TULEHDUSKIPULÄÄKKEIDEN FARMAKOKINETIIKKA KOIRALLA, KIRJALLISUUSKATSAUS

TULEHDUSKIPULÄÄKKEIDEN FARMAKOKINETIIKKA KOIRALLA, KIRJALLISUUSKATSAUS Eläinlääketieteen lisensiaatin tutkielma ELK Milla Luukko Kevät 2009 Helsingin yliopisto Eläinlääketieteellinen tiedekunta Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen laitos Eläinlääketieteellinen farmakologia ja toksikologia

Tiedekunta - Fakultet Faculty Eläinlääketieteellinen tiedekunta Tekijä - Författare Author Laitos - Institution Department Kliinisen hevos- ja pieneläinlääketieteen laitos Milla Luukko Työn nimi - Arbetets titel Title Tulehduskipulääkkeiden farmakokinetiikka koiralla, kirjallisuuskatsaus Oppiaine - Läroämne Subject Eläinlääketieteellinen farmakologia ja toksikologia Työn laji - Arbetets art Level Aika - Datum Month and year Sivumäärä - Sidoantal Number of pages Lisensiaatin tutkielma Tiivistelmä - Referat Abstract 23.4.2009 49 Tulehduskipulääkkeet ovat Suomessa yksi käytetyimmistä lääkeaineryhmistä koirilla. Kennelliitto on asettanut eri lääkeaineryhmille dopingvaroajat, joita tulee noudattaa Kennelliiton alaisissa kokeissa ja kilpailuissa. Kennelliiton varoaikojen pituudet eivät kuitenkaan perustu minkäänlaiseen tieteelliseen tutkimustietoon. Lisäksi dopingsäännöissä ei oteta kantaa siihen, onko lääkeaineella näytteenottohetkellä enää minkäänlaista vaikutusta elimistössä, vaan jäämien osalta noudatetaan ns. nollatoleranssia eli koiralta otetuissa näytteissä ei saa löytyä minkäänlaisia jäämiä käytetyistä lääkkeistä. Lääkeainejäämiä etsitään ensisijaisesti virtsanäytteestä, ja verinäyte otetaan vain erityistapauksissa, esimerkiksi jos virtsanäytettä ei saada tai jos on syytä epäillä, että koiralle on annettu alkoholia. Tässä kirjallisuuskatsauksessa on koottu yhteen koirille soveltuvien Suomessa markkinoilla olevien tulehduskipulääkkeiden farmakokineettiset tiedot. Työssä on keskitytty nimenomaan koirilla tehtyihin tutkimuksiin. Tulehduskipulääkkeiden eliminaationopeudessa esiintyy selviä eroja yksilöiden ja rotujen välillä, mikä on otettava huomioon varoaikoja määritettäessä. Tärkeimpien eliminaatioelinten eli maksan ja munuaisten vajaatoiminta hidastaa lääkeaineiden eliminaatiota, kuten myös tulehdukselliset tilat elimistössä johtuen tulehduskipulääkkeiden voimakkaasta sitoutumisesta proteiineihin. Tulehduskipulääkkeille on myös tyypillistä päätyminen enterohepaattiseen kiertoon, mikä voi pidentää lääkkeen eliminaatioaikaa. Tarkasteltaessa eri tulehduskipulääkkeiden eliminaatioparametreja koiralla, tuntuu Kennelliiton niille määräämä 28 vuorokauden varoaika tarpeettoman pitkältä. Useita tulehduskipulääkkeitä ei myöskään edes pystytä havaitsemaan virtsasta, koska ne eliminoidaan suurimmalta osalta tai lähes kokonaan ulosteiden kautta, jolloin negatiivinen virtsanäyte ei välttämättä takaa sitä, että koiralla ei olisi lääkeainetta elimistössä. Toisaalta taas virtsaan eliminoituvien lääkkeiden metaboliitteja voi löytyä virtsasta pitkään vielä senkin jälkeen kun lääkeainepitoisuus on plasmassa laskenut jo mittausherkkyyksien alle. Koirilla noudatettavien dopingvaroaikojen pituudet tulisikin laatia tieteellisen tutkimustietoon perustuen. Avainsanat Nyckelord Keywords koira, tulehduskipulääke, NSAID, farmakokinetiikka Säilytyspaikka Förvaringställe Where deposited Viikin tiedekirjasto Työn valvoja (professori tai dosentti) ja ohjaaja(t) Instruktör och ledare Director and Supervisor(s) Työn valvoja: Marja Raekallio Työn ohjaajat: Marja Raekallio ja Juhana Honkavaara

