VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Metformin Actavis 500 mg kalvopäällysteinen tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Metformiinihydrokloridi 500 mg vastaten 390 mg metformiinia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valmisteen kuvaus: Valkoinen, pyöreä, kupera tabletti, jonka toisella puolella on merkintä MF. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Aikuisiän diabeteksen (tyypin II diabetes, diabetes mellitus) hoitoon erityisesti ylipainoisilla potilailla, kun ruokavaliohoidolla tai fyysisellä harjoituksella ei saavuteta riittävän hyvää verensokeritasapainokontrollia. Metformin Actavista voidaan käyttää yksin tai se voidaan yhdistää muihin suun kautta otettaviin diabeteslääkkeisiin tai insuliiniin. Diabeteksesta aiheutuvien komplikaatioiden määrän on havaittu vähentyneen käytettäessä metformiinia ensimmäisenä hoitovaihtoehtona ylipainon aiheuttaman tyypin II diabetesta sairastavilla potilailla, joiden ravintoterapia ei ole onnistunut (ks. kohta 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Monoterapia ja samanaikainen käyttö muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa - Tavallinen aloitusannos on 1 tabletti 2 tai 3 kertaa päivässä, ruokailun yhteydessä tai sen jälkeen. Annostus tulisi säätää verensokeriarvojen mukaisesti 10-15 päivän käytön jälkeen. Varovainen annoksen nostaminen voi vähentää ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia. Metformiinin suositeltu maksimipäiväannos on 3 grammaa. - Siirtyminen toisesta oraalisesta diabeteslääkkeestä metformiiniin: lopeta toinen lääkitys ja aloita metformiinilääkitys em. ohjeen mukaan. Käyttö insuliinin kanssa Metformiinia ja insuliinia voidaan käyttää samanaikaisesti paremman verensokeritasapainon saavuttamiseksi. Metformiinia annetaan tavallisen aloitusannostuksen mukaisesti: 1 tabletti 2-3 kertaa päivässä ja insuliiniannostus säädetään verensokeriarvojen mukaan. Iäkkäät potilaat: Vanhemmilla ihmisillä on usein heikentynyt munuaistoiminta, siksi metformiiniannoksen säädön tulisi perustua munuaisten toimintaan ja sitä tulee seurata säännöllisesti (ks. kohta 4.4). Lapset: Koska riittävästi tietoa ei ole saatavilla, metformiinia ei tulisi käyttää lapsilla. 1
4.3 Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys metformiinihydrokloridille tai valmisteen muille aineosille. Diabeteksen aiheuttama ketoasidoosi, diabeteskooman esiaste. Munuaissairaus tai munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma <60mL/min). Akuutit tilat, jolloin munuaisten toiminnan vaihtelut ovat mahdollisia: - Kuivuminen - vakava tulehdus - sokki Akuutti tai krooninen sairaus, joka voi aiheuttaa hapen puutetta kudoksissa: - sydämen ja keuhkojen vajaatoiminta - äskettäinen sydänkohtaus - sokki Heikentynyt maksantoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maitohappoasidoosi: Metformiinihydrokloridin kumuloituminen voi aiheuttaa harvinaisen vakavan metabolisen komplikaation, maitohappoasidoosin (korkea kuolleisuus ilman asianmukaista hoitoa). Maitohappoasidoosin esiintymistä on raportoitu lähinnä diabetespotilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt huomattavasti. Maitohappoasidoosin esiintymistiheyttä voidaan vähentää ottamalla huomioon muut riskitekijät, mm. huonosti hoidettu diabetes, ketoosi, pitkittynyt paasto, alkoholismi, maksan vajaatoiminta tai jokin hypoksemiaan liittyvä tila. Diagnoosi: Maitohappoasidoosin riski on aina huomioitava, jos metformiinia käyttävällä potilaalla ilmenee epämääräisiä oireita, kuten lihaskouristuksia ja niihin liittyviä ruoansulatushäiriöitä (kuten vatsakipu) tai vaikea-asteista voimattomuutta Maitohappoasidoosille