1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Pergoveris 150 IU/75 IU injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää 150 IU (vastaa 11 mikrogrammaa) follitropiinialfaa (r-hfsh) ja 75 IU (vastaa 3,0 mikrogrammaa) lutropiinialfaa (r-hlh). Käyttövalmiiksi saatettu liuos sisältää 150 IU r-hfsh:ta ja 75 IU r-hlh:ta millilitraa kohden. Follitropiinialfa ja lutropiinialfa on tuotettu geneettisesti muunnelluissa kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut). Apuaineet: sakkaroosi, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumdivetyfosfaattimonohydraatti. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. Kuiva-aine: valkoinen kylmäkuivattu pelletti. Liuotin: kirkas väritön liuos. Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen ph on 6.5-7.5. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Pergoveris on indikoitu follikkelien kehittymisen stimulointiin naisille, joilla on vaikea LH- ja FSHpuutos. Kliinisissä tutkimuksissa tällaisten potilaiden määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LHpitoisuutta <1,2 IU/l. 4.2 Annostus ja antotapa Pergoveris-hoito tulisi aloittaa sellaisen lääkärin valvonnassa, jolla on kokemusta hedelmättömyysongelmien hoidossa. Pergoveris on tarkoitettu annettavaksi subkutaanisesti. Kuiva-aine tulisi liuottaa juuri ennen käyttöä pakkauksessa olevalla liuotinaineella. Pergoveris-hoidon tarkoitus naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos (hypogonadotrooppinen hypogonadismi), on yhden kypsän Graafin follikkelin kehittäminen, josta munasolu irtoaa ihmisen koriongonadotropiinin (hcg) annon jälkeen. Pergoveris tulisi antaa päivittäisten injektioiden sarjana. Koska kuukautiset puuttuvat näiltä potilailta ja heidän oma estrogeenituotantonsa on vähäistä, voidaan hoito aloittaa milloin tahansa. Hoito tulisi sovittaa yksilöllisesti vasteen mukaan, jota arvioidaan mittaamalla follikkelin koko ultraäänitutkimuksella ja estrogeenivaste. Suositeltava hoidon aloitusannos on yksi Pergoveris - injektiopullo päivittäin. Mikäli käytetään vähemmän kuin yksi Pergoveris-injektiopullo päivässä voi follikulaarivaste olla heikko, sillä lutropiinialfan määrä voi olla riittämätön (ks. kohta 5.1). 2
Mikäli FSH:n annoksen nostoa pidetään tarkoituksenmukaisena tulisi annoksen säädön tapahtua 7-14 päivän välein ja mieluiten 37,5-75 IU:n lisäyksin rekisteröityä follitropiinialfavalmistetta käyttäen. Yhden kierron kohdalla on stimulaation kestoa mahdollista jatkaa aina viiteen viikkoon saakka. Kun optimaalinen vaste on saatu aikaan, potilaalle annetaan kertainjektiona 5 000 10 000 IU hcg:tä 24-48 tunnin kuluttua viimeisestä Pergoveris-injektiosta. Potilaan tulisi olla yhdynnässä hcg-injektion antamispäivänä ja sitä seuraavana päivänä. Vaihtoehtoisesti potilaalle voidaan tehdä kohdunsisäinen keinohedelmöitys (IUI). Luteaalivaiheen tukea voidaan harkita, sillä luteotrooppisesti aktiivisten aineiden (LH/hCG) puute ovulaation jälkeen voi johtaa keltarauhasen ennenaikaiseen toimintakyvyttömyyteen. Mikäli vaste on liiallinen on hoito lopetettava ja hcg:n antamisesta pidättäydyttävä. Tällöin seuraava hoito tulisi aloittaa pienemmällä FSH-annoksella. Kliinisissä tutkimuksissa potilaiden, joilla on vaikea LH- ja FSH-puutos, määritelmänä käytettiin endogeenista seerumin LH-pitoisuutta <1,2 IU/l keskuslaboratoriossa mitattuna. On kuitenkin huomioitava, että eri laboratorioiden LH-mittauksissa on eroja. Näissä tutkimuksissa ovulaatioaste kiertoa kohti oli 70-75%. 