SISÄLLYSLUETTELO 1 JOHDANTO 3 2 YLEISTÄ TULEHDUSKIPULÄÄKKEISTÄ JA NIIDEN 4 FARMAKOKINETIIKASTA 2.1 Imeytyminen 5 2.2 Jakautuminen 6 2.3 Eliminaatio 8 3 ASETYYLISALISYYLIHAPPO 10 3.1 Imeytyminen ja jakautuminen 11 3.2 Metabolia ja erittyminen 11 4 ETODOLAAKKI 12 4.1 Imeytyminen ja jakautuminen 12 4.2 Metabolia ja erittyminen 13 5 FIROKOKSIBI 13 5.1 Imeytyminen ja jakautuminen 14 5.2 Metabolia ja erittyminen 14 6 FLUNIKSIINIMEGLUMIINI 15 7 IBUPROFEENI 15 8 INDOMETASIINI 16 9 KARPROFEENI 16 9.1 Imeytyminen ja jakautuminen 17 9.2 Metabolia ja erittyminen 19 10 KETOPROFEENI 20 10.1 Imeytyminen ja jakautuminen 21 10.2 Metabolia ja erittyminen 22 11 KETOROLAAKKI 22 11.1 Imeytyminen ja jakautuminen 23 11.2 Metabolia ja erittyminen 23 12 MEFENAAMIHAPPO 24 1

13 MELOKSIKAAMI 24 13.1 Imeytyminen ja jakautuminen 24 13.2 Metabolia ja erittyminen 25 14 METAMITSOLI eli DIPYRONI 26 15 NABUMETONI 27 16 NAPROKSEENI 27 17 NIMESULIDI 27 17.1 Imeytyminen ja jakautuminen 28 17.2 Metabolia ja erittyminen 28 18 PARASETAMOLI eli ASETAMINOFEENI 28 19 PIROKSIKAAMI 29 19.1 Imeytyminen ja jakautuminen 30 19.2 Metabolia ja erittyminen 31 20 SELEKOKSIBI 31 20.1 Imeytyminen ja jakautuminen 32 20.2 Metabolia ja erittyminen 33 21 TEPOKSALIINI 33 21.1 Imeytyminen ja jakautuminen 34 21.2 Metabolia ja erittyminen 34 22 TOLFENAAMIHAPPO 35 22.1 Imeytyminen ja jakautuminen 36 22.2 Metabolia ja erittyminen 36 23 VEDAPROFEENI 37 23.1 Imeytyminen ja jakautuminen 37 23.2 Metabolia ja erittyminen 38 24 POHDINTA 38 25 TAULUKKO: Koirilla käytettävien tulehduskipulääkkeiden 42 tärkeimmät farmakokineettiset parametrit ja eritysreitit 26 KIRJALLISUUSLUETTELO 44 2

1 JOHDANTO Suomen eläinsuojelulain mukaan koiran suorituskyvyn keinotekoinen kohottaminen, alentaminen tai ylläpitäminen lääkkeillä taikka muilla vastaavilla aineilla tai valmisteilla on kielletty. (Suomen eläinsuojelulaki 1996) Tähän perustuen on Kennelliiton hallitus määrännyt antidopingsäännöt, jotka astuivat voimaan kaikissa Kennelliiton alaisissa kilpailuissa ja kokeissa 1.1.2007. (SKL 2009) Näissä antidopingsäännöissä on määrätty ohjeelliset minimivaroajat kullekin lääkeaineryhmälle. Tulehduskipulääkkeiden eli NSAID:n (non-steroidal anti-inflammatory drugs), jotka ovat Suomessa yksi käytetyimmistä lääkeaineryhmistä koirilla, varoaika on 28 vuorokautta. Nämä Kennelliiton määräämät varoajat eivät kuitenkaan perustu minkäänlaiseen tieteelliseen tutkimustietoon. Esimerkiksi tulehduskipulääkkeiden kohdalla eri lääkeaineilla esiintyy huomattavia eroja farmakokinetiikassa, etenkin niiden eliminaatiossa. Antidopingsäännöissä ei myöskään oteta kantaa siihen onko lääkeaineella enää edes minkäänlaista farmakologista tehoa elimistössä, vaan lääkeainejäämien suhteen noudatetaan ns. nollarajaa eli elimistöstä ei saa löytyä minkäänlaisia jäämiä näytteenottohetkellä. Tämän kirjallisuuskatsauksen tavoitteena on koota yhteen koirille soveltuvien Suomessa markkinoilla olevien tulehduskipulääkkeiden farmakokineettiset tiedot. Tässä työssä esitetyt farmakokineettiset parametrit ovat kaikki peräisin koirilla tehdyistä tutkimuksista, ellei tekstissä toisin mainita. 3

