LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Kaletra pehmeät kapselit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi Kaletra pehmeä kapseli sisältää 133,3 mg lopinaviiria ja 33,3 mg ritonaviiria farmakokinetiikan muuntajana. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kapseli, pehmeä. Kapselit ovat oransseja, ja niissä on musta painatus [Abbott logo] ja "PK". 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kaletra on tarkoitettu HIV-1-tartunnan saaneiden aikuisten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa. Eniten kokemuksia Kaletrasta on antiretrovirushoitoa aiemmin saamattomilla potilailla. Tietoa aiemmin monipuolista proteaasinestäjähoitoa saaneista potilaista on rajallisesti. Tietoa korvaavasta hoidosta Kaletra-hoidon epäonnistuttua on rajallisesti. Päätös Kaletran valinnasta proteaasinestäjällä hoidettujen HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon pitäisi tehdä yksilöllisten tehtyjen virusresistenssimääritysten ja potilaan aiemman hoidon perusteella (ks. kohdat 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 5.1 Farmakodynamiikka). 4.2 Annostus ja antotapa Vain HIV-infektioiden hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tulee määrätä Kaletraa. Aikuiset ja nuoret: Kaletran annossuositus on kolme kapselia kahdesti päivässä ruoan yhteydessä. Nielemisvaikeuksista kärsiville potilaille on saatavana oraaliliuosta. Lapset (vähintään 2 vuoden ikäiset): Kaletran annossuositus lapsille, joiden kehon pinta-ala on 1,3 m 2 tai enemmän, on 3 kapselia kahdesti päivässä ruoan yhteydessä. Lapsille, joiden kehon pinta-ala* on alle 1,3 m 2, suositellaan Kaletra oraaliliuosta (ks. Kaletra oraaliliuoksen valmisteyhteenveto) * Kehon pinta-ala voidaan laskea seuraavalla kaavalla: Kehon pinta-ala (m 2 ) = v (pituus (cm) x paino (kg) / 3600) 2

Alle 2-vuotiaat lapset: Kaletraa ei suositella käytettäväksi alle 2-vuotiaille lapsille, koska tietoa tehokkuudesta ja turvallisuudesta on rajallisesti. Maksan vajaatoiminta: Kaletraa tulee käyttää varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kaletraa ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Munuaisten vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Kaletraa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 4.3 Vasta-aiheet Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä lopinaviirille, ritonaviirille tai valmisteen apuaineille. Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat estävät P450:n CYP3Aentsyymiä. Kaletraa ei tule antaa samaan aikaan sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on erittäin riippuvainen CYP3A:sta ja joilla pitoisuuden suurenemiseen plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia. Näitä lääkevalmisteita ovat astemitsoli, terfenadiini, midatsolaami, triatsolaami, sisapridi, pimotsidi, amiodaroni, ergotalkaloidit (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini, argonoviini ja metyyliergonoviini). Kaletra estää myös CYP2D6:ta in vitro, mutta vähäisemmässä määrin kuin CYP3A:ta. Tämän eston kliinistä merkitystä ei ole tutkittu. Lisätietojen puuttuessa Kaletraa ei tule antaa yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat hyvin riippuvaisia CYP2D6-metaboliasta ja joiden pitoisuuden kohoamiseen plasmassa liittyy vakavia ja/tai henkeä uhkaavia tapahtumia. Näitä lääkevalmisteita ovat flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset. Kaletran yhteydessä ei pidä käyttää mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä valmisteita, koska samanaikaisen käytön voidaan odottaa pienentävän Kaletran pitoisuutta plasmassa. Tämä voi johtaa hoitovaikutuksen menetykseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Rifampisiinia ei tule käyttää yhdessä Kaletran kanssa, koska samanaikainen anto voi aiheuttaa lopinaviirin pitoisuuden voimakkaan pienenemisen, joka puolestaan voi heikentää merkitsevästi lopinaviirin terapeuttista vaikutusta (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muu samanaikainen sairaus Lopinaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat ja eliminoituvat lähinnä maksassa, ja potilailla, joilla maksan toiminta on heikentynyt, on odotettavissa pitoisuuden suurenemista plasmassa. Tietoa näistä potilaista ei ole, eikä spesifisiä annostussuosituksia voida antaa (ks. kohta 4.3 Vastaaiheet). 3

Koska lopinaviirin ja ritonaviirin poistuminen munuaisteitse on mitätöntä, pitoisuuden suurenemista plasmassa ei odoteta tapahtuvan potilailla, joilla on munuaisten toiminnan heikkenemistä. Koska lopinaviiri ja ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti proteiineihin, on epätodennäköistä, että ne poistuvat merkitsevästi hemodialyysissa tai peritoneaalidialyysissa. Transaminaasiarvojen nousun vaara voi olla suurentunut silloin, kun potilaalla on B- tai C- hepatiitti. Siksi Kaletraa annettaessa on noudatettava varovaisuutta. Proteaasinestäjähoitoa saaneilla tyypin A ja B hemofiliapotilailla on ilmoitettu esiintyneen verenvuototaipumuksen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa ilmoitetuista tapauksista proteaasinestäjähoitoa voitiin jatkaa tai hoito aloittaa uudelleen, jos se oli keskeytetty. Syy-yhteys osoitettiin, vaikka vaikutusmekanismia ei ole selvitetty. Hemofiliapotilaille tulee sen vuoksi kertoa mahdollisesta verenvuodon lisääntymisestä. Rasva-arvojen nousu Kaletra-hoito