4.3 Vasta-aiheet Pergoveris on vasta-aiheinen potilailla, joilla on: yliherkkyys vaikuttaville aineille follitropiinialfalle ja lutropiinialfalle tai apuaineille hypotalamuksen ja aivolisäkkeen kasvain suurentuneet munasarjat tai munasarjakysta, silloin kun syynä ei ole munasarjojen monirakkulatauti tuntemattomasta syystä johtuvaa gynekologista verenvuotoa munasarja-, kohtu- tai rintasyöpä. Pergoveris-valmistetta ei tule käyttää silloin kun riittävää hoitovastetta ei voida saavuttaa, kuten esimerkiksi: primääri munasarjojen toimintahäiriö synnytyselinten epämuodostumat, jotka tekevät normaalin raskauden mahdottomaksi kohdun sidekudoskasvaimet, jotka tekevät raskauden mahdottomaksi 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Pergoveris sisältää tehokkaita gonadotrooppisia aineita, jotka voivat aiheuttaavaikeudeltaan lievistä vakaviin vaihtelevia haittavaikutuksia, ja ainoastaan hedelmättömyysongelmiin ja hedelmällisyyshoitoihin perusteellisesti perehtyneiden lääkäreiden tulisi käyttää sitä. Gonadotropiinihoito edellyttää tiettyä ajallista sitoutumista lääkäreiltä sekä avustavalta hoitohenkilökunnalta, ja lisäksi tarvitaan asianmukainen seurantalaitteisto. Pergoveris-valmisteen turvallinen ja tehokas käyttö naisilla edellyttää munasarjavasteen säännöllistä seuraamista ultraäänellä, joko pelkästään tai mieluiten yhdistettynä seerumin estrogeenitasojen mittaamiseen. Potilaiden välillä voi esiintyä variaatiota FSH/LH-vasteen suhteen, ja joillain potilailla FSH/LH-vaste on huono. Naisille tulisi käyttää hoitotavoitteeseen nähden matalinta vaikuttavaa annosta. Pergoveris-valmisteen itseannostelu on suositeltavaa ainoastaan motivoituneille ja riittävän pistosohjauksen saaneille potilaille, joilla on käytettävissään asiantuntija-apua. Ensimmäinen Pergoveris-annos tulee antaa lääkärin valvonnassa. Potilaita, joilla on porfyria tai joiden suvussa on esiintynyt porfyriaa, on seurattava huolella Pergoveris-hoidon aikana. Porfyrian paheneminen tai puhkeaminen voi vaatia hoidon lopettamisen. 3
Pergoveris sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) annosta kohden, ja on periaatteessa natriumiton. Pergoveris sisältää 30 mg sakkaroosia annosta kohden. Tämä tulisi ottaa huomioon hoidettaessa potilaita, joilla on diabetes mellitus. Ennen hoidon aloittamista tulee lapsettomuuden syy selvittää huolellisesti ja arvioida mahdolliset raskauden vasta-aiheet. Potilaat tulee tutkia erityisesti seuraavien varalta: hypotyreoosi lisämunuaiskuoren vajaatoiminta hyperprolaktinemia ja aivolisäkkeen tai hypotalamuksen kasvaimet. Tarvittaessa on annettava asianmukaista erityishoitoa. Follikkelien stimulaation yhteydessä munasarjojen hyperstimulaation vaara on suurentunut mahdollisen liiallisen estrogeenivasteen sekä useiden follikkelien samanaikaisen kypsymisen suhteen. Kliinisissä tutkimuksissa lutropiinialfan on osoitettu yhdessä follitropiinialfan kanssa lisäävän munasarjojen herkkyyttä gonadotropiineille. Mikäli FSH:n annoksen nostoa pidetään tarkoituksenmukaisena tulisi annoksen säädön tapahtua 7-14 päivän välein ja mieluiten 37,5-75 IU:n lisäyksin rekisteröityä follitropiinialfavalmistetta käyttäen. Munasarjojen hyperstimulaatiosyndrooma (OHSS) ja komplisoitumaton munasarjojen laajentuma ovat erillisiä lääketieteellisiä tiloja. OHSS voi esiintyä vaikeudeltaan pahenevana. Se käsittää merkittävän munasarjojen laajentuman, sukupuolihormonien korkeat pitoisuudet seerumissa ja verisuonien lisääntyneen läpäisevyyden, joka voi johtaa nesteen kertymiseen vatsakalvon-, keuhkopussin- sekä harvinaisissa tapauksissa sydänpussinonteloon. Vaikeissa OHSS-tapauksissa voidaan havaita seuraavia