VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bikalutamidi medac 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 50 mg bikalutamidia. Apuaineet: sisältää 60,44 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, toisella puolella merkintä BCM 50. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pitkälle edenneen eturauhassyövän hoito yhdessä LHRH-analogihoidon (LHRH luteinisoiva hormonia vapauttava hormoni) tai kirurgisen kastraation kanssa. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset miehet, iäkkäät potilaat mukaan lukien: 50 mg (1 tabletti) kerran vuorokaudessa, aina samaan aikaan (tavallisesti aamulla tai illalla). Lapset ja nuoret Bikalutamidia ei ole indisoitu käytettäväksi lapsilla eikä nuorilla. Tabletit tulee niellä kokonaisina nesteen kanssa. Bikalutamidihoito tulee aloittaa vähintään kolme päivää ennen LHRH-analogihoidon aloittamista tai samaan aikaan kirurgisen kastraation kanssa. Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla annosta ei tarvitse sovittaa erikseen. Bikalutamidin käytöstä potilailla, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ei ole kokemusta (ks. kohta 4.4). 1/7
Maksan vajaatoiminta Annostelua ei tarvitse sovittaa erikseen potilailla, joilla on lievä maksan vajaatoiminta. Lääkeaine saattaa kumuloitua potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.4). 4.3 Vasta-aiheet Bikalutamidi on vasta-aiheinen naisilla ja lapsilla. Bikalutamidia ei saa antaa potilaalle, jolla sen käyttö on aikaansaanut yliherkkyysreaktion. Terfenadiinin, astemitsolin tai sisapridin samanaikainen annostelu bikalutamidin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hoito tulee aloittaa erikoislääkärin välittömässä valvonnassa. [tämä ei ehkä koske kaikkia EU-jäsenmaita] Bikalutamidi metaboloituu laajasti maksassa. Tiedetään, että bikalutamidin eliminoituminen saattaa olla hitaampaa potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ja tämä saattaa lisätä bikalutamidin kumuloitumista. Siksi bikalutamidin annostelussa on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on kohtalainen tai vakava maksan vajaatoiminta. Bikalutamidin käytössä on harvoin todettu vakavia maksamuutoksia tai vakavaa maksan vajaatoimintaa. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Bikalutamidihoito täytyy keskeyttää, jos muutokset ovat vakavia. Mahdollisten maksamuutosten takia suositellaan ajoittaista maksan toiminnan seuraamista. Suurimman osan muutoksista odotetaan tapahtuvan ensimmäisten 6 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. LHRH-agonisteja saavilla miehillä on todettu glukoosin sietokyvyn alenemista. Tämä saattaa manifestoitua diabeteksena tai sokeritasapainon menettämisenä sellaisilla potilailla, joilla ennestään on diabetes. Veren glukoosipitoisuuden tarkkailua tulee sen vuoksi harkita potilailla, jotka saavat bikalutamidia yhdessä LHRH-agonistien kanssa. Bikalutamidin on osoitettu estävän sytokromia P450 (CYP 3A4), ja näin ollen tulee noudattaa varovaisuutta, kun bikalutamidia annostellaan yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP 3A4:n avulla (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Tätä lääkettä eivät saa käyttää potilaat, joilla on harvinaisia perinnöllisiä galaktoosi-intoleranssin ongelmia, saamelaisilla esiintyvä laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö. 2/7
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakodynaamisista tai farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista bikalutamidin ja LHRH-analogien välillä ei ole näyttöä. In vitro -tutkimuksissa on osoitettu, että bikalutamidin (R)-enantiomeeri on CYP 3A4:n estäjä ja että sillä on myös vähäistä estovaikutusta CYP 2C9-, 2C19- ja 2D6-aktiivisuuteen. Vaikka kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin antipyriinia sytokromi P450 (CYP) aktiviteetin merkkiaineena, eivät osoittaneet todisteita mahdollisesta lääkeaineinteraktiosta bikalutamidin kanssa, midatsolaamin keskimääräinen altistus (AUC) lisääntyi korkeintaan 80 %, kun bikalutamidia oli annosteltu samanaikaisesti 28 vuorokauden ajan. Tällaisella