2 YLEISTÄ TULEHDUSKIPULÄÄKKEISTÄ JA NIIDEN FARMAKOKINETIIKASTA Kudoksen vaurioituminen bakteerien, virusten, toksiinien tai trauman takia saa aikaan prostaglandiinien tuotannon käynnistymisen. Solun vaurioituessa fosfolipaasi A 2 vapauttaa solukalvon fosfolipideistä arakidonihappoa, joka toimii substraattina pääasiassa kahdelle isoentsyymille; syklo-oksigenaasi (COX) ja 5- lipoksigenaasi (5-LO). (Lees ym. 2004a) Syklo-oksigenaasireitin kautta muodostuu prostanoideja ja lipoksigenaasireitin kautta leukotrieenejä. Myös leukotrieeneillä on inflammatorisia vaikutuksia. (Boothe 2001) Tulehduskipulääkkeiden pääasiallinen vaikutusmekanismi on syklooksigenaasin (COX) inhibitio, jolloin prostaglandiinien synteesi estyy. COXisoentsyymejä tunnetaan kaksi: COX-1 ja COX-2. Tutkimuksissa on löydetty myös kolmas isoentsyymi, COX-3, mikä todennäköisesti vaikuttaa keskushermostossa. (Clark 2006) COX-1:stä syntetisoidaan jatkuvasti pieniä määriä useissa elimissä, kuten mahalaukussa, verihiutaleissa, endoteelisoluissa ja munuaisissa. Se osallistuu elimistön fysiologisten vaikutusten ylläpitoon muun muassa mahasuolikanavan limakalvon suojaamiseen ja munuaisten verenvirtauksen säätelyyn. COX-1 osallistuu myös verenhyytymiseen saaden aikaan tromboksaani A 2 :n (TXA 2 ) vapautumisen verihiutaleista. (Lees ym. 2004a) COX-2:n puolestaan on indusoituva entsyymi, jota syntetisoituu tulehduksessa esiintyvien välittäjäaineiden vaikutuksesta. COX-2 tuottaa proinflammatorisia prostaglandiineja, jotka tulehdusalueella voimistavat tulehdusreaktiota aiheuttamalla vasodilataatiota, kapillaarien läpäisevyyden lisääntymistä, kemotaksista, kipua sekä tehostamalla muiden tulehduksen välittäjäaineiden (kuten histamiini, bradykiniini) vaikutuksia. (Boothe 2001) Tulehduskipulääkkeet voidaan jaotella sen mukaan kumpaa COX-isoentsyymiä ne estävät voimakkaammin. Monet tulehduskipulääkkeet estävät terapeuttisilla annoksilla kumpaakin COX-entsyymiä ollen epäselektiivisiä. COX-2-selektiiviset NSAID:t inhiboivat COX-2:sta pienemmillä annoksilla kuin COX-1:stä. Näitä 4

