VALMISTEYHTEENVETO. Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 20 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia vastaten 17,33 mg/ml irinotekaania.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Irinotecan Seacross 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra infuusiokonsentraattia sisältää 20 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia vastaten 17,33 mg/ml irinotekaania. Yksi 2 ml:n injektiopullo sisältää 40 mg, 5 ml:n injektiopullo 100 mg, 15 ml:n injektiopullo 300 mg ja 25 ml:n injektiopullo 500 mg irinotekaanihydrokloriditrihydraattia. Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Sorbitoli (E420) 45 mg/ml ja natrium (ks. kohta 4.4) Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten: (ph 3,0 4,0). Kirkas, keltainen liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Irinotecan Seacross on tarkoitettu pitkälle edenneen kolorektaalisyövän hoitoon yhdessä 5-fluorourasiiliin ja foliinihapon kanssa potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa pitkälle edenneeseen syöpään. ainoana lääkkeenä potilaille, joilla 5-fluorourasiilia sisältävä hoito ei ole tuottanut tulosta. Irinotecan Seacross -valmisteen ja setuksimabin yhdistelmää käytetään epidermaalisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) ilmentävän, KRAS-villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon silloin, kun potilas ei ole saanut aiemmin hoitoa etäpesäkkeiseen tautiin tai kun irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito on epäonnistunut (ks. kohta 5.1). Irinotecan Seacross -valmistetta käytetään yhdessä 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja bevasitsumabin kanssa ensilinjan hoitona metastasoituneessa paksusuolen tai peräsuolen karsinoomassa. Irinotecan Seacross -valmistetta ja kapesitabiinia käytetään yhdessä bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä ensilinjan hoitona metastasoituneessa kolorektaalisyövässä. 4.2 Annostus ja antotapa Vain aikuisille. Irinotecan Seacross -infuusioliuos annetaan infuusiona ääreis- tai keskuslaskimoon. Antotapa Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet Irinotekaani on sytotoksinen. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ja sen hävittämiseen ja käsittelyyn liittyvät erityisvarotoimenpiteet. 1

Irinotekaania ei saa antaa laskimoboluksena tai laskimoinfuusiona alle 30 minuutin tai yli 90 minuutin kuluessa. Annostussuositus Monoterapia (aiemmin hoitoa saaneet potilaat) Irinotecan Seacross -valmisteen suositeltu annostus on 350 mg/m 2 laskimoinfuusiona 30 90 minuutin aikana kolmen viikon välein (ks. kohdat 4.4 ja 6.6). Yhdistelmähoito (aiemmin hoitamattomille potilaille): Irinotekaanin turvallisuutta ja tehoa yhdessä 5-fluorourasiilin (5-FU) ja foliinihapon (FA) kanssa käytettynä on arvioitu seuraavalla annostusohjelmalla (ks. kohta 5.1): irinotekaani + 5-FU/FA kahden viikon välein. Suositeltu irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 180 mg/m 2 laskimoinfuusiona 30 90 minuutin aikana kahden viikon välein. Foliinihappo ja 5-fluorourasiili infusoidaan tämän jälkeen. Samanaikaisesti annettavan setuksimabin annostuksessa ja antotavassa on noudatettava kyseisen tuotteen valmisteyhteenvedon ohjeita. Normaalisti käytetään samaa irinotekaaniannosta kuin aiemman irinotekaania sisältäneen hoidon viimeisten hoitosyklien aikana. Irinotekaania saa antaa aikaisintaan tunnin kuluttua setuksimabiinfuusion päättymisestä. Bevasitsumabin annostuksessa ja antotavassa on noudatettava kyseisen tuotteen valmisteyhteenvedon ohjeita. Annostus ja antotapa yhdistelmähoidossa kapesitabiinin kanssa, ks. kohta 5.1 ja ko. kohdat kapesitabiinivalmisteen valmisteyhteenvedosta. Annostusmuutokset Irinotekaani annetaan vasta sen jälkeen, kun kaikki haittatapahtumat ovat korjaantuneet asianmukaisesti asteelle 0 tai 1 NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) -asteikolla ja kun hoitoon liittyvä ripuli on täysin parantunut. Tätä seuraavan infuusiohoidon alussa Irinotecan Seacross -annosta (ja tilanteen mukaan 5-FU-annosta) pienennetään aiemman infuusion yhteydessä todettujen pahimpien haittatapahtumien perusteella. Hoitoa lykätään 1 2 viikolla, jotta hoitoon liittyneet haittatapahtumat ehtivät korjaantua. Jos potilaalla ilmenee seuraavia haittatapahtumia, irinotekaanihydrokloriditrihydraatti- ja/tai 5-FUannosta pienennetään tarvittaessa 15 20 %: hematologinen toksisuus (asteen 4 neutropenia, kuumeinen neutropenia [asteen 3 4 neutropenia ja asteen 2 4 kuume], trombosytopenia ja leukopenia [aste 4]) muu kuin hematologinen toksisuus (aste 3 4). Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa on noudatettava kyseisen setuksimabivalmisteen valmisteyhteenvedon mukaisia suosituksia annoksen muuttamisesta.kun lääkettä käytetään yhdessä kapesitabiinin kanssa 60-vuotiailla tai tätä iäkkäämmillä potilailla, on suositeltavaa pienentää kapesitabiinin aloitusannos tasolle 800 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa (ks. kapesitabiinivalmisteen valmisteyhteenveto). Ks. myös kapesitabiinivalmisteen valmisteyhteenvedon mukaiset suositukset annoksen muuttamisesta yhdistelmähoidossa. Hoidon kesto Irinotekaanihoitoa jatketaan, kunnes todetaan taudin eteneminen tai ei-hyväksyttävissä oleva toksisuus. Erityisryhmät 2

Maksan vajaatoimintapotilaat Monoterapia: Jos potilaan toimintakykyluokka on 2, Irinotecan Seacross -aloitusannos määritetään veren bilirubiiniarvojen (enintään kolme kertaa normaaliarvon yläraja [3 x ULN]) perusteella. Irinotekaanin puhdistuma on pienentynyt (ks. kohta 5.2) ja siten hematologisen toksisuuden riski suurentunut potilailla, joilla on hyperbilirubinemia ja tromboplastiiniajan (INR-yksiköissä) yli 50 % nousu. Siksi näiltä potilailta on tutkittava täydellinen verenkuva viikoittain. Potilailla, joiden bilirubiiniarvo on enintään 1,5 x ULN, suositeltu irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 350 mg/m 2 Potilailla, joiden bilirubiiniarvo on 1,5 3 x ULN, suositeltu irinotekaanihydrokloriditrihydraattiannos on 200 mg/m 2 Potilaita, joiden bilirubiiniarvo on yli 3 x ULN, ei pidä hoitaa irinotekaanilla (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Maksan vajaatoimintapotilaista, joille on annettu irinotekaania sisältävää yhdistelmähoitoa, ei ole tietoa. Munuaisten vajaatoimintapotilaat: Irinotekaania ei suositella munuaisten vajaatoimintapotilaille, koska valmisteen käyttöä tässä potilasryhmässä ei ole tutkittu. (Ks. kohdat 4.4 ja 5.2.) Iäkkäät potilaat: Iäkkäillä potilailla ei ole tehty spesifisiä farmakokineettisiä tutkimuksia. Annos on kuitenkin määritettävä huolellisesti tässä potilasryhmässä, koska iäkkäillä tapahtuu elintoimintojen heikkenemistä. Iäkkäitä potilaita on seurattava tehostetusti (ks. kohta 4.4). Pediatriset potilaat: Irinotekaania ei pidä käyttää lasten hoitoon. 4.3 Vasta-aiheet Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus ja/tai suolitukos (ks. kohta 4.4) Anamneesissa vaikea yliherkkyysreaktio irinotekaanihydrokloriditrihydraatille tai jollekin Irinotecan Seacross -infuusiokonsentraatin, liuoksen apuaineelle Imetys (ks. kohdat 4.4 ja 4.6) Bilirubiiniarvo > 3 x normaalialueen yläraja (ks. kohta 4.4) Vaikea luuytimen vajaatoiminta WHO:n toimintakykyluokka on > 2 Mäkikuisman samanaikainen käyttö (ks. kohta 4.5). Setuksimabia, bevasitsumabia tai kapesitabiinia koskevat muut vasta-aiheet on tarkistettava kyseisten valmisteiden valmisteyhteenvedoista. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Irinotecan Seacross annetaan aina solunsalpaajalääkityksen antoon erikoistuneissa yksiköissä ja syöpälääkitykseen perehtyneen lääkärin valvonnassa. Haittatapahtumien luonteen ja ilmaantuvuuden vuoksi Irinotecan Seacross -valmistetta voidaan määrätä seuraavissa tapauksissa vasta, kun hoidon odotettavissa olevat hyödyt ja mahdolliset riskit on arvioitu: riskiryhmään kuuluvat potilaat (erityisesti potilaat, joilla WHO:n toimintakykyluokka = 2). 3

