kirurgiseen anestesiaan aikuisille ja yli 12 vuoden ikäisille lapsille akuutin kivun hoitoon aikuisille sekä yli vuoden ikäisille lapsille.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injektioneste, liuos Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 2,5 mg/ml: Yksi millilitra sisältää 2,5 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 5 millilitraa sisältää 12,5 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 10 millilitraa sisältää 25 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 20 millilitraa sisältää 50 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 5 mg/ml: Yksi millilitra sisältää 5 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 2 millilitraa sisältää 10 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 4 millilitraa sisältää 20 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 5 millilitraa sisältää 25 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 10 millilitraa sisältää 50 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). 20 millilitraa sisältää 100 mg bupivakaiinihydrokloridia (monohydraattina). Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injektionestettä sisältää 0,15 mmol (3,4 mg) natriumia. Yksi millilitra Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektionestettä sisältää 0,14 mmol (3,2 mg) natriumia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos Kirkas, väritön tai melkein väritön liuos. Liuoksen ph on 4,0 6,5. Liuoksen osmolaliteetti on 270 320 mosmol/kg H 2 O. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Bupivacaine Accord on tarkoitettu kirurgiseen anestesiaan aikuisille ja yli 12 vuoden ikäisille lapsille akuutin kivun hoitoon aikuisille sekä yli vuoden ikäisille lapsille. Bupivacaine Accord -valmistetta käytetään pitkäkestoisena puudutteena perkutaanisessa infiltraatiopuudutuksessa, intra-artikulaarisessa puudutuksessa sekä perifeerisessä ja sentraalisessa johtopuudutuksessa (kaudaali- tai epiduraalipuudutuksessa). Bupivacaine Accord -valmistetta voidaan käyttää myös synnytyskivun lievitykseen. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset Seuraavassa taulukossa esitetty ohjeelliset annokset keskivertoaikuiselle yleisimpiä tekniikoita käyttäen. Esitetyt luvut kuvaavat tarvittavia keskimääräisiä annoksia. Kulloinkin käytettävään

puudutusmenetelmään vaikuttavien tekijöiden ja potilaskohtaisten vaatimusten osalta viitataan alan oppikirjoihin. Huomautus: pitkäkestoisten puudutusten yhteydessä, annettuna joko kestoinfuusiona tai toistettuina annoksina, on huomioitava toksisten plasmapitoisuuksien tai paikallisten hermovaurioiden riski. Lääkärin kokemus ja potilaan fyysisen tilan tuntemus ovat tärkeitä oikean annoksen määrittämisessä. Pienintä annosta riittävän puudutuksen aikaansaamiseksi tulee käyttää. Puudutuksen alkamisen ja keston suhteen esiintyy yksilöllistä vaihtelua. Taulukko 1 Annossuositukset aikuisille Pitoisuus (mg/ml) Määrä ml Annos mg Puudutuksen alkamisnopeus min Puudutuksen kesto tunteina 7) KIRURGINEN ANESTESIA Lumbaalinen epiduraalipuudutus 1) Kirurgiset toimenpiteet 5,0 15 30 75 150 15 30 2 3 Lumbaalinen epiduraalipuudutus 1) Keisarileikkaus 5,0 15 30 75 150 15 30 2 3 Torakaalinen epiduraalipuudutus 1) Kirurgiset toimenpiteet 2,5 5 15 12,5 37,5 10 15 1,5 2 5,0 5 10 25 50 10 15 2 3 Kaudaalinen epiduraalipuudutus 1) 2,5 20 30 50 75 20 30 1 2 5,0 20 30 100 150 15 30 2 3 Suuret johtopuudutukset 2) (esim. hartiapunos, reisihermo, iskiashermo) 5,0 10 35 50 175 15 30 4 8 Paikallispuudutus (esim. pienet johtopuudutukset ja infiltraatiopuudutus) 2,5 < 60 < 150 1 3 3 4 5,0 30 150 1 10 3 8 AKUUTIN KIVUN HOITO Pitoisuus mg/ml Määrä ml Annos mg Puudutuksen alkamisnopeus min Puudutuksen kesto tunteina 7) Lumbaalinen epiduraalipuudutus

Jaksoittaiset injektiot 3) 2,5 6 15 15 37,5 2 5 1 2 (esim. postoperatiivisen kivun hoito) lyhin antoväli 30 min lyhin antoväli 30 min Lumbaalinen epiduraalipuudutus Kestoinfuusio 4) 1,25 10 15/h 12,5 18,8/h 2,5 5 7,5/h 12,5 18,8/h - - - - Lumbaalinen epiduraalipuudutus Kestoinfuusio, synnytyskivun 1,25 5 10/h 6,25 lievitys 4) 12,5/h Torakaalinen epiduraalipuudutus Kestoinfuusio 4) 1,25 5 10/h 6,3 12,5/h - - - - 2,5 4 7,5/h 10 18,8/h - - Intra-artikulaarinen puudutus 6) (esim. kertainjektio polvinivelen tähystyksen jälkeen) 2,5 40 100 5) 5 10 2 4 tuntia huuhtelun jälkeen Paikallispuudutus (esim. pienet johtopuudutukset ja infiltraatiopuudutus) 2,5 60 150 1 3 3 4 1) Annos sisältää testiannoksen. 2) Suuriin johtopuudutuksiin tarkoitetut annokset on sovitettava antokohdan ja potilaan terveydentilan mukaisiksi. Interskaleenisissa ja supraklavikulaarisissa hartiapunoksen puudutuksissa voi esiintyä useammin vakavia haittavaikutuksia käytetystä puudutteesta riippumatta. Ks. myös kohta 4.4. 3) Maksimiannos 400 mg/24 h. 4) Tätä liuosta käytetään usein epiduraaliseen antoon yhdessä sopivan opioidin kanssa kivun hoitoon. Maksimiannos 400 mg/24 h. 5) Jos bupivakaiinia annetaan muitakin antotapoja käyttäen samalle potilaalle, ei 150 mg:n kokonaisannosrajaa saa ylittää. 6) Myyntiin tulon jälkeen on raportoitu kondrolyysia silloin, kun potilaat ovat saaneet puudutetta toimenpiteen jälkeen intra-artikulaarisena kestoinfuusiona. Tämä ei ole Bupivacaine Accord - valmisteen hyväksytty käyttöaihe (ks. myös kohta 4.4).