oireita: vatsakipua vatsan pullistumaa merkittävää munasarjojen laajentumaa painonnousua hengenahdistusta vähävirtsaisuutta sekä ruoansulatuskanavan oireita kuten pahoinvointia, oksentelua ja ripulia. Kliinisessä tutkimuksessa voi paljastua: hypovolemia hemokonsentraatio elektrolyyttihäiriö askitesta verta vatsaontelossa pleuraalinen effuusio pleuranestettä akuutti hengenahdistus sekä tromboembolia. Hyvin harvinaisissa tapauksissa vaikeaa OHSS:ää voi komplisoida keuhkoembolia, iskeeminen aivohalvaus ja sydäninfarkti. Liiallinen munasarjavaste aiheuttaa vain harvoin merkittävää hyperstimulaatiota, jollei hcg:tä anneta ovulaation indusoimiseksi. Täten munasarjojen hyperstimulaation ollessa kyseessä on viisasta pidättyä hcg:n antamisesta ja neuvoa potilasta pidättymään yhdynnästä tai käyttämään estemenetelmää vähintään 4 vrk. OHSS voi edetä nopeasti (24 tunnissa tai muutamien päivien kuluessa) vakavaksi tilaksi, joten potilaita on seurattava vähintään kahden viikon ajan hcg:n antamisen jälkeen. OHSS:n tai monisikiöraskauden riskin (ks. alla oleva) minimoimiseksi suositellaan sekä ultraäänitutkimuksia että estradiolimäärityksiä. Anovulaatiossa OHSS:n riski on lisääntynyt kun 4
seerumin estradiolipitoisuus on > 900 pg/ml (3 300 pmol/l) ja kun potilaalla on yli kolme follikkelia, joiden halkaisija on vähintään 14 mm. Pergoveris-valmisteen ja FSH:n suositeltujen annostus- ja antotapaohjeiden noudattamisen sekä huolellisen hoidon monitoroinnin avulla minimoidaan munasarjojen hyperstimulaation ja monisikiöisen raskauden ilmaantuvuus (ks. alla oleva). Jos raskaus alkaa voi OHSS olla tavallista vaikeampi ja pitkällisempi. Useimmiten OHSS ilmenee hormonihoidon lopettamisen jälkeen ja saavuttaa maksiminsa noin seitsemästä kymmeneen päivän kuluttua hoidosta. Yleensä OHSS päättyy spontaanisti kuukautisten alkamisen myötä. Vakavan OHSS:n ilmetessä tulisi gonadotropiinihoito keskeyttää jos se on yhä meneillään. Potilas tulisi ohjata sairaalahoitoon ja antaa erityistä hoitoa OHSS:ään. Tämä oireyhtymä esiintyy useammin potilailla, joilla on munasarjojen monirakkulatauti. Ovulaatioinduktiopotilailla monisikiöisen raskauden ja monilapsisen synnytyksen ilmaantuvuus on lisääntynyt luonnolliseen hedelmöittymiseen verrattuna. Valtaosa monilukuisista hedelmöittymisistä on kaksosia. Monisikiöisen raskauden riskin minimoimiseksi suositellaan munasarjavasteen huolellista seurantaa. Potilaille tulisi kertoa mahdollisesta monisikiöisen raskauden riskistä ennen hoidon aloittamista. Raskauden keskeytymisen ilmaantuvuus keskenmenon johdosta on normaaliväestöä korkeampi potilailla, joilla follikkelien kasvua stimuloidaan ovulaatioinduktiota tai avusteisia lisääntymismenetelmiä varten. Hoidon keskeyttämistä tulisi harkita, mikäli epäillään OHSS:n tai monisikiöisen raskauden mahdollisuutta. Naisilla, joilla on ollut munanjohdinsairaus on olemassa kohdunulkoisen raskauden vaara riippumatta siitä, onko raskaus alkanut spontaanilla hedelmöitymisellä vai hedelmällisyyshoidoilla. Kohdunulkoisten raskauksien esiintyvyydeksi keinohedelmöityksen jälkeen ilmoitetaan 2-5%, verrattuna normaaliväestön 1-1,5%:iin. Munasarjojen ja muiden lisääntymiselinten kasvaimia, sekä hyvän- että pahanlaatuisia, on raportoitu naisilla, joita on hoidettu lääkkeillä useita hoitojaksoja hedelmättömyyden vuoksi. Ei ole vielä osoitettu lisääkö gonadotropiinihoito näiden kasvainten esiintymisriskiä hedelmättömillä naisilla vai ei. Synnynnäisten epämuodostumien esiintyvyys avusteisten lisääntymismenetelmien käytön jälkeen saattaa olla hieman suurempi verrattuna