on nostanut, joskus huomattavasti, kokonaiskolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksia. Triglyseridien ja kolesterolin määritykset on tehtävä ennen Kaletra-hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa silloin, kun potilaalla on korkeat lähtöarvot ja aiempia rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä. Rasva-arvojen häiriöt hoidetaan kliinisesti asianmukaisella tavalla (Lisätietoja mahdollisista yhteisvaikutuksista HMG-CoA-reduktaasin estäjien kanssa ks. myös kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Haimatulehdus Haimatulehdusta on raportoitu Kaletraa saavilla potilailla, myös niillä, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Useimmissa näistä tapauksista potilailla on ollut aiemmin haimatulehdus ja/tai samanaikainen hoito muiden haimatulehduksen kehittymiseen yhdistettävien lääkkeiden kanssa. Huomattava triglyseridien nousu on haimatulehduksen kehittymisen riskitekijä. Potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt HIV, voi olla suurentunut triglyseridien kohoamisen ja haimatulehduksen riski. Haimatulehdus tulee ottaa huomioon, jos haimatulehdukseen viittaavia kliinisiä oireita (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) tai laboratorioarvojen muutoksia (kuten seerumin lipaasin tai amylaasin kohoaminen) esiintyy. Potilaat, joilla esiintyy näitä merkkejä tai oireita, tulee arvioida, ja Kaletra-hoito tulee keskeyttää, jos haimatulehdus diagnosoidaan (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Hyperglykemia Diabeteksen puhkeamista, hyperglykemiaa tai diabetes mellituksen pahenemisvaiheita on raportoitu proteaasinestäjiä saavilla potilailla. Joillakin näistä hyperglykemia oli vaikea, ja joissakin tapauksissa siihen liittyi myös ketoasidoosia. Monilla potilailla oli sairaus, joka joissakin tapauksissa vaati hoitoa lääkkeillä, joiden käyttöön on todettu liittyvän diabetes mellituksen tai hyperglykemian kehittymistä. Rasvan uudelleenjakautuminen ja aineenvaihduntasairaudet Antiretroviraalisessa yhdistelmälääkityksessä, muun muassa sellaisessa, johon sisältyy proteaasinestäjä, tapahtuu joillakin potilailla elimistön rasvan uudelleenjakautumista. Proteaasinestäjien käytön yhteydessä esiintyy myös aineenvaihdunnan poikkeavuuksia, kuten hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä ja hyperglykemiaa. Potilaiden kliinisessä tutkimuksessa tulee tarkkailla rasvan uudelleenjakautumisesta kertovia 4

fyysisiä merkkejä. Seerumin lipidiarvojen sekä veren glukoosiarvojen mittausta on syytä harkita. Näiden tapahtumien mekanismia ja pitkäaikaisseurauksia, kuten sydän- ja verisuonitautivaaran lisääntymistä, ei toistaiseksi tunneta (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Yhteisvaikutukset lääkevalmisteiden kanssa Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka kumpikin ovat P450:n CYP3A-entsyymin ja vähäisemmässä määrin CYP2D6-entsyymin estäjiä. Kaletra suurentaa todennäköisesti pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa ja voi suurentaa pääasiassa CPY2D6:n vaikutuksesta metaboloituvien lääkevalmisteiden pitoisuutta plasmassa. Näin tapahtuva samanaikaisesti annettujen lääkkeiden pitoisuuden suureneminen plasmassa voi lisätä tai pitkittää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet ja 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä sildenafiilia Kaletraa saaville potilaille. Kaletran antamisen samaan aikaan sildenafiilin kanssa odotetaan suurentavan tuntuvasti sildenafiilin pitoisuutta ja siitä voi seurata sildenafiiliin liittyvien haittavaikutuksien kuten hypotension, synkopeen, näköhäiriöiden ja erektion pitkittymisen lisääntyminen (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). HMG CoA-reduktaasin estäjien simvastatiinin ja lovastatiinin metabolia on erittäin riippuvainen CYP3A:sta, joten Kaletran käyttöä samaan aikaan simvastatiinin tai lovastatiinin kanssa ei suositella myopatian, kuten rabdomyolyysin, riskin suurenemisen vuoksi. Varovaisuutta tulee noudattaa ja annoksen pienentämistä harkita myös, jos Kaletraa käytetään samaan aikaan atorvastatiinin tai serivastatiinin kanssa, jotka metaboloituvat vähäisemmässä määrin CYP3A4:n kautta. Jos HMG-CoA-reduktaasin estäjä on indisoitu, suositellaan pravastatiinia tai fluvastatiinia (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä Kaletraa sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan QT-välin pitenemistä, esim: kloorifeniramiini, kinidiini, erytromysiini, klaritromysiini. Kaletra voikin suurentaa samanaikaisesti annettujen lääkkeiden pitoisuutta, ja sen seurauksena niiden sydänhaittavaikutukset voivat lisääntyä. Prekliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu sydänhaittavaikutuksia Kaletran yhteydessä; siksi Kaletran mahdollisia sydänvaikutuksia ei voida tällä hetkellä sulkea pois (ks. kohdat 4.8 Haittavaikutukset ja 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Rifampisiinia ei tule käyttää yhdessä Kaletran kanssa, koska tämä voi aiheuttaa voimakasta lopinaviiripitoisuuden alenemista, mikä voi puolestaan heikentää lopinaviirin hoitovaikutusta (ks. kohdat 4.3 Vasta-aiheet ja 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Ehkäisytabletit: koska etinyyliestradiolin pitoisuus voi pienentyä, tulee käyttää vaihtoehtoista tai lisäehkäisyä silloin, kun samaan aikaan käytetään estrogeeniehkäisytabletteja (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). Muuta Kaletran käyttöä ei suositella alle 2-vuotiaille lapsille, koska tietoa tehokkuudesta ja turvallisuudesta on rajallisesti. 5