7) Bupivakaiini ilman adrenaliinia. Yleisesti kirurgisessa anestesiassa (esim. epiduraalipuudutus) tarvitaan korkeita puudutepitoisuuksia ja suurempia puudutemääriä. Kun vaaditaan kevyempää johtopuudutusta (esim. synnytyskipujen lievitys), riittää pienemmän vahvuuden omaava puudute. Puudutteen määrä vaikuttaa anestesia-alueen laajuuteen. Puudutteen suonensisäisen injektion välttämiseksi aspiraatio tulee toistaa ennen pääannoksen antoa ja sen aikana. Pääannos tulee ruiskuttaa hitaasti tai asteittain nopeudella 25 50 mg/min samalla seuraten potilaan elintoimintoja ja ylläpitäen jatkuvaa puhekontaktia. Tahaton suonensisäinen injektio havaitaan tällöin hetkellisenä sydämen syketaajuuden lisääntymisenä ja intratekaalinen injektio spinaalipuudutuksena. Jos toksisia oireita ilmenee, injektio tulee lopettaa välittömästi. (Ks. kohta 4.8.1.) Kokemusten mukaan 400 mg annettuna 24 tunnin aikana on hyvin siedetty keskivertoaikuisella. 1 12 vuoden ikäiset pediatriset potilaat Pediatristen potilaiden puudutustoimenpiteiden tekijän on oltava pätevä lääkäri, jolla on kokemusta tämän potilasryhmän hoidosta ja puudutustekniikasta. Taulukon annokset ovat ohjeellisia pediatrisessa käytössä. Yksilöllisiä eroja esiintyy. Ylipainoisilla lapsilla annoksen asteittainen pienentäminen on usein tarpeen, ja annos tulee laskea ihannepainon mukaan. Kulloinkin käytettävään puudutusmenetelmään vaikuttavien tekijöiden ja potilaskohtaisten vaatimusten osalta viitataan alan oppikirjoihin. Pienintä annosta riittävän puudutuksen aikaansaamiseksi tulee käyttää. Taulukko 2 Annossuositukset 1 12 vuoden ikäisille lapsille Pitoisuus mg/ml Määrä ml/kg Annos mg/kg AKUUTIN KIVUN HOITO (leikkauksen aikana ja sen jälkeen) Puudutuksen alkamisnopeus min Puudutuksen kesto tunteina Kaudaalinen epiduraalipuudutus Lumbaalinen epiduraalipuudutus 2,5 0,6 0,8 1,5 2 20 30 2 6 2,5 0,6 0,8 1,5 2 20 30 2 6 Torakaalinen 2,5 0,6 0,8 1,5 2 20 30 2 6 epiduraalipuudutus a) Paikallispuudutus (esim. pienet johtopuudutukset ja infiltraatiopuudutus) 2,5 0,5 2,0 5,0 0,5 2,0 Perifeerinen johtopuudutus (esim. ilioingvinaalisiliohypogastrinen puudutus) 2,5 0,5 2,0 b) 5,0 0,5 2,0 b)

a) Torakaalinen epiduraalipuudutus on annettava vähittäin suurenevina annoksina, kunnes toivottu vaikutus on saavutettu. b) Perifeerisen johtopuudutuksen alkaminen ja kesto riippuvat johtopuudutustyypistä ja annetusta annoksesta. Lapsilla annos määräytyy painon mukaan, korkein annos on 2 mg/kg. Intravaskulaarisen injektion välttämiseksi aspiraatio on toistettava ennen pääannoksen antamista ja sen aikana. Pääannos injektoidaan hitaasti vähittäin suurenevina annoksina erityisesti silloin, kun käytetään lumbaalista tai torakaalista epiduraaliantoreittiä, ja potilaan keskeisiä elintoimintoja on seurattava jatkuvasti ja huolellisesti. Yli 2 vuoden ikäisille lapsille on annettu peritonsillaarinen infiltraatiopuudutus bupivakaiinilla 2,5 mg/ml käyttäen annosta 7,5 12,5 mg tonsillaa kohti. Vähintään 1 vuoden ikäisille lapsille on annettu ilioingvinaalis-iliohypogastrinen puudutus bupivakaiinilla 2,5 mg/ml käyttäen annosta 0,1 0,5 ml/kg, joka vastaa annosta 0,25 1,25 mg/kg. Vähintään 5 vuoden ikäiset lapset ovat saaneet bupivakaiinia 5 mg/ml annoksella 1,25 2 mg/kg. Peniilipuudutusta varten on käytetty bupivakaiinia 5 mg/ml kokonaisannoksilla 0,2 0,5 ml/kg, joka vastaa annosta 1 2,5 mg/kg. Bupivacaine Accord -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 1-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja on saatavilla vain vähän. Intermittoivana bolusinjektiona annettavan epiduraalipuudutuksen tai kestoinfuusion turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu. Tietoja on saatavilla vain vähän. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, amidityyppisille puudutteille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Laskimonsisäinen puudutus (Bierin salpaus). - Obstetrinen paraservikaalipuudutus. - Adrenaliinia sisältävän bupivakaiinin antaminen päätevaltimoita sisältäville alueille (kuten peniilipuudutus, Oberstin puudutus) saattaa aiheuttaa iskeemistä kudosnekroosia. Epiduraalipuudutuksissa on lisäksi seuraavat vasta-aiheet käytetystä puudutteesta huolimatta: - aktiivinen keskushermoston sairaus, kuten meningiitti, poliomyeliitti, kallonsisäinen verenvuoto, pernisioosi-anemiasta sekä aivo- ja selkäydinkasvaimista johtuva selkäytimen subakuutti yhdistelmätyyppinen rappeuma - selkärankatuberkuloosi - ihon märkäbakteeri-infektio lumbaalipunktiokohdassa tai sen vieressä - kardiogeeninen tai hypovoleeminen sokki - hyytymishäiriöt tai meneillään oleva antikoagulanttihoito. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Sydämenpysähdyksiä on raportoitu käytettäessä bupivakaiinia epiduraalipuudutukseen tai perifeerisiin hermopuudutuksiin. Elvyttäminen on ollut vaikeaa ja vaatinut pitkän ajan, ennen kuin potilas on reagoinut. Joissakin tapauksissa elvytys on ollut kuitenkin mahdotonta ilmeisen riittävästä valmistelusta ja hoidosta huolimatta.

Kuten kaikki paikallispuudutteet, bupivakaiinikin voi aiheuttaa akuutteja toksisia vaikutuksia keskushermostossa ja sydän-verenkiertojärjestelmässä, jos puudutteen pitoisuus veressä nousee toimenpiteen aikana suureksi. Tämä koskee erityisesti tahatonta suonensisäistä injektiota sekä injektiota runsaasti verisuonia sisältävälle alueelle. Kammioperäistä arytmiaa, kammiovärinää, äkillistä kardiovaskulaarista kollapsia sekä kuolemantapauksia on raportoitu suurten systeemisten bupivakaiinipitoisuuksien yhteydessä. Tarpeellinen elvytyslaitteisto on oltava käytettävissä paikallispuudutusta tai yleisanestesiaa annettaessa. Hoitavan lääkärin on tehtävä tarvittavat varotoimet suonensisäisen injektion välttämiseksi (ks. kohta 4.2). Ennen johtopuudutuksen aloittamista on asetettava laskimokanyyli elvytystä varten. Toimenpiteitä suorittavilla lääkäreillä tulee olla riittävä ja asianmukainen koulutus toimenpiteen suorittanmiseen, ja heidän tulee olla perehtyneitä haittavaikutusten, systeemisen toksisuuden ja muiden komplikaatioiden tunnistamiseen ja hoitoon (ks. kohdat 4.8 ja 4.9). Laaja perifeerinen johtopuudutus voi merkitä suuren puudutemäärän antoa alueelle, jossa on runsas verisuonitus ja usein suuria verisuonia läheisyydessä. Tällöin riski suonensisäisen injektion antoon ja/tai systeemiseen imeytymiseen lisääntyy, joka voi johtaa suuriin pitoisuuksiin plasmassa. Yliannostus tai tahaton laskimonsisäinen injektio voi aiheuttaa toksisia vaikutuksia. Toistuvat bupivakaiinihydrokloridi-injektiot voivat suurentaa merkittävästi valmisteen pitoisuuksia veressä jokaisella toistetulla annoksella, mikä johtuu valmisteen hitaasta kumuloitumisesta. Sietokyky vaihtelee potilaan fyysisen tilan mukaan. Vaikka puudutus on usein optimaalinen anestesiamenetelmä, tietyt potilaat tarvitsevat erityistä huomiota vaarallisten haittavaikutusten estämiseksi: Iäkkäille ja huonokuntoisille potilaille on annettava pienempiä annoksia ottaen huomioon heidän fyysinen tilansa. Potilaat, joilla on osittainen tai täydellinen sydämen johtumishäiriö, koska puudutteet voivat vähentää sydämen johtumisnopeutta. Potilaat, joilla on vakava maksasairaus tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaat, joiden raskaus on loppuvaiheessa. Potilaiden, joita hoidetaan luokan III rytmihäiriölääkkeillä (esim. amiodaroni), tulee olla tarkassa seurannassa sekä EKG-monitoroinnissa, sillä lääkkeiden vaikutukset sydämeen voivat olla additiivisia. Esterityyppisille puudutteille (prokaiini, tetrakaiini, bentsokaiini jne.) allergisten potilaiden ei ole havaittu reagoineen amidityyppisten aineiden, kuten bupivakaiinin, kanssa. Tietyt puudutusmenetelmät voivat aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia käytettäessä mitä tahansa puudutetta. Puudutetta on käytettävä varoen epiduraalipuudutukseen potilaille, joilla on heikentynyt sydämen ja verisuonten toiminta, sillä heidän kykynsä kompensoida näiden lääkkeiden aiheuttamaan pitkittyneeseen AV-johtumiseen liittyviä toiminnan muutoksia on heikentynyt. Sentraalisen johtopuudutuksen fysiologiset vaikutukset ovat voimakkaampia, jos potilaalla on hypotensio. Jos potilaalla on mistä tahansa syystä johtuva hypovolemia, hänelle voi kehittyä äkillinen ja vakava hypotensio epiduraalipuudutuksen aikana. Epiduraalipuudutusta on siksi vältettävä tai käytettävä varoen hoidettaessa potilaita, joilla on hoitamaton hypovolemia tai merkittävästi heikentynyt laskimopaluu.

