VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Irinotecan Actavis 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Irinotecan Actavis 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 millilitra konsentraattia sisältää 20 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia vastaten 17,33 mg/ml irinotekaania. Jokainen 2 ml:n, 5 ml:n, 15 ml:n tai 25 ml:n injektiopullo Irinotecan Actavista sisältää vastaavasti 40 mg, 100 mg, 300 mg tai 500 mg irinotekaanihydrokloridia trihydraattina. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Sorbitoli E420 Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten: Kirkas, väritön tai hieman keltainen liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Irinotecan Actavis on tarkoitettu pitkälle edennyttä kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden hoitoon: - 5-fluorourasiiliin ja foliinihappoon yhdistettynä potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa pitkälle edenneeseen syöpään, - ainoana lääkkeenä potilailla, joilla 5-fluorourasiilia sisältävä lääkitys ei ole tuottanut tulosta. Irinotekaanin ja setuksimabin yhdistelmää käytetään epidermaalisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) ilmentävän metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon silloin, kun irinotekaania sisältävä sytotoksinen hoito on epäonnistunut. Irinotekaania käytetään yhdessä 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja bevasitsumabin kanssa ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai rektumkarsinoomassa. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus

Suositusannos Monoterapiassa (aiemmin hoidetulle potilaalle) Suositeltu irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 350 mg/m² laskimoinfuusiona 30 90 minuutin aikana kolmen viikon välein (ks. alla kohta Antotapa ja kohdat 4.4 ja 6.6). Yhdistelmähoidossa (potilaalle, jota ei ole aiemmin hoidettu) Irinotekaanihydrokloridin turvallisuutta ja tehoa 5-fluorourasiiliin (5FU) ja foliinihappoon (FA) yhdistettynä on arvioitu seuraavalla annostusohjelmalla (ks. kohta 5.1): Irinotekaania yhdessä 5FU/FA:n kanssa kahden viikon välein Irinotekaanihydrokloriditrihydraatin annossuositus on 180 mg/m² kahden viikon välein 30 90 minuutin laskimoinfuusiona, minkä jälkeen annetaan infuusioina foliinihappoa ja 5-fluorourasiilia. Samanaikaisesti annettavan setuksimabivalmisteen annostuksessa ja antotavassa on noudatettava kyseisen tuotteen valmisteyhteenvedon ohjeita. Normaalisti potilaalle käytetään samaa irinotekaaniannosta kuin aiemman irinotekaania sisältäneen hoito-ohjelman viimeisten hoitosyklien aikana. Irinotekaanin saa antaa aikaisintaan yhden tunnin kuluttua setuksimabi-infuusion päättymisestä. Katso bevasitsumabin annostus ja antotapa sen valmisteyhteenvedosta. Annoksen säätäminen Irinotekaania tulee antaa vasta sen jälkeen, kun kaikki haittavaikutukset ovat korjaantuneet NCI- CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -asteikolla asteelle 0 tai 1 ja kun hoitoon liittyvä ripuli on täysin parantunut. Tätä seuraavan infuusiohoidon alussa Irinotecan Actaviksen, ja tilanteen mukaan 5FU:n, annosta tulee pienentää aiemman infuusion yhteydessä todettujen vaikeimpien haittavaikutusten mukaan. Hoitoa tulee siirtää 1 2 viikolla, jotta hoitoon liittyneet haittavaikutukset ehtivät korjaantua. Jos potilaalla ilmenee seuraavia haittavaikutuksia, irinotekaanihydrokloriditrihydraatin ja/tai 5FU:n annosta tulee pienentää 15 20 %: - hematologinen toksisuus (neutropenia-aste 4, kuumeinen neutropenia (neutropenia-aste 3 4 ja kuumeaste 2 4), trombosytopenia ja leukopenia (aste 4)), - muu kuin hematologinen toksisuus (aste 3 4). Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa on noudatettava kyseisen setuksimabivalmisteen valmisteyhteenvedon mukaisia suosituksia annoksen muuttamisesta. Bevasitsumabin ja irinotekaani/5fu/fa-yhdistelmän yhteiskäytössä on tarkistettava bevasitsumabia koskevat annostusmuutokset sen valmisteyhteenvedosta. Hoidon kesto: Irinotekaanihoitoa tulisi jatkaa, kunnes sairaus etenee objektiivisesti arvioituna tai potilaalla ilmenevä toksisuus ei ole enää hyväksyttävää. Erikoisryhmät