Kaletra ei paranna HIV-infektiota eikä AIDSia. Se ei vähennä HIV-tartunnan vaaraa sukupuoliyhteydessä eikä veriteitse. Asianmukaisia varotoimia tulee noudattaa. Kaletraa käyttäville voi silti kehittyä infektioita ja muita HIV-infektion ja AIDSin liitännäissairauksia. Tietoa korvaavasta hoidosta Kaletra-hoidon epäonnistuttua on rajallisesti. Käynnissä on tutkimuksia, joiden tarkoituksena on selvittää mahdollisten korvaavien hoitojen (esim. amprenaviiri tai sakinaviiri) hyödyllisyys. Tällä hetkellä tietoa Kaletran käytöstä proteaasinestäjiä saaneilla potilailla on rajallisesti. Kaletra pehmeät kapselit sisältävät apuaineena paraoranssia (E110), joka voi aiheuttaa allergistyyppisen reaktion. Allergia on yleisempää sellaisilla henkilöillä, jotka ovat allergisia asetyylisalisyylihapolle. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat ovat P450:n CYP3A-entsyymin estäjiä in vitro. Kaletran samanaikainen anto ensisijaisesti CYP3A:n kautta metaboloituvien lääkevalmisteiden kanssa voi aiheuttaa toisen lääkevalmisteen pitoisuuden suurenemisen plasmassa, mikä voi voimistaa tai pitkittää hoitovaikutusta ja haittavaikutuksia. Kaletra estää CYP2D6-entsyymiä in vitro, mutta vähemmän kuin CYP3A-entsyymiä. Tämän eston kliinistä merkitystä ei ole tutkittu. Kaletra ei estä CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1-, CYP2B6- eikä CYP1A2-entsyymiä kliinisesti merkityksellisinä pitoisuuksina (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet). Kaletran on osoitettu indusoivan omaa metaboliaansa in vivo ja lisäävän eräiden sytokromi P450-entsyymien kautta ja glukuronidoitumalla metaboloituvien lääkevalmisteiden biotransformaatiota. Tämä pienentää pitoisuutta plasmassa ja heikentää samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden tehoa. Odotettavissa olevien interaktioiden ja mahdollisten haittavaikutuksien vakavuuden vuoksi spesifisesti kontraindikoidut lääkevalmisteet on lueteltu kohdassa 4.3 Vasta-aiheet. Antiretroviruslääkkeet Käänteiskopioijaentsyymin estäjät, nukleosidirakenteiset (NRTI): Stavudiini ja lamivudiini: lopinaviirin farmakokinetiikassa ei havaittu muutoksia, kun Kaletraa annettiin yksinään tai yhdessä stavudiinin ja lamivudiinin kanssa kliinisissä tutkimuksissa. Didanosiini: didanosiinin ottamista tyhjään mahaan suositellaan. Siksi didanosiini annetaan tuntia ennen tai kaksi tuntia jälkeen Kaletran ottamisen (Kaletra otetaan ruoan kanssa). Didanosiinin vatsahappojen vaikutuksilta suojaava muoto on annettava vähintään kahden tunnin kuluttua ateriasta. Tsidovudiini ja abakaviiri: Kaletra saa aikaan glukuronidaation, ja siksi Kaletra voi pienentää tsidovudiinin ja abakaviirin pitoisuuksia plasmassa. Tämän mahdollisen interaktion kliinistä merkitystä ei tiedetä. Käänteiskopioijaentsyymin estäjät, muut kuin nukleosidirakenteiset (NNRTI): 6

Nevirapiini: Lopinaviirin farmakokinetiikassa ei todettu muutoksia terveillä koehenkilöillä, jotka saivat samanaikaisesti nevirapiinia ja Kaletraa. HIV-positiivisilla lapsipotilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittivat, että lopinaviirin pitoisuus pienenee nevirapiinin samanaikaisen annon aikana. Nevirapiinin vaikutuksen odotetaan olevan HIV-positiivisilla aikuisilla samanlainen kuin lapsipotilailla, ja lopinaviirin pitoisuus voi pienentyä. Tämän farmakokineettisen yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Muodollista suositusta annostuksen muuttamiseksi ei ole silloin, kun Kaletraa käytetään yhdessä nevirapiinin kanssa. Kliinisen kokemuksen perusteella Kaletra-annoksen lisäämistä tasolle 533/133 mg (neljä kapselia) kahdesti päivässä voidaan harkita silloin, kun sitä annetaan yhdessä nevirapiinin kanssa, erityisesti potilailla, joiden herkkyys lopinaviirille on todennäköisesti alentunut. Efavirentsi: kun Kaletraa käytettiin yhdessä efavirentsin ja kahden NRTI:n kanssa potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet monia proteaasinestäjiä, Kaletra-annoksen suurentaminen 33,3 % tasolta 400/100 mg (3 kapselia) kahdesti päivässä tasolle 533/133 mg (4 kapselia) kahdesti päivässä sai aikaan samanlaiset lopinaviiripitoisuudet plasmassa verrattuna aiempiin tietoihin, jotka koskivat Kaletra-annosta 400/100 mg (3 kapselia) kahdesti päivässä. Kaletra-annoksen suurentamista tasolta 400/100 mg (3 kapselia) kahdesti päivässä tasolle 533/133 mg (4 kapselia) kahdesti päivässä tulee harkita annettaessa samanaikaisesti efavirentsiä. Varovaisuus on tarpeen, koska tämä annosmuutos voi olla riittämätön joillakin potilailla. Proteaasinestäjät: Kaletran odotetaan nostavan HIV-proteaasinestäjien indinaviirin, nelfinaviirin ja sakinaviirin pitoisuuksia. Terveillä vapaaehtoisilla vähintään 10 päivän kuluttua Kaletran antamisesta annostasolla 400/100 mg kahdesti päivässä saatua indinaviirin ja sakinaviirin kerta-annoksen farmakokinetiikkaa verrattiin HIV-infektiopotilailta peräisin oleviin aikaisempiin tietoihin. Tutkimusasetelman rajoitusten vuoksi ei varmoja annossuosituksia ole mahdollista antaa. Näiden vertailujen perusteella kuitenkin indinaviiri 600 mg kahdesti päivässä ja sakinaviiri 800 mg kahdesti päivässä annettuna samanaikaisesti Kaletran