muutamat harvinaiset tapaukset, joissa potilas ei todennäköisesti noudata haittatapahtumien hoitoon liittyviä suosituksia (viivästyneen ripulin ilmetessä aloitettava välittömästi pitkäkestoinen ripulilääkitys ja juotava runsaasti nestettä). Näille potilaille suositellaan tiivistä sairaalaseurantaa. Irinotecan Seacross -monoterapiassa antoväli on tavallisesti kolme viikkoa. Viikoittaista annostusta (ks. kohta 5) voidaan kuitenkin harkita, jos potilas tarvitsee tiiviimpää seurantaa tai vaikean neutropenian riski on erityisen suuri. Viivästynyt ripuli Potilaalle on kerrottava riskistä sairastua viivästyneeseen ripuliin, joka ilmenee vasta aikaisintaan yli 24 tunnin kuluttua irinotekaanin annosta milloin tahansa ennen seuraavaa hoitosykliä. Monoterapiassa mediaaniaika irinotekaani-infuusiosta ensimmäiseen ripuliulosteeseen oli viisi vuorokautta. Potilaan on ilmoitettava ripulista lääkärille nopeasti ja aloitettava heti asianmukainen hoito. Ripuliriski on suurentunut potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin sädehoitoa vatsan/lantion alueelle, joilla on lähtötilanteessa hyperleukosytoosi, joiden toimintakykyluokka on 2 ja naispotilailla. Jos ripulia ei hoideta kunnolla, se voi olla hengenvaarallinen etenkin, jos potilaalla on samanaikaisesti neutropenia. Potilaan on heti ensimmäisen ripuliulosteen jälkeen ryhdyttävä juomaan runsaasti elektrolyyttipitoisia juomia ja aloitettava heti asianmukainen ripulilääkitys. Ripulilääkityksen määrää irinotekaania antanut hoitoyksikkö. Kotiuttamisen jälkeen potilaan on noudettava hänelle määrätyt ripulilääkkeet heti, jotta ripulin hoito voidaan aloittaa heti sen alkaessa. Potilaan on myös ilmoitettava ripulista lääkärille tai irinotekaania antaneelle hoitoyksikölle. Ripulin hoitoon suositellaan nykyään suuria loperamidiannoksia (aloitusannos 4 mg, sitten 2 mg kahden tunnin välein). Hoitoa jatketaan vielä 12 tunnin ajan viimeisestä ripuliulosteesta, eikä sitä saa muuttaa. Loperamidia ei saa missään tapauksessa käyttää tällä annostuksella yli 48:aa tuntia paralyyttisen ileuksen riskin vuoksi. Hoito ei myöskään saa kestää alle 12:ta tuntia. Ripulilääkityksen lisäksi potilaalle annetaan estohoitona laajakirjoista antibioottia silloin, kun ripuliin liittyy vaikea neutropenia (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l). Antibioottihoidon lisäksi ripulin ilmaantuessa suositellaan sairaalahoitoa seuraavissa tapauksissa: - ripuliin liittyvä kuume - vaikea ripuli (vaatii laskimonsisäistä nesteytystä) - ripuli on jatkunut yli 48 tuntia suuriannoksisen loperamidihoidon aloittamisesta. Loperamidia ei saa antaa estohoitona edes potilaille, joilla on aiemmilla hoitokerroilla esiintynyt viiveellä alkavaa ripulia. Jos potilaalla on ollut vaikeaa ripulia, suositellaan annoksen pienentämistä seuraavilla hoitokerroilla (ks. kohta 4.2). Hematologia Irinotekaanihoidon aikana suositellaan täydellisen verenkuvan tutkimista viikoittain. Potilaalle on kerrottava neutropeniariskistä ja kuumeen merkityksestä. Kuumeinen neutropenia (ruumiinlämpö > 38 C ja neutrofiilimäärä 1,0 x 10 9 /l) on hoidettava heti sairaalassa laajakirjoisilla laskimoon annettavilla antibiooteilla. Jos potilaalla on ollut vaikeita hematologisia tapahtumia, suositellaan annoksen pienentämistä seuraavilla hoitokerroilla (ks. kohta 4.2). Vaikeassa ripulissa infektioiden ja hematologisen toksisuuden riski suurenee. Vaikeaa ripulia sairastavalta potilaalta on tutkittava täydellinen verenkuva. 4

Maksan vajaatoiminta Maksan toiminta on tutkittava lähtötilanteessa ja ennen kutakin hoitokertaa. Potilaalta on tutkittava viikoittain täydellinen verenkuva, jos hänen bilirubiiniarvonsa on 1,5 3 x ULN, koska irinotekaanipuhdistuma on tällöin pienentynyt (ks. kohta 5.2) ja hematologisen toksisuuden vaara siten suurentunut. Potilaat, joiden bilirubiiniarvo on > 3 x ULN (ks. kohta 4.3). Pahoinvointi ja oksentelu Estohoitoa antiemeetillä suositellaan ennen jokaista irinotekaanihoitokertaa. Pahoinvointia ja oksentelua on ilmoitettu usein. Jos potilas oksentelee viiveellä alkavan ripulin yhteydessä, hänet on otettava sairaalahoitoon mahdollisimman pian. Akuutti kolinerginen oireyhtymä Akuutin kolinergisen oireyhtymän ilmaantuessa (varhainen ripuli ja erilaiset muut oireet, kuten hikoilu, vatsakrampit, mioosi ja lisääntynyt syljeneritys) potilaalle on annettava atropiinisulfaattia (250 mikrog ihon alle), ellei se ole kliinisesti vasta-aiheista (ks. 4.8). Hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on astma. Jos potilaalle kehittyy akuutti vaikea kolinerginen oireyhtymä, suositellaan seuraavien irinotekaanihoitokertojen yhteydessä estohoitona atropiinisulfaattia. Keuhkovaikutukset Keuhkoinfiltraatteina ilmenevä interstitiaalinen keuhkosairaus on irinotekaanihoidon aikana melko harvinainen. Interstitiaalinen keuhkosairaus voi olla kuolemaan johtava. Riskitekijöitä, jotka mahdollisesti liittyvät interstitiaalisen keuhkosairauden kehittymiseen, ovat keuhkotoksisten lääkkeiden käyttö, sädehoito ja valkosolukasvutekijöiden (CSF) käyttö. Riskiryhmään kuuluvia potilaita on seurattava tarkoin hengitysoireiden varalta sekä ennen irinotekaanihoitoa että sen aikana. Ekstravasaatio Vaikka irinotekaani ei tiettävästi aiheuta rakkuloita, huolellisuutta on noudatettava ekstravasaation välttämiseksi ja infuusiokohtaa on tarkkailtava tulehduksen merkkien varalta. Mikäli ekstravasaatiota ilmenee, alue olisi hyvä huuhdella ja laittaa siihen jäitä. Iäkkäät potilaat Koska iäkkään potilaan elintoiminnot, kuten maksan toiminta, ovat usein heikentyneet, varovaisuutta on noudatettava määritettäessä Irinotecan Seacross -annosta näille potilaille (ks. kohta 4.2). Krooninen tulehduksellinen suolisairaus ja/tai suolitukos Potilaalle ei saa antaa irinotekaanihoitoa, ennen kuin suolitukos on ohi (ks. kohta 4.3). Munuaisten vajaatoimintapotilaat Valmisteen käyttöä tässä potilasryhmässä ei ole tutkittu. (Ks. kohdat 4.2 ja 5.2.) Sydänsairaudet Iskeemisiä sydänlihastapahtumia on havaittu irinotekaanihoidon jälkeen pääasiassa potilailla, joilla on perussairautena sydänsairaus, sydänsairauksien muita riskitekijöitä tai jotka ovat jo aiemmin saaneet sytotoksista kemoterapiaa (ks. kohta 4.8). Sen vuoksi potilaita, joilla on tunnettuja riskitekijöitä, on tarkkailtava huolellisesti ja kaikkia muuttuvia riskitekijöitä on yritettävä minimoida (esim. tupakointi, hypertensio ja hyperlipidemia). Immuunivastetta heikentävät vaikutukset / kohonnut tulehdusherkkyys Elävien tai eläviä heikennettyjä viruksia sisältävien rokotteiden anto potilaille, joiden immuunivastetta 5

