Iclusig (ponatinibi) 15 mg, 30 mg ja 45 mg kalvopäällysteiset tabletit* Tärkeää tietoa valmisteen turvallisuudesta terveydenhuollon ammattilaisille Tämä esite sisältää tärkeää turvallisuustietoa, joka on huomioitava hoidettaessa potilaita Iclusig-valmisteella (ponatinibi). Lue esitteen tiedot sekä valmisteyhteenveto. Tämä esite käsittelee vain tiettyjä haittavaikutuksia eikä siten korvaa kattavaa valmisteyhteenvetoa. * Kaikkia vahvuuksia ei välttämättä ole myynnissä. Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. valmisteyhteenvedon kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.
1. Mikä on tämän esitteen tarkoitus? Sivu 3 1. Mikä on tämän esitteen tarkoitus? 2. Mitä Iclusig on? Sivu 4 Tämä esite tarjoaa tärkeää turvallisuustietoa ja neuvoja terveydenhuollon ammattilaisille, jotka hoitavat Iclusigvalmistetta (ponatinibia) saavia potilaita. 3. Mitä on huomioitava ennen Iclusig-valmisteen määräämistä? Sivu 5 4. Mikä on aloitusannos, ja millaisia annosmuutoksia ja seurantaa hoito vaatii? Sivu 6 5. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla myelosuppressioriski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 7 6. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla valtimotukosriski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 8 7. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla laskimotromboembolian riski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 12 8. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla sydämen vajaatoiminnan riski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 13 Tämä esite auttaa: tunnistamaan ponatinibihoitoon sopivat potilaat ja ymmärtämään, miten ponatinibia käytetään hoidon alussa tai myöhemmin sen aikana ymmärtämään seurantaa ja annosmuutoksia vaativat yksilölliset lääketieteelliset riskit, joita ovat: haimatulehdus amylaasi- ja lipaasiarvojen suureneminen myelosuppressio (trombosytopenia, neutropenia, anemia) maksatoksisuus verenvuoto sydämen vajaatoiminta / vasemman kammion toimintahäiriö valtimotukos ja laskimotromboembolia hypertensio selittämään mahdolliset yksilölliset lääketieteelliset riskit potilaille Tämä esite ei korvaa valmisteyhteenvetoa, joka sisältää täydelliset tiedot valmisteesta. 9. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla haimaan kohdistuvien haittavaikutusten riski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 14 10. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla maksatoksisuuden riski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 16 11. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla verenvuotoriski, ja miten sitä hoidetaan? Sivu 17 12. Miten haittavaikutuksista ilmoitetaan? Sivu 18 13. Mistä saa lisätietoa? Sivu 18 3
2. Mitä Iclusig on? 3. Mitä on huomioitava ennen Iclusig-valmisteen määräämistä? Ponatinibi on voimakas kaikkien BCR-ABL-kinaasien estäjä, jonka rakenteelliset elementit, mm. hiili-hiili-kolmoissidos, mahdollistavat natiiviin BCR-ABL:ään ja ABL-kinaasin mutanttimuotoihin sitoutumisen korkealla affiniteetilla. Käyttöaiheet Iclusig on tarkoitettu aikuispotilaille, joilla on: kroonisen vaiheen, akseleraatiovaiheen tai blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia (KML) ja jotka ovat resistenttejä dasatinibille tai nilotinibille; tai jotka eivät siedä dasatinibia tai nilotinibia eikä tämän jälkeinen imatinibihoito ole kliinisesti asianmukaista; tai joilla on T315I-mutaatio. Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph+ ALL) ja jotka ovat resistenttejä dasatinibille; tai jotka eivät siedä dasatinibia eikä tämän jälkeinen imatinibihoito ole kliinisesti asianmukaista; tai joilla on T315I-mutaatio. Ennen Iclusig-valmisteen määräämistä on huomioitava potilaan anamneesi ja yksilölliset riskitekijät. Seuraavat seikat on huomioitava: Olemassa oleva myelosuppressio (trombosytopenia, neutropenia, anemia) Olemassa oleva valtimotukos ja laskimotromboembolia Anamneesissa hypertensio, iskemia, diabetes mellitus tai hyperlipidemia Anamneesissa sydäninfarkti, revaskularisaatio tai aivohalvaus Olemassa oleva sydämen vajaatoiminta / vasemman kammion toimintahäiriö Anamneesissa haimatulehdus, amylaasi- ja lipaasiarvojen suureneminen tai alkoholin väärinkäyttö Maksatoksisuus Aiempi verenvuoto Tässä esitteessä annetaan suosituksia edellä mainittujen yksilöllisten riskitekijöiden hallintaan. Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai valmisteyhteenvedon kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Iclusig-valmistetta ei pidä käyttää, jos potilaalla on ollut sydäninfarkti, aiempi revaskularisaatio tai aivohalvaus, ellei hoidosta mahdollisesti saatava hyöty ylitä siihen liittyvää riskiä. Näillä potilailla on ennen ponatinibihoidon aloittamista harkittava myös muita hoitovaihtoehtoja. Potilaan kardiovaskulaarinen status on arvioitava, otettava myös anamneesi ja tehtävä lääkärintutkimus ennen ponatinibihoidon aloitusta, ja kardiovaskulaariset riskitekijät on hoidettava aktiivisesti. Kardiovaskulaarista statusta on seurattava ja kardiovaskulaariseen riskiin vaikuttavien sairauksien lääketieteellinen ja tukihoito on optimoitava ponatinibihoidon aikana. Valmisteyhteenvedossa on täydellinen lista riskitekijöistä, jotka on huomioitava ennen hoidon aloitusta. 4 5
4. Mikä on aloitusannos, ja millaisia annosmuutoksia ja seurantaa hoito vaatii? 5. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla myelosuppressioriski, ja miten sitä hoidetaan? Aloitusannos Ponatinibihoidon aloittaa leukemiapotilaiden diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri. Suositeltava aloitusannos on 45 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Hoitovastetta on seurattava normaalien kliinisten ohjeiden mukaan. Annoksen muutokset Annoksen muuttaminen on suositeltavaa, jotta useiden tässä esitteessä käsiteltyjen haittavaikutusten riski pienenisi. Myelosuppressiota raportoitiin yleisesti kaikissa potilasryhmissä ( 1/100, < 1/10). Asteen 3 tai 4 trombosytopenia, neutropenia ja anemia (Yhdysvaltain National Cancer Institute -syöpäinstituutin Common Terminology Criteria -kriteerit) olivat yleisempiä potilailla, joilla oli akseleraatiovaiheen KML (AP-KML) ja blastivaiheen KML (BP-KML) /Ph+ ALL kuin potilailla, joilla oli kroonisen vaiheen KML (CP-KML). Myelosuppressiota raportoitiin sekä potilailla, joilla oli normaalit lähtötilanteen laboratorioarvot, että potilailla, joiden laboratorioarvot olivat ennestään poikkeavat. Asteen 3 tai 4 trombosyyttiarvon laskun, anemian tai neutropenian kehittyminen tapahtui useimmiten ensimmäisten 3 hoitokuukauden aikana. Myelosuppressio oli yleensä korjautuvaa ja se voitiin yleensä hoitaa keskeyttämällä Iclusig-hoito tilapäisesti tai alentamalla annosta. Valtimotukosten riski on todennäköisesti annoksesta riippuvaa. Jos potilaalla on kroonisen vaiheen (CP) KML, ja saavutetaan huomattava sytogeneettinen vaste, tulee harkita Iclusig-annoksen pienentämistä 15 mg:aan. Yksilöllisessä potilasarvioinnissa on otettava huomioon seuraavat seikat: kardiovaskulaarinen riski, ponatinibihoidon haittavaikutukset, aika, jossa sytogeneettinen vaste saavutettiin, ja BCR ABL-transkriptien määrä. Jos annosta pienennetään, vastetta on syytä seurata tarkasti. Leukemiaan liittymättömään neutropeniaan ja trombosytopeniaan (ks. kohta 5) sekä haimatulehdukseen ja lipaasi-/amylaasiarvojen suurenemiseen (ks. kohta 9) ja maksatoksisuuteen (ks. kohta 10) on olemassa tiettyjä annosmuutossuosituksia. Jos vaikeita haittavaikutuksia ilmenee, hoito on keskeytettävä. Seuranta Täydellinen verenkuva on määritettävä 2 viikon välein ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sitten kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Annoksen muutokset Annoksen muutokset leukemiaan liittymättömän neutropenian (ANC* < 1,0 x 10 9 /l) ja trombosytopenian (verihiutaleet < 50 x 10 9 /l) yhteydessä esitetään yhteenvetona taulukossa 1. Jos haittavaikutus korjautuu tai lievittyy, Iclusig-hoito voidaan aloittaa uudelleen ja vuorokausiannoksen suurentamista takaisin ennen haittavaikutusta käytetylle tasolle voidaan harkita, jos se on kliinisesti aiheellista. Taulukko 1: Annoksen muutokset leukemiaan liittymättömän neutropenian ja trombosytopenian yhteydessä Hoidon keskeyttäminen vasteen puuttumisen vuoksi Ponatinibin käytön keskeyttämistä on harkittava, ellei täydellistä hematologista vastetta ole saavutettu 3 kuukauden (90 vuorokauden) kuluessa. ANC* < 1,0 x 10 9 /l tai verihiutaleet < 50 x 10 9 /l Ensimmäinen kerta: Keskeytä Iclusigin antaminen ja jatka alkuperäisen 45 mg:n annoksen antamista, kun ANC jälleen 1,5 x 10 9 /l ja verihiutaleet 75 x 10 9 /l Toinen kerta: Keskeytä Iclusigin antaminen ja jatka 30 mg:n annoksella, kun ANC jälleen 1,5 x 10 9 /l ja verihiutaleet 75 x 10 9 /l Kolmas kerta: Keskeytä Iclusigin antaminen ja jatka 15 mg:n annoksella, kun ANC jälleen 1,5 x 10 9 /l ja verihiutaleet 75 x 10 9 /l *ANC = absoluuttinen neutrofiilimäärä 6 7
6. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla valtimotukosriski, ja miten sitä hoidetaan? Potilailla on todettu vakavia valtimotukoksia, kuten kardiovaskulaarisia ja aivo- sekä ääreisverisuonten tapahtumia. Iclusig-hoitoa saaneilla potilailla on todettu valtimotukoksia, kuten kuolemaan johtanut sydäninfarkti, aivohalvaus, verkkokalvon valtimotukoksia, joihin liittyy joissain tapauksissa pysyvä näön heikkeneminen tai menetys, suurten aivovaltimoiden ahtauma, vaikea ääreisverisuonisairaus, munuaisvaltimostenoosi (johon liittyy paheneva, labiili tai hoitoresistentti hypertensio) ja kiireellisen revaskularisaation tarve. Näitä tapahtumia on ilmennyt sekä potilailla, joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, että potilailla, joilla ei ollut tällaisia riskitekijöitä. Tapahtumia on esiintynyt myös 50-vuotiailla ja sitä nuoremmilla. Haittatapahtumat, joihin liittyi valtimotukos, olivat yleisempiä vanhemmilla potilailla ja niillä, joilla oli anamneesissa iskemia, korkea verenpaine, diabetes tai hyperlipidemia. Ponatinibia kliinisessä avaintutkimuksessa saaneista potilaista 9 prosentilla ilmeni haittavaikutuksena vakavia kardiovaskulaarisia valtimotukoksia, 7 prosentilla vakavia aivovaltimoiden tukoksia ja 7 prosentilla vakavia ääreisvaltimoiden tukoksia (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Iclusig-hoitoa saaneista potilaista 13 prosentilla ilmeni haittavaikutuksena kardiovaskulaarisia valtimotukoksia, 9 prosentilla aivovaltimoiden tukoksia ja 9 prosentilla ääreisvaltimoiden tukoksia (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Kaikkiaan valtimotukoksia ilmeni haittavaikutuksena faasin 2 tutkimuksessa 23 prosentilla Iclusig-hoitoa saaneista potilaista, ja vakavia haittavaikutuksia oli 19 prosentilla potilaista. Ponatinibia ei pidä käyttää, jos potilaalla on ollut sydäninfarkti, aiempi revaskularisaatio tai aivohalvaus, ellei hoidosta mahdollisesti saatava hyöty ylitä siihen liittyvää riskiä. Näillä potilailla on ennen ponatinibihoidon aloittamista harkittava myös muita hoitovaihtoehtoja. Ennen ponatinibihoidon aloitusta on arvioitava potilaan kardiovaskulaarinen status (mukaan lukien anamneesi ja lääkärintutkimus), ja kardiovaskulaariset riskitekijät on hoidettava aktiivisesti. Kardiovaskulaarista statusta on seurattava ja kardiovaskulaariseen riskiin vaikuttavien sairauksien lääketieteellinen hoito ja tukihoito on optimoitava ponatinibihoidon aikana. Jos potilaalla esiintyy näön heikkenemistä tai hämärtymistä, on tehtävä silmätutkimus (mukaan lukien silmänpohjatutkimus). Hypertensio saattaa lisätä valtimotromboositapahtumien, myös munuaisvaltimostenoosin riskiä. Verenpainetta on seurattava ja hoidettava jokaisella