kanssa (400/100 mg kahdesti päivässä) voivat saada aikaan samanlaisen AUC:n ja suuremman C min -arvon kuin vastaavat vakiintuneet kliiniset annokset. Annettaessa samaan aikaan vielä 100 mg ritonaviiria kahdesti päivässä lopinaviirin AUC suureni 33 % ja C min 64 % verrattuna Kaletraan annostasolla 400/100 mg (3 kapselia) kahdesti päivässä. Kaletran kanssa annettaessa turvallisuuden ja tehokkuuden kannalta sopivia HIV-proteaasinestäjäannoksia ei ole määritelty. Muut lääkevalmisteet: Rytmihäiriölääkkeet (bepridiili, systeeminen lidokaiini ja kinidiini): pitoisuus voi suurentua, jos niitä käytetään yhdessä Kaletran kanssa. Varovaisuutta vaaditaan, ja hoitopitoisuuden seurantaa suositellaan, jos se on mahdollista. Antikoagulantit: varfariinin pitoisuus voi muuttua, jos sitä käytetään yhdessä Kaletran kanssa. INR-arvojen (international normalised ratio) seurantaa suositellaan. Antiepileptit (fenobarbitaali, fenytoiini, karbamatsepiini): indusoivat CYP3A4:ää ja saattavat pienentää lopinaviirin pitoisuutta. Dihydropyridiinikalsiumin estäjät (esim. felodipiini, nifedipiini, nikardipiini): pitoisuus voi suurentua Kaletran käytön yhteydessä. 7

HMG-CoA-reduktaasin estäjät: HMG-CoA-reduktaasin estäjillä, jotka ovat erittäin riippuvaisia CYP3A4-metaboliasta, esim. lovastatiini ja simvastatiini, pitoisuus plasmassa suurenee tuntuvasti, kun niitä annetaan yhdessä Kaletran kanssa. Koska HMG-CoAreduktaasin estäjien pitoisuuden nousu voi aiheuttaa myopatiaa, kuten rabdomyolyysiä, näiden lääkevalmisteiden yhdistämistä Kaletraan ei suositella. Atorvastatiinin ja serivastatiinin metabolia ei ole yhtä riippuvainen CYP3A:sta. Kun atorvastatiinia annettiin samaan aikaan Kaletran kanssa, atorvastatiinin C max kohosi keskimäärin 4,7-kertaiseksi ja AUC-arvo 5.9-kertaiseksi. Kaletran kanssa tulee käyttää pienintä atorvastatiini- ja serivastatiiniannosta. Kaletran ja pravastatiinin yhteisvaikutuksia koskevan tutkimuksen tuloksissa ei todeta mitään kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia. Pravastatiinin ja fluvastatiinin metabolia ei ole riippuvainen CYP3A4:stä eikä yhteisvaikutuksia Kaletran kanssa odoteta olevan. Jos HMG-CoA-reduktaasinestäjähoito on indikoitu, suositellaan pravastatiinia tai fluvastatiinia. Deksametasoni: voi indusoida CYP3A4:ää ja pienentää lopinaviirin pitoisuutta. Sildenafiili: kun annettiin sildenafiilia 100 mg:n kerta-annoksena ja ritonaviiria 500 mg kahdesti päivässä vakaassa tilassa, sildenafiilin AUC plasmassa suureni 1 000 %. Näiden tietojen perusteella ei suositella sildenafiilin ja Kaletran samanaikaista käyttöä eikä sildenafiilin aloitusannos saa missään tapauksessa ylittää 25 mg:aa 48 tunnin aikana (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Siklosporiini ja takrolimuusi: pitoisuus voi suurentua, jos niitä käytetään samanaikaisesti Kaletran kanssa. Terapeuttista konsentraatiota suositellaan seurattavaksi useammin, kunnes näiden aineiden pitoisuus veressä on vakiintunut. Ketokonatsoli ja itrakonatsoli: Kaletra voi suurentaa näiden pitoisuutta seerumissa. Suuria ketokonatsoli- ja itrakonatsoliannoksia (>200 mg/vrk) ei suositella. Klaritromysiini: klaritromysiinin AUC:n kohtalaista suurenemista on odotettavissa, kun sitä annetaan Kaletran kanssa samaan aikaan. Potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta, tulee harkita klaritromysiiniannoksen pienentämistä (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Metadoni: Kaletran on osoitettu pienentävän metadonin pitoisuutta plasmassa. Metadonin pitoisuutta plasmassa suositellaan seurattavaksi. Ehkäisytabletit: koska etinyyliestradiolin pitoisuus voi pienentyä, on käytettävä vaihtoehtoista tai lisäehkäisyä silloin kun estrogeenipohjaisia ehkäisytabletteja käytetään samaan aikaan Kaletran kanssa. Rifabutiini: kun rifabutiinia ja Kaletraa annettiin samaan aikaan 10 päivän ajan, rifabutiini (lähtöaine ja aktiivinen 25-O-desasetyylimetaboliitti) C max kohosi 3,5-kertaiseksi ja AUC 5,7- kertaiseksi. Näiden tietojen perusteella rifabutiinin annosta pitäisi pienentää 75 % (eli annetaan 150 mg joka toinen päivä tai kolmasti viikossa), jos samaan aikaan käytetään Kaletraa. Annosta voi olla tarpeen pienentää tästäkin. Rifampisiini: koska lopinaviiripitoisuus pienenee voimakkaasti, rifampisiinia ei pidä käyttää samaan aikaan Kaletran kanssa (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 8

Mäkikuisma: Kaletraa saavien potilaiden ei tule käyttää samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä tuotteita, koska mäkikuisman voidaan odottaa pienentävän Kaletran pitoisuutta plasmassa. Tämä vaikutus voi johtua CYP3A4-entsyymin induktiosta ja voi aiheuttaa hoitovaikutuksen menetyksen ja resistenssin kehittymisen (ks. kohta 4.3 Vastaaiheet). Tiedossa olevien metaboliaprofiilien perusteella kliinisesti merkityksellisiä interaktioita ei odoteta esiintyvän Kaletran ja seuraavien aineiden välillä: fluvastatiini, dapsoni, trimetopriimi/sulfametoksatsoli, atsitromysiini ja flukonatsoli. 