Potilaat, joilla on maksan toimintahäiriö Monoterapiassa: Potilaalla, jonka toimintakykyluokka on 2, Irinotecan Actaviksen aloitusannos määritetään veren bilirubiiniarvojen (enintään kolme kertaa viitevälin yläraja) perusteella. Näillä potilailla, joilla on hyperbilirubinemia ja 50 % normaalia pidempi protrombiiniaika, irinotekaanin puhdistuma on pienentynyt (ks. kohta 5.2) ja siten hematotoksisuuden vaara suurentunut. Siksi näiltä potilailta on tutkittava täydellinen verenkuva viikoittain. - Potilailla, joiden bilirubiiniarvo on ad 1,5 kertaa viitevälin yläraja, suositeltu irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 350 mg/m² - Potilailla, joiden bilirubiiniarvo vaihtelee välillä 1,5 3 kertaa viitevälin yläraja, suositeltu irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 200 mg/m² - Potilaita, joiden bilirubiiniarvo on yli 3 kertaa viitevälin yläraja, ei tulisi hoitaa irinotekaanihydrokloridilla (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) Saatavilla ei ole tietoja irinotekaania sisältävästä yhdistelmähoidosta potilailla, joilla on maksan toimintahäiriö. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Irinotekaania ei suositella potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt, koska valmisteen käyttöä tässä potilasryhmässä ei ole tutkittu. (Ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Iäkkäät potilaat Erityisiä farmakokineettisia tutkimuksia vanhuksilla ei ole tehty. Annos tässä potilasryhmässä on kuitenkin määritettävä huolellisesti, koska iäkkäiden potilaiden elintoiminnot ovat tavallista useammin heikentyneet. Iäkästä potilasta on seurattava tehostetusti (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat Irinotekaania ei pidä käyttää lapsille. Antotapa Vain aikuisille. Laimennuksen jälkeen Irinotecan Actavis -infuusioneste tulee infusoida perifeeriseen laskimoon tai keskuslaskimoon. Irinotecan Actavis on sytotoksinen. Katso tiedot laimennuksesta, ja hävittämiseen ja muuhun käsittelyyn liittyvistä erityisvarotoimista kohdasta 6.6. Irinotecan Actavista ei pidä antaa suonensisäisenä boluksena tai suonensisäisenä infuusiona 30 minuuttia lyhempää eikä 90 minuuttia pitempää aikaa. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos (ks. kohta 4.4). - Raskaus ja imetys (ks. kohdat 4.6 ja 4.6). - Bilirubiiniarvo on >3 kertaa normaaliarvon yläraja (ks. kohta 4.4). - Vaikea luuytimen vajaatoiminta. - WHO:n toimintakykyluokka > 2. - Mäkikuisman samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). - Setuksimabia tai bevasitsumabia koskevat muut vasta-aiheet on tarkistettava kyseisen valmisteen valmisteyhteenvedosta.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Irinotecan Actavista saa antaa vain sytotoksiseen kemoterapiaan erikoistuneessa hoitoyksikössä ja syövän kemoterapiaan perehtyneen lääkärin valvonnassa. Haittavaikutusten luonteen ja ilmaantuvuuden vuoksi Irinotecan Actavista tulee määrätä seuraavissa tapauksissa vasta, kun hoidon odotettavissa olevat hyödyt ja mahdolliset riskit on punnittu: - riskiryhmään kuuluvat potilaat, erityisesti ne, joilla WHO:n toimintakykyluokka = 2 - muutamat harvinaiset tapaukset, joissa potilas ei todennäköisesti tule noudattamaan haittavaikutusten hoitoon liittyviä suosituksia (viivästyneen ripulin ilmetessä aloitettava välittömästi pitkäkestoinen ripulilääkitys ja nautittava runsaasti nestettä). Näille potilaille suositellaan tiivistä sairaalaseurantaa. Pelkästään Irinotecan Actavista käytettäessä antoväli on tavallisesti kolme viikkoa. Viikoittaista annostusta (ks. kohta 5.1) voidaan kuitenkin harkita, jos potilas saattaa tarvita tiiviimpää seurantaa tai vaikean neutropenian riski on erityisen suuri. Viivästynyt ripuli Potilaalle on kerrottava riskistä sairastua viivästyneeseen ripuliin, joka ilmenee vasta yli 24 tunnin kuluttua irinotekaanin antamisesta ja milloin tahansa ennen seuraavaa hoitokertaa. Pelkkää irinotekaania käytettäessä aika (mediaani) irinotekaanihydrokloriditrihydraatti-infuusiosta ensimmäiseen ripuliulosteeseen oli viisi vuorokautta. Potilaan on ilmoitettava ripulista lääkärilleen nopeasti ja aloitettava heti asianmukainen hoito. Ripuliriski on suurentunut potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa vatsan/lantion alueelle, joilla on lähtötilanteessa hyperleukosytoosi, joiden toimintakykyluokka on 2 sekä naispotilailla. Jos ripulia ei hoideta kunnolla, se voi olla hengenvaarallinen, etenkin jos potilaalla on samanaikaisesti neutropenia. Potilaan on heti ensimmäisen ripuliulosteen ilmettyä ryhdyttävä nauttimaan runsaasti elektrolyyttipitoisia juomia ja aloitettava heti asianmukainen ripulilääkitys. Ripulilääkityksen määrää irinotekaanihydrokloriditrihydraattia antanut hoitoyksikkö. Kotiuttamisen jälkeen potilaan tulee hankkia valmiiksi hänelle määrätyt ripulilääkkeet, jotta hän voi aloittaa ripulin hoidon heti sen ilmetessä. Potilaan on myös ilmoitettava ripulista lääkärilleen tai irinotekaanihydrokloriditrihydraattia antaneelle hoitoyksikölle. Ripulin hoitoon suositellaan nykyään suuria loperamidiannoksia (aloitusannos 4 mg, sitten 2 mg kahden tunnin välein). Tätä hoitoa tulee jatkaa vielä 12 tunnin ajan viimeisestä ripuliulosteesta eikä sitä saa muuttaa. Loperamidia ei tule missään tapauksessa käyttää tällä annostuksella yli 48:aa tuntia paralyyttisen ileuksen riskin vuoksi. Hoito ei myöskään saisi kestää alle 12:ta tuntia. Ripulilääkityksen lisäksi potilaalle tulee antaa estohoitona laajakirjoista antibioottia silloin, kun ripuliin liittyy vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo 500 solua/mm³). Antibioottihoidon lisäksi ripulin ilmetessä suositellaan sairaalahoitoa seuraavissa tapauksissa: - ripuliin liittyy kuume - ripuli on vaikea (vaatii laskimonsisäistä nestehoitoa) - ripuli on jatkunut yli 48 tuntia suuriannoksisen loperamidihoidon aloittamisesta.

Loperamidia ei saa antaa ehkäisevänä hoitona, ei edes potilaille, joilla on aiemmilla hoitokerroilla esiintynyt viivästynyttä ripulia. Jos potilaalla on ollut vaikeaa ripulia, suositellaan annoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2) seuraavilla hoitokerroilla. Hematologia Irinotekaanihoidon aikana suositellaan täydellisen verenkuvan viikoittaista seurantaa. Potilaan tulee olla tietoinen neutropeniariskistä ja kuumeen merkityksestä. Kuumeinen neutropenia (ruumiinlämpö > 38 C ja neutrofiiliarvo 1 000/mm³) tulee hoitaa kiireellisesti sairaalassa laajaspektrisellä suoneen annettavalla antibiootilla. Jos potilaalla ilmenee vaikeita hematologisia tapahtumia, suositellaan annoksen pienentämistä seuraavilla hoitokerroilla (ks. kohta 4.2). Potilailla, joilla on vaikea ripuli, on lisääntynyt infektion ja hematologisen toksisuuden riski. Vaikeaa ripulia sairastavalta potilaalta on tutkittava täydellinen verenkuva. Maksan vajaatoiminta Maksan toimintakokeet tulee tehdä ennen ensimmäistä ja kutakin hoitokertaa. Potilaalta on tutkittava viikoittain täydellinen verenkuva, jos hänen bilirubiiniarvonsa on 1,5 3 kertaa suurempi kuin viitevälin yläraja, koska irinotekaanipuhdistuma on tällöin pienentynyt (ks. kohta 5.2) ja hematologisen toksisuuden vaara siten suurentunut. Irinotekaania ei saa antaa potilaille, joiden bilirubiiniarvo on yli 3 kertaa suurempi kuin viitevälin yläraja (ks. kohta 4.3). Pahoinvointi ja oksentelu Estohoitoa antiemeetillä suositellaan ennen jokaista irinotekaani-hoitokertaa. Pahoinvointia ja oksentelua on ilmoitettu usein. Jos potilas oksentelee viivästyneen ripulin yhteydessä, hänet on otettava sairaalahoitoon mahdollisimman pian. Akuutti kolinerginen oireyhtymä Akuutin kolinergisen oireyhtymän ilmetessä (varhainen ripuli ja erilaiset muut oireet, kuten hikoilu, vatsan kouristelu, kyynelvuoto, mioosi ja lisääntynyt syljeneritys) potilaalle on annettava atropiinisulfaattia (0,25 mg ihonalaisesti), ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista (ks. kohta 4.8). Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on astma. Jos potilaalle kehittyy akuutti vaikea kolinerginen oireyhtymä, suositellaan seuraavien irinotekaanihoitokertojen yhteydessä estohoitona atropiinisulfaattia. Hengityselinhäiriöt Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ilmenee keuhkoinfiltraatteina, on irinotekaanihoidon aikana melko harvinainen. Interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla kuolemaan johtava. Riskitekijöitä, jotka mahdollisesti liittyvät interstitiaalisen keuhkosairauden kehittymiseen, ovat aiempi keuhkosairaus, keuhkotoksisten lääkkeiden käyttö, sädehoito ja kantasoluryhmiä stimuloivien kasvutekijöiden käyttö. Riskiryhmään kuuluvia potilaita on seurattava tarkoin hengitysoireiden varalta sekä ennen irinotekaanihoitoa että sen aikana. Iäkkäät potilaat Koska iäkkään potilaan elintoiminnot, kuten maksan toiminta, ovat tavallista useammin heikentyneet, varovaisuutta on noudatettava Irinotecan Actavis -annoksen määrittämisessä näille potilaille (ks. kohta 4.2).

