LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI HERCEPTIN 150 mg Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 150 mg trastutsumabia, joka on humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine. Vasta-ainetta tuotetaan nisäkkäästä (Kiinalaisen hamsterin munasarja- eli CHO-soluista) peräisin olevassa soluviljelmässä jatkuvalla läpivirtaustekniikalla. Käyttövalmis Herceptin-liuos sisältää 21 mg trastutsumabia/ml. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten. Herceptin on valkoinen tai vaaleankeltainen kylmäkuivattu jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Herceptin on indisoitu HER2:ta yli-ilmentävän metastasoituneen rintasyövän hoitoon: a) monoterapiana sellaisille potilaille, jotka ovat saaneet ainakin kaksi solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa. Aikaisempiin solunsalpaajahoitoihin on kuuluttava ainakin antrasykliini ja taksaani, elleivät nämä jostain syystä ole sopimattomia potilaalle. Hormonireseptoripositiivisille potilaille on lisäksi annettava hormonihoitoa, jonka on osoittauduttava tehottomaksi ennen Herceptin-hoidon aloittamista, ellei hormonihoito ole heille jostain syystä sopimaton. b) yhdistettynä paklitakseliin sellaisilla potilailla, jotka eivät aikaisemmin ole saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa ja joille antrasykliinit eivät sovi. Herceptiniä pitäisi antaa vain potilaille, joiden kasvaimet immunohistokemiallisesti määritettynä vahvasti (3+) yli-ilmentävät HER2:ta (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä 5.1 Farmakodynamiikka). 4.2 Annostus ja antotapa HER2 yli-ilmentymä on todettava ennen Herceptin-hoidon aloittamista (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä 5.1 Farmakodynamiikka). Herceptin-hoito on aloitettava solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 2

Seuraavat ohjeet suositellusta aloitusannoksesta ja sitä seuraavista annoksista koskevat sekä monoterapiaa että yhdistelmähoitoa paklitakselin kanssa. Aloitusannos Suositeltu aloitusannos (= kyllästysannos) on 4 mg Herceptiniä potilaan painokiloa kohti. Seuraavat annokset Suositeltu viikoittainen annos on 2 mg Herceptiniä potilaan painokiloa kohti. Viikoittaiset jatkoannokset aloitetaan viikon kuluttua aloitusannoksesta. Antotapa Herceptiniä annetaan 90 minuuttia kestävänä laskimonsisäisenä infuusiona. Potilaita on tarkkailtava vähintään kuuden tunnin ajan ensimmäisen infuusion aloittamisesta ja kahden tunnin ajan seuraavien infuusioiden aloittamisesta kuumeen, vilunväristysten tai muiden infuusioon liittyvien oireiden varalta (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet sekä 4.8 Haittavaikutukset). Infuusion keskeyttäminen saattaa auttaa näiden oireiden hallitsemisessa. Kun potilaan oireet lievittyvät, infuusiota voidaan jatkaa. Jos potilas sieti aloitusannoksen hyvin, voidaan ylläpitoannokset antaa 30 minuuttia kestävinä infuusioina. Ensiapuvälineet on oltava saatavilla. Ei saa antaa laskimonsisäisenä injektiona eikä boluksena. Käyttö- ja käsittelyohjeet, ks. kohta 6.6. Yhdistelmähoito paklitakselin kanssa Paklitakselia voidaan antaa Herceptinin aloitusannosta seuraavana päivänä (annostus, ks. paklitakselia koskeva valmisteyhteenveto) tai jatkossa heti viikoittaisen Herceptin-infuusion jälkeen edellyttäen, että potilas sieti edeltävän Herceptin-infuusion hyvin. Hoidon kesto Herceptin-hoitoa olisi jatkettava, kunnes syövässä todetaan etenemistä. Annoksen pienentäminen Kliinisissä tutkimuksissa Herceptin-annosta ei pienennetty. Herceptin-hoitoa voidaan jatkaa solunsalpaajahoidon aiheuttaman, ohimenevän myelosuppression ajan. Paklitakseliannoksen pienentämistä tai annostelun lykkäämistä koskevat ohjeet löytyvät paklitakselin valmisteyhteenvedosta. Erityisryhmät Tutkimustietojen perusteella ikä tai kreatiniinipitoisuus seerumissa eivät vaikuta Herceptinin poistumiseen elimistöstä (ks. 5.2 Farmakokinetiikka). Kliinisissä tutkimuksissa Herceptinannostusta ei pienennetty hoidettaessa vanhuksia. Farmakokineettisiä tutkimuksia ei ole tehty vanhuksilla eikä potilailla, joiden munuaisten tai maksan toiminta on heikentynyt. Käyttö lapsille Herceptinin turvallisuudesta ja tehosta alle 18-vuotiailla potilailla ei ole näyttöä. 4.3 Vasta-aiheet Herceptin on kontraindisoitu potilaille, joilla on tunnettu yliherkkyys trastutsumabille, hiiren proteiineille tai jollekin valmisteen sisältämälle apuaineelle sekä myös potilaille, joilla on 3

vaikeaa lepohengenahdistusta pahanlaatuisen, levinneen tautinsa komplikaationa tai jotka tarvitsevat lisähappea tukihoitona. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Määritykset HER2:n yli-ilmentymän toteamiseksi on tehtävä erikoistuneessa laboratoriossa, jossa käytettyjen menetelmien asianmukainen validointi on taattu (ks. 5.1 Farmakodynamiikka). Herceptinin ja antrasykliinien yhdistelmäkäyttöön on liittynyt korkea sydäntoksisuuden riski. Herceptiniä ja antrasykliinejä ei siksi tällä hetkellä pidä käyttää yhdessä paitsi hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimusolosuhteissa, joihin kuuluu sydämen toiminnan seuranta. Vakavia haittavaikutusreaktioita, kuten infuusioon liittyviä reaktioita, yliherkkyysreaktioita, allergistyyppisiä reaktioita ja keuhkojen toimintaan liittyviä tapahtumia, on havaittu Herceptinillä hoidetuilla potilailla. Potilailla, joilla on edenneen taudin komplikaatiosta tai muusta samanaikaisesta sairaudesta johtuvaa lepohengenahdistusta, saattaa olla suurentunut kuolemaan johtavan reaktion vaara. Näitä vakavia reaktioita esiintyi yleensä ensimmäisen infuusion yhteydessä ja yleensä joko infuusion aikana tai välittömästi sen jälkeen. Joillakin potilailla oireet pahenivat asteittain ja johtivat muihin keuhkokomplikaatioihin. On myös raportoitu viivästyneitä, kliinisesti nopeasti pahenevia reaktioita sekä tapauksia, joissa oireiden helpottumista on seurannut kliininen paheneminen. Kuolemantapauksia on esiintynyt muutamien tuntien yhden viikon kuluttua infuusiosta. Erittäin harvoin infuusioon liittyvät oireet tai keuhkojen toimintaan liittyvät haittavaikutukset ovat alkaneet vasta yli kuuden tunnin kuluttua Herceptin-infuusion aloittamisesta. Potilaita olisi varoitettava oireiden mahdollisesta alkamisesta näinkin myöhään ja heidät on opastettava ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, mikäli edellä mainittuja oireita ilmenee. Infuusioon liittyvät reaktiot, allergistyyppiset reaktiot ja yliherkkyys Vakaviin, harvoin raportoituihin, Herceptin-infuusion yhteydessä esiintyviin haittavaikutusreaktioihin kuuluvat hengenahdistus, hypotensio, hengityksen vinkuminen, bronkospasmit, takykardia, happisaturaation huononeminen, anafylaksia, hengitysvaikeudet, urtikaria ja angioedeema (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Useimmiten nämä reaktiot esiintyvät ensimmäisen infuusion aikana tai alkavat 2,5 tunnin kuluessa ensimmäisen infuusion aloittamisesta. Jos infuusioon liittyvä reaktio ilmaantuu, Herceptin-infuusio on keskeytettävä ja potilaan tilaa seurattava, kunnes kaikki havaitut oireet ovat hävinneet (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Tutkimuksissa enemmistöllä potilaista oireet lievittyivät ja heille annettiin Herceptin-infuusioita jatkossakin. Vakavia reaktioita on hoidettu onnistuneesti tukihoidolla, kuten lisähapella, beeta-agonisteilla ja kortikosteroideilla. Harvoissa tapauksissa nämä reaktiot aiheuttavat kliinisen tapahtumasarjan, joka johtaa potilaan kuolemaan. Kuolemaan johtavan reaktion vaara saattaa olla keskimääräistä suurempi niillä potilailla, joilla on lepohengenahdistusta johtuen edenneen taudin komplikaatioista tai muusta samanaikaisesta sairaudesta. Siksi näitä potilaita ei pitäisi hoitaa Herceptinillä (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Keuhkojen toimintaan liittyvät reaktiot Hengenahdistusta, bronkospasmeja, astmaa ja hypoksiaa voi esiintyä infuusioon liittyvän reaktion yhteydessä. Nämä esiintyvät yleisimmin ensimmäisen infuusion yhteydessä ja niiden voimakkuus vähenee seuraavien infuusioiden yhteydessä. Vaikeita reaktioita on hoidettu onnistuneesti tukihoidolla, kuten hapella, beeta-agonisteilla ja kortikosteroideilla. Yksittäisiä tapauksia, joissa on esiintynyt keuhkoinfiltraatteja, keuhkokuumetta, pleuraeffuusio, hengitysvaikeuksia, akuuttia keuhkopöhöä tai hengityksen vajaatoimintaa, on raportoitu 4