4.6 Raskaus ja imetys Tietoa Kaletran käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole. Eläintutkimuksissa on todettu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tiedetä. Kaletraa ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi tarpeen. Rottatutkimuksissa todettiin, että lopinaviiri erittyy maitoon. Ei tiedetä, erittyykö tämä lääkevalmiste rintamaitoon ihmisellä. HIV-tartunnan saaneet naiset eivät saa missään tapauksessa imettää lastaan, jotta HIV ei tarttuisi lapseen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Kaletran turvallisuutta on tutkittu 612 potilaalla vaiheen II/III kliinisissä tutkimuksissa, joissa 442 potilasta sai 400/100 mg (3 kapselia) kahdesti päivässä. Joissakin tutkimuksissa Kaletraa käytettiin yhdessä efavirentsin tai nevirapiinin kanssa. Yleisin Kaletra-hoitoon liittyvä haittavaikutus oli ripuli, jota esiintyi noin 14 %:lla potilaista ja joka oli yleensä lievää tai kohtalaista. Keskeyttämisiä haittavaikutusten vuoksi tapahtui 2,5 %:ssa tapauksista (aiemmin hoitamattomat) ja 8 %:ssa tapauksista (aiemmin hoidetut) 24 viikon aikana. On tärkeää huomata, että haimatulehduksia on ilmoitettu Kaletraa saavilla potilailla, kuten sellaisilla, joille kehittyi hypertriglyseridemia. Lisäksi on Kaletra-hoidon aikana ilmoitettu harvinaisena PR-välin suurenemista (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: kohdat haimatulehdus ja rasva-arvojen nousu). AIKUISET Haittavaikutukset (>2 %:lla potilaista): Seuraavia kohtalaisia tai vakavia haittavaikutuksia, joiden yhteys Kaletraan on mahdollinen tai todennäköinen, on ilmoitettu >2 %:lla potilaista: ripuli 14 %, pahoinvointi 6 %, oksentelu 2 %, vatsakipu 2,5 %, astenia 4 % ja päänsärky 3 %. Laboratorioarvojen muutokset 9

Huomattavia kliinisiä laboratorioarvojen poikkeamia (luokkaa 3 tai 4) ilmoitettiin 2 prosentilla potilaista seuraavasti: glukoosiarvon nousu (2,5 %), SGOT/ASAT-arvon nousu (2 %), SGPT/ALAT-arvon nousu (2 %), GGT-arvon nousu (9 %), kokonaiskolesterolin nousu (8,5 %) ja triglyseridiarvon nousu (8 %) (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: haimatulehdus ja rasva-arvot). Rasva-arvojen kohotessa nämä kaikki reaktiot katsotaan yleisiksi. Haittavaikutukset (1-2 %:lla potilaista): Ihottuma, poikkeavat ulosteet, unettomuus katsotaan yleisiksi (1-2 %:lla). Haittavaikutukset (<1 %:lla potilaista) elinjärjestelmittäin: Veri- ja imujärjestelmä: anemia, leukopenia ja lymfadenopatia. Umpieritysjärjestelmä: Cushingin oireyhtymä ja hypotyreoosi. Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: avitaminoosi, dehydraatio, edeema, heikentynyt glukoosinsieto, maitohappoasidoosi, lihavuus, perifeerinen edeema ja painonlasku. Hermosto: poikkeavat unet, kiihtymys, muistinmenetys, ahdistuneisuus, ataksia, sekavuus, masennus, huimaus, dyskinesia, emotionaalinen labiliteetti, enkefalopatia, hypertonia, unettomuus, libidon heikkeneminen, hermostuneisuus, neuropatia, parestesia, perifeerinen neuriitti, uneliaisuus, poikkeava ajattelu ja vapina. Aistit: poikkeava näkö, silmähäiriöt, välikorvatulehdus, makuhäiriöt ja tinnitus. Verenkiertojärjestelmä: kohonnut verenpaine, palpitaatio, tromboflebiitti ja vaskuliitti. Hengitysjärjestelmä: keuhkoputkitulehdus, dyspnea, keuhkoedeema ja sinuiitti. Ruoansulatusjärjestelmä: poikkeavat ulosteet, ruokahaluttomuus, kolekystiitti, ummetus, suun kuivuminen, dyspepsia, dysfagia, enterokoliitti, röyhtäily, esofagiitti, ulosteenpidätyskyvyttömyys, ilmavaivat, gastrointestinaalihäiriö, gastriitti, gastroenteriitti, vuotava koliitti, ruokahalun lisääntyminen, haimatulehdus (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: haimatulehdus ja rasva-arvojen nousu), sylkirauhastulehdus, suutulehdus ja haavainen suutulehdus. Iho ja apuelimet: akne, alopesia, ihon kuivuus, hilseilevä dermatiitti, furunkuloosi, makulopapulaarinen ihottuma, kynsihäiriöt, kutina, hyvänlaatuinen ihokasvain, ihon värinmuutos ja hikoilu. Tuki- ja liikuntaelimistö: nivelkipu, artroosi ja lihaskipu. Virtsatiet ja sukuelimet: poikkeava siemensyöksy, gynekomastia, miehen hypogonadismi, munuaiskivet ja virtsan poikkeavuus. Muut: selkäkipu, rintakipu, rintalastanalainen kipu, vilunväristykset, kysta, vaikuttavan aineen määrän suureneminen, kasvojen turvotus, kuume, flunssankaltainen oire ja huonovointisuus. LAPSET Yli 2-vuotiailla lapsilla turvallisuusprofiili on samanlainen kuin aikuisilla. Ihottuma (2 %) oli ainoa lääkkeeseen liittyvä voimakkuudeltaan kohtalainen tai vaikea kliininen haittavaikutus 2 prosentilla lapsipotilaista, jotka saivat Kaletraa sisältävää hoitoa enintään 24 viikon ajan. Lapsipotilaista 1 %:lla ilmoitettiin allergisia reaktioita, ummetusta, ihon kuivuutta, kuumetta, maksan suurenemista, makuaistin muutoksia ja oksentelua. Huomattavia kliinisiä laboratorioarvojen poikkeamia (luokkaa 3 tai 4) ilmoitettiin 2 prosentilla lapsipotilaista seuraavasti: korkea bilirubiini (3 %), korkea SGPT/ALAT (4 %), korkea SGOT/ASAT (7 %), korkea kokonaiskolesteroli (2 %), korkea amylaasi (4 %), 10