tunnusomaisia oireita ovat asidoottinen hengitys, vatsakipu ja alilämpöisyys (hypotermia) sekä näitä seuraava tajuttomuus. Diagnostisia laboratoriolöydöksiä ovat alentunut veren ph-arvo, plasman laktaattipitoisuus yli 5 mmol/l ja lisääntynyt anionivaje sekä kohonnut laktaatti/pyruvaatti suhde. Jos metabolista asidoosia epäillään, on metformiinilääkitys keskeytettävä heti ja potilas siirrettävä viipymättä sairaalahoitoon (ks. kohta 4.9). Lääkärien on varoitettava potilaita maitohappoasidoosin riskistä ja kerrottava sen oireista. Munuaisten toiminta: Koska metformiini erittyy munuaisten kautta, on kreatiniinipuhdistuma määritettävä (voidaan arvioida seerumin kreatiniinipitoisuuden perusteella; Cockcroft-Gaultin kaavan avulla) ennen hoidon aloittamista sekä säännöllisin välein hoidon aikana: - vähintään kerran vuodessa potilailla, joiden munuaistoiminta on normaali - vähintään 2-4 kertaa vuodessa, jos kreatiinipuhdistuma-arvot ovat normaalin alarajoilla sekä iäkkäillä potilailla Vanhemmilla potilailla kehittyy usein oireeton munuaisten vajaatoiminta. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa tapauksissa, joissa munuaistoiminta saattaa heikentyä, esim. kun aloitetaan verenpaine- tai diureettilääkitys sekä silloin kun aloitetaan tulehduskipulääkehoito. Jodipitoisten varjoaineiden anto 2
Suonensisäisten jodipitoisten varjoaineiden anto radiologissa tutkimuksissa voi aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa. Tämä voi aiheuttaa metformiinin akkumuloitumista, mikä puolestaan voi altistaa suuremmalle maitohappoasidoosin riskille. Tämän vuoksi metformiinilääkitys on keskeytettävä joko ennen tutkimusta tai viimeistään tutkimusajankohtana. Lääkitystä voidaan jatkaa aikaisintaan 48 tuntia tutkimuksen jälkeen, kun munuaisten toiminta on uudelleenarvioitu ja todettu normaaliksi (ks. kohta 4.5). Leikkaus Metformiinihoito on keskeytettävä 48 tuntia ennen suunniteltua leikkausta, kun leikkaus tehdään yleisanestesiassa, spinaali- tai epiduraalipuudutuksessa. Metformiinilääkitystä voi jatkaa aikaisintaan 48 tunnin kuluttua leikkauksen tai peroraaliseen ravitsemukseen siirtymisen jälkeen, ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on todettu normaaliksi. Muita varotoimia: Kaikkien potilaiden tulee jatkaa ruokavaliohoitoa, johon sisältyvät säännöllisesti koko päivälle jakautuvat hiilihydraattiannokset. Ylipainoisten potilaiden tulisi jatkaa vähäenergistä ruokavaliotaan. Tavalliset diabeteksen hoitoon liittyvät laboratoriokokeet tulee tehdä säännöllisesti. Metformiini yksinään ei aiheuta hypoglykemiaa, mutta varovaisuutta on noudatettava silloin kun metformiini kombinoidaan insuliinin tai muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden (esim. sulfonyyliureoiden tai meglitinidien) kanssa. Lapset ja nuoret Ennen metformiinihoidon aloittamista, on varmistuttava, että kyseessä on tyypin 2 diabetes. Vuoden kestäneissä, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metformiinin ei ole todettu vaikuttavan haitallisesti kasvuun tai murrosikään, mutta pitkäaikaistiedot tästä aiheesta puuttuvat. Tämän vuoksi suositellaan, että metformiinihoidon mahdollisia vaikutuksia kasvuun ja murrosikään seurataan huolellisesti hoidettaessa lapsia ja etenkin esipuberteetti-ikäisiä lapsia. 10-12-vuotiaat lapset Lapsilla ja nuorilla suoritettuihin kontrolloituihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui vain 15 lasta ja nuorta, jotka olivat iältään 10-12-vuotiaita. Vaikka metformiinin teho ja turvallisuus 10-12- vuotiailla lapsilla ei eronnut verrattaessa vanhempiin lapsiin, on syytä noudattaa erityistä varovaisuutta, kun lääkettä määrätään 10-12-vuotiaille lapsille. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Seuraavien aineiden samanaikaista käyttöä metformiinin kanssa ei suositella Alkoholi Maitohappoasidoosin riski kasvaa akuutin alkoholimyrkytyksen aikana, erityisesti: - paaston tai aliravitsemuksen yhteydessä - munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä Alkoholia ja sitä sisältävien lääkeaineiden käyttöä tulisi välttää. Jodipitoiset varjoaineet Suonensisäisten jodipitoisten varjoaineiden käyttö voi johtaa munuaisten vajaatoimintaan, joka aiheuttaa metformiinin kumuloitumista sekä kohonneen maitohappoasidoosiriskin. Tämän vuoksi metformiinilääkitys on keskeytettävä joko ennen tutkimusta tai viimeistään tutkimusajankohtana. Lääkitystä voidaan jatkaa aikaisintaan 48 tuntia tutkimuksen jälkeen kun munuaisten toiminta on uudelleenarvioitu ja todettu normaaliksi (ks. kohta 4.4). Seuraavia yhdistelmiä käytettäessä suositellaan varovaisuutta Lääkevalmisteet, joilla on luontaisesti hyperglykeemistä aktiivisuutta, kuten glukokortikoidit (systeeminen tai paikallinen käyttö) ja sympatomimeetit. Verensokeripitoisuutta voi olla tarpeen seurata tiheämmin varsinkin hoidon alkuvaiheessa. Metformiiniannosta on säädettävä tarpeen mukaan muun lääkevalmisteen käytön ja sen lopettamisen aikana. 3
Diureetit, etenkin loop-diureetit, saattavat heikentää munuaisten toimintaa ja sitä kautta suurentaa maitohappoasidoosin riskiä. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Raskaudenaikaiseen hoitamattomaan diabetekseen (raskausdiabetes tai krooninen diabetes) liittyy suurentunut synnynnäisten epämuodostumien ja perinataalikuolleisuuden riski. Raskaudenaikaista metformiinin käyttöä koskevan rajallisen tiedon perusteella metformiini ei näyttäisi lisäävän synnynnäisten epämuodostumien riskiä. Eläinkokeissa ei ole havaittu haitallisia vaikutuksia raskauteen, raskaudenaikaiseen alkion tai sikiön kehitykseen, synnytykseen tai vastasyntyneen kehitykseen (ks. myös kohta 5.3). Raskautta suunniteltaessa ja raskauden aikana diabetestä ei suositella hoidettavan metformiinilla vaan tällöin tulee käyttää insuliinia. Insuliinin avulla verensokeriarvot pyritään pitämään mahdollisimman lähellä normaaliarvoja. Näin pienennetään epänormaalien verensokeriarvojen aiheuttamaa epämuodostumien riskiä. Imetys Metformiini erittyy äidinmaitoon. Imetettävillä vastasyntyneillä/lapsilla ei ole todettu haittavaikutuksia. Koska tietoa on kuitenkin vain rajallisesti, ei imetystä suositella metformiinihoidon aikana. Metformiinilääkitystä harkittaessa on mietittävä imetyksen lopettamista, ja päätöksenteossa huomioitava niin imetyksestä saatavat hyödyt kuin lääkityksestä mahdollisesti lapselle aiheutuvat riskitkin. Hedelmällisyys Metformiini ei vaikuttanut uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen, kun sitä annettiin 600 mg painokiloa kohden päivässä, mikä on noin 3-kertainen määrä verrattuna ihmisille suositeltuun enimmäispäiväannokseen perustuen kehon pinta-alavertailuihin. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Metformin Actavis ei monoterapiana aiheuta hypoglykemiaa, joten käytöllä ei ole vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Potilasta on kuitenkin varoitettava hypoglykemiariskistä kun metformiinia käytetään yhdessä muiden diabeteslääkkeiden kanssa (esim. sulfonyyliureavalmisteet, insuliini, meglitinidit). 4.8 Haittavaikutukset Seuraavia haittavaikutuksia voi ilmetä metformiinihoidon yhteydessä. Haittavaikutusten esiintymistiheys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Hermosto: Yleinen: Makuhäiriöt. Ruoansulatuselimistö: Hyvin yleinen: Gastrointestinaaliset häiriöt, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakivut ja huonontunut ruokahalu. Näitä haittavaikutuksia ilmenee eniten hoidon alkuvaiheessa, ja oireet menevät useimmiten ohi itsestään. Tällaisten haittavaikutusten välttämiseksi metformiini olisi otettava kahtena tai kolmena päivittäisenä osa-annoksena aina ruokailun yhteydessä tai sen jälkeen. Annoksen hidas ja asteittainen suurentaminen voi myös parantaa gastrointestinaalista siedettävyyttä. 4
