsymys, turvotus Suurten beetalaktaamiannosten antaminen erityisesti munuaisten vajaatoimintapotilaille voi aiheuttaa enkefalopatiaa (tajunnan tason vaihteluita, pakkoliikkeitä ja kouristuksia). Piperasilliini-hoitoon on yhdistetty kuumeen ja ihottuman yleistyminen kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. 4.9 Yliannostus Oireet Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu piperasilliinin/tatsobaktaamin yliannostustapauksia. Suurin osa näistä havaituista tapahtumista (pahoinvointi, oksentelu ja ripuli) on havaittu myös suositellun annoksen käytön yhteydessä. Potilaat saattavat kokea neuromuskulaarista kiihtymistä tai kouristuksia suositeltua suurempien suonensisäisten annosten yhteydessä (erityisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä). 6
Myrkytyksen hoito Yliannostuksen sattuessa piperasilliini/tatsobaktaamihoito on keskeytettävä. Erityistä antidoottia ei tunneta. Oireenmukaista tukihoitoa on annettava. Hätätapauksessa tulee antaa vaadittavaa tehohoitoa, kuten piperasilliininkin kohdalla. Liiallisia seerumin piperasilliini- tai tatsobaktaamipitoisuuksia voidaan alentaa hemodialyysillä (ks. lisätietoja kohdasta 5.2). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Penisilliinien yhdistelmävalmisteet, myös beetalaktamaasin estäjät, ATC-koodi: J01CR05 Vaikutustapa: Piperasilliini on laajakirjoinen puolisynteettinen penisilliini, joka tehoaa moniin aerobisiin ja anaerobisiin grampositiivisiin ja gramnegatiivisiin bakteereihin ja jonka bakterisidinen vaikutus kohdistuu soluseinämän synteesin estämiseen. Tatsobaktaami, triatsolimetyylipenisilliinisulfonihappo, on tehokas beetalaktamaasiestäjä, joka inaktivoi erityisesti plasmidivälitteisiä beetalaktamaaseja, jotka tavallisesti aiheuttavat resistenssiä penisilliineille ja kefalosporiineilla, mukaan lukien myös kolmannen polven kefalosporiinit. Tatsobaktaamin yhdistäminen piperasilliiniin laajentaa piperasilliinin antibakteerispektriä kattamaan monia beetalaktamaaseja tuottavia bakteereita, jotka normaalisti olisivat resistenttejä piperasilliinille ja monille muille beetalaktamiantibiooteille. Piperasilliini/tatsobaktaamissa yhdistyvät laajakirjoisen penisilliinin ja beetalaktamaasi-estäjän ominaisuudet. Resistenssin vaikutustapa: Tatsobaktaamin yhdistäminen piperasilliiniin laajentaa piperasilliinin antibakteerispektriä kattamaan monia beetalaktamaaseja tuottavia mikro-organismejä, jotka normaalisti olisivat resistenttejä piperasilliinille ja muille beetalaktamiantibiooteille. In vitro tutkimuksissa on osoitettu, että tatsobaktaamin kyky tuottaa tyypin I beetalaktamaasia on merkityksetön Gram-negatiivisten bakteereiden kohdalla. Piperasilliini/tatsobaktaamin ja aminoglykosidiantibioottien yhdistelmät ovat osoittautuneet in vitro vaikutukseltaan synergistisiksi Pseudomonas aeruginosa-kantoihin ja muihin bakteereihin, myös beetalaktamaasia tuottaviin kantoihin. Raja-arvot: Pienimmän bakteerien kasvun estävän lääkepitoisuuden (MIC) raja-arvot herkille, kohtalaisen herkille ja resistenteille organismeille on määritetty seuraavasti: CLSI:n (Clinical and Laboratory Standards Institute) luokitus 2006: MIC raja-arvot (mg/l) Patogeeni Herkkä Kohtalaisen Resistentti herkkä Staphylococcus spp. 8/4-16/4 Enterobacteriaceae 16/4 32/4-64/4 128/4 Pseudomonas 64/4-128/4 aeruginosa Acinetobacter spp. 16/4 32/4-64/4 128/4 7