kemoterapeuttiset aineet, mukaan lukien irinotekaani, ovat heikentäneet, voi johtaa vakaviin tai tappaviin infektioihin. Eläviä viruksia sisältävällä rokotteella rokottamista on vältettävä irinotekaanihoitoa saavilla potilailla. Ei-eläviä tai inaktivoituja viruksia sisältäviä rokotteita voi antaa, mutta kyseisten rokotteiden aikaansaama vaste saattaa olla heikompi. Muut Tämä valmiste sisältää sorbitolia. Potilaiden, joilla on perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä. Melko harvinaisissa tapauksissa on todettu munuaisten vajaatoimintaa, hypotensiota tai verenkierron vajaatoimintaa potilailla, joilla oli ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttama nestehukka tai sepsis. Raskaudenehkäisyä on käytettävä sekä hoidon aikana että vähintään kolmen kuukauden ajan hoidon päätyttyä (ks. kohta 4.6). Irinotekaanin samanaikainen käyttö CYP3A4:ää voimakkaasti estävän (esim. ketokonatsoli) tai indusoivan (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini tai mäkikuisma) lääkeaineen kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa, joten yhteiskäyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia irinotekaanin ja hermo-lihasliitosta salpaavien lääkeaineiden välillä ei voida poissulkea. Irinotekaanilla on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, ja siksi lääkkeet, joilla myös on antikoliiniesteraasiaktiivisuutta, voivat pidentää suksametonin hermo-lihasliitosta salpaavia vaikutuksia ja estää ei-depolarisoivien lääkeaineiden hermo-lihasliitossalpauksen. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että CYP3A:ta indusoivien antikonvulsanttien (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali tai fenytoiini) samanaikainen käyttö pienentää altistusta irinotekaanille, SN-38:lle ja SN-38:n glukuronidille sekä vähentää farmakodynaamisia vaikutuksia. Tällaisten antikonvulsanttien vaikutus näkyi SN-38:n ja SN-38G:n AUC-arvojen pienenemisenä vähintään 50 %:lla. CYP3A-entsyymien induktion lisäksi glukuronidaation voimistuminen ja lisääntynyt eliminaatio sappeen saattavat vähentää altistusta irinotekaanille ja sen metaboliiteille. Erään tutkimuksen mukaan samanaikainen ketokonatsolin anto pienensi aminopentanohapon (APC) AUC-arvoa 87 % ja suurensi SN-38:n AUC-arvoa 109 % irinotekaanimonoterapiaan verrattuna. Varovaisuutta on noudatettava, jos potilas käyttää samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään estävän (esim. ketokonatsoli) tai indusoivan (esim. karbamatsepiini, fenobarbitaali tai fenytoiini) CYP3Avälitteistä lääkeainemetaboliaa. Irinotekaanin samanaikainen anto tätä metaboliareittiä estävän tai indusoivan lääkeaineen kanssa voi muuttaa irinotekaanin metaboliaa, joten sitä on vältettävä (ks. kohta 4.4). Pienessä farmakokineettisessä tutkimuksessa (n = 5), jossa potilaat saivat samanaikaisesti 350 mg/m 2 irinotekaania ja 900 mg mäkikuismaa (Hypericum perforatum), irinotekaanin aktiivisen metaboliitin SN-38:n pitoisuus plasmassa pieneni 42 %. Mäkikuisma pienentää SN-38:n pitoisuutta plasmassa, joten mäkikuismaa ei saa käyttää irinotekaanin kanssa (ks. kohta 4.3). 5-fluorourasiilin/foliinihapon samanaikainen anto yhdistelmähoidossa ei muuta irinotekaanin farmakokinetiikkaa. Atatsanaviirisulfaatti. Atatsanaviirisulfaatin, CYP3A4- ja UGT1A1-inhibiittorin, samanaikainen anto saattaa lisätä systeemistä altistusta SN-38:lle, irinotekaanin aktiiviselle metaboliitille. Lääkärien tulee huomioida tämä antaessaan näitä lääkkeitä samanaikaisesti. 6

Kaikille sytostaateille yhteiset yhteisvaikutukset Antikoagulanttien käyttö on yleistä kasvaimiin liittyvien tromboottisten tapahtumien kohonneen riskin vuoksi. Jos K-vitamiinin antagonisteja tarvitaan, INR-arvojen tarkkailua on tehostettava niiden kapean terapeuttisen indeksin, veren trombogeenisyyden korkean yksilöiden välisen vaihtelevuuden sekä oraalisten antikoagulanttien ja syövän kemoterapian mahdollisten yhteisvaikutusten vuoksi. Samanaikainen käyttö kontraindikoitu Keltakuumerokote: rokotteesta johtuvan fataalin yleistyneen reaktion riski. Samanaikaista käyttöä ei suositella Eläviä heikennettyjä viruksia sisältävät rokotteet (paitsi keltakuumerokote): Systeemisen, mahdollisesti fataalin sairauden riski (esim. infektiot). Tämä riski on kohonnut potilailla, joiden immuunijärjestelmää perussairaus on jo heikentänyt. Käytä inaktivoitua rokotetta, jos mahdollista (poliomyeliitti) Fenytoiini: Kouristusten pahenemisen riski, joka johtuu sytotoksisten lääkkeiden aiheuttamasta fenytoiinin huonontuneesta imeytymisestä, tai toksisuuden voimistumisen riski, joka johtuu fenytoiinin aiheuttamasta maksan lisääntyneestä metaboliasta. Samanaikaisessa käytössä huomioitava Siklosporiini, takrolimuusi: immuunijärjestelmän liiallinen heikkeneminen yhdessä lymfoproliferaation kanssa. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Lääkkeiden yhteisvaikutusten selvittämiseksi tehty tutkimus ei osoittanut bevasitsumabin vaikuttavan merkittävästi irinotekaanin ja sen aktiiviseen metaboliitin SN-38:n farmakokinetiikkaan. Tämä ei kuitenkaan tarkoita, ettei toksisuus voisi lisääntyä niiden farmakologisten ominaisuuksien vuoksi. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Irinotekaanin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole olemassa tietoja. Irinotekaani on osoitettu alkiotoksiseksi ja teratogeeniseksi eläimillä. Siksi Irinotecan Seacross -valmistetta ei eläinkokeiden ja irinotekaanin toimintatavan perusteella pidä käyttää raskausaikana, ellei se ole selvästi välttämätöntä. Naiset, jotka voivat saada lapsia Naisten, jotka voivat saada lapsia, sekä miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana sekä naisten yhden ja miesten kolme kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Imetys Imettävien rottien maidosta on mitattu 14 C-irinotekaania. Ei tiedetä, erittyykö irinotekaani ihmisen rintamaitoon. Imetettäville lapsille mahdollisesti aiheutuvien haittavaikutusten vuoksi rintaruokinta on lopetettava irinotekaanihoidon ajaksi (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys Irinotekaanin vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Eläinkokeissa irinotekaanin haittavaikutus jälkeläisten hedelmällisyyteen on todettu (ks. kohta 5.3). 7