Retrobulbaariset injektiot voivat joskus päästä aivoselkäydinnestetilaan aiheuttaen ohimenevän sokeuden, sydän- ja verisuonijärjestelmän laman, hengityspysähdyksen, kouristuksia jne. Paikallispuudutteen retro- ja peribulbaarisiin injektioihin liittyy pieni pysyvän silmälihaksen toimintahäiriön riski. Ensisijaisina syinä ovat mm. trauma ja/tai lihasten ja/tai hermojen paikalliset toksiset vaikutukset. Näiden kudosreaktioiden vakavuus riippuu trauman laadusta, puudutteen pitoisuudesta ja ajasta, jonka puudute vaikuttaa kudokseen. Tästä syystä kaikista puudutteista tulee käyttää pienintä mahdollista pitoisuutta ja annosta. Vasokonstriktorit voivat pahentaa kudosreaktioita ja niitä tuleekin käyttää vain tarvittaessa. Pienetkin puuduteannokset pään ja niskan alueelle injektoituna, retrobulbaariset, dentaaliset ja stellatumpuudutukset mukaan lukien, voivat tahattomasti joutua valtimoon ja aiheuttaa systeemistä toksisuutta. Myyntiin tulon jälkeen on raportoitu kondrolyysia silloin, kun potilaat ovat saaneet puudutetta toimenpiteen jälkeen intra-artikulaarisena kestoinfuusiona. Suurin osa raportoiduista kondrolyysitapauksista liittyi olkaniveleen. Useiden myötävaikuttavien tekijöiden ja alan kirjallisuudessa esiintyvien vaikutusmekanismia koskevien ristiriitojen takia syy-yhteyttä ei ole vahvistettu. Bupivakaiinia intra-artikulaarisesti annettaessa on oltava erityisen varovainen, jos epäillään äskettäin tapahtunutta suurta intra-artikulaarista traumaa tai jos kirurginen toimenpide on aiheuttanut niveleen laajat leikkauspinnat. Tällöin imeytyminen voi tehostua ja aiheuttaa suuria pitoisuuksia plasmaan. Epiduraalipuudutus millä tahansa paikallispuudutteella voi aiheuttaa verenpaineen alenemisen ja sydämen harvalyöntisyyttä, johon on varauduttava asianmukaisin varotoimin. Riskiä voidaan vähentää antamalla etukäteen verenkiertoon nestettä, natriumkloridi- tai kolloidiliuosta. Verenpaineen aleneminen tulee hoitaa laskimonsisäisellä vasopressorilla (esim. efedriini 10 15 mg). Vaikea hypotensio voi johtua verenvuodon tai dehydraation aiheuttamasta hypovolemiasta. Hypovolemian aiheuttama vaikea hypotensio voi johtua myös aortokavaalisesta tukoksesta loppuraskauden aikana tai jos potilaalla on laaja askites tai suuria vatsakasvaimia. Merkittävää hypotensiota on vältettävä, jos potilaalla on sydämen dekompensaatio. Jos potilaalla on mistä tahansa syystä johtuva hypovolemia, hänelle voi kehittyä äkillinen ja vakava hypotensio epiduraalipuudutuksen aikana. Epiduraalipuudutus voi aiheuttaa kylkiluiden välisen halvauksen. Potilaat, joilla on pleuraeffuusio, voivat kärsiä hengitysvaikeuksista. Sepsis voi suurentaa selkärangansisäisen märkäpesäkkeen muodostumisen riskiä leikkauksen jälkeen. Pediatriset potilaat Bupivacaine Accord -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 1-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja on saatavilla vain vähän. Bupivakaiinin käyttöä 1 12-vuotiaiden lasten intra-artikulaariseen puudutukseen ei ole dokumentoitu. Bupivakaiinin käyttöä 1 12-vuotiaiden lasten suuriin johtopuudutuksiin ei ole dokumentoitu. Epiduraalipuudutuksessa lapsille on annettava vähittäin suurenevia annoksia, jotka vastaavat heidän ikäänsä ja painoansa, koska erityisesti epiduraalipuudutus rintakehän alueella saattaa johtaa vakavaan verenpaineen laskuun ja hengityksen heikkenemiseen.