harvoin (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Kuolemaan johtanutta aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymää (ARDS) on myös esiintynyt harvoin. Keuhkojen toimintaan liittyvien reaktioiden vaara saattaa olla keskimääräistä suurempi niillä potilailla, joilla on lepohengenahdistusta edenneen taudin komplikaatioiden tai muun samanaikaisen sairauden takia. Siksi näitä potilaita ei pitäisi hoitaa Herceptinillä (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Sydäntoksisuus Sydämen vajaatoimintaa (luokka II-IV New York Heart Associationin, NYHA:n, asteikolla) on havaittu potilailla, joita on hoidettu Herceptinillä yksinään tai yhdistettynä paklitakseliin antrasykliiniä sisältävän (doksorubisiini tai epirubisiini) solunsalpaajahoidon jälkeen. Vajaatoiminta on saattanut olla kohtalaista tai vaikeaa, ja joitakin kuolemantapauksia on ilmennyt (ks. 4.8 Haittavaikutukset). Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on oireinen sydämen vajaatoiminta, joilla on tai on ollut kohonnut verenpaine tai joilla on sepelvaltimotauti. Ennen Herceptin-hoitoa aloittamista on potilaan sydämen toimintaa lähtötilanteessa arvioitava, etenkin jos potilasta on hoidettu antrasykliinillä ja syklofosfamidilla (AC). Anamneesin ja kliinisen tutkimuksen lisäksi arvioinnin tulee perustua EKG:hen, kaikukardiografiaan ja/tai isotooppiejektiofraktio-tutkimukseen. Huolellinen hyöty/haitta-arviointi on suoritettava, ennen kuin päätetään aloittaa Herceptin-hoito. Sydämen toimintaa on seurattava hoidon aikana (esim. kolmen kuukauden välein). Seurannasta saattaa olla apua niiden potilaiden löytämiseksi, joille voi kehittyä sydämen vajaatoiminta. Potilaat, joille ilmaantuu oireeton sydämen vajaatoiminta, voivat hyötyä tiheämmästä seurannasta (esim. 6-8 viikon välein). Jos potilaan vasemman kammion toiminta jatkuvasti huononee potilaan kuitenkin edelleen pysyessä oireettomana, lääkärin tulisi harkita Herceptin-hoidon keskeyttämistä, jos kliinisesti merkitsevää hyötyä Herceptin-hoidosta ei ole havaittu. Jos taas potilaalle kehittyy Herceptin-hoidon aikana oireinen sydämen vajaatoiminta, sitä on hoidettava tavanomaisin keinoin. Herceptin-hoidon keskeyttämistä olisi vakavasti harkittava, mikäli potilaalle kehittyy kliinisesti merkitsevä sydämen vajaatoiminta eikä hoidosta saatavaa hyötyä arvioida riskiä suuremmaksi. Seurantatutkimusta Herceptin-hoidon jatkamisen tai sen uudelleenaloittamisen turvallisuuden selvittämiseksi ei ole tehty sellaisilla potilailla, joilla ilmeni sydäntoksisuusoireita. Useimpien niiden potilaiden, jotka osallistuivat keskeisimpiin tutkimuksiin ja joille ilmaantui sydämen vajaatoimintaa, tilanne kuitenkin koheni tavanomaisella lääkehoidolla. Oireiden hoidossa käytettiin diureetteja, sydänglykosideja ja/tai angiotensiinikonvertaasin estäjiä. Enemmistö niistä potilaista, joilla sydänoireita esiintyi ja jotka kliinisesti hyötyivät Herceptinistä, jatkoi viikoittaista Herceptin-hoitoaan kokematta lisää kliinisiä sydänperäisiä tapahtumia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ihmisillä ei ole tehty interaktiotutkimuksia Herceptinillä. Riskiä yhteisvaikutuksille muun samanaikaisen lääkityksen kanssa ei voida poissulkea. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin jopa 25-kertaisia annoksia verrattuna ihmisille annettavaan viikoittaiseen jatkoannokseen (2 mg Herceptiniä/kg), ei havaittu lääkkeen vaikuttavan haitallisesti apinoiden fertiliteettiin eikä 5