Potilaat, joilla on suolitukos Potilasta ei saa hoitaa Irinotecan Actaviksella, ennen kuin suolitukos on ohi (ks. kohta 4.3). Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta Käyttöä tässä potilasryhmässä ei ole tutkittu. (Ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Muut Koska tämä Irinotecan Actavis sisältää sorbitolia, se ei sovi potilaille, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi. Joissakin harvinaisissa tapauksissa on todettu munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen kohoamista tai verenkiertokollapsi potilailla, joilla oli ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttama elimistön kuivumistila tai sepsis. Raskaudenehkäisyä tulee käyttää sekä hoidon aikana että vähintään kolmen kuukauden ajan hoidon päättymisestä. Irinotekaanin samanaikainen käyttö CYP3A4:ää voimakkaasti estävän (esim. ketokonatsolin) tai indusoivan (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini tai mäkikuisma) lääkeaineen kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa, joten yhteiskäyttöä tulisi välttää (ks. kohta 4.5). Tämä lääkevalmiste sisältää natriumia alle 1 mmol (23 mg) annosta kohti käyttövalmiiksi saatettuna, eli se on käytännössä natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia irinotekaanin ja hermo-lihasliitosta salpaavien lääkeaineiden välillä ei voida poissulkea. Koska irinotekaanilla on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, lääkkeet, joilla myös on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, voivat pidentää suksametonin hermo-lihasliitosta salpaavia vaikutuksia ja kumota ei-depolarisoivien lääkeaineiden hermo-lihasliitossalpauksen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CYP3A:ta indusoivien antikonvulsanttien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali tai fenytoiini) samanaikainen käyttö pienentää altistusta irinotekaanille, sen aktiiviselle metaboliitille SN-38:lle ja SN-38:n glukuronidille sekä vähentää farmakodynaamisia vaikutuksia. Tällaisten antikonvulsanttien vaikutukset näkyivät SN-38:n ja SN-38G:n AUC-arvojen pienenemisenä vähintään 50 %:lla. Sytokromi P450 3A-entsyymien induktion lisäksi glukuronidaation ja sapenerityksen lisääntyminen saattaa vähentää altistusta irinotekaanille ja sen metaboliiteille. Erään tutkimuksen mukaan samanaikainen ketokonatsolin antaminen pienensi aminopentanohapon (APC) AUC-arvoa 87 % ja suurensi SN-38:n AUC-arvoa 109 % verrattuna hoitoon pelkällä irinotekaanilla. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään estävän (esim. ketokonatsoli) tai indusoivan (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali tai fenytoiini) sytokromi P450 3A4:n välittämää lääkeainemetaboliaa. Irinotekaanin samanaikainen anto tätä metaboliareittiä estävän tai indusoivan lääkeaineen kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa ja sitä tulisi välttää (ks. kohta 4.4).

Pienessä farmakokineettisessa tutkimuksessa (n = 5), jossa potilaat saivat samanaikaisesti 350 mg/m 2 irinotekaania ja 900 mg mäkikuismaa (Hypericum perforatum), SN-38:n pitoisuus plasmassa pieneni 42 %. Mäkikuisma vähentää SN-38:n pitoisuutta plasmassa. Tämän takia mäkikuismaa ei pidä antaa irinotekaanin kanssa (ks. kohta 4.3). 5-fluorourasiilin/foliinihapon antaminen yhdistelmähoidossa ei muuta irinotekaanin farmakokinetiikkaa. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Yhdessä tutkimuksessa irinotekaanipitoisuudet olivat samaa luokkaa niillä potilailla, jotka saivat pelkkää irinotekaani/5fu/fa-yhdistelmää, kuin niillä, jotka saivat sitä yhdessä bevasitsumabin kanssa. Irinotekaanin vaikuttavan metaboliitin, SN-38:n, pitoisuudet analysoitiin yhdessä potilaiden alaryhmässä (noin 30 potilasta/hoitoryhmä). SN-38:n pitoisuudet olivat keskimäärin 33 % suuremmat niillä potilailla, jotka saivat irinotekaani/5fu/fa:ta bevasitsumabin kanssa, kuin niillä, jotka saivat pelkkää irinotekaani/5fu/fa:ta. Koska tulosten vaihtelu potilaiden välillä oli suurta ja otos oli pieni, ei ole varmaa, johtuiko SN-38:n tasojen nousu bevasitsumabista. Ripulija leukopeniahaittapahtumien esiintyminen lisääntyi hieman. Irinotekaaniannoksen pienentämistä ilmoitettiin enemmän niillä potilailla, jotka saivat irinotekaani/5fu/fa:ta bevasitsumabin kanssa. Jos potilaalle kehittyy vaikea ripuli, leukopenia tai neutropenia bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa, irinotekaaniannosta on muutettava kohdassa 4.2 Annostus ja antotapa kerrotulla tavalla. 4.6 Raskaus ja imetys Lapsensaanti-iässä olevat naiset Lapsensaanti-iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa Irinotecan Actavis -hoidon aikana, ja jos näin kuitenkin käy, ilmoittamaan raskaudesta hoitavalle lääkärille heti (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Sekä lapsensaanti-iässä olevien naisten että myös miespotilaiden on käytettävä ehkäisyä vähintään kolme kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Raskaus Tietoja irinotekaanin käytöstä ihmisen raskauden aikana ei ole. Irinotekaani on osoitettu alkiotoksiseksi, sikiötoksiseksi ja teratogeeniseksi kaniinilla ja rotalla. Siksi Irinotecan Actavista ei saa käyttää raskausaikana (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Imetys Imettävien rottien maidosta on mitattu 14 C-irinotekaania. Ei tiedetä, erittyykö irinotekaani rintamaitoon ihmisillä. Koska on riski, että irinotekaanihoito aiheuttaa imeväiselle haitallisia reaktioita, imetys on lopetettava hoidon ajaksi (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita tulee varoittaa huimauksen tai näköhäiriöiden mahdollisuudesta 24 tunnin sisällä irinotekaanin antamisesta ja heitä tulee neuvoa pidättäytymään autolla ajosta ja koneiden käytöstä, jos näitä oireita ilmaantuu.