matala natrium (3 %), matala trombosyyttiarvo (4 %), matala neutrofiiliarvo (2 %). Kaikki nämä reaktiot katsottiin yleisiksi. CPK:n kohoamista, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisena rabdomyolyysia on ilmoitettu proteaasinestäjien yhteydessä, erityisesti yhdessä nukleosdirakenteisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän kanssa. Antiretrovirusyhdistelmähoitoon, kuten proteaasinestäjää sisältäviin hoitoihin, on yhdistetty elimistön rasvan uudelleenjakautuminen joillakin potilailla. Proteaasinestäjät liittyvät myös metabolisiin muutoksiin, kuten hypertriglyseridemiaan, hyperkolesterolemiaan, insuliiniresistenssiin ja hyperglykemiaan. Kliiniseen tutkimukseen tulee kuulua rasvan jakautumisen fyysisten merkkien arviointi. Seerumin lipidiarvojen ja veren glukoosin määritystä tulee harkita. Näiden tapahtumien mekanismia ja pitkäaikaisseurauksia, kuten kardiovaskulaarisairauksien riskin suurenemista, ei tällä hetkellä tiedetä (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöä koskevat varotoimet). 4.9 Yliannostus Kokemukset Kaletran yliannostuksesta ihmisellä ovat toistaiseksi vähäisiä. Koirilla havaittuja haitallisia kliinisiä oireita olivat kuolaaminen, oksentelu ja ripuli/poikkeava uloste. Hiirellä, rotalla tai koiralla havaittuja toksisuusoireita olivat aktiviteetin lasku, ataksia, nälkiintyminen, kuivuminen ja vapinat. Kaletran yliannostukseen ei ole erityistä vastalääkettä. Kaletran yliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset tukitoimenpiteet mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Tarvittaessa imeytymättömän vaikuttavan aineen eliminaatioon käytetään oksennuttamista tai mahahuuhtelua. Lääkehiilen antoa voidaan myös käyttää apuna imeytymättömän vaikuttavan aineen poistamisessa. Koska Kaletra sitoutuu erittäin voimakkaasti proteiineihin, ei dialyysilla todennäköisesti pystytä poistamaan merkittäviä määriä vaikuttavaa ainetta. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset viruslääkkeet, ATC-koodi: J05A Vaikutusmekanismi: Lopinaviiri saa aikaan Kaletran antiviraalisen vaikutuksen. Lopinaviiri on HIV-1- ja HIV-2-proteaasin estäjä. HIV-proteaasin esto saa aikaan sen, että entsyymi ei pysty prosessoimaan gag-pol-polyproteiinin esiastetta, jolloin muodostuu epäkypsiä, tartuttamattomia viruksia. Antiviraalinen vaikutus in vitro: lopinaviirin antiviraalista vaikutusta HIV:n laboratorio- ja kliinisiin kantoihin testattiin in vitro akuutisti infektoiduissa lymfoblastisolulinjoissa ja ääreisveren lymfosyyteissä. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin EC 50 -keskiarvo viittä eri HIV-1-laboratoriokantaa vastaan oli 19 nm. Jos ihmisen seerumia ei ollut, lopinaviirin EC 50 -keskiarvo HIV-1 IIIB :ta vastaan MT4-soluissa oli 17 nm, ja jos ihmisen 50 %:sta seerumia oli, vastaava luku oli 102 nm. Ihmisen seerumin puuttuessa lopinaviirin EC 50 - keskiarvo oli 6,5 nm useiden kliinisten HIV-1-isolaattien kohdalla. 11

Resistenssi HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys lopinaviirille on heikentynyt, on valittu in vitro. HIV-1- virusta on käsitelty in vitro pelkällä lopinaviirilla sekä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä käyttäen pitoisuuksia, jotka edustavat Kaletra-hoidon yhteydessä havaittuja vaihtelevia plasman pitoisuuksia. Näissä käsittelyissä valikoituneiden virusten genotyyppi- ja fenotyyppianalyysi viittaa siihen, että ritonaviirin läsnäolo ei näillä pitoisuuksilla vaikuta mainittavasti lopinaviirille resistenttien virusten valikoitumiseen. Kaikkiaan fenotyyppien ristiresistenssin selvittäminen in vitro lopinaviirin ja muiden proteaasinestäjien välillä viittaa siihen, että lopinaviiriherkkyyden väheneminen korreloi läheisesti ritonaviiri- ja indinaviiriherkkyyden vähenemiseen mutta ei korreloinut läheisesti herkkyyden vähenemiseen amprenaviirille, sakinaviirille ja nelfinaviirille. Genotyyppikorrelaatit, joiden fenotyypin herkkyys lopinaviirille on heikentynyt, muiden proteaasinestäjien kautta valikoituneissa viruksissa. Lopinaviirin antiviraalista vaikutusta arvioitiin in vitro kaikkiaan 112 kliinisen isolaatin osalta. Isolaatit olivat peräisin potilailta, joilla yhden tai useamman proteaasinestäjän käyttö oli tuloksetonta. Tässä kartoituksessa seuraaviin HIV-proteaasin mutaatioihin liittyi heikentynyt herkkyys lopinaviirille in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviirin mediaaninen EC 50 sellaisia isolaatteja vastaan, joissa oli 0-3, 4-5, 6-7 ja 8-10 mutaatiota yllämainituissa aminohappokohdissa oli vastaavasti 0,8, 2,7, 13,5 ja 44,0 kertaa suurempi kuin villejä HIV-muotoja vastaan mitattu EC 50. Kaikissa 16 viruksessa, joiden herkkyyden muutos oli >20-kertainen, oli mutaatiot kohdissa 10, 54, 63 sekä 82 ja/tai 84. Lisäksi niissä oli mediaanisesti 3 aminohappomutaatiota kohdissa 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Kaletran antiviraalinen vaikutus potilailla, joilla proteaasinestäjähoito ei auta. Lopinaviiriherkkyyden heikkenemisen kliinistä merkitystä in vitro on tutkittu arvioimalla virologista vastetta Kaletra-hoidolle viruksen lähtötason genotyyppiin ja fenotyyppiin nähden 56 potilaalla, joilla aiempi monta proteaasinestäjää käsittävä hoito ei ole tuottanut tulosta. Lopinaviirin EC 50 näitä 56 virusisolaattia vastaan oli lähtötasoon nähden 0,6-96 kertaa suurempi kuin villiä HIV-muotoa vastaan. Potilaiden saatua 24 viikkoa hoitona Kaletraa, efavirentsiä ja nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä, plasman HIV:n RNAkopioita oli 400/ml seuraavasti: 93 %:lla (27/29), 78 %:lla (7/9), 67 %:lla (4/6) ja 50 %:lla (4/8) potilaista, joiden lopinaviiriherkkyyden heikkeneminen lähtötasosta oli vastaavasti <10- kertainen, 10-20-kertainen, 20-40-kertainen ja >40-kertainen. Lisäksi virologinen vaste todettiin 96 %:lla (24/25), 76 %:lla (16/21) ja 33 %:lla (2/6) potilaista, joilla oli 0-5, 6-7 ja 8-10 mutaatiota edellä mainituista HIV-proteaasin mutaatioista, joihin liittyy heikentynyt lopinaviiriherkkyys in vitro. Koska nämä potilaat eivät