aiheuttavan haittaa niiden sikiöille. Trastutsumabin todettiin siirtyvän istukan läpi tiineyden alku- (päivinä 20-50) ja loppuvaiheessa (päivinä 120-150). Ei tiedetä, onko Herceptinistä haittaa ihmisen sikiölle, jos sitä annetaan raskaana oleville naisille, tai onko sillä haitallisia vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen. Koska eläimillä suoritetuista tutkimuksista saatavat tulokset eivät aina ennusta ihmisissä esille tulevia vaikutuksia, Herceptinin käyttöä pitäisi välttää raskauden aikana, ellei katsota äidin mahdollisesti saamaa hyötyä sikiölle mahdollisesti aiheutuvia haittoja suuremmaksi. Imetys Cynomolgus-apinoilla suoritetussa tutkimuksessa, jossa käytetty annos oli 25-kertainen verrattuna ihmisille annettavaan viikoittaiseen jatkoannokseen (2 mg Herceptiniä/kg), havaittiin trastutsumabin erittyvän imettävien apinoiden maitoon. Apinanpoikasten seerumissa havaittu trastutsumabi ei vaikuttanut haitallisesti eläinten kasvuun eikä kehitykseen niiden syntymästä yhden kuukauden ikään saakka. Trastutsumabin erittymisestä ihmisen äidinmaitoon ei ole tietoa. Imettämistä olisi vältettävä Herceptin-hoidon ajan ja kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen, sillä ihmisen IgG erittyy äidinmaitoon eikä tiedetä, onko Herceptinistä mahdollisesti haittaa vauvalle. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia lääkkeen vaikutuksista ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita ei ole tehty. Mikäli potilaalle ilmaantuu infuusioon liittyviä oireita, häntä on neuvottava välttämään autonajoa tai koneiden käyttöä, kunnes oireet häviävät. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutustiedot perustuvat kliinisistä tutkimuksista ja markkinoille tulon jälkeen saatuihin kokemuksiin Herceptinin käytöstä suositelluilla annoksilla joko monoterapiana tai yhdistettynä paklitakseliin. Kahdessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa potilaat saivat Herceptiniä monoterapiana tai yhdistettynä paklitakseliin. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat infuusioon liittyvät oireet, kuten kuume ja vilunväristykset, joita esiintyy yleensä ensimmäisen Herceptin-infuusion jälkeen. Kahdessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa seuraavia Herceptiniin liittyviä haittavaikutuksia esiintyi 10 %:lla potilaista: Koko elimistö: Ruoansulatuskanava: Tuki- ja liikuntaelimet: Iho liitännäiselimineen: vatsakipu, voimattomuus, rintakipu, vilunväristykset, kuume, päänsärky, kipu ripuli, pahoinvointi, oksentelu nivelkipu, lihaskipu ihottuma Seuraavia Herceptiniin liittyviä haittavaikutuksia esiintyi >1 %:lla ja <10 %:lla potilaista kahdessa keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa: 6

Koko elimistö: flunssan tapaiset oireet, selkäkipu, infektio, niskakipu, huonovointisuus, allerginen reaktio, mastiitti, painon lasku Sydän ja verenkiertoelimistö: vasodilataatio, takykardia, hypotensio, sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, palpitaatio Ruoansulatuskanava: Veri ja lymfaattinen järjestelmä: Metabolia: Tuki- ja liikuntaelimet: Hermosto: Hengityselimet: Urogenitaalielimet: Iho liitännäiselimineen: Aistit: ruokahaluttomuus, ummetus, dyspepsia, maksan seudun arkuus, suun kuivuminen, peräsuolivaivat (peräpukamat) leukopenia, mustelmat perifeerinen ödeema, turvotus luukipu, jalkakrampit, niveltulehdus ahdistuneisuus, masentuneisuus, huimaus, unettomuus, tuntoharhat, uneliaisuus, lisääntynyt lihasjänteys, neuropatia, vapina astma, yskän lisääntyminen, hengenahdistus, nenäverenvuoto, keuhkoihin liittyvät häiriöt, nielutulehdus, nuha, sinuiitti virtsatietulehdus kutina, hikoilu, kynsimuutokset, ihon kuivuus, hiusten lähtö, akne, makulopapulaarinen ihottuma makuhäiriöt Vakavat haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa sekä markkinoille tulon jälkeen on seuraavia vakavia haittavaikutuksia on raportoitu ainakin yhdellä niistä potilaasta, joita hoidettiin joko Herceptinillä yksinään tai Herceptinillä ja solunsalpaajahoidolla: Koko elimistö: Sydän ja verenkiertoelimistö: Ruoansulatuskanava: Veri ja lymfaattinen järjestelmä: allerginen reaktio, anafylaksia ja anafylaktinen sokki, angioödeema, ataksia, sepsis, vilunväristykset ja kuume, voimattomuus, kuume, jäykkyys, päänsärky, pareesi, rintakipu, uupumus, infuusioon liittyvät oireet, perifeerinen ödeema, luukipu, kooma, aivokalvontulehdus, aivoödeema, ajatustoiminnan häiriöt, kasvainsairauden eteneminen. kardiomyopatia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan paheneminen, ejektiofraktion pieneneminen, hypotensio, perikardiaalinen effuusio, bradykardia, aivoverenkiertohäiriö, sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki, perikardiitti. hepatiitti, maksan seudun arkuus, ripuli, pahoinvointi ja oksentelu, pankreatiitti, maksan vajaatoiminta, keltaisuus. leukemia, kuumeinen neutropenia, neutropenia, trombosytopenia, anemia, alentunut protrombiini. 7

Metabolia: Tuki- ja liikuntaelimet: Hermosto: Munuaiset: Hengityselimet: Iho liitännäiselimineen: Aistit: hyperkalemia. lihaskipu. paraneoplastinen pikkuaivojen degeneraatio. membranoottinen glomerulonefriitti, munuaisten vajaatoiminta. bronkospasmi, hengitysvaikeudet, akuutti keuhkoedeema, hengitystoiminnan vajaus, hengitysvaikeudet, hypoksia, kurkunpään turvotus, aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymä, Cheyne-Stokesin hengitys, keuhkoinfiltraatit, keuhkokuume. ihottuma, dermatiitti, urtikaria. papillödeema, poikkeava kyynelnesteen eritys, verkkokalvon verenvuoto, kuurous. Infuusioon liittyvät oireet Ensimmäisen Herceptin-infuusion yhteydessä esiintyy usein vilunväristyksiä ja/tai kuumetta. Muita oireita voivat olla pahoinvointi, oksentelu, kipu, jäykkyys, päänsärky, yskä, huimaus, ihottuma ja uupumus. Nämä oireet ovat yleensä voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia ja niitä esiintyy vain harvoin seuraavien Herceptin-infuusioiden yhteydessä. Oireita voidaan hoitaa kipulääkkeellä tai kuumetta alentavalla lääkkeellä, kuten petidiinillä tai parasetamolilla, tai antihistamiinilla, esimerkiksi difenhydramiinilla (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Jotkin Herceptin-infuusioon liittyvistä haittavaikutuksista, kuten hengenahdistus, hypotensio, hengityksen vinkuminen, bronkospasmit, takykardia, happisaturaation huononeminen ja hengitysvaikeudet, voivat olla vaikeita ja mahdollisesti kuolemaan johtavia (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Allergistyyppiset ja yliherkkyysreaktiot Ensimmäisen Herceptin-infuusion aikana on joissakin tapauksissa esiintynyt allergisia reaktioita, anafylaksiaa ja anafylaktista sokkia, urtikariaa tai angioödeemaa. Yli kolmasosalla näistä potilaista lääke ei uudelleen annettuna aiheuttanut reaktiota, ja he pystyivät jatkamaan Herceptin-hoitoaan. Joskus nämä reaktiot voivat olla vaikeita ja mahdollisesti kuolemaan johtavia (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Vaikeat hengitystoimintaan liittyvät reaktiot Yksittäisiä tapauksia, joissa on esiintynyt keuhkoinfiltraatteja, keuhkokuumetta, pleuraeffuusio, hengitysvaikeuksia, akuuttia keuhkopöhöä tai hengityksen vajaatoimintaa, on raportoitu harvoin. Kuolemaan johtanutta aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymää (ARDS) on harvoin esiintynyt (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Sydäntoksisuus Ejektiofraktion laskua sekä oireita sydämen vajaatoiminnasta, kuten hengenahdistusta, hengenahdistusta makuulla, yskän lisääntymistä, keuhkoödeemaa ja S 3 -galoppia on esiintynyt Herceptinillä hoidetuilla potilailla (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Retrospektiivisen analyysin tulokset sydämen toimintaan liittyvien haittavaikutusten esiintyvyydestä yhdistelmähoitotutkimuksessa [Herceptin ja paklitakseli (H+P) verrattuna paklitakseliin yksinään (P)] ja Herceptin-monoterapiatutkimuksessa (H yksinään) on esitetty alla olevassa taulukossa: 8