klinikkakäynnillä hoidon aikana, ja verenpaine on hoidettava normaaliksi. Hoito on keskeytettävä, jos hypertension hoitotasapaino on lääkehoidosta huolimatta huono. Jos potilaalla ilmenee merkittävää pahenevaa, labiilia tai hoitoresistenttiä hypertensiota, hoito keskeytetään ja harkitaan potilaan arviointia munuaisvaltimostenoosin varalta. Iclusig-hoitoa saaneilla potilailla ilmeni hoidon aikana korkeaa verenpainetta (mukaan lukien hypertensiivistä kriisiä). Nopeat kliiniset toimenpiteet saattavat olla tarpeen, jos korkeaan verenpaineeseen liittyy sekavuutta, päänsärkyä, rintakipua tai hengenahdistusta. Jos potilaalla epäillään valtimotukostapahtumaa, Iclusig-hoito on heti keskeytettävä. Tapahtuman korjauduttua ponatinibihoidon uudelleen aloittamisesta on päätettävä hyödyn ja riskien arvioinnin perusteella. Mediaaniaika ensimmäisen kardiovaskulaarisen valtimotukostapahtuman alkamiseen oli 329 päivää, ensimmäisen aivovaltimoiden tukostapahtuman alkamiseen 537 päivää ja ensimmäisen ääreisvaltimoiden tukostapahtuman alkamiseen 481 päivää. Joillakin potilailla oli enemmän kuin yhdenlaisia tapahtumia. 8 9
Annoshuomioita: Annoksen vähentämisen odotetaan vähentävän verisuonitukostapahtumien riskiä, mutta suurilla annoksilla saattaa olla viivästevaikutus ( carry-over effect ), jonka vuoksi voi kestää useita kuukausia ennen kuin annoksen vähentäminen vähentää riskiä. Teho Hoitovaste (MCyR ja MMR) on säilynyt tähän mennessä saatavilla olevien seurantatietojen perusteella suurimmalla osalla niistä potilaista, joiden annosta vähennettiin. Osalla potilaista annosta ei yksilöllisen hyöty- ja riskiarvion perusteella vähennetty lainkaan. Annoksen vähentäminen CP-KML-potilailla Taulukko 3 Hoitovasteen säilyminen CP-KML-potilailla, jotka saavuttivat MCyR:n tai MMR:n annoksen ollessa 45 mg (tiedonhakupäivä 3. elokuuta 2015) Turvallisuus Faasin 2 tutkimuksessa 86 CP-KML-potilaalla saavutettiin MCyR annoksen ollessa 45 mg, ja 45 CP-KML-potilaalla MCyR saavutettiin, kun annosta oli vähennetty 30 mg:aan, yleensä haittatapahtumien vuoksi. Verisuonitukostapahtumia oli 44:llä näistä 131 potilaasta. Useimmat tapahtumista ilmenivät käytettäessä sitä annosta, jolla potilas saavutti MCyR:n, harvemmat annoksen vähentämisen jälkeen. MCyR saavutettu annoksen ollessa 45 mg (N = 86) Potilaiden määrä MCyR säilynyt MMR saavutettu annoksen ollessa 45 mg (N = 63) Potilaiden määrä MMR säilynyt Ei annoksen vähennystä 19 13 (68 %) 18 11 (61 %) Taulukko 2 Ensimmäiset verisuonitukoshaittatapahtumat CP-KML-potilailla, joilla MCyR saavutettiin annoksen ollessa 45 mg tai 30 mg (tiedot haettu 7. huhtikuuta 2014) Viimeisin annos ensimmäisen verisuonitukostapahtuman alkaessa 45 mg 30 mg 15 mg Annos vähennetty vain 30 mg:aan 14 13 (93 %) 5 3 (60 %) 3 kk vähennys 30 mg:aan 11 10 (91 %) 3 2 (67 %) 6 kk vähennys 30 mg:aan 10 9 (90 %) 3 2 (67 %) 12 kk vähennys 30 mg:aan 8 7 (88 %) 3 2 (67 %) 18 kk vähennys 30 mg:aan 7 6 (86 %) 2 2 (100 %) 24 kk vähennys 30 mg:aan 1 1 (100 %) -- -- MCyR saavutettu annoksen ollessa 45 mg (N = 86) MCyR saavutettu annoksen ollessa 30 mg (N = 45) 19 6 0 1 13 5 Kun tiedot korjattiin altistuksen suhteen, ensimmäisten valtimotukostapahtumien ilmaantuvuus oli suurin ensimmäisten kahden seurantavuoden aikana ja pieneni vuorokauden annosintensiteetin pienentyessä (prospektiivisen annoksen pienentämissuosituksen jälkeen). Myös muut tekijät kuin annos voivat vaikuttaa osaltaan valtimotukosriskiin. 36 kk vähennys 30 mg:aan 1 1 (100 %) -- -- Mikä tahansa annoksen vähennys 15 mg:aan 53 52 (98 %) 40 36 (90 %) 3 kk vähennys 15 mg:aan 50 50 (100 %) 39 36 (92 %) 6 kk vähennys 15 mg:aan 47 47 (100 %) 37 35 (95 %) 12 kk vähennys 15 mg:aan 42 42 (100 %) 32 31 (97 %) 18 kk vähennys 15 mg:aan 35 35 (100 %) 26 26 (100 %) 24 kk vähennys 15 mg:aan 5 5 (100 %) 3 3 (100 %) 36 kk vähennys 15 mg:aan 2 2 (100 %) -- -- 10 11
7. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla laskimotromboembolian riski, ja miten sitä hoidetaan? 8. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla sydämen vajaatoiminnan riski, ja miten sitä hoidetaan? Kliinisessä avaintutkimuksessa vakavaa laskimotromboemboliaa ilmeni haittavaikutuksena 5 %:lla potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Laskimotromboemboliaa on ilmennyt haittavaikutuksena 6 %:lla potilaista (hoidon aikana ilmenneet tapaukset). Iclusig-hoitoa saaneilla potilailla on esiintynyt verkkokalvon laskimotukoksia, joihin on joissakin tapauksissa liittynyt pysyvä näön heikkeneminen tai näön menetys. Kliinisessä avaintutkimuksessa hoidetuilla potilailla sydämen vajaatoiminta oli yleistä ( 1/100, < 1/10) ja vasemman kammion toimintahäiriö melko harvinaista ( 1/1000, < 1/100). Iclusig-hoitoa saavilla potilailla voi ilmetä kuolemaan johtavaa ja vakavaa sydämen vajaatoimintaa ja vasemman kammion toimintahäiriötä, mukaan lukien aiempiin verisuonitukostapahtumiin liittyviä tapahtumia. Tromboembolisten tapahtumien ilmaantuvuus on suurempi Ph+ ALL- tai BP-KML-potilailla kuin AP-KML- tai CP-KML-potilailla. Mikään laskimotukostapahtuma ei johtanut kuolemaan. Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan oireiden ja löydösten varalta ja hoidettava kliinisen tarpeen mukaan tarvittaessa myös keskeyttämällä Iclusig-hoito. Hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalle kehittyy vakava sydämen vajaatoiminta. Potilasta on seurattava tromboembolian merkkien varalta. Jos näön heikkenemistä tai hämärtymistä esiintyy, on tehtävä silmätutkimus (mukaan lukien silmänpohjan tutkimus). Jos tromboemboliaa epäillään, ponatinibihoito on keskeytettävä heti. Kun tapahtuma on korjautunut, ponatinibihoidon uudelleenaloituksesta päätetään hyöty-riskiarvioinnin perusteella. 12 13
9. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla haimaan kohdistuvien haittavaikutusten riski, ja miten sitä hoidetaan? Taulukko 4: Annoksen muutokset haimatulehduksen ja lipaasi-/amylaasiarvojen suurenemisen yhteydessä Kliinisessä avaintutkimuksessa ponatinibia saaneilla potilailla on raportoitu yleisesti haimatulehdusta ( 1/100, < 1/10). Potilailla voi ilmetä haimatulehdusta ja seerumin lipaasi-/amylaasiarvojen suurenemista. Haimatulehdus on yleisempää ensimmäisten kahden käyttökuukauden aikana. Yksi haimatulehduksen riskitekijöistä on hypertriglyseridemia. Valmistetta on käytettävä varovasti potilailla, joilla on ollut haimatulehdusta tai alkoholin väärinkäyttöä. Jos potilaalla on vaikea tai hyvin vaikea hypertriglyseridemia, sen asianmukainen hoito on tarpeen haimatulehdusriskin minimoimiseksi. Seuranta Tarkista seerumin lipaasi 2 viikon välein ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja sitten määräajoin. Annostelun keskeyttäminen tai annoksen pienentäminen voi olla tarpeen (ks. jäljempänä). Jos suurentuneisiin lipaasiarvoihin liittyy vatsavaivoja, ponatinibihoito tauotetaan ja potilas arvioidaan haimatulehduksen merkkien varalta. Asteen 2 haimatulehdus ja/tai oireeton lipaasi-/amylaasiarvojen suureneminen Pelkkä asteen 3 tai 4 oireeton lipaasi-/amylaasiarvojen suureneminen (> 2,0 IULN*) Asteen 3 haimatulehdus Asteen 4 haimatulehdus *IULN = laitoksen viitearvon yläraja Jatka ponatinibihoitoa samalla annoksella Ilmeneminen 45 mg:n annoksella: Keskeytä ponatinibihoito ja jatka 30 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen 1 (< 1,5 IULN) Uusiutuminen 30 mg:n annoksella: Keskeytä ponatinibihoito ja jatka 15 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen 1 (< 1,5 IULN) Uusiutuminen 15 mg:n annoksella: Harkitse ponatinibihoidon keskeyttämistä Ilmeneminen 45 mg:n annoksella: Keskeytä ponatinibihoito ja jatka 30 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen < 2 Uusiutuminen 30 mg:n annoksella: Keskeytä ponatinibihoito ja jatka 15 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen < 2 Uusiutuminen 15 mg:n annoksella: Harkitse ponatinibihoidon keskeyttämistä Keskeytä ponatinibihoito Annoksen muutokset Suositellut annoksen muutokset haimatulehduksen ja lipaasi-/amylaasiarvojen suurenemisen yhteydessä esitetään taulukossa 4. 14 15