ovat muun muassa nimesulidi, meloksikaami, karprofeeni sekä koksibit, kuten firokoksibi ja selekoksibi. Sen sijaan COX-1-selektiivisiä ovat esimerkiksi asetyylisalisyylihappo, indometasini ja piroksikaami. (Clark 2006; Moilanen ym. 2007) Suurin osa NSAID:n aiheuttamista haittavaikutuksista johtuu COX-1:n toiminnan estosta. Haittavaikutuksina esiintyy muun muassa mahasuolikanavan eroosiota ja ulseroitumista, häiriöitä munuaisten normaalitoiminnassa, sekä verihiutaleiden aggregaation estosta johtuvaa verenvuototaipumusta. Tulehduskipulääkkeet voivat myös viivästyttää synnytyksen käynnistymistä todennäköisesti vähentämällä prostaglandiini F :n tuotantoa, joten niitä ei saa käyttää tiineyden loppuvaiheella. (Curry ym. 2005) 2.1 Imeytyminen Lääkeaineen imeytymiseen vaikuttaa hyvin paljon lääkkeen antoreitti. Suonensisäisesti annettuna imeytymisvaihe puuttuu ja kaikki lääkeaine päätyy muuttumattomana verenkiertoon. Annettaessa lääkeainetta nahanalaisesti tai lihakseen vaikuttavat imeytymiseen pääasiassa alueen verenkierto ja lääkeaineen ominaisuudet, kuten aineen ionisoitumisaste ja ionisoitumattoman muodon lipidiliukoisuus sekä lääkeaineen pitoisuus liuoksessa. (Brown 2001) Suun kautta annetun lääkeaineen imeytymiseen vaikuttavat puolestaan mm. lääkeaineen tuhoutuminen ruoansulatuskanavassa, imeytyminen enterosyyttien solukalvojen läpi verenkiertoon sekä alkureitin metabolia enterosyyteissä ja maksassa. (Brown 2001) Orgaanisten aineiden imeytymiseen vaikuttaa myös paljon ympäristön ph. Orgaaniset hapot ovat happamassa ympäristössä ionisoitumattomassa muodossa ja pääsevät siten diffundoitumaan solukalvojen läpi. Orgaaniset emäkset puolestaan ovat ionisoitumattomassa muodossa korkeassa ph:ssa. (Brown 2001) Lääkeaineiden farmakokinetiikassa hyötyosuudella tarkoitetaan sitä osuutta lääkeaineesta, joka pääsee muuttumattomana systeemiseen verenkiertoon. Suonensisäisellä antotavalla lääkeaine annetaan suoraan verenkiertoon, joten 5

hyötyosuus on tällöin 100 %, ja muiden antotapojen hyötyosuutta verrataan tähän. Hyötyosuus voidaan laskea pitoisuus-aikakäyrän alaisen pinta-alan avulla (AUC), joka kuvastaa verenkierrossa käynyttä lääkeainemäärää. (Brown 2001; Page ym. 2002) Tulehduskipulääkkeet heikkoina happoina ovat happamassa ympäristössä suurelta osin ionisoitumattomassa muodossa, jolloin ne suun kautta annettaessa imeytyvät koirilla mahalaukun alhaisesta ph:sta ja ohutsuolen suuresta imeytymispinta-alasta johtuen erittäin hyvin ja niiden hyötyosuus on korkea. (Boothe 2001; Maddison & Johnston 2002) Myös lihaksensisäisellä ja nahanalaisella antotavalla on tulehduskipulääkkeiden hyötyosuus useimmiten lähes 100 %. (Lees ym. 2004a) 2.2 Jakautuminen Imeytymisen jälkeen lääkeaineen pitoisuus veressä usein laskee johtuen aineen jakautumisesta elimistöön. Jakautumisella tarkoitetaan lääkeaineen leviämistä verenkierrosta kudoksiin, ja tähän vaikuttavat pääasiassa annostelureitti, lääkeaineen lipidiliukoisuus, ionisoitumisaste ja plasman ja/tai kudosten proteiineihin sitoutuminen sekä kudoksen verenkierto. Pääsääntöisesti ja hieman yleistetysti sanottuna vain lipidiliukoinen, ionisoitumaton, proteiiniin sitoutumaton vapaa lääkeaine voi diffundoitua suoraan solukalvon läpi. (Brown 2001) Proteiineihin sitoutuminen on tasapainoreaktio, jossa vapaan aineen poistuttua vapautuu sen tilalle proteiiniin sitoutunutta lääkeainetta. Myös vapaan lääkeaineen pitoisuus plasman ja ekstrasellulaarinesteen välillä on tasapainotilanteessa sama. (Dyke ym. 2002) Ainoastaan vapaa lääkeaine on aktiivinen, ja proteiiniin sitoutunut aine toimiikin eräänlaisena lääkeainevarastona. (Page ym. 2002) Tietyt tilanteet, kuten eri lääkeaineiden kilpailu proteiinien sitoutumiskohdista tai hypoalbuminemia, voivat saada aikaan vapaan lääkeaineen pitoisuuden nousun plasmassa, ja siten aiheuttaa haittavaikutuksia jo terapeuttisilla annoksilla. Tulehdus puolestaan voi aiheuttaa 6