Sydämen toimintaan liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus: n;% (95%:n luottamusväli) P + H P yksinään H yksinään N = 91 N = 95 N = 213 Oireinen sydämen vajaatoiminta 8; 8,8 % (3,9-16,6) 4; 4,2 % (1,2-10,4) 18; 8,5 % (5,1-13,0) Muu sydämeen liittyvä oire/sairaus 4; 4,4 % (1,2-10,9) 7; 7,4 % (3,0-14,6) 7; 3,3 % (1,3-6,7) Hematologinen toksisuus Käytettäessä Herceptiniä yksinään hematologiset haittavaikutukset ovat olleet harvinaisia ja WHO:n III asteen leukopeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa on esiintynyt < 1 %:lla potilaista. Yhtäkään WHO:n IV asteen toksisuutta ei ole todettu. Potilasryhmässä, jota hoidettiin Herceptinillä yhdistettynä paklitakseliin, todettiin enemmän WHO:n III ja IV asteen hematologista toksisuutta kuin potilasryhmässä, jota hoidettiin paklitakselilla yksinään (34 % vs. 21 %). Tämä ero johtuu mahdollisesti siitä, että Herceptiniä ja paklitakselia saaneiden potilaiden paklitakselialtistus oli suurempi kuin paklitakselia yksinään saaneiden potilaiden altistus. Näin siksi, että aika taudin etenemiseen oli pitempi Herceptiniä ja paklitakselia saaneilla potilailla verrattuna vain paklitakselia saaneisiin potilaisiin (ks. 5.1 Farmakodynamiikka, Kliiniset tiedot) Maksa- ja munuaistoksisuus Herceptin yksinään aiheutti 12 %:lla potilaista WHO:n III tai IV asteen maksatoksisuutta. 60 %:ssa näistä tapauksista maksatoksisuus liittyi taudin etenemiseen maksaan. WHO:n III tai IV asteen maksatoksisuutta esiintyi harvemmin potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä ja paklitakselilla kuin niillä, joita hoidettiin paklitakselilla yksinään (7 % vs. 15 %). WHO:n III tai IV asteen munuaistoksisuutta ei ole havaittu Herceptinillä hoidetuilla potilailla. Ripuli Herceptinillä yksinään hoidetuilla potilailla ripulia esiintyi 27 %:lla. Ripulia, joka enimmäkseen on ollut asteeltaan lievää tai kohtalaista, on myös esiintynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat Herceptiniä ja paklitakselia kuin pelkkää paklitakselia saaneilla potilailla. Infektiot Infektioita (pääosin lieviä, kliinisesti melko merkityksettömiä, ylempiä hengitystieinfektioita ja katetri-infektioita) on havaittu enemmän potilailla, joita on hoidettu Herceptinillä ja paklitakselilla kuin niillä potilailla, joita on hoidettu pelkällä paklitakselilla. 4.9 Yliannostus Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemuksia yliannostuksesta ihmisellä. Yli 10 mg:n/kg kerta-annoksia ei ole annettu kliinisissä tutkimuksissa. Potilaat sietivät hyvin annoksia aina 10 mg:aan/kg asti. 9

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset lääkeaineet, ATC-koodi: L01XC03 Trastutsumabi on humanisoitu, rekombinantti, monoklonaalinen IgG1-vasta-aine ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoria 2 (HER2) vastaan. Noin 20-30 % primaarisista rintasyövistä yli-ilmentää HER2:ta. Tutkimuksissa on havaittu taudista vapaan elinajan olevan lyhyempi sellaisilla potilailla, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta verrattuna potilaisiin, joiden kasvaimet eivät yli-ilmennä HER2:ta. Reseptorin (ECD, p105) solunulkoista aluetta voi vapautua verenkiertoon ja olla mitattavissa seerumista. Trastutsumabin on osoitettu estävän ihmisen HER2-proteiinia yli-ilmentävien syöpäsolujen jakautumista sekä in vitro että eläinkokeissa. Lisäksi trastutsumabi käynnistää tehokkaasti vasta-aineriippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden (ADCC). In vitro trastutsumabi käynnistää ADCC:n ensisijaisesti niitä syöpäsoluja vastaan, jotka yli-ilmentävät HER2:ta verrattuna niihin syöpäsoluihin, jotka eivät yli-ilmennä HER2:ta. HER2-proteiinin yli-ilmentymän toteaminen Herceptiniä olisi annettava ainoastaan potilaille, joiden kasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta. HER2-proteiinin yli-ilmentymän toteamiseksi tulisi käyttää immunohistokemiallista määritystä (IHC) fiksoidusta kasvainkudospalasta (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Herceptin-hoito soveltuu potilaille, joilla todetaan olevan vahva HER2:n yliilmentymä (3+ pistettä IHC-menetelmällä määritettynä). Sen varmistamiseksi, että saatu tulos on sekä oikea että toistettava, edellä mainitut testit on suoritettava erikoistuneessa laboratoriossa, jossa käytettyjen menetelmien asianmukainen validointi on taattu. IHC-värjäytymiskuvion arvioinnissa suositellaan käytettäväksi seuraavanlaista pisteytystä: Värjäyt Värjäytymiskuvio ymisaste pisteinä 0 Ei havaittavaa värjäytymistä tai solukalvojen värjäytymistä havaittavissa <10 %:ssa syöpäsoluista 1+ Haalea/tuskin havaittavissa oleva solukalvojen värjäytyminen >10 %:ssa syöpäsoluista. Värjäytyneiden solujen kalvot vain osittain värjäytyneet 2+ Heikosta kohtalaiseksi luokiteltava solukalvojen täydellinen värjäytyminen >10 %:ssa syöpäsoluista 3+ Kohtalaisesta voimakkaaksi luokiteltava solukalvojen täydellinen värjäytyminen >10 %:ssa syöpäsoluista HER2-yli-ilmentymän arviointi Negatiivinen Negatiivinen Heikko kohtalainen yliilmentymä Kohtalainen vahva yliilmentymä Kliiniset tiedot 10