4.8 Haittavaikutukset Tässä kohdassa mainitut haittavaikutukset liittyvät irinotekaaniin. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa ilmoitetut lisähaittavaikutukset olivat samoja, joita odotettavasti ilmenee setuksimabilla (kuten aknemuotoinen ihottuma 88 %:lla). Katso siis myös setuksimabin valmisteyhteenveto. Katso bevasitsumabin valmisteyhteenvedosta tiedot haittavaikutuksista, joita ilmenee bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa. Seuraavia haittavaikutuksia, joita pidetään mahdollisesti tai todennäköisesti irinotekaanihydrokloriditrihydraatin antamiseen liittyvinä, on ilmoitettu 765 potilaalla, jotka saivat pelkkää irinotekaanihydrokloriditrihydraattia suositusannoksella 350 mg/m², sekä 145 potilaalla, jotka saivat irinotekaanihydrokloriditrihydraattia suositusannoksella 180 mg/mm² yhdessä 5FU/FA:n kanssa kahden viikon välein. Frekvenssiluokittelu: Hyvin yleinen ( 1/10); Yleinen ( 1/100 to <1/10); Melko harvinainen( 1/1 000, 1/100); Harvinainen (>1/10 000, <1/1 000); Erittäin harvinainen (<1/10 000): Ruuansulatuskanavan häiriöt Viivästynyt ripuli Ripuli (alkaa yli 24 tunnin kuluttua annostelusta) on Irinotecan Actaviksen annosta rajoittava toksisuus. Monoterapiassa: Hyvin yleiset: Vaikeaa ripulia esiintyi 20 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olleista hoitojaksoista 14 %:ssa ilmeni vaikeaa ripulia. Aika ensimmäisen ripuliulosteen ilmaantumiseen oli 5 päivää (mediaani) irinotekaanihydrokloriditrihydraatti-infuusiosta. Yhdistelmähoidossa: Hyvin yleiset: Vaikeaa ripulia todettiin 13,1 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olleista hoitojaksoista 3,9 %:ssa ilmeni vaikeaa ripulia. Melko harvinaiset: Pseudomembranoottisia koliittitapauksia on ilmoitettu, ja yksi tapaus on dokumentoitu bakteriologisesti (Clostridium difficile). Pahoinvointi ja oksentelu Monoterapiassa: Hyvin yleiset: Pahoinvointi ja oksentelu olivat vaikeita noin 10 %:lla potilaista, joita hoidettiin antiemeeteillä. Yhdistelmähoidossa: Yleiset: Yhdistelmähoidossa todettiin vähäisempi vaikean pahoinvoinnin (2,1 %) ja oksentelun (2,8 %) esiintyvyys. Kuivuminen Yleiset: Ripuliin ja/ tai oksenteluun yleisesti liittyvää kuivumista on ilmoitettu.

Melko harvinaiset: Joillakin potilailla on ilmoitettu munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen alenemista tai sydämen ja verenkierron vajaatoimintaa silloin, kun potilaalla on ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttamaa kuivumista. Muut ruuansulatuskanavan häiriöt Yleiset: Irinotekaanin ja/tai loperamidin käyttöön liittyvää ummetusta on havaittu: - monoterapiassa: alle 10 %:lla potilaista - yhdistelmähoidossa: 3,4 %:lla potilaista. Melko harvinaiset: Suolitukos, ileus tai gastrointestinaalinen verenvuoto. Harvinaiset: Koliitti, mukaan lukien umpisuolitulehdus sekä iskeeminen ja haavainen koliitti ja suolen puhkeama. Irinotekaanihoitoon on joissakin harvinaisissa tapauksissa yhdistetty oireinen tai oireeton haimatulehdus. Muita lieviä vaikutuksia ovat ruokahaluttomuus, vatsakipu ja limakalvotulehdus. Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Neutropenia on annosta rajoittava toksinen vaikutus. Neutropenia on korjattavissa, eikä se ole kumulatiivinen; pienimpään arvoon oli 8 päivää (mediaani) sekä pelkkää irinotekaania käytettäessä että yhdistelmähoidossa. Monoterapiassa: Hyvin yleiset: Neutropeniaa ilmeni 78,7 %:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (neutrofiilimäärä < 500 solua/mm 3 ) 22,6 %:lla potilaista. Arvioitavissa olleista hoitosykleistä 18 %:ssa neutrofiilimäärä oli alle 1 000 solua/mm³, ja näistä 7,6 %:ssa neutrofiilimäärä oli < 500 solua/mm 3. Neutrofiilimäärät normalisoituivat yleensä 22. päivään mennessä. Anemiaa ilmoitettiin noin 58,7 %:lla potilaista (8 %:lla hemoglobiini < 80 g/l ja 0,9 %:lla hemoglobiini < 65 g/l). Yleiset: Kuumetta vaikean neutropenian yhteydessä ilmoitettiin 6,2 %:lla potilaista ja 1,7 %:ssa hoitosykleistä. Infektioita ilmeni noin 10,3 %:lla potilaista (2,5 %:ssa hoitosykleistä). Infektiot liittyivät vaikeaan neutropeniaan noin 5,3 %:lla potilaista (1,1 %:ssa hoitosykleistä) ja johtivat kuolemaan kahdessa tapauksessa. Trombosytopeniaa (< 100 000 solua/mm 3 ) todettiin 7,4 %:lla potilaista ja 1,8 %:ssa hoitosykleistä. Trombosyyttien määrä oli 50 000 solua/mm 3 0,9:lla potilaista ja 0,2 %:ssa hoitosykleistä. Lähes kaikki potilaat toipuivat 22. päivään mennessä. Yhdistelmähoidossa: Hyvin yleiset: Neutropeniaa todettiin 82,5 %:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (neutrofiilimäärä < 500 solua/mm 3 ) 9,8 %:lla potilaista. Arvioitavissa olleista hoitosykleistä 67,3 %:ssa neutrofiilimäärä oli alle 1 000 solua/mm 3 ja näistä 2,7 %:ssa < 500 solua/mm 3. Täydellinen korjaantuminen tapahtui yleensä 7 8 päivän aikana. Anemiaa ilmoitettiin 97,2 %:lla potilaista (2,1 %:lla hemoglobiini < 80 g/l). Trombosytopeniaa (< 100 000 solua/mm 3 ) todettiin 32,6 %:lla potilaista ja 21,8 %:ssa hoitosykleistä. Vaikeaa trombosytopeniaa (< 50 000 solua/mm 3 ) ei ole havaittu. Yksi tapaus perifeeristä trombosytopeniaa, johon liittyi trombosyyttivasta-aineiden muodostumista, on ilmoitettu.