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaita on varoitettava, että irinotekaani voi aiheuttaa huimausta tai näköhäiriöitä 24 tunnin sisällä lääkkeen annosta, ja kiellettävä heitä ajamasta autoa ja käyttämästä koneita, jos oireita ilmenee. 4.8 Haittavaikutukset Tässä kohdassa mainitut haittavaikutukset liittyvät irinotekaaniin. Ei ole näyttöä siitä, että setuksimabi vaikuttaisi irinotekaanin turvallisuusprofiiliin tai päinvastoin. Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa ilmoitetut lisähaittavaikutukset olivat samoja, joita odotettavasti esiintyy setuksimabin käytön yhteydessä (kuten aknetyyppinen ihottuma 88 %:lla). Lisätietoja irinotekaanin haittavaikutuksista yhdessä setuksimabin kanssa saat niiden valmisteyhteenvedoista. Katso bevasitsumabivalmisteen valmisteyhteenvedosta tiedot haittavaikutuksista, joita ilmenee bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidossa. Kapesitabiinin ja irinotekaanin yhdistelmää käytettäessä ilmoitettuja haittavaikutuksia pelkän kapesitabiinihoidon yhteydessä ilmoitettujen lisäksi tai suuremmassa määrin olivat: Hyvin yleiset haittavaikutukset (kaikki asteet): tromboosi/embolia Yleiset haittavaikutukset (kaikki asteet): yliherkkyysreaktio, sydänlihasiskemia/infarkti Yleiset haittavaikutukset (asteet 3 ja 4): kuumeinen neutropenia Tarkemmat tiedot kapesitabiinin haittavaikutuksista, ks. kapesitabiinivalmisteen valmisteyhteenveto. Kapesitabiinin, irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmää käytettäessä ilmoitettuja haittavaikutuksia (asteet 3 ja 4) pelkän kapesitabiinihoidon yhteydessä ilmoitettujen lisäksi tai suuremmassa määrin olivat: Yleiset haittavaikutukset (asteet 3 ja 4): neutropenia, tromboosi/embolia, hypertensio ja sydänlihasiskemia/infarkti Katso kapesitabiini- ja bevasitsumabivalmisteiden valmisteyhteenvedoista tarkemmat tiedot haittavaikutuksista, joita ilmenee kapesitabiinin ja bevasitsumabin yhdistelmähoidossa. Seuraavia haittavaikutuksia, joita pidetään mahdollisesti tai todennäköisesti irinotekaanin antoon liittyvinä, on ilmoitettu 765 potilaalla (jotka saivat monoterapiaa suositusannoksella 350 mg/m 2 ) sekä 145 potilaalla (jotka saivat irinotekaania suositusannoksella 180 mg/m 2 yhdessä 5-FU/FA:n kanssa kahden viikon välein). Yleisyysarvio: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1000), hyvin harvinainen (<1/10 000) Ruoansulatuselimistö Viivästynyt ripuli Ripuli (alkaa yli 24 tunnin kuluttua lääkkeen annosta) on irinotekaanin annosta rajoittava haitta. Monoterapia Hyvin yleinen: Vaikeaa ripulia esiintyi 20 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olleista hoitojaksoista 14 %:ssa esiintyi vaikeaa ripulia. Mediaaniaika irinotekaaniinfuusiosta ensimmäiseen ripuliulosteeseen oli viisi vuorokautta. Yhdistelmähoito Hyvin yleinen: Vaikeaa ripulia esiintyi 13,1 %:lla potilaista, jotka noudattivat ripulin hoitosuosituksia. Arvioitavissa olleista hoitojaksoista 3,9 %:ssa esiintyi vaikeaa ripulia. Ilmoitusten perusteella pseudomembranoottinen koliitti on melko harvinainen haittavaikutus. Yksi tapaus on dokumentoitu bakteriologisesti (Clostridium difficile). 8

Pahoinvointi ja oksentelu Monoterapia Hyvin yleinen: Pahoinvointi ja oksentelu olivat vaikeita noin 10 %:lla potilaista, joita hoidettiin antiemeeteillä. Yhdistelmähoito Yleinen: Vaikeaa pahoinvointia (2,1 %) ja oksentelua (2,8 %) ilmeni yhdistelmähoidossa vähemmän kuin monoterapiassa. Kuivuminen Yleinen: Ripuliin ja/tai oksenteluun yleisesti liittyvää kuivumista on ilmoitettu. Melko harvinainen: Munuaisten vajaatoimintaa, hypotensiota tai verenkierron vajaatoimintaa potilailla, joilla oli ollut ripulin ja/tai oksentelun aiheuttama kuivuminen. Muut ruoansulatuselimistön häiriöt Yleinen: Irinotekaanin ja/tai loperamidin käyttöön liittyvää ummetusta on havaittu monoterapiassa : alle 10 %:lla potilaista yhdistelmähoidossa: 3,4 %:lla potilaista Melko harvinainen: Suolitukos, ileus tai ruoansulatuskanavan verenvuoto Harvinainen: koliitti, mukaan lukien umpisuolitulehdus sekä iskeeminen ja haavainen koliitti sekä suolen puhkeama.. Muita, lieviä vaikutuksia ovat olleet ruokahaluttomuus, vatsakipu ja limakalvotulehdus. Irinotekaanihoitoon on harvinaisissa tapauksissa liittynyt oireinen tai oireeton haimatulehdus. Veri Neutropenia on annosta rajoittava haittavaikutus. Neutropenia oli korjautuva eikä kumulatiivinen; aika pienimpään arvoon oli 8 vuorokautta (mediaani) sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa. Monoterapia Hyvin yleinen: Neutropeniaa esiintyi 78,7 %:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) 22,6 %:lla. Arvioitavissa olleista hoitosykleistä 18 %:ssa neutrofiiliarvo oli alle 1,0 x 10 9 /l, ja näistä 7,6 %:ssa neutrofiiliarvo oli < 0,5 x 10 9 /l. Neutrofiiliarvot palautuivat täysin ennalleen 22. päivään mennessä. Yleinen: Vaikeaa, kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin 6,2 %:lla potilaista ja 1,7 %:ssa hoitojaksoista. Infektioita esiintyi noin 10,3 %:lla potilaista (2,5 %:ssa hoitosykleistä). Infektiot liittyivät vaikeaan neutropeniaan noin 5,3 %:lla potilaista (1,1 %:ssa hoitosykleistä) ja johtivat kuolemaan kahdessa tapauksessa. Anemiaa ilmoitettiin noin 58,7 %:lla potilaista (8 %:lla hemoglobiini < 80 g/l ja 0,9 %:lla < 65 g/l). Trombosytopeniaa (<100 x 10 9 /l) todettiin 7,4 %:lla potilaista ja 1,8 %:ssa hoitosykleistä. Trombosyyttiarvo oli 50 x 10 9 /l 0,9 %:lla potilaista ja 0,2 %:ssa hoitosykleistä. Lähes kaikki potilaat toipuivat 22. päivään mennessä. Yhdistelmähoito Hyvin yleinen: Neutropeniaa esiintyi 82,5%:lla potilaista, ja se oli vaikeaa (neutrofiiliarvo < 0,5 x 10 9 /l) 9,8 %:lla. Arvioitavissa olleista hoitosykleistä 67,3 %:ssa neutrofiiliarvo oli alle 1,0 x 10 9 /l, ja näistä 2,7 %:ssa neutrofiiliarvo oli < 0,5 x 10 9 /l. Neutrofiiliarvot palautuivat täysin ennalleen 7 9