Yksi millilitra injektionestettä sisältää noin 0,15 mmol natriumia (jos käytettävän valmisteen vahvuus on 2,5 mg/ml) tai 0,14 mmol natriumia (jos käytettävän valmisteen vahvuus on 5 mg/ml). Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bupivakaiinia tulee antaa varoen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti muita puudutteita tai rakenteellisesti amidityyppisiä puudutteita muistuttavia lääkkeitä (esim. tietyt rytmihäiriölääkkeet, kuten lidokaiini ja meksiletiini), koska systeemiset toksiset vaikutukset ovat additiivisia. Erityisiä interaktiotutkimuksia bupivakaiinilla ja luokan III rytmihäiriölääkkeillä (esim. amiodaroni) ei ole tehty, mutta varovaisuutta tulee noudattaa (ks. kohta 4.4). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus On olemassa vain vähän tietoja bupivakaiinin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on osoitettu pentujen eloonjäämisen vähenemistä ja sikiötoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Bubivakaiini-injektiota ei tule siksi antaa raskauden aikana, ellei sen hyötyjä pidetä riskejä suurempana. Bubivakaiiniliuosten käyttö on vasta-aiheista synnytyksen paraservikaalipuudutukseen, sillä sikiön bradykardiaa voi esiintyä paraservikaalipuudutuksen seurauksena (ks. kohta 4.3). Imetys Bupivakaiini erittyy ihmisen rintamaitoon, mutta niin pieninä määrinä, että terapeuttisia annoksia käytettäessä ei ole vaaraa, että siitä aiheutuisi haittaa lapselle. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Bupivakaiinilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Suoran puudutusvaikutuksen lisäksi puudutteet saattavat annoksesta riippuen vaikuttaa hyvin lievästi henkiseen tilaan ja koordinaation, vaikka merkkejä keskushermostoon kohdistuvasta toksisuudesta ei olisikaan nähtävissä, ja puudutteet saattavat tilapäisesti heikentää liikkumis- ja huomiokykyä. 4.8 Haittavaikutukset Tahaton lukinkalvonalainen injektio voi johtaa hyvin voimakkaaseen spinaalipuudutukseen ja mahdollisesti hengityspysähdykseen ja vaikeaan hypotensioon. Bupivacaine Accord -valmisteen haittavaikutusprofiili on samankaltainen kuin muilla pitkävaikutteisilla puudutteilla. Puudutteista johtuvia haittavaikutuksia on vaikea erottaa puudutuksesta johtuvista fysiologista vaikutuksista (esim. verenpaineen lasku, sydämen harvalyöntisyys) tai haittavaikutuksista, jotka ovat joko suoraa (esim. hermovaurio) tai epäsuoraa (esim. epiduraalipaise) seurausta neulanpistosta. Neurologiset vauriot ovat harvinaisia, mutta ne ovat regionaalisen anestesian, erityisesti epiduraali- ja spinaalipuudutuksen, tunnettu seuraus. Neurologiset vauriot voivat johtua useista syistä, esim. selkäytimen tai selkäydinhermojen suorasta vaurioitumisesta, spinalis anterior -oireyhtymästä tai ärsyttävän aineen tai ei-steriilin liuoksen injisoimisesta. Nämä voivat aiheuttaa paikallisesti parestesiaa tai anestesiaa, motorista heikkoutta, sulkijalihaksen hallinnan menetystä ja paraplegiaa. Joskus nämä vaikutukset ovat pysyviä. Haittavaikutustaulukko

Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen todetut haittavaikutukset, joiden ainakin mahdollisesti oletetaan liittyvän Bupivacaine Accord -valmisteeseen, on luetteloitu seuraavassa elinjärjestelmien ja absoluuttisen esiintyvyyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 3 Haittavaikutustaulukko Elinjärjestelmäluokka Esiintyvyys Haittavaikutus Immuunijärjestelmä Harvinainen Allergiset reaktiot, anafylaktinen reaktio/sokki (ks. kohta 4.4) Hermosto Yleinen Parestesia, huimaus Melko harvinainen Keskushermostotoksisuuden oireet (kouristuskohtaukset, suunympäryksen parestesia, kielen tunnottomuus, hyperakusia, näköhäiriöt, tajuttomuus, vapina, heikotus, tinnitus, dysartria, lihasten nykiminen) Harvinainen Silmät Harvinainen Kaksoiskuvat Neuropatia, perifeerinen hermovaurio, lukinkalvotulehdus, paresia, paraplegia Sydän Yleinen Bradykardia (ks. kohta 4.4) Harvinainen Sydänpysähdys (ks. kohta 4.4), rytmihäiriöt Verisuonisto Hyvin yleinen Hypotensio (ks. kohta 4.4) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Harvinainen Yleinen Hypertensio (ks. kohta 