olleet aiemmin saaneet Kaletraa eivätkä efavirentsiä, osa vasteesta voi johtua efavirentsin antiviraalisesta vaikutuksesta etenkin potilailla, joilla on lopinaviirille erittäin resistentti virus. Tutkimuksessa ei ollut Kaletraa saamattomien potilaiden verrokkiryhmää. Virusresistenssin valikoituminen Kaletra-hoidon aikana. Vaiheen II tutkimuksissa 227 potilaalla, jotka eivät olleet saaneet antiretrovirushoitoa ja jotka olivat saaneet proteaasinestäjää, neljän potilaan isolaateissa, joissa 12 viikon Kaletra-hoidon jälkeen todettiin mitattavissa oleva (>400/ml) viruskuorma, todettiin lopinaviiriherkkyyden heikentyneen merkitsevästi lähtötason vastaaviin virusisolaatteihin nähden. Lopinaviirin EC 50 -keskiarvo näihin neljään lähtötason isolaattiin verrattuna oli 2,8-kertainen (hajonta: 0,7-5,2-kertainen) verrattuna villiä HIV-kantaa vastaan mitattuun EC 50 :hen, ja kaikissa neljässä lähtötason isolaatissa oli vähintään neljä proteaasinestäjäresistenssiin liittyvää HIV- 12

proteaasin mutaatiota. Näiden neljän potilaan saatua Kaletraa lopinaviirin EC 50 -keskiarvo suurentui 55-kertaiseksi (hajonta: 9,4-99-kertainen) villiin HI-virustyyppiin nähden, ja lisäksi todettiin 2-3 aminohappomutaatiota kohdissa 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 ja/tai 82. Ristiresistenssi: Tässä kehityksen vaiheessa Kaletra-hoidossa valikoituneiden virusten ristiresistenssistä on vähän tietoja. Ristiresistenssi ritonaviirin, indinaviirin ja nelfinaviirin kanssa joko säilyi tai kehittyi isolaateissa, jotka olivat peräisin neljältä aiemmin yhtä tai useampaa proteaasinestäjää saaneelta potilaalta, joille kehittyi lisääntynyt fenotyyppiresistenssi lopinaviiria vastaan Kaletra-hoidon aikana. Kaikki rebound-virukset joko pysyivät täysin herkkinä tai niiden herkkyys amprenaviirille heikkeni vähän (enimmillään 8,6-kertaiseksi, kun lopinaviiriresistenssi oli 99-kertainen). Rebound-isolaatit kahdesta potilaasta, jotka eivät olleet saaneet aiemmin sakinaviirihoitoa, pysyivät täysin herkkinä sakinaviirille. Kliininen farmakodynamiikka Kaletran vaikutuksia (muihin antiretrovirusaineisiin yhdistettynä) biologisiin markkereihin (plasman HIV RNA -pitoisuus ja CD 4 -arvot) on tutkittu kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa Kaletraa käytettiin 24 viikon ajan, sekä 72 viikkoa kestäneissä Kaletraa koskevissa lisätutkimuksissa. Aikuiset Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretrovirushoitoa Tutkimus M98-863 on satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 653 antiretrovirushoitoa saamatonta potilasta ja jossa verrattiin Kaletraa (400/100 mg kahdesti päivässä) nelfinaviiriin (750 mg kolmasti päivässä). Molemmat ryhmät saivat lisäksi nukleosidirakenteista käänteiskopioijan estäjää. Intention-to-treat-analyysissä, jossa hoito katsottiin virologisesti epäonnistuneeksi silloin, kun potilaan arvot puuttuivat, 24 viikon kohdalla 79 %:lla Kaletra-ryhmän potilaista ja 71 %:lla nelfinaviiriryhmän potilaista oli HIV RNA <400 kopiota/ml. Lähtötason CD 4 -solukeskiarvo oli 259 solua/mm 3 (hajonta: 2-949 solua /mm 3 ) ja lähtötason plasman HIV-1 RNA -keskiarvo oli 4,9 log 10 kopiota/ml (hajonta: 2,6-6,8 log 10 kopiota/ml). Kaletra-ryhmän potilaita, joilla plasman RNA oli <50 kopiota/ml, oli 24 viikon hoidon aikana 65 % ja nelfinaviiriryhmän potilaita 60 %. CD 4 -soluarvo suureni lähtötasosta keskimäärin 154 solua/mm 3 Kaletra-ryhmässä ja 150 solua/mm 3 nelfinaviiriryhmässä. Alustavat 48 viikon tulokset viittaavat siihen, että virologinen vaste säilyy pitkän ajan. Pitkäaikainen virologinen vaste Kaletralle (lamivudiiniin ja stavudiiniin yhdistettynä) on todettu myös pienessä vaiheen II tutkimuksessa (M97-720) 72 viikon hoidon aikana. Aiemmin antiretrovirushoitoa saaneet potilaat Tutkimus M97-765 on satunnaistettu kaksoissokkotutkimus, jossa verrattiin Kaletraa kahdella annostasolla (400/100 mg ja 400/200 mg, kumpaakin kahdesti päivässä), nevirapiinia (200 mg kahdesti päivässä) ja kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijan estäjää 70 potilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet yhtä proteaasinestäjää, mutta eivät ei-nukleosidirakenteisia käänteiskopioijan estäjiä. Mediaaninen CD 4 -solujen lähtöarvo oli 349 solua/ mm 3 (hajonta 72-807 solua/ mm 3 ), ja plasman HIV-1 RNA:n mediaaninen lähtöarvo oli 4,0 log 10 kopiota/ml (hajonta 2,9-5,8 log 10 kopiota/ml). Intention-to-treat-analyysissä, jossa hoito katsottiin virologisesti epäonnistuneeksi silloin, kun potilaan arvot puuttuivat, 24 viikon kohdalla niiden potilaiden osuus, joilla HIV RNA <400 (<50) kopiota/ml oli 75 % (58 %), ja 13