8 vuorokauden kuluessa. Yleinen: Vaikeaa, kuumeista neutropeniaa ilmoitettiin 3,4 %:lla potilaista ja 0,9 %:ssa hoitojaksoista. Infektioita esiintyi noin 2 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitosykleistä). Infektiot liittyivät vaikeaan neutropeniaan noin 2,1 %:lla potilaista (0,5 %:ssa hoitosykleistä) ja johtivat kuolemaan yhdessä tapauksessa. Anemiaa ilmoitettiin noin 97,2 %:lla potilaista (2,1 %:lla hemoglobiini < 80 g/l). Trombosytopeniaa (< 100 x 10 9 /l) oli 32,6 %:lla potilaista ja 21,8 %:ssa hoitojaksoista. Vaikeaa trombosytopeniaa (< 50 x 10 9 /l) ei havaittu. Hyvin harvinainen: Yhdellä potilaalla on ilmoitettu tuotteen markkinoille tulon jälkeen perifeerinen trombosytopenia, johon liittyi trombosyyttivasta-aineiden muodostusta. Infektiot Melko harvinainen: munuaisten vajaatoimintaa, hypotensiota tai verenkierron vajaatoimintaa sepsispotilailla. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Akuutti kolinerginen oireyhtymä Vaikea, ohimenevä akuutti kolinerginen oireyhtymä havaittiin 9 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää irinotekaania, ja 1,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitoa. Tärkeimmiksi oireiksi määritettiin varhainen ripuli ja erilaiset muut oireet, kuten vatsakipu, sidekalvotulehdus, nuha, hypotensio, vasodilataatio, hikoilu, vilunväristykset, huonovointisuus, huimaus, näköhäiriöt, mioosi, silmien vetistys ja lisääntynyt syljeneritys ensimmäisten 24 tunnin aikana irinotekaani-infuusiosta. Oireet häviävät atropiinin annon jälkeen (ks. kohta 4.4). Astenia oli vaikeaa alle 10 %:lla pelkkää irinotekaania saaneista potilaista ja 6,2 %:lla yhdistelmähoitoa saaneista potilaista. Syy-yhteyttä irinotekaaniin ei ole osoitettu varmasti. Kuumetta ilman infektiota ja samanaikaista vaikeaa neutropeniaa esiintyi 12 %:lla pelkkää irinotekaania saaneista potilaista ja 6,2 %:lla yhdistelmähoitoa saaneista potilaista. Melko harvinainen: Lieviä infuusiokohdan reaktioita on ilmoitettu. Sydän Harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu hypertensiota infuusion aikana tai jälkeen. Hengitys Melko harvinainen: Keuhkoinfiltraatteina ilmenevä interstitiaalinen keuhkosairaus. Varhaisvaikutuksia, kuten hengenahdistusta, on ilmoitettu (ks. kohta 4.4). Iho ja ihonalainen kudos Hyvin yleinen: palautuva hiustenlähtö. Melko harvinainen: lievät ihoreaktiot. Immuunijärjestelmä Melko harvinainen: lievät allergiset reaktiot Harvinainen: anafylaktiset/anafylaktistyyppiset reaktiot. 10

Luusto, lihakset ja sidekudos Harvinainen: Varhaisvaikutuksia, kuten lihassupistuksia tai -kramppeja ja parestesioita, on ilmoitettu. Tutkimukset Yleinen: Pelkkää irinotekaania käytettäessä ilmeni ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin transaminaasiarvojen suurenemista 9,2 %:lla potilaista, AFOS-arvon suurenemista 8,1 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 1,8 %:lla potilaista, joilla ei ollut progressiivista maksametastasointia. Ohimenevää ja lievää tai kohtalaista seerumin kreatiniinipitoisuuksien suurenemista esiintyi 7,3 %:lla potilaista. Yhdistelmähoidossa bilirubiinin ohimeneväää 3. asteen arvojen suurenemista todettiin 1 %:lla potilaista. Hyvin yleinen: Yhdistelmähoidossa todettiin ohimenevää (1. ja 2. asteen) seerumin ALAT-arvon (seerumin glutamiini-pyruvaatti-transaminaasi) suurenemista 15 %:lla, ASAT-arvon (seerumin glutamiini-oksaloasetaatti-transaminaasi) suurenemista 11 %:lla, AFOS-arvon suurenemista 11 %:lla ja bilirubiiniarvon suurenemista 10 %:lla potilaista, joilla ei ollut progressiivista maksametastasointia. Ohimenevää 3. asteen arvojen suurenemista esiintyi vastaavasti 0 %:lla, 0 %:lla, 0 %:lla ja 1 %:lla potilaista. Neljännen asteen muutoksia ei havaittu. Hyvin harvinainen: Amylaasi- ja/ tai lipaasiarvojen suurenemista. Harvinainen: Hypokalemiaa ja hyponatremiaa, jotka liittyivät enimmäkseen ripuliin ja oksenteluun. Hermosto Hyvin harvinainen: Ohimeneviä irinotekaani-infuusioihin liittyviä puhehäiriöitä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia, joissa suositeltu hoitoannos on ylittynyt enintään noin kaksinkertaisesti, on ilmoitettu. Tällaiset annokset voivat olla kuolemaan johtavia. Ilmoitetuista haittavaikutuksista tärkeimmät olivat vaikea neutropenia ja vaikea ripuli. Irinotekaanin yliannostukselle ei tunneta vastalääkettä. Maksimaalinen elintoimintoja tukeva hoito on aloitettava ripulista johtuvan nestehukan estämiseksi ja mahdollisten tulehduksellisten komplikaatioiden hoitamiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet ja immunomodulaattorit Sytostaatti, topoisomeraasi I:n estäjä, ATC-koodi: L01XX19 11