lisääntymisellä voisi olla merkitystä pienen terapeuttisen leveyden lääkkeillä. Näin ollen bikalutamidin samanaikainen käyttö terfenadiinin, astemitsolin ja sisapridin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3), ja varovaisuutta tulee noudattaa, kun bikalutamidia annostellaan samanaikaisesti siklosporiinin ja kalsiumkanavan salpaajien kanssa. Näiden lääkkeiden annoksen pienentäminen saattaa olla välttämätöntä erityisesti silloin, jos on todisteita lääkkeen vaikutuksen voimistumisesta tai haittavaikutuksista. Siklosporiinin käytön yhteydessä on suositeltavaa, että potilaan plasmapitoisuuksia ja kliinistä tilaa tarkkaillaan huolellisesti bikalutamidihoidon aloittamisen tai lopettamisen jälkeen. Varovaisuutta on noudatettava, kun bikalutamidia annostellaan yhdessä muiden lääkkeiden oksidaatiota mahdollisesti estävien lääkkeiden kanssa, esim. simetidiinin ja ketokonatsolin. Teoriassa tämä voisi nostaa bikalutamidin plasmapitoisuuksia, mikä teoreettisesti voisi johtaa haittavaikutusten lisääntymiseen. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että bikalutamidi voi syrjäyttää kumariiniantikoagulantin, varfariinin, sen proteiiniin sitoutumiskohdassa. Tämän takia on suositeltavaa, että protrombiiniaikaa seurataan tarkasti, jos bikalutamidihoito aloitetaan kumariiniantikoagulantteja saavilla potilailla. 4.6 Raskaus ja imetys Bikalutamidi on vasta-aiheinen naisilla eikä sitä saa antaa raskaana oleville naisille tai imettäville äideille. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Todennäköisesti bikalutamidi ei vaikuta potilaiden ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. On kuitenkin huomattava, että heitehuimausta tai uneliaisuutta saattaa toisinaan esiintyä. Potilaiden on tällaisissa tapauksissa noudatettava varovaisuutta. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on lueteltu tässä kohdassa seuraavasti: Hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1. Haittavaikutusten yleisyys Elinjärjestelmäluokka Yleisyys Bikalutamidi 50 mg (+ LHRH- 3/7
analogi) Veri- ja imukudos Anemia Immuunijärjestelmä Melko harvinainen Yliherkkyysreaktiot (ml. angioneuroottinen edeema ja urtikaria) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Ruokahaluttomuus Psyykkiset häiriöt Libidon heikkeneminen, masennus Hermosto Hyvin yleinen Heitehuimaus Uneliaisuus Verisuonisto Hyvin yleinen Kuumat aallot Hengityselimet, rintakehä ja Melko harvinainen Interstitiaalinen keuhkosairaus välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Hyvin yleinen Harvinainen Vatsakipu, ummetus, pahoinvointi Dyspepsia, ilmavaivat Maksan toiminnan muutokset (ml. transaminaasitasojen nousu, keltaisuus) / maksa- ja sappihäiriöt a Maksan vajaatoiminta b Myös kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu. Iho ja ihonalainen kudos Alopesia, hirsutismi / hiusten uudelleenkasvu, ihon kuivuminen, kutina, ihottuma Munuaiset ja virtsatiet Hyvin yleinen Hematuria Sukupuolielimet ja rinnat Hyvin yleinen Gynekomastia ja rintojen arkuus c Impotenssi Yleisoireet ja antopaikassa Hyvin yleinen todettavat haitat Tutkimukset Painon nousu Voimattomuus, rintakipu, edeema a Maksamuutokset ovat harvoin vakavia ja ne olivat usein ohimeneviä, ja joko paranivat kokonaan tai osittain, kun hoitoa jatkettiin tai hoito lopetettiin. b Maksan vajaatoimintaa on esiintynyt bikalutamidihoitoa saaneilla potilailla harvoin, mutta syy-yhteyttä ei ole varmuudella osoitettu. Maksan toimintakokeiden suorittamista määräajoin tulee harkita (ks. myös kohta 4.4). c Saattaa olla vähäisempää samanaikaisen kastraation yhteydessä. Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin bikalutamidin ja LHRH-analogin yhdistelmähoidon aikana sydämen vajaatoimintaa (tutkimuslääkärien näkemyksen mukaan kyseessä on mahdollinen haittavaikutus, jonka yleisyys on > 1 %). Sen ja lääkehoidon välisestä syy-yhteydestä ei ole näyttöä. 4.9 Yliannostus 4/7