4.5) Hengityslama Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Pahoinvointi Yleinen Oksentelu Munuaiset ja virtsatiet Yleinen Virtsaumpi Maksan toimintahäiriöitä, joihin on liittynyt ASAT-, ALAT-, AFOS- ja bilirubiinipitoisuuksien palautuva suureneminen, on havaittu bupivakaiinin toistuvien annosten tai pitkäkestoisen infuusion jälkeen. Bupivakaiinin anto on keskeytettävä, jos ilmenee maksan toimintahäiriön merkkejä tai oireita. Pediatriset potilaat Lapsilla esiintyvät haittavaikutukset ovat samanlaisia kuin aikuisilla, mutta lapsilla puudutetoksisuuden ensimmäisiä merkkejä saattaa olla vaikea havaita silloin, kun puudute annetaan yleisanestesiassa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Paikallispuudutteen injisoiminen vahingossa suoneen voi aiheuttaa välittömän systeemisen toksisen reaktion (sekunttien tai muutaman minuutin sisällä). Jos kyse on yliannostuksesta, systeemisen toksisuuden merkit ilmaantuvat myöhemmin (15 60 minuutin kuluttua injektiosta), mikä johtuu veren puudutepitoisuuden hitaammasta suurenemisesta. Akuutti systeeminen toksisuus Systeemiset toksiset reaktiot liittyvät pääasiassa keskushermosto- ja verenkiertojärjestelmiin. Tällaiset reaktiot aiheutuvat suurista paikallispuudutteiden pitoisuuksista veressä. Tällaisia tilanteita voi esiintyä (tahattoman) suonensisäisen injektion tai yliannostuksen seurauksena tai jos puudute imeytyy poikkeuksellisen nopeasti hyvin verisuonitetuilta alueilta (ks. kohta 4.4). Keskushermostojärjestelmän häiriöt ovat samanlaisia kaikilla amidityyppisillä paikallispuudutteilla, kun taas verenkiertojärjestelmän oireet riippuvat lähinnä niin määrällisesti kuin laadullisestikin käytetystä lääkeaineesta. Keskushermoston toksisuus ilmenee asteittain siten, että oireet ja reaktiot pahenevat. Ensimmäiset oireet ovat tavallisesti heikotus, suunympäryksen parestesia, kielen tunnottomuus, hyperakusia, tinnitus ja näköhäiriöt. Dysartria, lihasnykinät ja lihasvapina ovat vakavampia oireita ja edeltävät kouristelun alkamista. Näitä oireita ei tule sekoittaa neuroottiseen käyttäytymiseen. Seuraavaksi voi ilmetä tajuttomuutta ja grand mal -kouristuksia, jotka voivat kestää muutamasta sekunnista useaan minuuttiin. Hypoksia ja hyperkarbia ilmenevät nopeasti kouristusten jälkeen johtuen lisääntyneestä lihastoiminnasta, hengityksen häiriintymisestä ja hengitysteiden tukkeutumisesta. Vakavissa tapauksissa voi esiintyä hengityspysähdyksiä. Asidoosi, hyperkalemia ja hypoksia lisäävät ja pidentävät puudutteiden toksisia vaikutuksia. Toipumiseen vaikuttaa puudutteen poistuminen keskushermostosta ja sen jälkeen metabolia ja erittyminen. Toipuminen voi olla nopeata, jos ei ole käytetty suuria puuduteannoksia. Sydän- ja verenkiertojärjestelmän toksisuutta saattaa ilmaantua vaikeissa tapauksissa, ja sitä edeltävät yleensä keskushermoston toksiset oireet. Vahvasti sedatoiduilta ja yleisanestesiassa olevilta potilailta ennakoivat keskushermosto-oireet saattavat puuttua. Verenpaineen alenemista, sydämen harvalyöntisyyttä, rytmihäiriöitä ja jopa sydänpysähdys saattaa esiintyä puudutteiden suurilla systeemisillä pitoisuuksilla, mutta sydänpysähdyksen ilmaantuminen ilman ennakoivia keskushermosto-oireita on harvinaista. Lapsilla puudutetoksisuuden varhaisia merkkejä voi olla vaikea havaita jos puudutus on annettu yleisanestesiassa. Akuutin toksisuuden hoitaminen Jos akuutin systeemisen toksisuuden oireita ilmenee, tulee puudutteen injektio lopettaa heti. Systeemisestä toksisuudesta kärsivän potilaan hoito käsittää kouristusten estämisen ja tarvittavan ventilaation ja hapensaannin varmistamisen, tarvittaessa avustetulla tai kontrolloidulla ventilaatiolla. Jos kouristuksia esiintyy, ne täytyy hoitaa välittömästi laskimonsisäisellä injektiolla 100 200 mg tiopentaalia tai 5 10 mg diatsepamia. Pitkittynyt kouristus saattaa vaarantaa potilaan ventilaation ja hapensaannin. Jos näin tapahtuu, lihasrelaksantin (esim. suksametoni 1mg/kg) injektointi helpottaa ventilaatiota ja hapensaantia voidaan kontrolloida. Varhaista endotrakeaalista intubaatiota täytyy harkita tällaisissa tapauksissa.