luonnolliseen hedelmöitymiseen. Tämän arvellaan johtuvan vanhempien ominaisuuksista (esim. äidin ikä, siemennesteen ominaisuudet) ja monisikiöraskauksista. Gonadotropiinihoito voi entisestään kasvattaa tromboembolisten tapahtumien vaaraa naisilla, joilla on yleisesti tunnustetut riskitekijät, kuten oma tai sukutausta. Näillä naisilla gonadotropiinihoidon hyöty täytyy punnita vaaroja vastaan. On kuitenkin syytä huomioida, että jo raskaus itsessään suurentaa verisuonitukosten vaaraa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Pergoveris-valmistetta ei tule antaa muihin lääkevalmisteisiin sekoitettuna samassa injektiossa, lukuun ottamatta follitropiinialfaa. 4.6 Raskaus ja imetys Pergoveris-valmistetta ei tule käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 5
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Hermosto Hyvin yleinen ( 1/10) Päänsärky Yleinen ( 1/100, <1/10) Uneliaisuus Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hyvin harvinainen (<1/10 000) Astman pahenemisvaihe tai paheneminen Ruoansulatuselimistö Yleinen ( 1/100, <1/10) Vatsakipu ja ruoansulatuskanavan oireet, kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsan kouristukset sekä turvotus Verisuonisto Hyvin harvinainen (<1/10 000) Tromboembolia, liittyy yleensä vaikeaan OHSS:ään Yleisoireet ja antopaikassa todetut haitat Hyvin yleinen (>1/10) Lievä tai vakava pistoskohdan reaktio (kipu, punoitus, mustelmat, turvotus ja/tai ärsytys pistoskohdassa) Immuunijärjestelmä Hyvin harvinainen (<1/10 000) Lievä systeeminen allerginen reaktio (esim. eryteeman, ihottuman, kasvojen turvotuksen, urtikarian, turvotuksen, hengitysvaikeuksien lievät muodot). Vakavia allergisia reaktioita, mukaan lukien anafylaktiset reaktiot, on myös raportoitu. Sukupuolielimet ja rinnat Hyvin yleinen ( 1/10) Munasarjakystat 4.9 Yliannostus Yleinen ( 1/100, <1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) Kipu rinnoissa, kipu lantion alueella, lievä tai kohtalainen OHSS Vaikea OHSS Munasarjatorsio, OHSS:n komplikaatio Pergoveris-valmisteen yliannostuksen oireita ei tunneta. Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymä on kuitenkin mahdollinen yliannostuksen seuraus. Munasarjojen hyperstimulaatiota kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: gonadotropiinit, ATC-koodi: G03GA05 / G03GA07. 6
Pergoveris-valmiste sisältää follikkelia stimuloivaa hormonia ja luteinisoivaa hormonia, jotka on tuotettu geneettisesti muunnelluissa kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO-solut). Kliinisissä tutkimuksissa follitropiinialfa lutropiinialfa-yhdistelmän teho on osoitettu naisilla, joilla on hypogonadotrooppinen hypogonadismi. Stimuloitaessa follikkelien kehittymistä anovulatorisilla naisilla, joilla on LH- ja FSH-puutos, lutropiinialfan annon primäärinen vaikutus on estradiolierityksen lisääntyminen follikkeleista, joiden kasvua FSH stimuloi. Sopivaa r-hlh:n (lutropiinialfan) annosta on tutkittu yhdessä kliinisessä tutkimuksessa naisilla, joilla oli hypogonadotrooppinen hypogonadismi ja endogeeninen seerumin LH-pitoisuus <1,2 IU/l. 75 IU:n r-hlh-annos vuorokaudessa (yhdessä 150 IU follitropiinialfan [r-hfsh] kanssa) sai aikaan riittävän follikkelien kehittymisen ja estrogeenin tuotannon. 25 IU:n r-hlh-annos päivässä (yhdessä 150 IU follitropiinialfan [r-hfsh] kanssa) ei saanut aikaan riittävää follikkelien kehittymistä. Sen vuoksi käytettäessä vähemmän kuin yksi Pergoveris-injektiopullo vuorokaudessa voi LH-aktiivisuus olla liian pieni riittävän follikkelien kehittymisen varmistamiseksi. 