Kokeelliset tiedot Irinotekaani on puolisynteettinen kamptotesiinijohdos. Se on antineoplastinen aine, joka estää spesifisesti DNA:n topoisomeraasi I:tä. Irinotekaani metaboloituu karboksyyliesteraasin vaikutuksesta useimmissa kudoksissa SN-38:ksi, joka on todettu aktiivisemmaksi kuin irinotekaani puhdistetussa topoisomeraasi I:ssä ja irinotekaania sytotoksisemmaksi useissa hiiren ja ihmisen kasvainsolulinjoissa. DNA:n topoisomeraasi I:n esto irinotekaanilla tai SN-38:lla aiheuttaa yksisäikeisen DNA:n vaurioita, jotka salpaavat DNA:n replikaatiohaarukan aiheuttaen sytotoksisuuden. Tämä sytotoksinen aktiivisuus on todettu ajasta riippuvaiseksi ja S-faasispesifiseksi. P-glykoproteiini MDR ei tunnista irinotekaania eikä SN-38:aa merkitsevässä määrin in vitro, ja irinotekaanilla on sytotoksista aktiivisuutta doksorubisiinille ja vinblastiinille resistenttejä solulinjoja vastaan. Irinotekaanilla on myös laaja syövän kasvua estävä vaikutus in vivo hiiren kasvainmalleissa (P03 haimatiehyen adenokarsinooma, MA16/C nisän adenokarsinooma, C38 ja C51 koolonin adenokarsinoomat) ja ihmisen ksenografteissa (Co-4 koolonin adenokarsinooma, Mx-1 nisän adenokarsinooma, ST-15 ja SC-16 mahalaukun adenokarsinoomat). Irinotekaani on aktiivinen myös P-glykoproteiini MDR:ää ilmentävissä kasvaimissa (vinkristiinille ja doksorubisiinille resistentit P388-leukemiat). Syövän kasvua estävän vaikutuksen lisäksi irinotekaanin tärkein farmakologinen vaikutus on asetyylikoliiniesteraasin esto. Kliiniset tiedot Yhdistelmähoito ensilinjan hoitona metastasoituneessa kolorektaalisyövässä Yhdistelmähoito foliinihapon ja 5-fluorourasiilin kanssa Vaiheen III tutkimuksessa 385:lle aiemmin hoitamattomalle potilaalle, joilla oli etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä, annettiin hoitoa joko kahden viikon välein (ks. kohta 4.2) tai viikoittain. Kahden viikon välein toteutettavassa hoidossa ensimmäisenä päivänä annetaan ensin 180 mg/m 2 irinotekaania ja sitten infuusiona foliinihappoa (200 mg/m 2 kahden tunnin laskimoinfuusiona) ja 5-fluorourasiilia (400 mg/m 2 laskimoboluksena ja sen jälkeen 600 mg/m 2 22 tunnin laskimoinfuusiona). Toisena päivänä foliinihappoa ja 5-fluorourasiilia annetaan samoina annoksina ja samoilla antotavoilla. Viikon välein toteutettavassa hoidossa annetaan ensin 80 mg/m 2 irinotekaania ja sitten infuusiona foliinihappoa (500 mg/m 2 kahden tunnin laskimoinfuusiona) ja 5-fluorourasiilia (2 300 mg/m 2 24 tunnin laskimoinfuusiona) kuuden viikon aikana. Yhdistelmähoitotutkimuksessa, jossa käytettiin kahta edellä kuvattua hoito-ohjelmaa, irinotekaanin tehoa arvioitiin 198 hoidetulla potilaalla. Yhdistelmähoito (n = 198) Viikoittainen anto (n = 50) Anto 2 viikon välein (n = 148) Irinotekaani 5-FU/FA Irinotekaani 5-FU/FA Irinotekaani 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA + 5-FU/FA Vaste (%) 40,8*) 23,1*) 51,2*) 28,6*) 37,5*) 21,6*) p-arvo p < 0,001 p = 0,045 p = 0,005 Mediaaniaika taudin etenemiseen (kk) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 p-arvo p < 0,001 NS p = 0,001 Vasteen keston mediaani (kk) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 p-arvo NS p = 0,043 NS Vasteen ja stabilisaation 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 12

keston mediaani (kk) p-arvo p < 0,001 NS p = 0,003 Mediaaniaika hoidon epäonnistumiseen (kk) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 p-arvo p = 0,0014 NS p < 0,001 Elossaoloajan mediaani (kk) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0 p-arvo p = 0,028 NS p = 0,041 5-FU: 5-flourourasiili, FA: foliinihappo, NS: Ei merkitsevä, *: Tutkimussuunnitelman mukainen populaatioanalyysi Viikoittaisessa hoidossa vaikeaa ripulia esiintyi 44,4 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona irinotekaania ja 5-FU/FA:ta, ja 25,6 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5-FU/FA:ta. Vaikeaa neutropeniaa (neutrofiiliarvo < 500 solua/mm 3 ) esiintyi 5,8 %:lla potilaista, jotka saivat yhdistelmähoitona irinotekaania ja 5-FU/FA:ta, ja 2,4 %:lla potilaista, jotka saivat pelkkää 5- FU/FA:ta. Lisäksi mediaaniaika toimintakykyluokan selkeään huononemiseen oli merkitsevästi pitempi ryhmässä, joka sai 5-FU/FA:n kanssa irinotekaania kuin pelkkää 5-FU/FA:ta saaneiden ryhmässä (p = 0,046). Elämänlaatua arvioitiin tässä vaiheen III tutkimuksessa EORTC QLQ-C30 -kyselylomakkeella. Aika elämänlaadun selkeään huononemiseen oli yhdenmukaisesti pitempi irinotekaaniryhmissä. Yleinen terveydentila/elämänlaatu koheni hiukan, vaikkakaan ei merkitsevästi, enemmän irinotekaania sisältänyttä yhdistelmähoitoa saaneiden ryhmässä, mikä osoittaa, että irinotekaani oli yhdistelmähoidossa tehokas elämänlaatua heikentämättä. Yhdistelmähoito bevasitsumabin kanssa Vaiheen III satunnaistetussa, aktiivikontrolloidussa, kliinisessä kaksoissokkotutkimuksessa arvioitiin bevasitsumabin ja irinotekaanin/5-fu:n/fa:n yhdistelmähoitoa ensilinjan hoitona metastasoituneessa paksusuolen tai peräsuolen karsinoomassa (AVF2107g-tutkimus). Bevasitsumabin lisääminen irinotekaani/5-fu/fa-yhdistelmään pidensi kokonaiselossaoloa tilastollisesti merkitsevästi. Kokonaiselossaololla mitattu kliininen hyöty todettiin kaikissa ennalta määritellyissä potilasryhmissä, mukaan lukien ne, joissa potilaat oli määritelty iän, sukupuolen, toimintakykyluokan, primaarikasvaimen sijainnin, affisioituneiden elinten lukumäärän ja metastasoituneen taudin keston suhteen. Ks. myös bevasitsumabivalmisteen valmisteyhteenveto. Seuraavassa taulukossa on yhteenveto AVF2107g-tutkimuksen tehoa koskeneista tuloksista. AVF2107g Ryhmä 1 Irinotekaani/5-FU/FA + Lumelääke Ryhmä 2 Irinotekaani/5-FU/FA + Avastin a Potilaiden lukumäärä 411 402 Kokonaiselossaolo Ajan mediaani (kk) 15,6 20,3 95 % luottamusväli 14,29 16,99 18,46 24,18 Riskisuhde b 0,660 p-arvo 0,00004 Elossaolo ilman taudin etenemistä Ajan mediaani (kk) 6,2 10,6 Riskisuhde 0,54 p-arvo < 0,0001 Kokonaisvasteprosentti Osuus (%) 34,8 44,8 95 % lv 30,2 39,6 39,9 49,8 p-arvo 0,0036 13