Kunhan kouristukset ovat hallinnassa ja riittävä keuhkotuuletus on varmistettu, muuta hoitoa ei yleensä tarvita. Hypotensiotapauksissa vasopressoria, mieluiten sellaista, jolla on inotrooppinen vaikutus, esim. efedriini 15 30 mg, tulee antaa laskimonsisäisesti. Jos verenkierto pysähtyy, aloitetaan välittömästi elvytys. Tällöin on erittäin tärkeää ylläpitää riittävä hapetus, keuhkotuuletus ja verenkierto sekä hoitaa asidoosi. Kardiovaskulaarisen laman esiintyessä (hypotensio, bradykardia) on harkittava sopivan hoidon antamista laskimonsisäisillä nesteillä, vasopressorilla, inotrooppisilla lääkkeillä ja/tai lipidiemulsiolla. Lapsille annettavat annokset on suhteutettava lapsen ikään ja painoon. Bupivakaiinista johtuva sydämenpysähdys ei välttämättä reagoi helposti sähköiseen defibrillaatioon, joten elvytystä on jatkettava aktiivisesti pitkän ajan. Voimakkaasta tai täydellisestä spinaalipuudutuksesta johtuva hengityshalvaus epiduraalipuudutuksen aikana on hoidettava varmistamalla avoin ilmatie ja antamalla happea avustetulla tai kontrolloidulla ventilaatiolla. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: paikallispuudutteet, amidit, ATC-koodi: N01BB01 Vaikutusmekanismi ja farmakodynaamiset vaikutukset Bupivakaiinihydrokloridi on pitkävaikutteinen amidityyppinen puudute, jolla on sekä anesteettinen että analgeettinen vaikutus. Suurempia annoksia käytettäessä se saa aikaan kirurgisen anestesian, kun taas pienemmillä annoksilla saadaan aikaan sensorinen salpaus (analgesia), johon liittyy vain vähäinen motorinen salpaus. Bupivakaiinin puuduttavan vaikutuksen alkamis- ja kestoaika riippuvat annoksesta ja antokohdasta. Bupivakaiini, kuten muutkin puudutteet, salpaa palautuvasti impulssien johtumisen hermosyitä pitkin estämällä natriumionien pääsyn hermosyiden solukalvon läpi sisälle soluun. Hermon solukalvon natriumkanavia pidetään puudutemolekyylien reseptorina. Puudutteilla voi olla samanlainen salpaava vaikutus esim. aivojen ja sydänlihaksen impulsseja välittävillä kalvoilla. Jos liikaa puudutetta joutuu nopeasti verenkiertoon, voi ilmetä toksisia oireita pääasiassa keskushermostossa ja verenkiertoelimistössä. Keskushermostotoksisuus (ks. kohta 4.8.1) ilmenee yleensä jo alhaisemmilla plasmapitoisuuksilla ja edeltää yleensä kardiovaskulaarisia vaikutuksia. Puudutteiden suora vaikutus sydämeen hidastaa johtumista, heikentää sydämen supistusvoimaa ja saattaa aiheuttaa sydänpysähdyksen. Epäsuoria kardiovaskulaarisia vaikutuksia (hypotensio, bradykardia) voi esiintyä epiduraalipuudutuksen yhteydessä riippuen samanaikaisesta sympaattisen hermoston salpauksen laajuudesta. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Bupivakaiinin pka on 8,1 ja jakautumisvakio 346 (25 C n-oktanoli/fosfaattipuskuri ph 7,4). Bupivakaiinin metaboliittien farmakologinen vaikutus on heikompi kuin bupivakaiinin.

Bupivakaiinin pitoisuus plasmassa riippuu annoksesta, antoreitistä ja injektiokohdan verisuonikkuudesta. Bupivakaiinilla on täydellinen ja kaksivaiheinen imeytyminen epiduraalitilasta puoliintumisaikojen ollessa 7 minuuttia ja 6 tuntia. Hidas imeytyminen rajoittaa bupivakaiinin eliminaationopeutta. Tämä selittää puudutteen hitaamman eliminaation epiduraalisen annoksen jälkeen verrattuna laskimonsisäiseen antoon. Jakautuminen ja eliminaatio Bupivakaiinin kokonaisplasmapuhdistuma on 0,58 l/min, jakautumistilavuus vakaassa tilassa on 73 litraa, eliminaation puoliintumisaika 2,7 tuntia ja arvioitu erittymissuhde maksassa 0,38 laskimonsisäisen annon jälkeen. 96 % plasman bupivakaiinista on sitoutunut proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa 1 -glykoproteiiniin. Bupivakaiinin puhdistuma tapahtuu melkein kokonaan maksan metabolian kautta. Puhdistumaan vaikuttaa enemmän maksan entsyymitoiminta kuin perfuusio. Pediatriset potilaat Lapsilla farmakokinetiikka on samanlainen kuin aikuisilla. Epiduraalisen kestoinfuusion aikana on todettu plasman kokonaispitoisuuden suurenemista, joka liittyy happaman alfa 1 -glykoproteiinin määrän lisääntymiseen leikkauksen jälkeen. Sitoutumattoman, ts. farmakologisesti aktiivisen, bupivakaiinin pitoisuus on sama ennen leikkausta ja sen jälkeen. Bupivakaiini läpäisee istukan helposti ja tasapainotila sitoutumattoman lääkkeen suhteen saavutetaan nopeasti. Plasman proteiinisidonnaisuus sikiöllä on alhaisempi kuin äidillä, joten sikiöllä on pienempi plasman kokonaispitoisuus. Bupivakaiini metaboloituu suurelta osin maksassa CYP3A4:n välityksellä, pääasiassa aromaattisen hydroksylaation kautta 4-hydroksibupivakaiiniksi ja N-dealkylaatiolla pipekolyyliliksylidiiniksi (PPX). Noin 1 % bupivakaiinista erittyy virtsaan muuttumattomana 24 tunnin kuluessa ja noin 5 % PPX:nä. PPX:n ja 4-hydroksibupivakaiinin pitoisuudet plasmassa bupivakaiini-infuusion aikana ja sen jälkeen ovat pieniä verrattuna itse bupivakaiiniin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta sekä akuuttia ja subkroonista toksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa muuhun erityiseen vaaraan ihmisille kuin mitä valmisteyhteenvedon muissa osissa on ilmoitettu. Bupivakaiinin mahdollista mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole määritetty. Bupivakaiini läpäisee istukan. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa rottien jälkeläisten henkiinjääminen väheni ja sikiökuolleisuutta havaittiin kaniineilla, kun bupivakaiiniannokset olivat viisi tai yhdeksän kertaa suurempia kuin ihmisille suositeltu enimmäisannos. Reesusapinoilla tehdyssä tutkimuksessa oli viitteitä synnytyksen jälkeisen käytöksen muuttumisesta, kun apinat altistuivat bupivakaiinille synnytyksessä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Natriumhydroksidi (E524) (ph:n säätöön) Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Laimennuksen jälkeen: Kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen stabiiliuden on osoitettu kestävän 7 vuorokautta 20 25 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos sitä ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä ne saa ylittää 24 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa, ellei käyttökuntoon saattaminen / laimentaminen (jne.) ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validioiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kirkas, tyypin I lasiampulli ja kirkas, tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on kumisuljin ja irti repäistävä sinetti. Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injektioneste, liuos: 5 ml ampullit, joissa on valkoinen raita, toimitetaan 5 ja 10 ampullin pakkauksissa. 10 ml ampullit, joissa on vihreä raita, toimitetaan 5, 10, 15 ja 20 ampullin pakkauksissa. 20 ml injektiopullot, joissa on klorobutyylikumisuljin ja oranssi irti repäistävä sinetti, toimitetaan 1 injektiopullon pakkauksissa. Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektioneste, liuos: 2 ml ampullit, joissa on kaksi oranssia rengasta, toimitetaan 5 ja 10 ampullin pakkauksissa. 4 ml ampullit, joissa on punainen raita, toimitetaan 5 ja 10 ampullin pakkauksissa. 5 ml ampullit, joissa on sininen raita, toimitetaan 5 ja 10 ampullin pakkauksissa. 10 ml ampullit, joissa on keltainen raita, toimitetaan 5, 10, 15 ja 20 ampullin pakkauksissa. 20 ml injektiopullot, joissa on klorobutyylikumisuljin ja punainen irti repäistävä sinetti, toimitetaan 1 injektiopullon pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vain kertakäyttöön. Käytä välittömästi avaamisen jälkeen. Vain kirkasta liuosta, jossa ei ole käytännössä katsoen hiukkasia, saa käyttää. Käyttämättä jäävä liuos on hävitettävä. Valmisteluohjeet pitoisuudelle 1,25 mg/ml: Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injektioneste, liuos: Vedä 250 ml liuotinta 500 ml:n PVC-muovia sisältämättömästä liuotinpussista/-pullosta ja injisoi 250 ml Bupivacaine Accord 2,5 mg/ml injektionestettä 500 ml:n PVC-muovia sisältämättömään liuotinpussiin/-pulloon, jotta saadaan lopullinen pitoisuus 1,25 mg/ml. Liuotinpussia/-pulloa tulee ravistella kevyesti lääkkeen sekoittamiseksi tasaiseksi. Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektioneste, liuos: Vedä 125 ml liuotinta 500 ml:n PVC-muovia sisältämättömästä liuotinpussista/-pullosta ja injisoi 125 ml Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektionestettä 500 ml:n PVC-muovia sisältämättömään liuotinpussiin/-pulloon, jotta saadaan lopullinen pitoisuus 1,25 mg/ml.

Liuotinpussia/-pulloa tulee ravistella kevyesti lääkkeen sekoittamiseksi tasaiseksi. Valmisteluohjeet pitoisuudelle 2,5 mg/ml: Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektioneste, liuos: Vedä 250 ml liuotinta 500 ml:n PVC-muovia sisältämättömästä liuotinpussista/-pullosta ja injisoi 250 ml Bupivacaine Accord 5 mg/ml injektionestettä 500 ml:n PVC-muovia sisältämättömään liuotinpussiin/-pulloon, jotta saadaan lopullinen pitoisuus 2,5 mg/ml. Liuotinpussia/-pulloa tulee ravistella kevyesti lääkkeen sekoittamiseksi tasaiseksi. Bupivacaine Accord on yhteensopiva sekoitettavaksi 0,9-prosenttisen (w/v) (9 mg/ml) natriumkloridiinjektionesteen tai Ringerin laktaattiliuoksen kanssa. Lääkevalmistetta ei saa kuitenkaan sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4HF Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MT nr: 32767 MT nr: 32768 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11/08/2016