Yleiset: Kuumetta vaikean neutropenian yhteydessä ilmoitettiin 3,4 %:lla potilaista ja 0,9 %:ssa hoitosykleistä. Infektioita esiintyi noin 2 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitojaksoista), ja ne liittyivät vaikeaan neutropeniaan noin 2,1 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitojaksoista), sekä johtivat kuolemaan yhdessä tapauksessa. Infektiot ja infestaatiot Melko harvinaiset: Munuaisten vajaatoimintaa, verenpaineen alenemista tai sydämen ja verenkiertoelinten vajaatoimintaa on havaittu sepsispotilailla. Yleisluontoiset häiriöt ja annostelukohdan reaktiot Akuutti kolinerginen oireyhtymä Yleiset: Vaikea, ohimenevä akuutti kolinerginen oireyhtymä havaittiin 9 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Tärkeimmiksi oireiksi määriteltiin varhainen ripuli ja erilaiset muut oireet, kuten vatsakipu, silmän sidekalvotulehdus, nuha, verenpaineen aleneminen, vasodilataatio, hikoilu, kylmänväristykset, sairaudentunne, heitehuimaus, näköhäiriöt, mioosi, kyynelvuoto ja lisääntynyt syljeneritys ensimmäisten 24 tunnin sisällä irinotekaanihydrokloriditrihydraatti-infuusiosta. Tällaiset oireet häviävät atropiinin annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Astenia oli vaikeaa alle 10 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 6,2 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Syy-yhteyttä irinotekaaniin ei ole osoitettu selkeästi. Kuumetta ilman infektiota ja samanaikaista vaikeaa neutropeniaa esiintyi 12 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 6,2 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Melko harvinaiset: Lieviä infuusiokohdan reaktioita on ilmoitettu. Sydänhäiriöt Harvinaiset: Verenpaineen kohoaminen infuusion aikana tai sen jälkeen. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinaiset: Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka ilmenee keuhkoinfiltraatteina. Varhaisvaikutuksia, kuten hengenahdistusta, on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Hyvin yleiset: Korjaantuva hiustenlähtö. Melko harvinaiset: Lievät ihoreaktiot. Immuunijärjestelmän häiriöt Melko harvinaiset: Lievät allergiareaktiot.

Harvinaiset: Anafylaktiset/anafylaksin kaltaiset reaktiot. Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt Harvinaiset: Varhaisvaikutuksia kuten lihaskouristuksia tai suonenvetoa ja parestesiaa, on raportoitu. Tutkimukset Hyvin yleiset: Yhdistelmähoidossa todettiin ohimenevää (1. ja 2. asteen) ALAT-arvon suurenemista 15 %:lla, ASAT-arvon suurenemista 11 %:lla, alkalisen fosfataasin arvon suurenemista 11 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 10 %:lla potilaista, joilla ei ollut etenevää maksametastaasia. Ohimenevää 3. asteen arvojen suurenemista esiintyi edellä mainitussa parametreissa vastaavasti 0 %:lla, 0 %:lla, 0 %:lla ja 1 %:lla potilaista. Neljännen asteen muutoksia ei esiintynyt. Yleiset: Pelkkää irinotekaania käytettäessä ilmeni ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin transaminaasiarvojen suurenemista 9,2 %:lla potilaista, alkalisen fosfataasiarvon suurenemista 8,1 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 1,8 %:lla potilaista, joilla ei ollut etenevää maksametastaasia. Ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin kreatiniinipitoisuuksien suurenemista ilmeni 7,3 %:lla potilaista. Harvinaiset: Hypokalemiaa ja hyponatremiaa, jotka liittyivät enimmäkseen ripuliin ja oksenteluun. Hyvin harvinaiset: Amylaasi- ja/ tai lipaasiarvojen suurenemista. Hermoston häiriöt Hyvin harvinaiset: Irinotekaani-infuusioon liittyvät ohimenevät puhehäiriöt. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia, joissa suositeltu hoitoannos on ylittynyt enintään noin kaksinkertaisesti, on ilmoitettu. Tällaiset annokset voivat olla kuolemaan johtavia. Ilmoitetuista haittavaikutuksista tärkeimmät olivat vaikea neutropenia ja vaikea ripuli. Irinotekaanille ei ole tunnettua vastalääkettä. Maksimaalinen elintoimintoja tukeva hoito tulee aloittaa ripulista johtuvan kuivumisen estämiseksi ja mahdollisten tulehduksellisten komplikaatioiden hoitamiseksi.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antineoplastiset lääkkeet, ATC-koodi: L01XX19. Kokeelliset tiedot Irinotekaani on puolisynteettinen kamptotekiinin johdos. Se on antineoplastinen aine, joka estää spesifisesti DNA:n topoisomeraasi I:tä. Irinotekaani metaboloituu karboksyyliesteraasin vaikutuksesta useimmissa kudoksissa SN-38:ksi, joka on todettu aktiivisemmaksi kuin irinotekaani puhdistetussa topoisomeraasi I:ssä ja irinotekaania sytotoksisemmaksi useissa hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoissa. DNA:n topoisomeraasi I:n esto irinotekaanilla tai SN-38:lla aiheuttaa yksiketjuisen DNA:n vaurioita, jotka salpaavat DNA:n replikaatiohaarukan ja vastaavat sytotoksisuudesta. Tämä sytotoksinen vaikutus on todettu ajasta riippuvaksi ja spesifiseksi S- faasille. P-glykoproteiini MDR ei tunnista irinotekaania eikä SN-38:aa merkittävässä määrin in vitro, ja irinotekaanilla on sytotoksista aktiivisuutta doksorubisiinille ja vinblastiinille resistenttejä solulinjoja vastaan. Lisäksi irinotekaanilla on laaja antituumorivaikutus in vivo hiiren kasvainmalleissa (P03 haimatiehyen adenokarsinooma, MA16/C nisän adenokarsinooma, C38 ja C51 koolonin adenokarsinoomat) ja ihmisen vieraslajisiirteissä (Co-4 koolonin adenokarsinooma, Mx-1 nisän adenokarsinooma, ST-15 ja SC-16 mahalaukun adenokarsinoomat). Irinotekaani on aktiivinen myös P-glykoproteiinia MDR:ää ilmentävissä kasvaimissa (vinkristiinille ja doksorubisiinille resistentit P388-leukemiat). Irinotekaanin antituumorivaikutuksen lisäksi irinotekaanin tärkein farmakologinen vaikutus on asetyylikoliiniesteraasin esto. Kliiniset tiedot Monoterapiassa: Toisen ja kolmannen vaiheen kliinisiin tutkimuksiin osallistui yli 980 potilasta, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä (hoito joka kolmas viikko) ja joilla aiempi 5FU-hoito ei ollut tehonnut. Irinotekaanin tehoa arvioitiin 765 potilaalla, joilla sairaus eteni dokumentoidusti 5FU-hoidon aikana tutkimukseen otettaessa. Vaihe III Irinotekaani vs. tukihoito Irinotekaani vs. 5FU Irinotekaanihydrokloriditrihydraatti Tukihoito p-arvot Irinotekaani hydrokloridin trihydraatti 5FU p-arvot Elossa ilman taudin n = 183 n = 90 n = 127 n = 129 NA NA 33,5 * 26,7 p = 0,03