Iho ja ihonalainen kudos: Hyvin harvinainen: Ihoreaktiot, kuten eryteema, kutina ja urtikaria. Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Hyvin harvinainen: Maitohappoasidoosi (ks. kohta 4.4). Pitkäaikaisen metformiinin käytön yhteydessä B 12 -vitamiinin imeytymisen heikkeneminen ja sen pitoisuuden aleneminen seerumissa. Tämä etiologia on huomioitava, jos potilaalla todetaan megaloblastinen anemia. Maksa ja sappi: Hyvin harvinaiset: Yksittäisiä poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa sekä yksittäisiä hepatiittitapauksia on raportoitu. Nämä tilanteet ovat korjaantuneet metformiinihoidon lopettamisen jälkeen. Lapset ja nuoret: Julkaistuissa tutkimustuloksissa, valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa ja kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli mukana rajallinen määrä vuoden ajan metformiinilääkitystä saaneita 10-16-vuotiaita lapsia ja nuoria, raportoidut haittatapahtumat olivat luonteeltaan ja vakavuudeltaan samanlaisia kuin aikuisilla. 4.9 Yliannostus Hypoglykemiaa ei ole havaittu alle 85g:n metformiinihydrokloridiannoksilla, vaikka maitohappoasidoosia on esiintynyt näillä annoksilla. Yliannostus tai yhteisvaikutusriski voi aiheuttaa maitohappoasidoosin. Maitohappoasidoosi on vakava akuutti tila, joka vaatii sairaalahoitoa. Hemodialyysi on tehokkain tapa poistaa laktaatti ja metformiini elimistöstä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Oraaliset sokeritautilääkkeet ATC-koodi: A10BA02 Metformiini on suun kautta otettava diabeteslääke (biguanidi), jolla on anti-hyperglykeeminen vaikutus. Se alentaa sekä perus- että aterianjälkeistä glukoosipitoisuutta plasmassa. Metformiini ei lisää insuliinin eritystä eikä näin ollen aiheuta hypoglykemiaa. Metformiinin kolme vaikutusmekanismia: (1) Se vähentää glukoosin syntymistä maksassa estämällä glukoneogeneesia ja glykogenolyysia. (2) Se lisää perifeeristen kudosten, erityisesti lihassolujen herkkyyttä insuliinille lisäämällä glukoosin periferaalista soluunottoa sekä hyväksikäyttöä. (3) Se hidastaa glukoosin imeytymistä suolistossa. Metformiini lisää solunsisäistä glykogeenin syntyä vaikuttamalla glykogeenisyntaasiin. Metformiini lisää solukalvojen glukoosi-välittäjien kuljetuskykyä (GLUT). Metformiinillä on, riippumatta sen vaikutuksista glykemiaan, suotuisa vaikutus lipidimetaboliaan. Keskipitkä- ja pitkäkestoisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa on todettu metformiinin vähentävän kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseriditasoja. Kliininen tehokkuus: Satunnaistettu (UKPDS) tutkimus osoittaa verensokerikontrolleissa pitkäaikaisen hyödyn tyypin II diabeteksessa. 5
Metformiinihoidossa olleiden ylipainoisten potilaiden, joilla ruokavaliohoito ei ollut tehonnut, tulokset osoittivat: - diabeteksen johtuvien komplikaatioiden riskin merkittävä väheneminen metformiinilääkitystä saaneiden ryhmässä (29,8 tapausta / 1000 potilasvuotta) verrattuna pelkkään ruokavaliohoitoon (43,3 tapausta / 1000 potilasvuotta), p=0,0023, sekä verrattuna sulfonyyliureayhdistelmähoitoon ja insuliinimonoterapiaan (40,1 tapausta / 1000 potilasvuotta), p=0,0034. - diabetekseen liittyvien kuolemien riskin merkittävä väheneminen: metformiini 7,5 tapausta / 1000 potilasvuotta, ravintoterapia 12,7 / 1000 potilasvuotta, p= 0,017. - kuolemantapauksien merkittävä väheneminen: metformiini 13,5 / 1000 potilasvuotta verrattuna ruokavaliohoitoon 20,6 tapausta / 1000 potilasvuotta (p= 0,011) ja verrattuna sulfonyyliureayhdistelmähoitoon ja insuliinimonoterapiaan 18,9 tapausta / 1000 potilasvuotta (p= 0,021). - sydäninfarktin riskin merkittävä väheneminen: metformiini 11 tapausta / 1000 potilasvuotta, ruokavaliohoito 18 tapausta / 1000 potilasvuotta (p=0,01). Käytettäessä metformiinia kakkoslääkkeenä yhdessä sulfonyyliurean kanssa, kliinistä hyötyä ei ole havaittu. Tyypin I diabeteksessa metformiinia ja insuliinia on käytetty yhdistelmänä tietyillä potilailla, mutta kliinistä hyötyä ei ole virallisesti pystytty osoittamaan. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Maksimi seerumikonsentraatio (Tmax) saavutetaan 2,5 tunnissa suun kautta otetusta annoksesta. Absoluuttinen hyötyosuus 500mg metformiinitabletilla on n. 50-60% (terve henkilö). Suun kautta otetun annoksen jälkeen n. 20-30% annoksesta erittyi imeytymättömänä ulosteeseen. Suun kautta otetun metformiinin imeytyminen on saturoituvaa ja epätäydellistä. Metformiinin imeytymisen farmakokinetiikka ei ole lineaarinen. Normaaleilla metformiiniannoksilla ja annostusohjeilla plasman steady state konsentraatiot saavutetaan 24-48 tunnin sisällä ja ovat tavallisesti alle 1µg / ml. Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa metformiinin maksimiplasmakonsentraatio (Cmax) ei ylittänyt 4 µg / ml edes maksimiannoksilla. Ruokailu vähentää sekä hidastaa hieman metformiinin imeytymistä. 850mg annoksen jälkeen todettiin 40% matalampi plasman huippupitoisuus, 25% matalampi AUC (area under the curve) sekä plasman huippupitoisuuden toteamiseen 35 minuutin pitkittyminen. Kliininen merkitys on tuntematon. Jakautuminen: Metformiinin sitoutuminen plasmaproteiineihin on mitätöntä. Metformiini jakautuu erytrosyytteihin. Veren huippupitoisuus on matalampi kuin plasman huippupitoisuus; ne ilmaantuvat suurin piirtein samaan aikaan. Punaiset verisolut mitä todennäköisemmin edustavat toissijaista jakautumistilaa. Jakautumistilavuuden keskiarvo vaihteli 63-276 l välissä. Metabolia: Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Metformiinin metaboliitteja ei ole löydetty ihmisissä. Eliminaatio: Metforminin munuaispuhdistuma on > 400ml /min, mikä osoittaa, että metformiini eliminoituu glomerulusfiltraation ja tubulaarisen erittymisen kautta. Suun kautta otetun annoksen lopullinen puoliintumisaika on n. 6,5 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnassa munuaispuhdistuma vähenee suhteessa kreatiiniin ja eliminaation puoliintumisaika pitenee. Tämä johtaa metformiinin kohonneisiin pitoisuuksiin plasmassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot (farmakologinen turvallisuus, toistuvat toksiset annokset, genotoksisuus, karsinogeeninen riski sekä toksinen lisääntymisriski) eivät osoita erityistä vaaraa ihmisille. 6
6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: povidoni steariinihappo kolloidinen piidioksidi Kalvopäällyste: hypromelloosi titaanidioksidi (E171) makrogoli 400 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei tiedossa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Polypropeeni-pakkaus tai polyetyleeni-pakkaus: 30, 50, 100, 400 tablettia Läpipainopakkaus (PVC/Al) 30, 50, 100 tablettia Kaikki pakkauskoot eivät tule välttämättä markkinoille. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisiä ohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 16468 7
9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10.9.2001/20.8.2007 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17.06.2014 8