You are reading a preview. Would you like to access the full-text? Access full-text

LÄÄKEAINE ANNOS mg/kg ANTO- TAPA F % C max g/ml t max h V d l/kg AUC g*h/ml t ½ h CL ERITYS LÄHDE Piroksikaami 0,3 po ~ 100 1,35 3-3,5 3 0,29 40-45 0,066 l/h Pääosin virtsaan, 1/3 ulosteisiin 14,16, 21,38 Tepoksaliini 10 po 45-100 0,53-1,2 2-3,5 13 Tolfenaamihappo 4 sc ~ 100 5,5 1,4 1,2 29,76 6,5 po ~ 100 2-4 1,2 6,5 98 % ulosteisiin 1 % virtsaan 7,10, 18,38 23,29,38 Vedaprofeeni 0,5 po 57-100 2,74 ± 0,28 0,63 ± 0,14 7,65 ± 1,35 12,7 Ulosteisiin 10,17 43

KIRJALLISUUSLUETTELO 1. Boothe, D.M. The analgesic, antipyretic, anti-inflammatory drugs. Kirjasta Veterinary pharmacology and therapeutics. Adams, H.R. (toim.) 8.ed 2001:433-451 2. Brown, S.A. Pharmacokinetics: disposition and fate of drugs in the body. Kirjasta Veterinary pharmacology and therapeutics. Adams, H.R. (toim.) 8.ed 2001:15-56 3. Busch, U., Schmid, J., Heinzel, G., Schmaus, H., Baierl, J., Huber, C., Roth, W. Pharmacokinetics of meloxicam in animals and the relevance to humans. Drug Metabolism and Disposition 1998, Jun 26(6):576-584 4. Cayen, M.N., Kraml, M., Ferdinandi, E.S., Greselin, E., Dvarnik, D. The metabolic disposition of etodolac in rats, dogs and man. Drug Metab Rev 1981, 12(2):339-362 5. Clark, T.P., Chieffo, C., Huhn, J.C., Nimz, E.L., Wang, C., Boy, M.G. The steady-state pharmacokinetics and bioequivalence of carprofen administered orally and subcutaneously in dogs. J vet Pharmacol Therap 2003, 26:187 192 6. Clark, T.P. The clinical pharmacology of cyclooxygenase-2-selective and dual inhibitors. Vet Clin Small Anim 2006, 36:1061-1085 7. Curry, S.L., Cogar, S.M., Cook, J.L. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: A Review. J Am Anim Hosp Assoc 2005, 41:298-309 8. Dumasia, M.C., Ginn, A., Hyde, W., Peterson, J., Houghton, E. Detection and identi cation of carprofen and its in vivo metabolites in greyhound urine by capillary gas chromatography mass spectrometry. Journal of Chromatography B, 2003, 788:297 307 44

9. Dyke, T.M., Maddison, J.E, Page, S.W. Clinical pharmacokinetics. Teoksessa: Maddison, J.E, Page, S.W., Church, D. (toim.) Small animal clinical pharmacology. Elsevier Health Sciences, 2002:27-40 10. EMEA, European Medicines Agency. Veterinary medicines. <http://www.emea.europa.eu/htms/vet/epar/eparintro.htm>, haettu 3.3.2009. 11. Evira lääkeluettelot. Pieneläimille hyväksytyt erityisluvalliset lääkevalmisteet <http://www.evira.fi/attachments/elaimet_ja_terveys/laakeluettelot/pienelaimet _erit.pdf>, haettu 26.3.2009. 12. Evira lääkeluettelot. Pieneläimille hyväksytyt vaikuttavat aineet. <http://www.evira.fi/attachments/elaimet_ja_terveys/laakeluettelot/pienelaimet _vaik.pdf>, haettu 26.3.2009. 13. Fox, S.M., Johnston, S.A. Use of carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs. J Am Vet Med Assoc 1997, May 15;210(10):1493-1498 14. Galbraith E.A., McKellar Q.A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam in dogs. Vet Rec 1991, Jun 15;128(24):561-565 15. Granero, G.E., Amidon, G.L. Possibility of enterohepatic recycling of ketoprofen in dogs. International Journal of Pharmaceutics 2008, Feb 12;349(1-2):166-171 16. Hobbs, D.C., Twomey, T.M. Metabolism of piroxicam by laboratory animals. Drug Metab Dispos. 1981, Mar-Apr 9(2):114-8. 17. Hoeijmakers, M., Coert, A., Van Helden, H., Horspool, L.J.I. The pharmacokinetics of vedaprofen and its enantiomers in dogs after single and multiple dosing. J vet Pharmacol Therap 2005, 28:305 312 18. Homer, L.M., Clarke, C.R., Weingarten, A.J. Effect of dietary fat on oral bioavailability of tepoxalin in dogs. J vet Pharmacol Therap 2005, 28:287 291 45