Kliinisissä tutkimuksissa Herceptiniä on käytetty monoterapiana (H yksinään) hoidettaessa sellaisia potilaita, joiden metastasoitunut rintasyöpä yli-ilmentää HER2:ta ja joilla on metastasoitunut tauti, joka on uusiutunut yhden tai useamman solunsalpaajahoidon jälkeen. Herceptiniä on myös annettu yhdistettynä paklitakseliin sellaisille potilaille, jotka eivät olleet saaneet solunsalpaajahoitoa metastasoituneeseen tautiinsa. Aikaisemmin antrasykliiniin perustuvaa adjuvanttihoitoa saaneita potilaita hoidettiin paklitakselilla (175 mg/m 2 kolme tuntia kestävänä infuusiona) joko yksinään (P yksinään) tai yhdistettynä Herceptiniin (H+P). Potilaita voitiin hoitaa Herceptinillä taudin etenemiseen saakka. Herceptinin ja paklitakselin yhdistelmähoidon tehoa ei ole osoitettu potilailla, joille ei ole annettu AC-adjuvanttihoitona ennen yhdistelmähoidon aloittamista. Teho HER2:ta yli-ilmentävien (3+ IHC:llä määritettynä) potilaiden hoidossa Valittaessa potilaita kliinisiin tutkimuksiin HER2-proteiinin yli-ilmentymä määritettiin immunohistokemiallisella HER2-värjäyksellä fiksoidusta rintasyöpäkasvaimen kudospalasta. Määrityksessä käytettiin hiirten monoklonaalisia vasta-aineita CB11 ja 4D5 ja kudospalat fiksoitiin formaliinilla tai Bouinin kiinnitysliuoksella. Keskuslaboratoriossa analysoitujen näytteiden tulosten tulkinnassa käytettiin asteikkoa 0 3+. Potilaat, joiden tulokseksi saatiin 2+ tai 3+, hyväksyttiin tutkimuksiin ja potilaat, joiden tulokseksi saatiin 0 tai 1+, jätettiin kliinisten tutkimusten ulkopuolelle. Tutkimuksiin osallistuneista potilaista yli 70 %:lla testin tulos oli 3+. Tutkimustulosten perusteella hoidosta saatava hyöty oli suurempi niillä potilailla, joilla HER2-proteiinin yli-ilmentymä oli vahva (3+) verrattuna niihin potilaisiin, joilla yliilmentymä oli heikompi. Monoterapia- ja yhdistelmähoitotutkimuksista saadut tulokset valmisteen tehosta on esitetty seuraavassa taulukossa: Teho HER2:ta yli-ilmentävien (3+ määritettynä IHC:llä) potilaiden hoidossa: Mediaani (95 %:n luottamusväli) Parametri Yhdistelmähoito Monoterapia H + P N = 68 P N = 77 H N = 172 Vasteen keston mediaani (kk) 8,3 (7,3-8,8) 4,6 (3,7-7,4) 9,1 (5,6-10,3) TTP:n mediaani (kk) 7,1 (6,2-12,0) 3,0 (2,0-4,4) 3,2 (2,6-3,5) Eloonjäämisen mediaani (kk) 24,8 (18,6-33,7) 17,9 (11,2-23,8) 16,4 (12,3-ne) Vasteluku (%) 49% (36-61) 17% (9-27) 18% (13-25) TTP = time to progression eli aika taudin etenemiseen; "ne" tarkoittaa, että ei voitu määrittää tai että ei vielä saavutettu Immunogeenisuus Kahta potilasta lukuun ottamatta kaikkia jompaan kumpaan keskeiseen kliiniseen tutkimukseen osallistuneita potilaita on tutkittu vasta-ainetuotannon varalta. Ihmisen trastutsumabivasta-aineita löydettiin yhdeltä potilaalta; hänellä ei ollut allergisia reaktioita. Taudin etenemisen kohde-elimet 11

Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui metastasoitunutta rintasyöpää sairastavia potilaita, raportoitiin taudin levinneen seuraaviin kohde-elimiin Herceptin- ja paklitakseliyhdistelmähoidon jälkeen: Kohde-elin* H+P (N = 87) % P yksinään (N = 92) % Mikä tahansa paikka 70,1 95,7 Vatsa Luusto Rintakehä Maksa Keuhkot Muu kuin paikallinen imusolmuke Välikarsina (mediastinum) Keskushermosto Muu 0 17,2 5,7 21,8 16,1 3,4 4,6 12,6 4,6 0 16,3 13,0 45,7 18,5 6,5 2,2 6,5 9,8 p-arvo - 0,986 0,250 0,004 0,915 0,643 0,667 0,377 0,410 * = yksittäisen potilaan tauti saattoi olla edennyt useampaan kuin yhteen paikkaan. Taudin eteneminen maksaan oli merkitsevästi harvinaisempi niillä potilailla, joita hoidettiin Herceptinillä yhdistettynä paklitakseliin. Eteneminen keskushermostoon oli taas yleisempää Herceptinillä ja paklitakselilla hoidetuilla potilailla verrattuna potilaisiin, joita hoidettiin paklitakselilla yksinään. 5.2 Farmakokinetiikka Trastutsumabin farmakokinetiikkaa on tutkittu rintasyöpäpotilailla, joiden tauti oli metastasoitunut. Lyhytkestoiset, laskimonsisäiset, 10, 50, 100, 250 ja 500 mg:n viikoittaiset trastutsumabi-infuusiot osoittivat, että aineen farmakokinetiikka on annoksesta riippuvainen. Puoliintumisaika Kliinisissä tutkimuksissa, joissa trastutsumabin aloitusannosta (4 mg/kg) seurasivat viikoittaiset jatkoannokset (2 mg/kg), puoliintumisaika oli keskimäärin 5,8 vuorokautta (vaihteluväli 1-32 vuorokautta). Puoliintumisajan keskiarvo suureni annosta suurennettaessa. Tasannevaihe (= steady state) ja huippupitoisuus Faasi III:n kliinisten tutkimusten perusteella tasannevaiheen trastutsumabipitoisuuden arvioitiin olevan keskimäärin 53 mikrog/ml ja keskimääräisen huippupitoisuuden kahdeksan viikon hoidon jälkeen noin 100 mikrog/ml. Kun Faasi III tutkimuksessa H0648g mitattiin seerumin trastutsumabipitoisuuksia viikkoina 1-32 todettiin, että alimman keskimääräisen seerumipitoisuuden saavuttaneen tasanteen viikkojen 20 ja 32 välillä. Puhdistuma Puhdistuma aleni annosten kasvaessa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa 4 mg:n/kg aloitusannoksen jälkeen seurasi viikoittaiset 2 mg:n/kg annokset, keskimääräinen puhdistuma oli 5,15 ml/kg/vrk. Potilaan yksilöllisten tekijöiden (kuten ikä tai kreatiniinipitoisuus seerumissa) vaikutusta trastutsumabin poistumiseen elimistöstä on tutkittu. Tulokset viittaavat siihen, että nämä 12