5.2 Farmakokinetiikka Follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla on osoitettu olevan sama farmakokineettinen profiili kuin follitropiinialfalla ja lutropiinialfalla erikseen. Follitropiinialfa Laskimoon annon jälkeen follitropiinialfa jakautuu solunulkoiseen nestetilaan. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin 2 tuntia ja loppuvaiheen puoliintumisaika noin vuorokausi. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 10 l ja kokonaispuhdistuma 0,6 l/h. Kahdeksasosa follitropiinialfa-annoksesta erittyy virtsaan. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 70 %. Toistuvien injektioiden jälkeen follitropiinialfa kumuloituu kolminkertaisesti saavuttaen vakaan tilan 3-4 vuorokauden kuluessa. Naisilla, joiden endogeeninen gonadotropiinieritys on vaimennettu, follitropiinialfa-hoidon on kuitenkin osoitettu stimuloivan tehokkaasti follikkelien kehittymistä ja steroidogeneesiä, vaikka LH-pitoisuus ei ole mitattavissa. Lutropiinialfa Laskimoon annon jälkeen lutropiinialfa jakautuu nopeasti. Alkuvaiheen puoliintumisaika on noin tunti ja eliminaatio elimistöstä tapahtuu noin 10-12 tunnin loppuvaiheen puoliintumisajalla. Vakaan tilan jakautumistilavuus on noin 10-14 l. Lutropiinialfa noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa määritettynä AUC:llä, joka on suoraan verrannollinen käytettyyn annokseen. Kokonaispuhdistuma on noin 2 l/h, ja alle 5% annoksesta erittyy virtsaan. Keskimääräinen viipymisaika on noin 5 tuntia. Absoluuttinen biologinen hyötyosuus ihon alle annetun injektion jälkeen on noin 60 %; loppuvaiheen puoliintumisaika on hieman pidentynyt. Lutropiinialfan farmakokinetiikka yksittäisen ja toistuvien injektioiden jälkeen on vastaavanlainen ja lutropiinialfan kumuloituminen on minimaalista. Follitropiinialfalla ei ole yhtäaikaisesti annettuna vaikutusta farmakokinetiikkaan. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta sekä geenitoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. 7
6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine: Sakkaroosi Polysorbaatti 20 Metioniini Dinatriumvetyfosfaattidihydraatti Natriumdivetyfosfaattimonohydraatti Fosforihappo, väkevä, ph:n säätämistä varten Natriumhydroksidi ph:n säätämistä varten Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. Käytettävä kerralla välittömästi pakkauksen avaamisen ja käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Kuiva-aine: 3 ml:n injektiopullot (tyypin I lasia), joissa on tulppa (bromobutyylikumia) ja alumiinisinettirengas. Yksi injektiopullo sisältää 11 mikrogrammaa r-hfsh:ta ja 3 mikrogrammaa r-hlh:ta. Liuotin: 3 ml:n injektiopullot (tyypin I lasia), joissa on Teflon-päällysteinen kumitulppa ja alumiinisinettirengas. Yksi liuotinta sisältävä injektiopullo sisältää 1 ml:n injektionesteisiin käytettävää vettä. Lääkevalmiste toimitetaan 1, 3 ja 10 injektiopullon pakkauksissa, joissa on vastaava määrä, 1, 3 ja 10, liuotinta sisältävää injektiopulloa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Kertakäyttöön. Pergoveris on liuotettava ennen käyttöä mukana toimitettavalla liuottimella. Liuosta ei tule käyttää jos se sisältää hiukkasia tai ei ole kirkas. 8
Pergoveris voidaan sekoittaa follitropiinialfaan ja antaa valmisteet yhtäaikaisesti yhtenä injektiona. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Lontoo E14 9TP Yhdistynyt kuningaskunta 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/07/396/001 EU/1/07/396/002 EU/1/07/396/003 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25/06/2007 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9