19. Hunter, P.R., Radlinsky, M., Koch, D.E, Corse, M., Pellerin, M.A., Halstead, J.H. Plasma pharmacokinetics and synovial fluid concentrations after oral administration of single and multiple doses of celecoxib in greyhounds. Am J Vet Res 2005, Aug;66(8):1441-1445 20. Knapp, D.W., Richardson, R.C., Bottoms, G.D., Teclaw, R., Chan, T.C.K. Phase I trial of piroxicam in 62 dogs bearing naturally occurring tumors. Cancer Chemother Pharmacol 1992, 29:214-218 21. Knapp, D.W., Richardson, R.C., Chan, T.C.K., Bottoms, G.D, Widmer, W.R. Piroxicam therapy in 34 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Intern Med 1994, 8:273-278 22. Kollias-Baker, C. Preventing a positive drug test. Proceeding of the North American Veterinary Conference, Orlando, Florida, 2005 23. Lees, P., Landoni, M.F., Giraudel, J., Toutain, P.L. (2004a) Pharmacodynamics and pharmacokinetics of nonsteroidal anti-in ammatory drugs in species of veterinary interest. J vet Pharmacol Therap 2004, 27:479-490 24. Lees, P., Giraudel, J., Landoni, M.F., Toutain P.L. (2004b) PK PD integration and PK PD modelling of nonsteroidal anti-in ammatory drugs: principles and applications in veterinary pharmacology. J vet Pharmacol Therap 2004, 27:491 502 25. Lipscomb, V.J., Aliabadi, F.S., Lees, P., Pead, M.J., Muir, P. Clinical efficacy and pharmacokinetics of carprofen in the treatment of dogs with osteoarthritis. Veterinary Record 2002, 150:684-689 26. Maddison, J.E., Johnston, K.A. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and chondroprotective agents. Teoksessa: Maddison, J.E, Page, S.W., Church, D. 46

(toim.) Small animal clinical pharmacology. Elsevier Health Sciences, 2002:251-270 27. McKellar, Q.A.., Pearson, T., Bogan, J.A., Galbraith, E.A., Lees, P., Ludwig, B., Tiberghien, M.P. Pharmacokinetics, tolerance and serum thromboxane inhibition of carprofen in the dog. Journal of Small Animal Practise 1990, 31:443-448 28. McKellar, Q.A.., Delatour, P., Lees, P. (1994a) Stereospecific pharmacodynamics and pharmacokinetics of carprofen in the dog. J Vet Phamacol Therap 1994, 17:447-454 29. McKellar, Q.A., Lees, P., Gettinby, G. (1994b) Pharmacodynamics of tolfenamic acid in dogs. Evaluation of dose response relationships. Eur J Pharmacol 1994, Mar 3;253(3):191-200 30. Moilanen E, Kankaanranta H, Martio J. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Teoksessa: Koulu M, Tuomisto J (toim.) Farmakologia ja toksikologia. 7. p. Gummerus Oy:n Kirjapaino, Jyväskylä 2007:293-326 31. Montoya, L., Ambros, L., Kreil, V., Bonafine, R., Albarellos, G., Hallu, R., Soraci, A. A pharmacokinetic comparison of meloxicam and ketoprofen following oral administration to healty dogs. Veterinary Research Communications, 2004, 28:415-428 32. Page, S.W., Maddison, J.E. Principles of clinical pharmacology. Teoksessa: Maddison, J.E, Page, S.W., Church, D. (toim.) Small animal clinical pharmacology. Elsevier Health Sciences, 2002:1-26 33. Pasloske, K., Renaud, R., Burger, J., Conlon, P. Pharmacokinetics of ketorolac after intravenous and oral singel dose administration in dogs. J Vet Pharmacol Therap 1999, 22:314 319 47