seikat eivät vaikuttaisi trastutsumabin poistumiseen (ks. 4.2. Annostus ja antotapa), mutta näitä tutkimuksia ei kuitenkaan ollut suunniteltu selvittämään nimenomaan munuaisten vajaatoiminnan merkitystä valmisteen farmakokinetiikkaan. Jakaantumistilavuus Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa arvioitu jakaantumistilavuus oli suunnilleen sama kuin seerumitilavuus eli noin 44 ml/kg. Verenkierrossa kiertävät pinta-antigeenit Joidenkin sellaisten potilaiden, jotka sairastavat HER2-proteiinia yli-ilmentävää rintasyöpää, veressä on mitattavissa olevia pitoisuuksia HER2-reseptorin ekstrasellulaarista domeenia (irronnutta pinta-antigeenia). Määritettäessä irronneiden pinta-antigeenien pitoisuuksia lähtötason seerumista todettiin, että 64 %:lla (286/447) potilaista oli havaittavissa olevia pitoisuuksia veressään ja että pitoisuudet saattoivat olla jopa 1880 ng/ml (mediaani = 11 ng/ml). Potilailta, joiden pinta-antigeenipitoisuus lähtötason seeruminäytteessä oli suhteellisen suuri, mitattiin suuremmalla todennäköisyydellä matalammat trastutsumabin minimipitoisuudet seerumissa verrattuna niihin potilaisiin, joiden pinta-antigeenipitoisuudet lähtötason seeruminäytteessä olivat pienemmät. Viikoittaisilla annoksilla useimmat potilaat, joiden pinta-antigeenipitoisuudet olivat suhteellisen suuret hoidon alkaessa, kuitenkin saavuttivat trastutsumabin tavoitepitoisuuden veressä 6. hoitoviikkoon mennessä, eikä merkitsevää yhteyttä lähtötason kiertävien pinta-antigeenien määrän ja kliinisen vasteen välillä ole havaittu. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Jopa kuusi kuukautta kestäneissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu akuuttia eikä toistuvista annoksista johtuvaa toksisuutta. Lisääntymiseen liittyvää toksisuutta ei myöskään todettu tutkimuksissa, joissa selvitettiin teratogeenisuutta, vaikutuksia naaraan fertiliteettiin ja tiineyden loppuvaiheen toksisuutta/aineen siirtymistä istukan läpi. Herceptin ei ole genotoksinen. Toksisuutta ei myöskään todettu trehaloosia koskeneessa tutkimuksessa (tärkeä apuaine valmisteessa). Herceptinin karsinogeenisen potentiaalin selvittämiseksi ei ole tehty pitkäaikaistutkimuksia eläimillä. Aineen mahdollista vaikutusta miesten fertiliteettiin ei myöskään ole tutkittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet L-histidiinihydrokloridi L-histidiini α,α-trehaloosidihydraatti polysorbaatti 20 6.2 Yhteensopimattomuudet Älä laimenna glukoosia sisältävillä liuoksilla, sillä nämä aiheuttavat proteiinin aggregoitumisen. 13

Herceptiniin ei saa sekoittaa muita kuin kohdassa 6.6 mainittuja aineita, eikä sitä myöskään saa laimentaa muilla kuin em. kohdassa mainituilla aineilla. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Steriiliin, injektionesteisiin käytettävään veteen liuotettu Herceptin-konsentraatti säilyy fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 48 tuntia 2 C - 8 C:ssa. Mahdollisesti yli jäävä liuos on hävitettävä. Valmiit Herceptin-infuusioliuokset säilyvät fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiileina 24 tuntia (säilytettävä alle +30 C:ssa) polyvinyylikloridi- tai polyetyleenipusseissa, joissa on 0,9- prosenttista natriumkloridia. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna liuotettu infuusiokuiva-aine ja valmis Herceptininfuusioliuos tulisi käyttää heti. Valmistetta ei ole tarkoitettu säilytettäväksi liuottamisen ja laimentamisen jälkeen, ellei näitä ole tehty kontrolloiduissa ja validoiduissa, aseptisissa olosuhteissa. Mikäli liuotettua ja/tai laimennettua Herceptiniä ei käytetä heti, säilytysajat ja - olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. 6.4 Säilytys Säilytä injektiopullot 2 C 8 C:ssa. Liuotettua lääkevalmistetta ei saa pakastaa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Herceptin-injektiopullo: 15 ml:n kirkas, tyyppi I -laatuinen lasi-injektiopullo, jossa on fluororesiinikalvolla laminoitu butyylikumitulppa. Jokainen pakkaus sisältää yhden injektiopullon. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Valmistus annostelua varten Valmistuksessa on käytettävä aseptista tekniikkaa. Jokaisen Herceptin-injektiopullon sisältö liuotetaan 7,2 ml:aan steriiliä, injektionesteisiin käytettävää vettä (ei sisälly pakkaukseen). Kuiva-aineen liuottamiseen ei pidä käyttää muita liuoksia. Näin saadaan 7,4 ml kertaannokseen soveltuvaa konsentraattia, joka sisältää trastutsumabia noin 21 mg/ml ja jonka ph on noin 6,0. Neljän prosentin tilavuusylimäärä varmistaa sen, että ilmoitettu 150 mg:n annos saadaan vedettyä jokaisesta injektiopullosta. Herceptiniä on käsiteltävä varoen sen liuottamisen ja laimentamisen yhteydessä. Liiallinen vaahtoaminen liuottamisen yhteydessä tai liuenneen Herceptinin ravistelu voi aiheuttaa ongelmia riittävän määrän vetämisessä injektiopullosta. Liuottamis- ja laimentamisohjeet: 14

1) Käytä steriiliä ruiskua ja injisoi hitaasti 7,2 ml steriiliä, injektionesteisiin käytettävää vettä kylmäkuivattua Herceptin-jauhetta sisältävään injektiopulloon. Suuntaa vesisuihku kylmäkuivattuun jauhekakkuun. 2) Pyöritä injektiopulloa varovasti liukenemisen edistämiseksi. ÄLÄ RAVISTELE! Pieni vaahtoaminen liuottamisen yhteydessä ei ole harvinaista. Anna injektiopullon seistä rauhassa noin viisi minuuttia. Aikaansaatu infuusiokonsentraatti on väritön tai vaaleankeltainen, läpinäkyvä liuos, jonka tulisi olla käytännöllisesti katsoen hiukkasetonta. Tarvittava konsentraattitilavuus lasketaan aloitusannosta (trastutsumabia 4 mg/kg) tai viikoittaista jatkoannosta (trastutsumabia 2 mg/kg) varten seuraavasti: Tilavuus (ml) = Potilaan paino (kg) x annos (4 mg:n/kg aloitusannos tai 2 mg:n/kg jatkoannos) 21 (mg/ml, konsentraatin pitoisuus) Tarvittava määrä konsentraattia vedetään injektiopullosta ja lisätään infuusiopussiin, jossa on 250 ml 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta. Älä käytä glukoosia sisältäviä liuoksia (ks. 6.2 Yhteensopimattomuudet). Liuosta sekoitetaan kääntelemällä pussia varovasti, jotta vältytään liuoksen vaahtoamiselta. Parenteraalisia liuoksia on ennen annostelua tarkastettava silmämääräisesti mahdollisten partikkeleiden tai värjäytymien varalta. Valmis infuusioliuos pitää käyttää heti valmistamisen jälkeen. Jos laimentaminen tehdään aseptisesti, infuusioliuosta voidaan säilyttää 24 tuntia (alle +30 C:ssa). Yhteensopimattomuutta Herceptinin ja polyvinyylikloridi- tai polyetyleenipussien välillä ei ole havaittu. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Yhdistynyt Kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA MYYNTILUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 16

A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA MYYNTILUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Hoffmann-LaRoche AG, Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Saksa Valmistusluvan tai vastaavan on 16. elokuuta 1996 myöntänyt Regierungspräsidium Tübingen, Saksa. B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). 17

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE [Huom! Varjostetut otsikot on tarkoitettu auttamaan hakijoita mallin täyttämisessä ja arvioinnin aikana ne tulee jättää liitteisiin. Niitä ei kuitenkaan julkaista lopullisessa pakkausta koskevassa painetussa aineistossa (vedoksenomaisissa myyntipäällysmerkinnöissä/näytepakkauksissa).] 18