Kokemusta yliannostuksesta ihmisellä ei ole. Spesifistä vasta-ainetta ei ole, hoidon tulee olla oireenmukaista. Dialyysista ei todennäköisesti ole apua, koska bikalutamidi suureksi osaksi sitoutuu proteiiniin eikä erity muuttumattomana virtsaan. tukihoito on aiheellinen, ja siihen kuuluu tiheä vitaalitoimintojen tarkkailu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antiandrogeenit, ATC koodi: L02BB03 Bikalutamidi on ei-steroidaalinen antiandrogeeni, eikä sillä ole muuta endokriinistä aktiivisuutta. Se sitoutuu androgeenireseptoreihin aktivoimatta geeniekspressiota ja estää näin androgeenistimulaatiota. Tämän estovaikutuksen avulla aikaansaadaan eturauhaskasvainten regressio. Kliinisesti hoidon lopettaminen voi joillakin potilailla johtaa antiandrogeenien vieroitusoireyhtymään. Bikalutamidi on rasemaatti, jonka antiandrogeeninen vaikutus johtuu pääosin (R)-enantiomeerista 5.2 Farmakokinetiikka Suun kautta tapahtuvan annostelun jälkeen bikalutamidi imeytyy hyvin. Ruualla ei ole todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta biologiseen hyötyosuuteen. (S)-enantiomeeri poistuu elimistöstä nopeammin kuin (R)-enantiomeeri, jonka puoliintumisaika plasmassa on noin 1 viikko. Annosteltaessa bikalutamidia joka päivä säännöllisesti bikalutamidin (R)-enantiomeerin huippupitoisuudet plasmassa ovat (S)-enantiomeeriin verrattuna noin kymmenkertaisia, mikä johtuu sen melko pitkästä eliminaation puoliintumisajasta. Annosteltaessa bikalutamidia 50 mg päivässä saadaan (R)-enantiomeerin plasmapitoisuudeksi noin 9 mikrogrammaa/ml. Enantiomeerien kokonaismäärästä plasmassa vakaassa tilassa 99 % on (R)-enantiomeereja, joiden osuus terapeuttisesta vaikutuksesta on hallitseva. Ikä, munuaisten vajaatoiminta tai lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta eivät vaikuta (R)-enantiomeerin farmakokinetiikkaan. On osoitettu, että (R)-enantiomeerin eliminaatio plasmasta on hidastunut potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Bikalutamidi sitoutuu voimakkaasti proteiineihin (rasemaatti 96 %, R-bikalutamidi 99,6 %) ja metaboloituu laajasti (oksidaation ja glukuronidaation kautta): sen metaboliiteista suurin piirtein yhtä suuri määrä poistuu munuaisten ja sapen kautta. Sapen kautta tapahtuvan erittymisen jälkeen glukuronidit hydrolysoituvat. Metaboloitua bikalutamidia esiintyy harvoin virtsassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koe-eläimillä ja ihmisillä bikalutamidi on puhdas ja tehokas androgeenireseptorin antagonisti. Bikalutamidin pääasiallinen sekundaarinen farmakologinen vaikutus on CYP 450-riippuvaisten mixed function -oksidaasien induktio maksassa. Ihmisillä ei ole todettu entsyymi-induktiota. Eläinten kohde- 5/7
elimissä havaitut muutokset johtuvat selkeästi bikalutamidin primääreistä ja sekundaarisista farmakologisista ominaisuuksista. Tällaisia ovat androgeeneista riippuvaisten kudosten surkastuminen; tyreoidean follikulaariset adenoomat; maksan ja Leydigin solujen hyperplasiat ja neoplasiat tai syöpä; miespuolisten sikiöiden sukupuolinen erilaistuminen; miesten hedelmällisyyden palautuva menetys. Genotoksisuustutkimuksissa bikalutamidilla ei ole havaittu mutageenista potentiaalia. Kaikkien eläinkokeissa ilmenneiden haittavaikutusten katsotaan olevan lajispesifisiä eikä niillä asianmukaisessa kliinisessä käytössä katsota olevan merkitystä ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Laktoosimonohydraatti Povidoni K-29/32 Krospovidoni Natriumlauryylisulfaatti Magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: Laktoosimonohydraatti Hypromelloosi Titaanidioksidi (E 171) Makrogoli 4000 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 5 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) PVC/PE/PVDC/Al -läpipainopakkaus, rasia Pakkaus sisältää 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 tai 280 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle (ja muut käsittelyohjeet) 6/7
Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA medac Gesellschaft fűr klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstr. 3 20354 Hampuri Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 24859 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25.11.2008 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 16.02.2012 7/7