34. Paulson, S.K., Kaprak, T.A., Gresk, C.J., Fast, D.M., Baratta, M.T., Burton, E.G., Breau, A.P., Karim, A. (1999a) Plasma Protein Binding of Celecoxib in Mice, Rat, Rabbit, Dog and Human. Biopharmaceutics & Drug Disposition 1999, 20:293 299 35. Paulson, S.K., Engel, L., Reitz, B., Bolten, S., Burton, E.G., Maziasz, T.J., Yan, B., Scoenhard, G.L. (1999b) Evidence for polymorphism in the canine metabolism of the cyclooxygenase 2 inhibitor, celecoxib. Drug Metab Dispos. 1999, Oct;27(10):1133-1142 36. Paulson SK, Zhang JY, Jessen SM, Lawal Y, Liu NW, Dudkowski CM, Wang YF, Chang M, Yang D, Findlay JW, Berge MA, Markos CS, Breau AP, Hribar JD, Yuan J. Comparison of celecoxib metabolism and excretion in mouse, rabbit, dog, cynomolgus monkey and rhesus monkey. Xenobiotica. 2000, Jul;30(7):731-744. 37. Paulson, S.K., Vaughn, M.B., Jessen, S.M., Lawal, Y., Gresk, C.J., Yan, B., Maziasz, T.J., Cook, C.S., Karim, A. Pharmacokinetics of celecoxib after oral administration in dogs and humans: effect of food and site of absortion. The Journal of Pharmacology and experimental therapeutics 2001, 297:638-645 38. Plumb D. Plumb s veterinary drug handbook, 5.ed. Blackwell Publishing, 2005. 39. Priymenko, N., Garnier, F., Ferre, J-P. Delatour, P., Toutain, P-L. Enantioselectivity of the enterohepatic recycling of carprofen in the dog. Drug Metab Dispos. 1998, Feb;26(2):170-6 40. Schlesinger, D.P. Methemoglobinemia and anemia in a dog with acetaminophen toxicity. Can Vet J 1995, Aug 36(8):515-517 41. Sessions, J.K., Reynolds, L.R., Budsberg, S.C. In vivo effects of carprofen, deracoxib and etodolac on prostanoid protuction in blood, gastric mucosa and synovial fluid in dogs with chronic osteoarthritis. AJVR, Vol 66, No. 5, May 2005 812-16 48

42. SKL, Suomen Kennelliitto ry; antidopingsääntö ja lääkelista. <http://www.kennelliitto.fi/fi/toiminta/antidoping/>, haettu 2.4.2009 43. Steagall, P.V.M., Mantovani, F.B., Ferreira, T.H., Salcedo, E.S., Moutinho, F.Q., Luna, S.P.L. Evaluation of the adverse effects of oral rocoxib in healthy dogs. J Vet Pharmacol Therap 2007, 30:218 223 44. Suomen eläinsuojelulaki 247/1996. <http://www.finlex.fi/fi/laki/ajantasa/1996/19960247>, haettu 31.3.2009 45. Toutain P.L., Cester, C.C., Haak, T., Metge, S. (2001a) Pharmacokinetic profile and in vitro selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in the dog. J vet Pharmacol Therap 2001, 24:35 42 46. Toutain P.L., Cester, C.C., Haak, T., Laroute, V. (2001b) A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. dose titration for the determination of a dosage regimen: the case of nimesulide, a Cox-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drug in the dog. J vet Pharmacol Therap 2001, 24:43-55 47. Trout, G.J., Kazlauskas, R. Sports drug testing an analyst s perspective. Chem Soc Rev 2004, 33;1-13 48. USP, The United States Pharmacopeial Convention 2007: Firocoxib <www.usp.org/pdf/en/veterinary/firocoxib.pdf>, haettu 3.3.2009 49. Villard, D., Buck, WB., Gonzalez, JM. Ibuprofen, aspirin and acetaminophen toxicosis and treatment in dogs and cats. Vet Human Toxicol 1998 Jun;40(3):156-162 50. Wallace, K.P., Center, S.A., Hickford, F.H., Warner, K.L., Smith, S. S- adenosyl-l-methionine (SAMe) for the treatment of acetaminophen toxicity in a dog. J Am Anim Hosp Assoc 2002, May-Jun;38(3):246-254 49