etenemistä 6 kk:n kuluttua (%) Elossa 12 kk:n 36,2 * 13,8 p = 0,0001 44,8 * 32,4 p = 0,0351 kuluttua (%) Elossaolo aika (mediaani, kk) 9,2 * 6,5 p = 0,0001 10,8 * 8,5 p = 0,0351 NA: Ei oleellinen * Tilastollisesti merkitsevä ero Toisen vaiheen tutkimuksissa, joissa 455 potilasta sai hoitoa kolmen viikon välein, elossa ilman taudin etenemistä oli 6 kuukauden kuluttua 30 % ja elossaoloaika oli 9 kuukautta (mediaani). Aika taudin etenemiseen oli 18 viikkoa (mediaani). Lisäksi tehtiin ei-vertailevia toisen vaiheen tutkimuksia, joissa 304 potilaalle infusoitiin 125 mg/m 2 irinotekaania laskimoon 90 minuutin aikana kerran viikossa neljänä peräkkäisenä viikkona, minkä jälkeen seurasi 2 viikon hoitotauko. Näissä tutkimuksissa aika taudin etenemiseen oli 17 viikkoa (mediaani) ja elossaoloaika 10 kuukautta (mediaani). Samankaltainen turvallisuusprofiili todettiin viikoittaisessa hoito-ohjelmassa, jossa 193 potilaalle annettiin aloitusannoksena 125 mg/m 2 verrattuna kolmen viikon välein toteutettuun hoitoon. Ensimmäinen ripuliuloste ilmeni 11. päivänä (mediaani). Yhdistelmähoidossa: Yhdessä kolmannen vaiheen tutkimuksessa 385:lle aiemmin hoitamattomalle potilaalle, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä, annettiin irinotekaania joko kahden viikon välein (ks. kohta 4.2) tai viikoittain. Kahden viikon välein toteutettavassa hoidossa annetaan ensimmäisenä päivänä ensin 180 mg/m² irinotekaanihydrokloriditrihydraattia ja sitten infuusioina foliinihappoa (200 mg/m² kahden tunnin laskimoinfuusiona) ja 5-fluorourasiilia (400 mg/m 2 laskimoboluksena ja sen jälkeen 600 mg/m 2 22 tunnin laskimoinfuusiona). Toisena päivänä foliinihappoa 5-fluorourasiilia annetaan samoilla annoksilla ja antotavoilla. Kerran viikossa toteutettavassa hoidossa irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 80 mg/m 2, jota seuraa foliinihappoinfuusio (500 mg/m 2 kahden tunnin ajan laskimoon) ja sitten 5-fluorourasiiliinfuusio (2 300 mg/m 2 24 tunnin ajan laskimoon) kuuden viikon ajan. Yhdistelmähoitotutkimuksessa, jossa käytettiin edellä kuvattuja kahta hoito-ohjelmaa, irinotekaanin tehoa arvioitiin 198 hoidetulla potilaalla: 5FU/ FA Yhdistetty hoito (n = 198) Irinotekaanihydrokloriditrihydraatti + 5FU/FA Viikoittainen annostus (n = 50) Irinotekaani- 5FU/ hydrokloridi- trihydraatti FA + 5FU/FA Annostus 2 viikon välein (n = 148) Irinotekaani- 5FU/ hydrokloridi- trihydraatti + FA 5FU/FA Vasteprosentti 40,8 * 23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 * p-arvo p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Aika taudin etenemiseen 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

(mediaani, kk) p-arvo p < 0,001 NS p = 0,001 Vasteen kesto (mediaani, kk) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p-arvo NS p = 0,043 NS Vasteen kesto ja stabilisaatio (mediaani, kk) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 p-arvo p < 0,001 NS p = 0,003 Hoidon epäonnistumiseen kulunut aika (mediaani, kk) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p-arvo p = 0,0014 NS P < 0,001 Elossaoloaika (mediaani, kk) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p-arvo p = 0,028 NS p = 0,041 5FU: 5-fluorourasiili FA: foliinihappo NS: Ei-merkitsevä * Tutkimussuunnitelman mukainen populaatioanalyysi Kerran viikossa annostelussa vaikeaa ripulia esiintyi 44,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona irinotekaania ja 5FU/FA:ta, ja 25,6 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5FU/FA:ta. Vaikeaa neutropeniaa (neutrofiilimäärä < 500 solua/mm 3 ) esiintyi 5,8 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona irinotekaania ja 5FU/FA:ta, ja 2,4 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5FU/FA:ta. Lisäksi aika (mediaani) toimintakyvyn selkeän huononemiseen oli merkitsevästi pitempi ryhmässä, joka sai 5FU/FA:n kanssa irinotekaania kuin pelkkää 5FU/FA:ta saaneiden ryhmässä (p = 0,046). Elämänlaatua arvioitiin tässä kolmannen vaiheen tutkimuksessa EORTC QLQ-C30 - kyselylomakkeen avulla. Aika elämänlaadun selkeään huononemiseen oli yhdenmukaisesti pitempi irinotekaaniryhmissä. Yleinen terveydentila/elämänlaatu koheni hiukan, vaikkakaan ei merkitsevästi, enemmän irinotekaania sisältänyttä yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä, mikä osoittaa, että irinotekaani oli yhdistelmähoidossa tehokas elämänlaatua heikentämättä. Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa: Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon tehoa on tutkittu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Yhdistelmähoitoa annettiin kaikkiaan 356 potilaalle, joilla oli epidermaalisen kasvutekijän reseptoria ilmentävä metastasoinut kolorektaalisyöpä, joiden irinotekaania sisältänyt solunsalpaajahoito oli äskettäin epäonnistunut ja joiden Karnofsky-toimintakykypisteet olivat vähintään 60, suurimmalla osalla kuitenkin 80. EMR 62 202-007: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa (218 potilasta) pelkkään setuksimabihoitoon (111 potilasta). IMCL CP02-9923: Tässä yhden hoitoryhmän avoimessa tutkimuksessa tutkittiin yhdistelmähoitoa 138 potilaalla. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto näiden tutkimusten tehoa koskevista tuloksista:

Tutkimus N ORR DCR PFS (kk) OS (kk) n (%) 95 % CI n (%) 95 % CI Mediaani 95 % CI Mediaani 95 % CI Setuksimabi + irinotekaani EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) Setuksimabi EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 9,7; 22,3 5,7; 18,1 84 (60,9) 36 (32,4) 52,2; 69,1 23,9; 42,0 2,9 2,6; 4,1 1,5 1,4; 2,0 8,4 7,2; 10,3 6,9 5,6; 9,1 CI = luottamusväli, DCR = potilaat, joilla sairaus saatiin hallintaan (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen hoitovaste, osittainen hoitovaste tai taudin stabilisaatio vähintään 6 viikoksi), ORR = potilaat, joilla saavutettiin objektiivinen hoitovaste (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen tai osittainen hoitovaste), OS = kokonaiseloonjääminen, PFS = taudin etenemisestä vapaa eloonjääminen. Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon teho oli parempi verrattuna pelkkään setuksimabihoitoon objektiivisten hoitovasteiden (ORR) määrässä; niiden potilaiden määrässä, joilla sairaus saatiin hallintaan (DCR) sekä verrattuna taudin etenemisestä vapaaseen eloonjäämiseen (PFS). Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa ei osoitettu vaikutuksia kokonaiseloonjäämiseen (riskisuhde 0,91, p = 0,48). Yhdistelmähoito bevasitsumabin kanssa: Kolmannen vaiheen satunnaistetussa, vaikuttavalla aineella kontrolloidussa kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin bevasitsumabin ja irinotekaani/5fu/fa:n yhteiskäyttöä ensilinjan hoitona metastasoituneessa koolon- tai rektumkarsinoomassa (tutkimus AVF2107g). Bevasitsumabin lisääminen irinotekaani/5fu/fa-yhdistelmään paransi kokonaiseloonjäämistä tilastollisesti merkitsevästi. Kliininen hyöty, jota mitattiin kokonaiseloonjäämisenä, todettiin kaikissa ennalta määritellyissä potilaiden alaryhmissä, mukaan lukien ne, joissa potilaat oli määritelty iän, sukupuolen, toimintakyvyn asteen, primaarikasvaimen sijainnin, affisioituneiden elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston suhteen. Katso myös bevasitsumabin valmisteyhteenveto. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto AVF2107g-tutkimuksen tehoa koskeneista tuloksista. Hoitoryhmä 1 irinotekaani /5FU/FA + lumelääke AVF2107g Hoitoryhmä 2 irinotekaani /5FU/FA + Avastin a) Potilaiden lukumäärä 411 402 Kokonaiseloonjääminen Mediaaniaika (kk) 15,6 20,3 95 %:n luottamusväli 14,29-16,99 18,46-24,18 Riskisuhde b) 0,660 p-arvo 0,00004 Sairauden etenemisestä vapaa eloonjääminen Mediaaniaika (kk) 6,2 10,6

Riskisuhde 0,54 p-arvo < 0,0001 Kokonaisvaste Osuus (%) 34,8 44,8 95 % CI 30,2-39,6 39,9-49,8 p-arvo 0,0036 Vasteen kesto Mediaaniaika (kk) 7,1 10,4 25 75 persentiiliä (kk) 4,7 11,8 6,7 15,0 a) 5 mg/kg joka toinen viikko b) suhteessa verrokkiryhmään Farmakokinetiikka/farmakodynamiikka Tärkeimpien toksisten vaikutusten voimakkuus irinotekaanihoidon aikana (esim. leuko/neutropenia ja ripuli) on suhteessa altistukseen (AUC) kanta-aineelle ja SN-38- metaboliitille. Pelkkää irinotekaania käytettäessä havaittiin, että hematologinen toksisuus (valkosolumäärän lasku ja pienin neutrofiilimäärä) tai ripulin vaikeusaste korreloivat merkittävästi sekä irinotekaanin että SN-38-metaboliitin AUC-arvoihin monoterapiassa. 5.2 Farmakokinetiikka Irinotekaani poistui elimistöstä joko kaksi- tai kolmivaiheisesti ensimmäisen vaiheen tutkimuksessa, jossa 60 potilaalle infusoitiin 100 750 mg/m² irinotekaania 30 minuutin ajan laskimoon kolmen viikon välein. Plasmapuhdistuma oli keskimäärin 15 l/h/m² ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vss): 157 L/m 2. Plasman puoliintumisajan keskiarvo kolmivaihemallin ensimmäisessä vaiheessa oli 12 minuuttia, toisessa vaiheessa 2,5 tuntia ja terminaalisen vaiheen puoliintumisaika oli 14,2 tuntia. SN-38 poistui elimistöstä kaksivaiheisesti siten, että viimeisen vaiheen eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 13,8 tuntia. Kun käytettiin suositusannostusta 350 mg/m 2, infuusion päättyessä irinotekaanin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 7,7 mikrog/ml ja SN-38:n 56 ng/ml ja irinotekaanin AUC-arvo oli keskimäärin 34 mikrog h /ml ja SN-38:n 451 ng h /ml. SN-38:n farmakokineettiset parametrit vaihtelevat yleensä suuresti yksilöiden välillä. Irinotekaanin populaatiofarmakokineettinen analyysi on tehty 148 potilaalla, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä ja joita oli hoidettu erilaisilla hoito-ohjelmilla ja annoksilla toisen vaiheen tutkimuksissa. Kolmitilamallilla arvioidut farmakokineettiset parametrit olivat samanasteiset kuin ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa. Kaikki tutkimukset ovat osoittaneet, että altistus irinotekaanille (CPT-11) ja SN-38:lle lisääntyy suhteessa annettuun CPT-11-annokseen; niiden farmakokinetiikka ei riipu aiempien hoitokertojen lukumäärästä eikä hoito-ohjelmasta. Irinotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin oli in vitro noin 65-prosenttista ja SN-38:n 95- prosenttista. 14C-merkityn lääkkeen massa-tasapaino- ja metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että yli 50 % laskimoon annetusta irinotekaaniannoksesta erittyy muuttumattomana lääkkeenä: 33 % ulosteisiin pääasiassa sapen kautta ja 22 % virtsaan. Seuraavat kaksi metaboliareittiä metaboloivat kumpikin vähintään 12 % annoksesta:

Karboksyyliesteraasin välittämä hydrolyysi aktiiviseksi SN-38-metaboliitiksi. SN-38 eliminoituu pääasiassa glukuronidaation kautta ja erittyy edelleen sapen ja munuaisten kautta (alle 0,5 % irinotekaaniannoksesta). SN-38-glukuronidi todennäköisesti hydrolysoituu edelleen suolessa. Sytokromi P450 3A -entsyymeistä riippuvaiset hapettumiset johtavat ulomman piperidiinirenkaan aukeamiseen ja aminopentanohappojohdoksen (APC) ja primaarisen amiinijohdoksen muodostumiseen (NPC) (ks. kohta 4.5). Eniten plasmassa on muuttumatonta irinotekaania, sitten APC:tä, SN-38-glukuronidia ja SN- 38:aa. Vain SN-38:lla on merkittävää sytotoksista aktiivisuutta. Irinotekaanipuhdistuma pienenee noin 40 %, jos potilaan bilirubinemia on 1,5 3 kertaa suurempi kuin bilirubiinin viitearvon yläraja. Näillä potilailla 200 mg/m 2 irinotekaania johtaa vastaavaan lääkeainealtistukseen plasmassa kuin annos 350 mg/m 2 syöpäpotilailla, joilla on normaalit maksaarvot. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Irinotekaani ja SN-38 on todettu mutageenisiksi in vitro -kromosomiaberraatiotestissä kiinanhamsterin munasarjasoluilla (chinese hamster ovary, CHO) sekä in vivo -mikrotumatestissä hiirellä. Niillä ei kuitenkaan ole todettu mutageenisyyttä Amesin testissä. Rotilla, jotka saivat enimmäisannoksen 150 mg/m 2 (alle puolet ihmisen suositusannoksesta) kerran viikossa 13 viikon ajan, ei todettu hoitoon liittyviä kasvaimia 91 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Irinotekaanin kerta-annon ja toistuvan annon toksisuutta on tutkittu hiirellä, rotalla ja koiralla. Tärkeimmät toksiset vaikutukset kohdistuivat hematopoieettiseen ja lymfaattiseen järjestelmään. Koiralla ilmoitettiin viivästyneeseen ripuliin liittyvinä suolen limakalvon surkastumista ja pesäkemäisiä kuolioita. Koiralla todettiin myös karvanlähtöä. Näiden vaikutusten vaikeusaste riippui annoksesta ja vaikutukset olivat korjaantuvia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Sorbitoli E420 Maitohappo Natriumhydroksidi (ph:n säätämiseksi 3,5:een) Kloorivetyhappo (ph:n säätämiseksi 3,5:een tarvittaessa) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6 (ks. myös kohta 4.2). 6.3 Kestoaika Avaamaton injektiopullo

3 vuotta. Avaamisen jälkeen Injektiopullon sisältö on käytettävä heti injektiopullon ensimmäisen rikkomisen jälkeen. Laimentamisen jälkeen Suositeltuihin infuusioliuoksiin (ks. kohta 6.6) laimennetun lääkevalmisteen kemiallisen ja fysikaalisen stabiliteetin on osoitettu laimentamisen jälkeen olevan 24 tuntia 30 C:n lämpötilassa ja 48 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste on käytettävä heti laimentamisen jälkeen, ellei avaus- ja laimennustapa sulje pois mikrobikontaminaation riskiä. Jos sitä ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa valolta suojassa. Ei saa jäätyä. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Ruskea lasinen injektiopullo (tyyppiä I), jossa on bromobutyylikuminen suljin ja metallikorkki (alumiinia), jossa polypropyleenilevy. Injektiopullo on pakattu muoviseen suojakalvoon tai ilman sitä. Pakkauskoot 1 x 2 ml:n injektiopullo 1 x 5 ml:n injektiopullo 5 x 5 ml:n injektiopullo 1 x 15 ml:n injektiopullo 1 x 25 ml:n injektiopullo Kaikki pakkauskoot eivät ehkä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käsittely Irinotecan Actavista, kuten kaikkia antineoplastisia aineita, käsitellessä on noudatettava varovaisuutta. Koulutetun henkilöstön on tehtävä laimennus aseptisissa oloissa tähän varatulla alueella. Kosketusta ihoon ja limakalvoihin on vältettävä varotoimilla. Laimennusohjeet Irinotecan Actavis -konsentraatti infuusioliuosta varten on tarkoitettu vain suonensisäiseen infuusioon sen jälkeen, kun se on ennen antamista laimennettu käyttäen suositeltuja laimennusaineita, joko 0,9-prosenttista natriumkloridi- tai 5-prosenttista glukoosiinfuusionestettä. Vedä tarvittava määrä Irinotecan Actavis -infuusiokonsentraattia aseptisesti injektiopullosta kalibroituun ruiskuun ja injisoi 250 ml:n infuusiopussiin tai -pulloon. Infuusio on sekoitettava perusteellisesti kääntelemällä sitä käsin. Jos sakkaa havaitaan injektiopulloissa tai liuottamisen jälkeen, tuote on hävitettävä sytotoksisten aineiden normaalien hävittämisohjeiden mukaisesti.

Suojausohjeet Irinotecan Actavis -infuusioliuoksen valmistamista varten 1. Valmistuksessa on käytettävä suojakaappia, suojakäsineitä ja suojatakkia. Jos käytettävissä ei ole suojakaappia, on käytettävä suusuojaa ja suojalaseja. 2. Avattuja säiliöitä, kuten injektioruiskuja ja infuusiopulloja sekä käytettyjä kanyyleja, katetreja, letkuja ja sytostaattien jäännöksiä, on kohdeltava vaarallisena jätteenä, ja ne on hävitettävä VAARALLISEN JÄTTEEN paikallisten hävittämisohjeiden mukaisesti. 3. Noudata seuraavia ohjeita roiskeiden sattuessa: - On käytettävä suojavaatetta. - Lasinsirut on kerättävä ja asetettava VAARALLISEN JÄTTEEN säiliöön. - Saastuneet pinnat on huudeltava perusteellisesti runsaalla kylmällä vedellä. - Huuhdellut pinnat on pyyhittävä perusteellisesti kuivaksi ja kaikki pyyhkimiseen käytetty materiaali on hävitettävä VAARALLISENA JÄTTEENÄ. 4. Jos Irinotecan Actavis joutuu kosketuksiin ihon kanssa, vaikutusalue on huuhdeltava runsaalla vedellä ja sen jälkeen pestävä vedellä ja saippualla. Mikäli aine joutuu kosketuksiin limakalvojen kanssa, huuhtele vaikutusalue perusteellisesti vedellä. Mikäli koet minkäänlaista epämukavuutta, ota yhteys lääkäriin. 5. Jos Irinotecan Actavista joutuu kosketuksiin silmien kanssa, pese ne perusteellisesti runsaalla vedellä. Käänny heti silmälääkärin puoleen. Hävittäminen Kaikki irinotekaanin valmistuksessa ja antamisessa käytetyt ja sen kanssa kosketuksiin tulevat tarvikkeet on poistettava sytotoksistia yhdisteitä koskevien paikallisten ohjeiden mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group hf. Reykjavikurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO 22884 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.2.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.09.2015