Vasteen kesto Ajan mediaani (kk) 7,1 10,4 25 75 persentiili (kk) 4,7 11,8 6,7 15,0 a 5 mg/kg kahden viikon välein. b Suhteessa verrokkiryhmään. Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa EMR 62 202-013: Satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin, irinotekaanin ja infusoitavan 5-fluorourasiilin/foliinihapon yhdistelmähoitoa (599 potilasta) ja samaa kemoterapiaa yksinään (599 potilasta) potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä ja jotka eivät olleet saaneet aikaisemmin hoitoa etäpesäkkeiseen tautiin. Niiden potilaiden, joilla oli KRAS-villityypin kasvain, osuus oli 64 % niistä potilaista, joiden KRAS-tila voitiin määrittää. Alla olevassa taulukossa on yhteenveto tehoa koskevista tutkimustuloksista. Muuttuja/luku Koko populaatio Setuksimabi plus FOLFIRI (n = 599) FOLFIRI (n = 599) 14 KRAS-villityyppiä ilmentävä ryhmä Setuksimabi plus FOLFIRI FOLFIRI (n = 176) (n = 172) ORR % (95 % lv) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) p-arvo 0,0038 0,0025 PFS Riskisuhde (95 % 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) lv) p-arvo 0,0479 0,0167 lv = luottamusväli, FOLFIRI = irinotekaani yhdessä infusoitavan 5-FU/FA:n kanssa, ORR = objektiivinen vasteprosentti (potilaat, joilla oli täydellinen vaste tai osittainen vaste), PFS = elossaolo ilman taudin etenemistä Yhdistelmähoito kapesitabiinin kanssa Satunnaistetusta, kontrolloidusta vaiheen III tutkimuksesta (CAIRO) saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 1000 mg/m 2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein) ja irinotekaanin yhdistelmän käyttöä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona. 820 potilasta satunnaistettiin saamaan joko jaksottaista hoitoa (n = 410) tai yhdistelmähoitoa (n = 410). Potilaat saivat jaksottaisessa hoito-ohjelmassa ensilinjan hoitona kapesitabiinia (1 250 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan), toisen linjan hoitona irinotekaania (350 mg/m 2 päivänä 1) ja kolmannen linjan hoitona kapesitabiinin (1 000 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinin (130 mg/m 2 päivänä 1) yhdistelmää. Yhdistelmähoidossa potilaat saivat ensilinjan hoitona kapesitabiinia (1 000mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) yhdessä irinotekaanin (250 mg/m 2 päivänä 1) (XELIRI) kanssa ja toisen linjan hoitona kapesitabiinia (1 000 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa 14 vuorokauden ajan) ja oksaliplatiinia (130 mg/m 2 päivänä 1). Kaikki hoitojaksot annettiin kolmen viikon välein. Hoitoaikomuspopulaation ensilinjan hoidossa elossaolon (remissiossa) mediaani oli kapesitabiinimonoterapian yhteydessä 5,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 5,1 6,2 kuukautta) ja XELIRI-hoidon yhteydessä 7,8 kuukautta (95 %:n luottamusväli, 7,0 8,3 kuukautta, p = 0,0002). Satunnaistetun, kontrolloidun, vaiheen II monikeskustutkimuksen (AIO KRK 0604) välianalyysista saadut tiedot tukevat kapesitabiinin (aloitusannos 800 mg/m 2 kahden viikon ajan kolmen viikon välein), irinotekaanin ja bevasitsumabin yhdistelmän käyttöä ensilinjan hoitona metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla. 115 potilasta satunnaistettiin saamaan kapesitabiinin, irinotekaanin (XELIRI) ja bevasitsumabin yhdistelmähoitoa: kapesitabiini (800 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko), irinotekaani (200 mg/m 2 30 minuutin infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein) ja bevasitsumabi (7,5 mg/kg 30 90 minuutin infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Yhteensä 118 potilasta satunnaistettiin saamaan

kapesitabiinin, oksaliplatiinin ja bevasitsumabin yhdistelmähoitoa: kapesitabiini (1 000 mg/m 2 kahdesti vuorokaudessa kahden viikon ajan, jota seuraa 7 vuorokauden tauko), oksaliplatiini (130 mg/m 2 kahden tunnin infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein) ja bevasitsumabi (7,5 mg/kg 30 90 minuutin infuusiona päivänä 1 kolmen viikon välein). Hoitoaikomuspopulaation elossaolo ilman taudin etenemistä oli kuuden kuukauden hoidon jälkeen 80 % (XELIRI + bevasitsumabi) verrattuna 74 %:iin (XELOX + bevasitsumabi). Kokonaisvasteprosentti (täydellinen vaste ja osittainen vaste) oli 45 % (XELOX + bevasitsumabi) verrattuna 47 %:iin (XELIRI + bevasitsumabi). Monoterapia metastaattisen kolorektaalisyövän toisen linjan hoidossa Vaiheiden II ja III kliinisiin tutkimuksiin osallistui yli 980 potilasta, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä (hoito joka kolmas viikko) ja joilla aiempi 5-FU-hoito ei ollut tehonnut. Tehoa arvioitiin 765 potilaalla, joilla tauti eteni dokumentoidusti 5-FU-hoidon aikana tutkimukseen otettaessa. Vaiheet III Irinotekaani vs. tukihoito Irinotekaani vs. 5-FU Irinotekaani Tukihoito p-arvot Irinotekaani 5-FU p-arvot N = 183 N = 90 N = 129 Elossaolo NA NA 33,5* 26,7 p = 0,03 ilman taudin etenemistä 6 kk kohdalla (%) Elossaolo 36,2* 13,8 p = 0,0001 44,8* 32,4 p = 0,0351 12 kk kohdalla (%) Elossaoloajan 9,2* 6,5 p = 0,0001 10,8* 8,5 p = 0,0351 mediaani (kk) NA: Ei tiedossa *: Tilastollisesti merkitsevä ero Vaiheen II tutkimuksissa, joissa 455 potilasta sai hoitoa kolmen viikon välein, elossa ilman taudin etenemistä oli 6 kuukauden kohdalla 30 % ja elinajan mediaani oli 9 kuukautta. Taudin etenemiseen kuluvan ajan mediaani oli 18 viikkoa. Lisäksi tehtiin ei-vertailevia vaiheen II tutkimuksia, joissa 304 potilaalle annettiin 125 mg/m 2 irinotekaania infuusiona laskimoon 90 minuutin aikana kerran viikossa neljänä peräkkäisenä viikkona, minkä jälkeen seurasi kahden viikon hoitotauko. Näissä tutkimuksissa taudin etenemiseen kuluvan ajan mediaani oli 17 viikkoa ja elinajan mediaani 10 kuukautta. Samankaltainen turvallisuusprofiili todettiin viikoittaisessa hoito-ohjelmassa, jossa 193 potilaalle annettiin aloitusannoksena 125 mg/m 2 verrattuna kolmen viikon välein toteutettuun hoitoon. Ensimmäinen ripuliuloste ilmeni 11. päivänä (mediaani). Yhdistelmähoito setuksimabin kanssa kun irinotekaania sisältävä solunsalpaajahoito on epäonnistunut Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon tehoa on tutkittu kahdessa kliinisessä tutkimuksessa. Yhdistelmähoitoa annettiin yhteensä 356 potilaalle, joilla oli epidermaalisen kasvutekijän reseptoria ilmentävä etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä, joiden irinotekaania sisältänyt solunsalpaajahoito oli äskettäin epäonnistunut ja joiden Karnofsky-toimintakykypisteet olivat vähintään 60, suurimmalla osalla kuitenkin 80. EMR 62 202-007: Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin setuksimabin ja irinotekaanin 15