Haemophilus influenzae & H.parainfluenzae 1/4-2/4 Joidenkin lajien resistenssin esiintyvyys voi vaihdella maantieteellisesti ja ajankohdasta riippuen, ja siksi paikallinen resistenssitilanne on oltava selvillä, varsinkin kun hoidetaan vaikeita infektioita. Tarvittaessa on pyydettävä erikoislääkärin apua paikallisen resistenssitilanteen selvittämiseksi, sillä joissakin tapauksissa lääkevalmisteen käyttökelpoisuus tietyntyyppisissä infektioissa on kyseenalainen. Yleensä herkät lajit Grampositiiviset aerobit Brevibacterium spp Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus spp. metisilliiniherkkä Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Group B streptococci Streptococcus spp* Gramnegatiiviset aerobit Branhamella catarrhalis Citrobacter koseri Haemophilus influenzae* Haemophilus spp. Proteus mirabilis Salmonella spp. Shigella spp. Grampositiiviset anaerobit Clostridium spp. Eubacterium spp. Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Gramnegatiiviset anaerobit Bacteroides fragilis* Bacteroides fragilis -ryhmä Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp* Lajit, joissa resistenssi saattaa aiheuttaa ongelmia Staphylococcus aureus, metisilliiniherkkä Grampositiiviset aerobit Staphylococcus epidermis, metisilliiniherkkä 8
Enterococcus avium ($) Enterococcus faecium (+ $) Propionibacterium acnes ($) Viridans streptococci Gramnegatiiviset aerobit Actinobacter spp (+ $) Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli * Klebsiella spp. Proteus, indole positive Pseudomonas aeruginosa* Pseudomonas spp. * Pseudomonas stutzeri $ Serratia spp. Gramnegatiiviset anaerobit Bacteroides spp. * Luontaisesti resistentit organismit Grampositiiviset aerobit Corynebacterium jeikeium Staphylococcus spp. metisilliiniresistentti Gramnegatiiviset aerobit Legionella spp Stenotrophomonas maltophilia +$ * Kliininen teho tätä vastaan on osoitettu rekisteröidyissä käyttöaiheissa. ($) Lajit, jotka ovat luontaisesti kohtalaisen herkkiä (+) Lajit, joilla on tavattu suurta resistenssiä (yli 50 %) yhdellä tai useammalla EU:n alueella/maassa. 5.2 Farmakokinetiikka Jakautuminen Piperasilliini/tatsobaktaamin huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan välittömästi laskimonsisäisen infuusion tai injektion lopettamisen jälkeen. Piperasilliinin plasmapitoisuudet tatsobaktaamin kanssa annettuna ovat samansuuruiset kuin annettaessa piperasilliiniä vastaavinan annoksina yksinään. Piperasilliinin ja tatsobaktaamin plasmapitoisuus nousee noin 28 %, kun annosta nostetaan annostasolta 2000/250 mg piperasilliini/tatsobaktaamia annostasolle 4000/500 mg piperasilliini/tatsobaktaamia. 9
Sekä piperasilliini että tatsobaktaami ovat 20 30 %:sesti sitoutuneita plasman proteiineihin. Kummankaan proteiineihin sitoutuminen ei muutu toisen vaikutuksesta. Tatsobaktaamin metaboliitin sitoutuminen proteiineihin on vähäistä. Piperasilliini/tatsobaktaami jakautuu hyvin kudoksiin ja nesteisiin sekä suolen limakalvoille, sappirakkoon, keuhkoihin, sappeen ja luukudokseen. Biotransformaatio Piperasilliini metaboloituu desetyylimetaboliitiksi, jolla on vähäinen mikrobiologinen aktiivisuus. Tatsobaktaami metaboloituu yhdeksi metaboliitiksi, jonka on todettu olevan mikrobiologisesti inaktiivinen. Eliminaatio Piperasilliini ja tatsobaktaami erittyvät munuaisten kautta glomerulusfiltraation ja tubulussekreetion avulla. Piperasilliini erittyy nopeasti muuttumattomana virtsaan, annetusta annoksesta 68 %. Tatsobaktaami ja sen metaboliitti erittyvät lähinnä munuaisten kautta, ja annoksesta 80 % esiintyy muuttumattomana ja loput