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 19

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT: Ulkopakkaus 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Herceptin 150 mg infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten Trastutsumabi 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) Injektiopullo sisältää 150 mg trastutsumabia. Liuottamisen jälkeen 1 ml konsentraattia sisältää 21 mg trastutsumabia. 3. LUETTELO APUAINEISTA L-histidiinihydrokloridia, L-histidiiniä, polysorbaatti 20:tä, α,α-trehaloosidihydraattia 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimonsisäiseen käyttöön kuiva-aineen liuottamisen ja laimentamisen jälkeen Käyttö- ja käsittelyohjeet pakkausselosteessa 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILT Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 20

Säilytä 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa) 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Yhdistynyt Kuningaskunta 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 21

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: Injektiopullojen etiketit 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Herceptin 150 mg infuusiokuiva-aine Trastutsumabi Laskimonsisäiseen käyttöön 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 4. ERÄNUMERO Erä: 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 22

B. PAKKAUSSELOSTE 23

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Herceptin on ja mihin sitä käytetään. 2. Ennen kuin käytät Herceptiniä. 3. Miten Herceptiniä käytetään. 4. Mahdolliset haittavaikutukset. 5 Herceptinin säilyttäminen. [Lääkevalmisteen nimi] Herceptin 150 mg Infuusiokuiva-aine konsentraattiliuosta varten trastutsumabi [Vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) ja apuaineen (apuaineiden) täydellinen kuvaus] Herceptinin vaikuttava aine on trastutsumabi. Jokainen Herceptin-injektiopullo sisältää 150 mg trastutsumabia. Herceptinin apuaineet ovat L-histidiinihydrokloridi, L-histidiini, α,αtrehaloosidihydraatti ja polysorbaatti 20. [Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite sekä erän vapauttamisesta vastaava valmistusluvan haltija, jos tämä ei ole sama, kuin edellinen] Myyntiluvan haltija: Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Yhdistynyt Kuningaskunta. Maahantuonnista ja erän vapauttamisesta vastaava valmistaja: Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Saksa 1. MITÄ HERCEPTIN ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN [Lääkemuoto ja sisältö; farmakoterapeuttinen ryhmä] Herceptin on lääke etäispesäkkeitä lähettäneeseen, ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 -proteiinia, HER2:ta, yli-ilmentävän rintasyövän hoitoon. Suuria määriä kyseistä proteiinia esiintyy tiettyjen syöpäsolujen pinnalla, mikä vaikuttaa kiihdyttävästi niiden kasvuun. Herceptinin vaikuttavana aineena on trastutsumabi, joka on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat proteiineja, jotka täsmällisesti tunnistavat tietyt toiset elimistössä olevat proteiinit ja sitoutuvat niihin. Viimeksi mainittuja kutsutaan antigeeneiksi. Trastutsumabi sitoutuu valikoivasti HER2-antigeeniin, jota on HER2:ta yli-ilmentävän etäispesäkkeisen rintasyövän solujen pinnalla. Tämä pysäyttää näiden solujen kasvun. 24

Jokainen Herceptin-pakkaus sisältää yhden injektiopullon. Injektiopullo sisältää valkoista tai vaaleankeltaista kylmäkuivattua jauhetta infuusiokonsentraattiliuosta varten. Kylmäkuivattu jauhe on liuotettava ja laimennettava ennen käyttöä. Käyttöaiheet Lääkärit määräävät Herceptiniä hoidoksi sellaisille rintasyöpäpotilaille, joiden tauti on lähettänyt etäispesäkkeitä ja joiden syöpäkasvaimet yli-ilmentävät HER2:ta. Valmistetta käytetään yksinään tilanteissa, joissa muu hoito ei ole ollut tehokas. Valmistetta käytetään myös etäispesäkkeitä lähettäneen rintasyövän ensimmäisenä hoitona yhdistettynä erääseen solusalpaajaan, paklitakseliin. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT HERCEPTINIÄ [Luettelo ennen lääkkeen käyttämistä tarvittavista tiedoista] Vasta-aiheet Älä käytä Herceptiniä jos olet allerginen trastutsumabille, hiiren proteiineille tai jollekin muulle valmisteen sisältämälle aineelle. jos sinulla on vakavia hengitysvaikeuksia levossa syövästäsi johtuen tai jos tarvitset lisähappea. [Käyttöä koskevat varotoimet; erityiset varoitukset] Ole erityisen varovainen Herceptinin suhteen Herceptin-hoidon aikana voi joskus esiintyä vakavia allergistyyppisiä reaktioita, kuten kuumetta, vilunväristyksiä, flunssan tapaisia oireita, kasvojen ja huulten turpoamista, ihottumaa, hengitysvaikeuksia, hengityksen vinkumista, sydämen rytmihäiriöitä ja verenpaineen laskua. Näitä oireita ilmenee pääasiallisesti ensimmäisen infuusion yhteydessä, ja tällöin ensimmäisten tuntien kuluessa infuusion annon aloittamisesta. Terveydenhoidon ammattilainen tulee siksi seuraamaan vointiasi infuusioiden ajan sekä ainakin kuuden tunnin ajan ensimmäisen infuusion aloittamisesta ja kahden tunnin ajan seuraavien infuusioiden aloittamisesta. Jos sinulle kehittyy edellä mainitun kaltainen reaktio, lääkärisi tulee antamaan sinulle asianmukaista hoitoa ja mahdollisesti keskeyttämään tai lopettamaan infuusion annon kokonaan. Potilaat, joilla on vakavia hengitysvaikeuksia jo ennen hoidon aloittamista, saattavat hyvin harvoissa tapauksissa jopa kuolla Herceptin-infuusion annon yhteydessä. Joissakin tapauksissa nämä haittavaikutukset alkavat vasta yli kuuden tunnin kuluttua infuusion aloittamisesta. Yksittäisissä tapauksissa jotkin haittavaikutusoireet saattavat myöhemmin pahentua uudestaan, vaikka saamasi oireet olisivatkin ensin lievittyneet. Jos näin käy, ota välittömästi yhteys lääkäriisi. Lääkärisi tulee seuraamaan Herceptin-hoitoasi tarkoin. Koska Herceptin-hoito saattaa aiheuttaa häiriöitä sydämesi toiminnassa, sitä tutkitaan ennen Herceptin-hoidon aloittamista ja seurataan hoidon aikana. Mikäli sinulle kehittyy sydämen vajaatoiminta, lääkärisi voi joutua keskeyttämään Herceptin-hoidon. Käyttö lapsilla ja nuorilla Tällä hetkellä Herceptinistä ei ole riittävästi tietoa, jotta sen käyttöä voitaisiin suositella lapsille tai alle 18-vuotiaille nuorille. [Yhteisvaikutukset ruuan ja juoman kanssa] [Käyttö raskauden ja imetyksen aikana] 25