yhdistelmähoitoa (218 potilasta) pelkkään setuksimabihoitoon (111 potilasta). IMCL CP02-9923: Tässä yhden hoitoryhmän avoimessa tutkimuksessa tutkittiin yhdistelmähoitoa 138 potilaalla. Alla olevassa taulukossa on yhteenveto näiden tutkimusten tehoa koskevista tuloksista. Tutkimus N ORR DCR PFS (kk) OS (kk) N (%) 95 % lv N (%) 95 % lv Mediaani 95 % lv Mediaani 95 % lv Setuksimabi + irinotekaani EMR 62 218 50 17,5; 121 48,6; 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 202-007 IMCL CP02-9923 Setuksimabi EMR 62 202-007 (22,9) 138 21 (15,2) 111 12 (10,8) 29,1 9,7; 22,3 5,7; 18,1 (55,5) 84 (60,9) 36 (32,4) 62,2 52,2; 69,1 23,9; 42,0 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 lv = luottamusväli, DCR = potilaat, joilla sairaus saatiin hallintaan (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen hoitovaste, osittainen hoitovaste tai taudin stabilisaatio vähintään 6 viikoksi), ORR = potilaat, joilla saavutettiin objektiivinen hoitovaste (potilaat, joilla saavutettiin täydellinen tai osittainen hoitovaste), OS = kokonaiselinaika, PFS = elossaolo ilman taudin etenemistä Setuksimabin ja irinotekaanin yhdistelmähoidon teho oli parempi verrattuna pelkkään setuksimabihoitoon objektiivisen hoitovasteen (ORR) kannalta, niiden potilaiden määrässä, joilla tauti saatiin hallintaan (DCR) sekä verrattuna elossaolon mediaaniin ilman taudin etenemistä (PFS). Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa ei osoitettu vaikutuksia kokonaiselossaoloon (riskisuhde 0,91, p = 0,48). Farmakokinetiikka/farmakodynamiikka Tärkeimpien toksisten vaikutusten voimakkuus irinotekaanihoidon aikana (esim. leuko/neutropenia ja ripuli) on suhteessa altistukseen (AUC) kanta-aineelle ja SN-38-metaboliitille. Pelkkää irinotekaania käytettäessä havaittiin, että hematologinen toksisuus (valkosolumäärän pieneneminen ja pienin neutrofiilimäärä) tai ripulin vaikeusaste korreloivat merkitsevästi sekä irinotekaanin että SN-38- metaboliitin AUC-arvoihin. Potilaat, joilla on vähentynyt UGT1A1-aktiivisuus Uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 (UGT1A1) on mukana SN-38:n, irinotekaanin aktiivisen metaboliitin, metabolisessa deaktivaatiossa SN-38-glukuronidiksi (SN-38G). UGT1A1- geeni on erittäin polymorfinen, minkä vuoksi yksilöiden välillä esiintyy vaihtelua metaboliakyvyssä. Yhdessä UGT1A1-geenin spesifisessä muunnoksessa polymorfiaa esiintyy promoottorialueella (UGT1A1 *28 -muunnos). Tähän muunnokseen ja muihin synnynnäisiin UGT1A1-geenin ilmentymän puutoksiin (kuten Crigler-Najjarin ja Gilbertin oireyhtymiin) liittyy tämän entsyymin vähentynyt aktiivisuus. Meta-analyysista saadut tiedot viittaavat siihen, että jos henkilöllä on Crigler-Najjarin oireyhtymä (tyyppi 1 tai 2) tai jos henkilö on homotsygoottinen UGT1A1-alleelin suhteen (Gilbertin oireyhtymä), hänellä on suurentunut hematotoksisuuden (aste 3 4) vaara, kun irinotekaania annetaan kohtalaisina tai suurina annoksina (>150 mg/m 2 ). UGT1A1-genotyypin ja irinotekaanista aiheutuvan ripulin välistä yhteyttä ei ole osoitettu. Jos irinotekaania annetaan potilaalle, jonka tiedetään olevan homotsygoottinen UGT1A1*28:n suhteen, hänelle on annettava tavanomainen aloitusannos. Näitä potilaita on kuitenkin seurattava tarkoin hematotoksisuuden havaitsemiseksi. Jos aiemman hoidon yhteydessä on esiintynyt hematotoksisuutta, potilaan irinotekaanialoitusannoksen pienentämistä on harkittava. Tämän potilasryhmän tarkkaa aloitusannoksen pienentämisen tarvetta ei tiedetä ja seuraavat annosmuutokset on tehtävä sen mukaan, kuinka potilas sietää hoidon (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Tämänhetkiset tiedot ovat riittämättömiä johtopäätösten tekemiseen UGT1A1-genotyypityksen 16

kliinisestä käytöstä. 5.2 Farmakokinetiikka Irinotekaani poistui elimistöstä joko kaksi- tai kolmivaiheisesti vaiheen I tutkimuksessa, jossa 60 potilaalle annettiin 100 750 mg/m 2 irinotekaania infuusiona laskimoon 30 minuutin aikana kolmen viikon välein. Plasmapuhdistuma oli keskimäärin 15 l/h/m 2 ja jakautumistilavuus vakaassa tilassa (V ss ) 157 l/m 2. Keskimääräinen puoliintumisaika plasmassa oli kolmivaihemallin ensimmäisessä vaiheessa 12 minuuttia, toisessa vaiheessa 2,5 tuntia ja terminaalivaiheessa 14,2 tuntia. SN-38 poistui elimistöstä kaksivaiheisesti siten, että terminaalivaiheen eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 13,8 tuntia. Kun käytettiin suositusannostusta 350 mg/m 2, infuusion päättyessä irinotekaanin huippupitoisuus plasmassa oli keskimäärin 7,7 mikrog/ml ja SN-38:n 56 ng/ml ja irinotekaanin AUCarvo oli keskimäärin 34 mikrog.h/ml ja SN-38:n 451 ng.h/ml. SN-38:n farmakokineettiset parametrit vaihtelevat yleensä suuresti yksilöiden välillä. Irinotekaanin populaatiofarmakokineettinen analyysi on tehty 148 potilaalla, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä ja joita oli hoidettu erilaisilla hoito-ohjelmilla ja annoksilla vaiheen II tutkimuksissa. Kolmitilamallilla arvioidut farmakokineettiset parametrit olivat samaa luokkaa kuin vaiheen I tutkimuksissa. Kaikki tutkimukset ovat osoittaneet, että altistus irinotekaanille (CPT-11) ja SN-38:lle lisääntyy suhteessa annettuun CPT-11-annokseen, niiden farmakokinetiikka ei riipu aiempien hoitosyklien lukumäärästä eikä hoito-ohjelmasta. Irinotekaanin sitoutuminen plasman proteiineihin oli in vitro noin 65-prosenttista ja SN-38:n 95-prosenttista. 14 C -merkityn lääkkeen massatasapaino- ja metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että yli 50 % laskimoon annetusta irinotekaaniannoksesta erittyy muuttumattomana: 33 % ulosteisiin pääasiassa sapen kautta ja 22 % virtsaan. Seuraavat kaksi metaboliareittiä metaboloivat kumpikin vähintään 12 % annoksesta: Karboksyyliesteraasien välittämä hydrolyysi aktiiviseksi SN-38-metaboliitiksi. SN-38 eliminoituu pääasiassa glukuronidaation kautta ja erittyy edelleen sapen ja munuaisten kautta (alle 0,5 % irinotekaaniannoksesta). SN-38-glukuronidi todennäköisesti hydrolysoituu edelleen suolessa. CYP3A-entsyymeistä riippuvaiset hapettumiset johtavat ulomman piperidiinirenkaan aukeamiseen ja aminopentanohappojohdoksen (APC) ja primaarisen amiinijohdoksen muodostumiseen (NPC) (ks. kohta 4.5). Eniten plasmassa on muuttumatonta irinotekaania, sitten APC:tä, SN-38-glukuronidia ja SN-38:aa. Vain SN-38:lla on merkittävää sytotoksista aktiivisuutta. Irinotekaanipuhdistuma pienenee noin 40 %, jos potilaan bilirubinemia on 1,5 3 x normaalialueen yläraja. Näillä potilailla 200 mg/m² irinotekaania johtaa vastaavaan lääkeainealtistukseen plasmassa kuin 350 mg/m² annos syöpäpotilailla, joilla on normaalit maksa-arvot. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Irinotekaani ja SN-38 on todettu mutageenisiksi in vitro -kromosomiaberraatiotestissä kiinanhamsterin munasarjasoluilla sekä in vivo -mikrotumatestissä hiirellä. Niillä ei kuitenkaan todettu mutageenisuutta Amesin testissä. Rotilla, jotka saivat enimmäisannoksen 150 mg/m 2 (alle puolet ihmisen suositusannoksesta) kerran viikossa 13 viikon ajan, ei todettu hoitoon liittyviä kasvaimia 91 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Irinotekaanin kerta-annon ja toistuvan annon toksisuutta on tutkittu hiirellä, rotalla ja koiralla. Tärkeimmät toksiset vaikutukset kohdistuivat hematopoieettiseen ja lymfaattiseen järjestelmään. Koiralla ilmoitettiin viiveellä alkavaan ripuliin liittyvinä suolen limakalvon surkastumista ja pesäkemäisiä kuolioita. Koirilla havaittiin myös karvanlähtöä. Näiden vaikutusten vaikeusaste riippui annoksesta, ja vaikutukset olivat korjautuvia. 17