metaboliittina. Piperasilliini, tatsobaktaami ja desetyylipiperasilliini erittyvät myös sappeen. Kun terveille vapaaehtoisille koehenkilöille annettiin piperasilliini/tatsobaktaamia kerta-annoksena tai toistuvina annoksina, piperasilliinin ja tatsobaktaamin puoliintumisaika plasmassa oli 0,7 1,2 tuntia. Siihen ei vaikuttanut annoksen suuruus tai infuusion kesto. Kummankin aineen eliminaation puoliintumisaika kasvaa, jos munuaispuhdistuma pienenee. Piperasilliinin farmakokinetiikka ei muutu merkittävästi tatsobaktaamin vaikutuksesta. Piperasilliini vähentää tatsobaktaamin eliminaationopeutta. Munuaisten vajaatoiminta Piperasilliini ja tatsobaktaami ovat hemodialysoitavissa: 31 % (piperasilliini) ja 39 % (tatsobaktaami) annoksesta suodattuu. Peritoneaalidialyysin aikana 5 % piperasilliiniännoksesta ja 12 % tatsobaktaamiannoksesta on havaittavissa dialyysinesteessä. Jos potilas saa jatkuvaa ambulatorista peritoneaalidialyysiä, hänelle annetaan sama annos kuin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, jotka eivät saa dialyysihoitoa. Maksan vajaatoiminta Piperasilliinin ja tatsobaktaamin pitoisuudet plasmassa säilyvät pidempään potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt. Piperasilliinin puoliintumisaika nousee noin 25 % ja tatsobaktaamin puoliintumisaika noin 18 %, jos potilaalla on maksakirroosi, terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. Annostusta ei kuitenkaan tarvitse muuttaa potilaille, joilla maksan toiminta on heikentynyt. Lapsipotilaat Piperasilliini/tatsobaktaamin farmakokinetiikkaa on tutkittu lapsipotilailla, joilla on intraabdominaalisia infektoita ja muita infektioita. Kaikissa ikäryhmissä munuaisten kautta tapahtuva erittyminen oli piperasilliinilla 70 % ja tatsobaktaamilla 80 %, kuten aikuisillakin. Keskimääräiset piperasilliini/tatsobaktaamin farmakokineettiset parametrit lapsipotilailla eri ikäryhmissä. Piperasilliini Tatsobaktaami Ikäryhmä Puoliintumisaika Puhdistuma (ml/min/kg) Puoliintumisaika Puhdistuma (ml/min/kg) 2-5 vuotta 0,7 5,5 0,8 5,5 6-12 vuotta 0,7 5,9 0,9 6,2 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta ja geenitoksisuutta koskevien konventionaalisten 10
tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty piperasilliinilla eikä tatsobaktaamilla. Piperasilliinin ja tatsobaktaamin fertiliteettitutkimuksessa rotilla todettiin pienenemistä poikueiden koossa ja sikiöillä lisääntynyttä luutumisen viivästymistä ja muutoksia kylkiluissa i.p. annostelun jälkeen. Eläinten F1-sukupolven hedelmällisyys ja F2-sukupolven alkion kehitys ei heikentynyt. Teratogeenisuustutkimuksessa rotilla ei ilmennyt teratogeenisiä vaikutuksia i.v. annoksen jälkeen. Rotilla todettiin vaikutuksia alkion kehityksessä emolle toksisilla annoksilla. Peri/postnataalinen kehitys heikentyi (alentunut sikiön paino, jälkeläisten kuolleisuuden lisääntyminen, kuolleena syntyneiden jälkeläisten määrän lisääntyminen) rotilla emolle toksisten annosten myötä i.p. annoksen jälkeen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ei ole. 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Jos piperasilliini/tatsobaktaamia annetaan samanaikaisesti toisen antibiootin kanssa (esim. aminoglykosidit), valmisteet on annettava erikseen. Piperasilliini/tatsobaktaamin sekoittaminen aminoglykosidin kanssa in vitro voi aiheuttaa aminoglykosidin huomattavaa inaktivaatiota. Piperasilliini/tatsobaktaamia ei saa sekoittaa samassa ruiskussa tai infuusiopullossa muiden lääkeaineiden kanssa, koska yhteensopivuutta ei ole osoitettu. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabia ja muita lääkkeitä ei saa antaa saman infuusioletkuston kautta, ellei yhteensopivuutta ole todettu. Kemiallisen epästabiiliuden vuoksi piperasilliini/tatsobaktaamia ei saa käyttää natriumvetykarbonaattia sisältävien liuosten kanssa. Ringerin laktaattiliuos (Hartmannin liuos) ei ole yhteensopiva piperasilliini/tatsobaktaamin kanssa. Piperasilliini/tatsobaktaamia ei tule lisätä verituotteisiin eikä albumiinihydrolysaatteihin. 6.3 Kestoaika Injektiokuiva-aine myyntipakkauksessa: 24 kuukautta. Käyttövalmiiksi saatettu/laimennettu Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi: Kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu 24 tunnin ajan 2-8 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikaiset säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä tavallisesti saa kestää pidempään kuin 24 tuntia 2-8 C:ssa ellei käyttövalmiiksi saattaminen/laimentaminen ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa olosuhteissa. Käyttämätön liuos on hävitettävä. 11
6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Käyttövalmiiksi sekoitetun/laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g: 15 ml:n väritön injektiopullo (tyyppi II lasi), jossa klorobutyylikumitulppa. Pakkauskoot: 1, 5 ja 10 injektiopulloa. 50 ml:n väritön injektiopullo (tyyppi II lasi), jossa klorobutyylikumitulppa. Pakkauskoot: 1, 5 ja 10 injektiopulloa. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g: 50 ml:n väritön injektiopullo (tyyppi II lasi), jossa klorobutyylikumitulppa. Pakkauskoot: 1, 5 ja 10 injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ohjeet käyttövalmiiksi saattamiseksi: Laskimonsisäinen injektio: Yhden Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g injektiopullon sisältö liuotetaan 10 millilitraan joko Yhden Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g injektiopullon sisältö liuotetaan 20 millilitraan joko - injektionesteisiin käytettävää vettä tai - 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuokseen Pyörittele, kunnes kuiva-aine on liuennut. Laskimonsisäinen injektio annetaan laskimoon vähintään 3-5 minuutin ajan. Laskimonsisäinen infuusio: Yhden Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g injektiopullon sisältö liuotetaan 10 millilitraan johonkin yllä mainituista liuoksista. Yhden Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g injektiopullon sisältö liuotetaan 20 millilitraan johonkin yllä mainituista liuoksista. Tämän jälkeen liuos laimennetaan vähintään tilavuuteen 50 ml. Laimennuksessa voidaan käyttää jotakin seuraavista liuoksista: 50 mg/ml (5 %) glukoosiliuos tai 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuos tai 60 mg/ml ( 6 %) dekstraani 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridiliuoksessa. Vain kertakäyttöön. Hävitä mahdollinen käyttämättä jäänyt liuos. Käyttövalmiiksi saattaminen/laimentaminen on suoritettava aseptisissa olosuhteissa. Käyttövalmis liuos on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värjääntymien varalta ennen antoa. Liuosta voi käyttää vain, jos se on kirkasta ja siinä ei ole hiukkasia. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Fresenius Kabi AB, SE-751 74 Uppsala, Ruotsi 12
8. MYYNTILUVAN NUMEROT 2 g/0,25 g: 23776 4 g/0,5 g: 23777 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.5.2009 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10.8.2009 13