10. Onko Iclusig-valmistetta saavilla maksatoksisuuden riski, ja miten sitä hoidetaan? 11. Onko Iclusig-valmistetta saavilla potilailla verenvuotoriski, ja miten sitä hoidetaan? Ponatinibin käyttäminen voi johtaa suurentuneisiin ALAT-, ASAT-, bilirubiini- ja AFOS-arvoihin. Maksan vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on havaittu. Suurimmalla osalla potilaista, joille kehittyi maksatoksisuustapahtuma, ensimmäinen tapahtuma todettiin vuoden sisällä hoidon aloittamisesta. Maksan vajaatoimintaa on raportoitu kliinisessä avaintutkimuksessa ponatinibia saaneilla potilailla seuraavasti: Alaniiniaminotransferaasipitoisuuden ja aspartaattiaminotransferaasin suureneminen oli hyvin yleistä ( 1/10). Veren bilirubiinin, veren alkalisen fosfataasin ja gammaglutamyylitransferaasin pitoisuuksien suureneminen oli yleistä ( 1/100, < 1/10). Maksatoksisuus, maksan vajaatoiminta ja keltaisuus olivat melko harvinaisia ( 1/1000, < 1/100). Maksan toimintakokeet on tehtävä ennen hoidon aloitusta ja määräajoin kliinisen tarpeen mukaisesti. Annosmuutokset Hoidon keskeyttäminen tai lopettaminen taulukossa 5 kuvatulla tavalla saattaa olla tarpeen. Ponatinibihoitoa kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla on hyvin usein raportoitu verihiutalemäärän pienenemistä. Ponatinibihoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt vaikeita verenvuotoja, joista osa on johtanut kuolemaan. Vaikeita verenvuototapahtumia oli eniten AP-KML-, BP-KML- ja Ph+ ALL potilailla. Yleisimmin raportoidut asteen 3/4 verenvuototapahtumat olivat maha-suolikanavan verenvuoto ja kovakalvonalainen verenpurkauma. Useimmat verenvuototapahtumat ilmenivät potilailla, joilla oli asteen 3/4 trombosytopenia. Jos potilaalle tulee vakava tai vaikea verenvuoto, Iclusig-hoito on keskeytettävä ja tilanne arvioitava. Ponatinibin käytössä samanaikaisesti veren hyytymistä estävien lääkkeiden kanssa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla saattaa olla verenvuototapahtumien riski. Muodollisia tutkimuksia ponatinibin käytöstä hyytymistä estävien lääkkeiden kanssa ei ole tehty. Taulukko 5 Suositellut annosmuutokset maksatoksisuuden yhteydessä Maksan transaminaasiarvojen kohoaminen > 3 ULN* Aste 2, pitkittynyt (yli 7 vrk) Aste 3 tai suurempi ASAT- tai ALAT-arvon kohoaminen 3 ULN ja samanaikainen bilirubiiniarvon kohoaminen > 2 ULN ja AFOS-arvon kohoaminen < 2 ULN Ilmeneminen 45 mg:n annoksella: Keskeytä ponatinibihoito ja seuraa maksatoimintaa Jatka 30 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen 1 (< 3 ULN) tai palautunut hoitoa edeltävälle tasolle Ilmeneminen 30 mg:n annoksella: Keskeytä ponatinibihoito ja jatka 15 mg:n annoksella, kun parantunut asteeseen 1 tai palautunut hoitoa edeltävälle tasolle Ilmeneminen 15 mg:n annoksella: Lopeta ponatinibihoito Lopeta ponatinibihoito *ULN = laboratorioarvon viitealueen yläraja Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille voidaan antaa suositeltu aloitusannos. Varovaisuutta suositellaan, jos Iclusigia annetaan potilaille, joilla on maksan vajaatoiminta. 16 17