Raskaus Mikäli olet tai epäilet olevasi raskaana tai suunnittelet raskautta, sinun on kerrottava tästä lääkärillesi ennen hoidon aloittamista. Lääkärisi keskustelee kanssasi lääkkeen mahdollisista raskaudenaikaisista hyödyistä ja haitoista. Imettäminen Älä imetä lastasi Herceptin-hoidon aikana äläkä kuuden kuukauden kuluessa hoidon lopettamisesta. [Vaikutukset ajokykyyn tai kykyyn käyttää koneita] Ajaminen ja koneiden käyttö Ei tiedetä, voiko Herceptin vaikuttaa kykyysi ajaa autoa tai käyttää koneita, mutta jos sinulla ilmenee Herceptin-infuusioon liittyviä oireita, kuten vilunväristyksiä tai kuumetta (ks. 4. Mahdolliset haittavaikutukset), sinun ei pidä ajaa autoa eikä käyttää koneita, ennen kuin oireet ovat hellittäneet. [Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa] Muiden lääkkeiden käyttö Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös sellaisia lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. 3. MITEN HERCEPTINIÄ KÄYTETÄÄN. [Oikeaa käyttöä koskevat ohjeet] Annostus ja antokerrat [Annos] Lääkärisi tulee määräämään sinulle sopivan annoksen ja hoito-ohjelman. Herceptin-annos määräytyy painosi mukaan. Riippuen hoitovasteestasi lääkärisi keskustelee kanssasi siitä, montako Herceptin-infuusiota sinulle annetaan. Tulet saamaan Herceptin-hoitoa kerran viikossa. Antotapa ja antoreitti [Antotapa ja antoreitti (reitit)] Terveydenhoidon ammattilainen antaa Herceptinin laskimonsisäisenä infuusiona. Ensimmäinen infuusio vie 90 minuuttia. Seuraavat infuusiot voidaan mahdollisesti antaa 30 minuutissa. Saadessasi Herceptin-hoitoa vointiasi tullaan seuraamaan ainakin kuuden tunnin ajan ensimmäisen infuusion annon aloittamisesta ja kahden tunnin ajan seuraavien infuusioiden aloittamisesta. [Antotiheys] [Hoidon kesto] 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET [Haittavaikutusten kuvaus] Kuten kaikilla lääkkeillä, Herceptinilläkin voi olla haittavaikutuksia. Jotkin niistä voivat olla vakavia ja vaatia sairaalahoitoa. 26

Herceptin-hoidon yhteydessä voi esiintyä haittavaikutuksia, kuten vilunväristyksiä, kuumetta tai muita flunssan tapaisia oireita. Nämä haittavaikutukset liittyvät yleensä ensimmäiseen infuusiokertaan ja ovat ohimeneviä. Muita infuusioon liittyviä oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, kipu, lisääntynyt lihasjänteys (jäykkyys), päänsärky, huimaus, vakavat hengitysongelmat (hengenahdistus), hengästyneisyys (hengitysvaikeudet ), hengityksen vinkuminen, verenpaineen lasku (hypotensio), ihottuma ja väsymys (voimattomuus). Nämä oireet voivat olla vakavia, ja ovat joskus johtaneet potilaan kuolemaan (ks. 2. Ennen kuin käytät Herceptiniä, "Ole erityisen varovainen Herceptinin suhteen"). Terveydenhoidon ammattilainen tulee seuraamaan tilannettasi infuusion ajan sekä ainakin kuuden tunnin ajan ensimmäisen infuusion aloittamisesta ja kahden tunnin ajan seuraavien infuusioiden aloittamisesta. Jos sinulle ilmaantuu edellä mainittuja haittavaikutuksia, lääkärisi saattaa keskeyttää infuusiosi hetkeksi ja antaa sinulle oireiden mukaista hoitoa. Oireiden vähennyttyä lääkärisi päättää, jatketaanko infuusiota vai ei. Joissakin tapauksissa jotkut haittavaikutusoireet saattavat myöhemmin pahentua uudestaan, vaikka saamasi oireet olisivatkin ensin lievittyneet. Jos näin käy, ota välittömästi yhteys lääkäriisi. Muita haittavaikutuksia, joita voi esiintyä Herceptin-hoidon yhteydessä, ovat sydänsairauteen viittaavat oireet, kuten hengitysvaikeudet (myös öisin), yskän lisääntyminen, nesteen kertyminen jalkoihin ja käsivarsiin (perifeerinen ödeema), sydänpussin tulehdus (perikardiitti), sydämen rytmihäiriöt ja sydänlihaksen toiminnan mahdollinen heikkeneminen. Muita hyvin tavallisia Herceptinin aiheuttamia haittavaikutuksia, joita esiintyy yli kymmenellä potilaalla sadasta, ovat ripuli, heikkous, ihottumat sekä rinta-, vatsa-, nivel- ja lihaskivut. Muita tavallisia Herceptinin aiheuttamia haittavaikutuksia, joita esiintyy alle kymmenellä potilaalla sadasta: Allergiset reaktiot, poikkeamat verisolujen määrissä (anemia, trombosytopenia ja leukopenia), ummetus, närästys (dyspepsia), infektiot, nesteen kertyminen kehoon (ödeema), rintatulehdus, haimatulehdus, maksan ja/tai munuaisten toimintahäiriöt, lisääntynyt lihasjännitys (hypertonia), vapina, puutuminen tai pistely sormissa ja varpaissa (parestesia ja neuropatia), kynsimuutokset, hiustenlähtö, unettomuus (insomnia), uneliaisuus (somnolenssi), nenäverenvuoto, akne, kutina (pruritus), suun ja ihon kuivuminen, poikkeava kyynelnesteen eritys, hikoilu, heikkouden tunne ja huonovointisuus, ahdistuneisuus, masentuneisuus, ajatustoiminnan häiriöt, ruokahaluttomuus, painon lasku, makuhäiriöt, astma, keuhkojen toimintahäiriöt, nestettä keuhkopussissa tai keuhkoissa (pleuraeffuusio tai keuhkopöhö), selkä-, niska- ja luukipu sekä jalkakrampit, peräpukamat, kasvojen ja huulten turpoaminen, mustelmat, niveltulehdukset. Jos jokin yllä mainituista haittavaikutuksista tai jokin muu haittavaikutus huolestuttaa sinua, keskustele lääkärisi kanssa. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkihenkilökunnalle. 5. HERCEPTININ SÄILYTTÄMINEN [Säilytysolosuhteet ja viimeinen käyttöpäivämäärä] Ei lasten ulottuville. Säilytettävä 2 C 8 C:ssa (jääkaapissa). 27

Älä käytä tätä lääkettä ulkopakkauksessa ja injektiopullon etiketissä olevan viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen (Käyt viim). [Tarvittaessa varoitus tietyistä havaittavista huonontumisen merkeistä] Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {päivämäärä} 28

Lisätietoja Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja. België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75 B-1070 Bruxelles-Brussel Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: +49 (0) 7624 140 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαμάνας 4 & Δελφών GR-151 25 Μαρούσι, Αττική Τηλ: +30 (0) 1 61 66 100 España Productos Roche S.A. c/ Josefa Valcárcel, nº 42 E-28027 Madrid Tel: +34-91 324 81 00 France Produits Roche 52, boulevard du Parc F-92521 Neuilly-sur-Seine Cedex Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. 3 Richview IRL - Clonskeagh, Dublin 14 Tel: +353 (0) 1 283 7977 Italia Roche S.p.A. Via G.B. Stucchi 110 I-20052 Monza Tel: +39-039 2471 Luxembourg/Luxemburg Zie België /voir Belgique /siehe Belgien Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42 NL-3640 AA Mijdrecht Tel: +31 (0) 297 232000 Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 A-1211 Wien Tel: +43 (0) 1 27739 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1 P-2720-413 Amadora Tel: +351 21 425 70 00 Suomi/Finland Roche Oy Sinimäentie 10 A FIN-02630 Espoo/Esbo Puh/Tfn: +358 (0) 9 525 331 Sverige Roche AB Box 47327 S-100 74 Stockholm Tfn: +46 (0) 8 726 1200 United Kingdom Roche Products Ltd. 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY UK Tel: +44 (0) 1707 366000 29