12. Miten haittavaikutuksista ilmoitetaan? Iclusig (ponatinibi) Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA Haittavaikutukset on välittömästi raportoitava myös Incytelle soittamalla numeroon 09-74790132. 13. Mistä saa lisätietoa? Lisätiedot Iclusig-valmisteesta, ks. valmisteyhteenveto. Valmisteyhteenveto on saatavilla osoitteesta www.ema.europa.eu Voit myös ottaa yhteyttä Incyten edustajaan tai soittaa Incytelle numeroon 09-74790132. Tästä numerosta voi myös tilata tämän esitteen lisäkopioita. Incyte Biosciences UK Ltd. Riverbridge House Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Yhdistynyt kuningaskunta 2016 Iclusig 15 mg, 30 mg ja 45 mg kalvopäällysteiset tabletit. Käyttöaiheet: Aikuispotilaille, joilla on kroonisen vaiheen, akseleraatiovaiheen tai blastivaiheen krooninen myelooinen leukemia (KML) ja jotka ovat resistenttejä dasatinibille tai nilotinibille; tai jotka eivät siedä dasatinibia tai nilotinibia eikä tämän jälkeinen imatinibihoito ole kliinisesti asianmukaista; tai joilla on T315I mutaatio. Aikuispotilaille, joilla on Philadelphia kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph+ ALL) ja jotka ovat resistenttejä dasatinibille; tai jotka eivät siedä dasatinibia eikä tämän jälkeinen imatinibihoito ole kliinisesti asianmukaista; tai joilla on T315I mutaatio. Annostus ja antotapa: Hoidon aloittaa leukemiapotilaiden diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri. Hematologista tukea, kuten verihiutaleiden siirtoa ja hematopoieettisia kasvutekijöitä, voidaan käyttää kliinisesti aiheellisissa tapauksissa hoidon aikana. Ennen ponatinibihoidon aloitusta on otettava anamneesitiedot, tehtävä kliininen tutkimus ja kardiovaskulaarisen statuksen arviointi, ja kardiovaskulaariset riskitekijät on hoidettava aktiivisesti. Kardiovaskulaarista statusta on seurattava ja kardiovaskulaariseen riskiin vaikuttavien sairauksien lääketieteellinen ja tukihoito on optimoitava ponatinibihoidon aikana. Keskeyttämistä on harkittava, ellei täydellistä hematologista vastetta ole saavutettu 3 kuukauden kuluessa. Tabletit on nieltävä kokonaisina ruoan kanssa tai erikseen. Potilaita on varoitettava nielemästä pullossa olevaa kuivausainepurkkia. Annostus: Suositeltava aloitusannos on 45 mg ponatinibia kerran vuorokaudessa. Hoitoa on jatkettava niin kauan kuin potilaalla ei näy merkkejä taudin etenemisestä eikä sietämätöntä toksisuutta. Jos vaikeaa toksisuutta ilmenee, hoito on keskeytettävä. Jos haittavaikutus korjautuu tai lievittyy, Iclusig hoito voidaan aloittaa uudelleen. Jos potilaalla on kroonisen vaiheen KML ja saavutetaan MCyR-vaste, tulee harkita Iclusig-annoksen pienentämistä 15 mg:aan. Annoksen muuttaminen, erityisryhmät ja erityisohjeet: Ks. valmisteyhteenveto. Vasta aiheet: Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Iclusigiin liittyy vaikeaa trombosytopeniaa, neutropeniaa ja anemiaa. Täydellinen verenkuva on määritettävä 2 viikon välein ensimmäisten 3 kuukauden ajan ja sitten kuukausittain tai kliinisen tarpeen mukaan. Iclusig hoitoa saaneilla potilailla on todettu valtimotukoksia ja laskimotromboemboliaa. Valtimotukostapahtumien riski riippuu todennäköisesti annoksen suuruudesta. Iclusig valmistetta ei pidä käyttää, jos potilaalla on ollut sydäninfarkti, aiempi revaskularisaatio tai aivohalvaus, ellei hoidosta mahdollisesti saatava hyöty ylitä siihen liittyvää riskiä. Potilasta on seurattava valtimotukoksen ja laskimotromboembolian merkkien varalta, ja jos potilaalla esiintyy näön heikkenemistä tai hämärtymistä, on tehtävä silmätutkimus (mukaan lukien silmänpohjatutkimus). Valtimotukoksen tai tromboembolian sattuessa Iclusig hoito on heti keskeytettävä. Hoidon aloittamisesta uudelleen on päätettävä hyödyn ja riskien arvioinnin perusteella. Verenpaineen nousua on seurattava joka klinikkakäynnillä ja verenpaine on hoidettava normaaliksi. Iclusig hoito on keskeytettävä, jos hypertension hoitotasapaino on lääkehoidosta huolimatta huono. Jos potilaalla ilmenee merkittävää pahenevaa, labiilia tai hoitoresistenttiä hypertensiota, hoito keskeytetään ja harkitaan potilaan arviointia munuaisvaltimostenoosin varalta. Nopeat kliiniset toimenpiteet saattavat olla tarpeen, jos korkeaan verenpaineeseen liittyy sekavuutta, päänsärkyä, rintakipua tai hengenahdistusta. Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan oireiden ja löydösten varalta ja hoidettava kliinisen tarpeen mukaan. Ponatinibin käytön keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalle kehittyy vakava sydämen vajaatoiminta. Iclusigiin liittyy haimatulehdusta. Seerumin lipaasia on seurattava 2 viikon välein ensimmäisen 2 kuukauden ajan ja sitten määräajoin. Valmistetta on käytettävä varovasti potilailla, joilla on ollut haimatulehdusta tai alkoholin väärinkäyttöä tai joilla on maksan vajaatoiminta. Iclusigin käyttöön voi liittyä ALAT-, ASAT-, bilirubiini- ja AFOS arvojen nousua. Maksan vajaatoimintaa (myös kuolemaan johtaneita tapauksia) on havaittu. Maksan toimintakokeet on tehtävä määräajoin; toimintaohjeet maksatoksisuuden varalta, ks. valmisteyhteenveto. Jos potilaalle tulee vakava tai vaikea verenvuoto, Iclusig hoito on keskeytettävä ja tilanne arvioitava. Potilaat on testattava hepatiitti B -viruksen varalta ennen Iclusig-hoidon aloittamista (hepatiitti B:n uudelleen aktivoitumisen riski BCR-ABLtyrosiinikinaasin estäjiä käytettäessä; maksan vajaatoiminnan ja fulminantin hepatiitin riski). Ponatinibin käytössä samanaikaisesti veren hyytymistä estävien lääkkeiden kanssa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla saattaa olla verenvuototapahtumien riski. Varovaisuutta suositellaan annettaessa Iclusigia potilaille, joilla arvioitu kreatiniinin puhdistuma on < 50 ml/min tai joilla on loppuvaiheen munuaistauti. Iclusig sisältää laktoosimonohydraattia. Tarkemmat varoitukset/varotoimet, ks. valmisteyhteenveto. Yhteisvaikutukset: Varovaisuutta on noudatettava, jos Iclusigia ja kohtalaisen voimakkaita tai voimakkaita CYP3A:n estäjiä käytetään samanaikaisesti tai jos Iclusigia ja CYP3A:ta voimakkaasti indusoivia aineita käytetään samanaikaisesti. Mahan ph arvoa kohottavat lääkkeet voivat vähentää ponatinibin liukoisuutta ja sen biologista hyötyosuutta. Ponatinibi voi mahdollisesti kohottaa samaan aikaan annettujen P gp:n tai BRCP:n substraattien pitoisuuksia plasmassa ja korostaa niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. Hedelmällisyys, raskaus ja imetys: Iclusig hoitoa saavia naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on kehotettava välttämään raskautta. Iclusig hoitoa saavia miehiä on kehotettava välttämään lapsen siittämistä hoidon aikana. Hoidon aikana on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää. Iclusigia ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys tulee keskeyttää Iclusig hoidon ajaksi. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Iclusigilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Varovaisuutta suositellaan ajettaessa tai käytettäessä koneita. Haittavaikutukset: Yleisimmät vakavat haittavaikutukset, joiden ilmaantuvuus oli > 2 %, olivat keuhkokuume, haimatulehdus, kuume, vatsakipu, sydäninfarkti, eteisvärinä, ahtauttava ääreisvaltimotauti, anemia, angina pectoris, verihiutalemäärän pieneneminen, kuumeinen neutropenia, hypertensio, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, sepelvaltimotauti, sepsis ja lipaasipitoisuuden suureneminen. Tromboemboliaan ja valtimotukoksiin liittyvät haittavaikutukset lähemmin ks. valmisteyhteenveto. Yliannostus: Iclusig yliannoksen yhteydessä potilasta tulee tarkkailla ja antaa asianmukaista tukihoitoa. Pakkaukset ja hinnat: 15 mg: 60 tablettia, 7239,82 euroa. 45 mg: 30 tablettia, 7239,82 euroa. Reseptilääke. Korvattavuus: perus. Lisätiedot: Pharmaca Fennica, Incyte Biosciences UK Ltd. Incyte Biosciences UK Ltd, Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Iso Britannia. Tutustu valmisteyhteenvetoon ennen lääkkeen määräämistä. Tämä teksti perustuu valmisteyhteenvetoon 2017-01-26 Haittatapahtumat on välittömästi raportoitava myös Incytelle soittamalla numeroon 09-74790132. 18 19
Mistä saa lisätietoa Lisätiedot, ks. Iclusig-valmisteyhteenveto osoitteesta www.ema.europa.eu Incyte Biosciences UK Ltd., Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Maaliskuu 2017, FI/ICLG/P/17/0006