CD 4 -soluarvo suureni lähtötasosta keskimäärin 174 solua/mm 3 niillä 36 potilaalla, jotka saivat 400/100 mg Kaletraa. M98-957 on satunnaistettu avoin tutkimus, jossa verrattiin Kaletraa kahdella annostasolla (400/100 mg ja 533/133 mg, kumpaakin kahdesti päivässä), efavirentsiä (600 mg kerran päivässä) ja nukleosidirakenteista käänteiskopioijan estäjää 57 potilaalla, jotka olivat aiemmin saaneet useita proteaasinestäjiä, mutta eivät ei-nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Mediaaninen CD4-solujen lähtöarvo oli 220 solua/ mm 3 (hajonta 13 1030 soluja/ mm 3 ). Intention-to-treat-analyysissä, jossa hoito katsottiin virologisesti epäonnistuneeksi silloin, kun potilaan arvot puuttuivat, 24 viikon kohdalla niiden potilaiden osuus, joilla HIV RNA <400 (<50) kopiota/ml oli 69 % ja 82 % ja CD 4 -soluarvo suureni lähtötasosta keskimäärin 48 solua/mm 3 ja 41 solua/mm 3 niillä potilailla, jotka saivat 400/100 mg:n annosta (n=29) ja 533/133 mg:n annosta (n=28) Kaletraa. Lapset M98-940 on avoin Kaletran liuosmuotoa koskeva tutkimus, joka käsittää 100 antiretrovirushoitoa saamatonta (44 %) ja sitä saanutta (56 %) lapsipotilasta. Kukaan potilaista ei ollut saanut NNRTI:ta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko 230 mg lopinaviiria/57,5 mg ritonaviiria/m 2 tai 300 mg lopinaviiria/75 mg ritonaviiria/m 2. Aiemmin hoitamattomat potilaat saivat myös nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä. Aiemmin hoidetut potilaat saivat nevirapiinia sekä enimmillään kahta nukleosidirakenteista käänteiskopioijaentsyymin estäjää. Näiden kahden annostason turvallisuutta, tehokkuutta ja farmakokineettistä profiilia arvioitiin kolmen hoitoviikon jälkeen kullakin potilaalla. Sen jälkeen kaikki potilaat jatkoivat annostasolla 300/75 mg/m 2. Potilaiden keski-ikä oli 5 vuotta (hajonta 6 kuukautta - 12 vuotta), ja 14 potilasta oli alle 2-vuotiaita ja 6 potilasta oli vuoden vanhoja tai nuorempia. Lähtötason CD 4 -soluarvon keskiarvo oli 838 solua/mm 3 ja plasman HIV-1 RNA:n 4,7 log 10 kopiota/ml. 24 viikon hoidon aikana niiden potilaiden osuus, joilla HIV RNA <400 kopiota/ml, oli 82 % antiretrovirushoitoa saamattomilla potilailla ja 66 % antiretrovirushoitoa saaneilla potilailla, ja CD 4 -soluarvo suureni lähtötasosta keskimäärin 328 solua/mm 3 edellisillä ja 335 solua/mm 3 jälkimmäisillä. 14

5.2 Farmakokinetiikka Yhtä aikaa ritonaviirin kanssa annetun lopinaviirin farmakokineettisiä ominaisuuksia on arvioitu terveillä vapaaehtoisilla aikuisilla ja HIV-tartunnan saaneilla potilailla; tuntuvia eroja näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu. Lopinaviiri metaboloituu käytännössä täysin CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa lopinaviirin pitoisuutta plasmassa. Eri tutkimuksissa Kaletran annostasolla 400/100 mg kahdesti päivässä saavutetaan keskimääräinen plasman vakaan tilan lopinaviiripitoisuus, joka on 15-20-kertainen ritonaviiriin nähden HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Ritonaviirin pitoisuudet plasmassa ovat alle 7 % verrattuna ritonaviiriannokseen 600 mg kahdesti päivässä. Lopinaviirin antiviraalinen EC 50 in vitro on noin 10 kertaa alhaisempi ritonaviiriin verrattuna. Kaletran antiviraalinen vaikutus perustuu siis lopinaviiriin. Imeytyminen: annettaessa Kaletraa annostasolla 400/100 mg kahdesti päivässä 3-4 viikon ajan ilman ruokailurajoitusta lopinaviirin ± SD plasmapitoisuuskeskiarvo (C max ) oli 9,6 ± 4,4 mikrog/ml, ja se saavutettiin noin 4 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Keskimääräinen vakaan tilan pienin pitoisuus ennen aamuannosta oli 5,5 ± 4,0 mikrog/ml. Lopinaviirin AUC oli 12 tunnin annosvälillä keskimäärin 82,8 ± 44,5 mikrog h/ml. Ritonaviirin kanssa samassa valmisteessa olevan lopinaviirin absoluuttista hyötyosuutta ihmisillä ei ole vahvistettu. Ruokailun vaikutus oraaliseen imeytymiseen: Kaletra pehmeiden kapseleiden ja liuoksen on osoitettu olevan bioekvivalentteja silloin, kun niitä ei oteta tyhjään mahaan (keskirasvainen ateria). Kaletra pehmeiden kapseleiden anto 400/100 mg:n kerta-annoksena keskirasvaisen aterian yhteydessä (500-682 kcal 22,7-25,1 % rasvasta) sai aikaan lopinaviirin AUC:n suurenemisen keskimäärin 48 %:lla ja C max -arvon 23 %:lla tyhjään mahaan ottamiseen nähden. Kaletra oraaliliuoksella lopinaviirin AUC suureni vastaavasti 80 % ja C max -arvo 54 %. Kaletran anto runsasrasvaisen aterian yhteydessä (872 kcal, 55,8 % rasvasta), sai aikaan lopinaviirin AUC:n suurenemisen 96 %:lla ja C max -arvon suurenemisen 43 %:lla pehmeiden kapseleiden osalta; oraaliliuoksella vastaavat luvut olivat 130 % ja 56 %. Biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ja vaihtelevuuden minimoimiseksi Kaletra tulee ottaa ruokailun yhteydessä. Jakautuminen: vakaassa tilassa lopinaviiri sitoutuu seerumin proteiineihin noin 98-99 %:sesti. Lopinaviiri sitoutuu sekä alfa-1 happamaan glykoproteiiniin (AAG) että albumiiniin, mutta sen hakuisuus AAG:hen on suurempi. Vakaassa tilassa lopinaviirin proteiiniinsitoutuminen pysyy vakiona mittausalueella, joka saavutetaan antamalla 400/100 mg Kaletraa kahdesti päivässä, ja se on samanlainen terveillä ja HIV-positiivisilla potilailla. Metabolia: ihmisen maksan mikrosomeilla in vitro tehdyt kokeet osoittavat, että lopinaviirin metabolia on ensisijaisesti oksidatiivista. Lopinaviiri metaboloituu laajalti maksan sytokromi- P450-järjestelmän kautta, lähes yksinomaan CYP3A-isoentsyymin vaikutuksesta. Ritonaviiri on potentti CYP3A:n estäjä, joka estää lopinaviirin metaboliaa ja suurentaa siten plasman lopinaviiripitoisuutta. Ihmisellä 14 C-lopinaviiria käyttäen tehty tutkimus osoitti, että 89 % Kaletran kerta-annoksen 400/100 mg jälkeen mitatusta plasman radioaktiivisuudesta oli lähtöaineesta. Vähintään 13 lopinaviirin oksidatiivista metaboliittia on tunnistettu ihmisellä. Antiviraalisesti vaikuttavat päämetaboliitit ovat 4-okso- ja 4-hydroksimetaboliitin muodostama epimeerinen pari, mutta ne muodostavat vain vähäisen osan plasman kokonaisradioaktiivisuudesta. Ritonaviirin on osoitettu indusoivan metabolisia entsyymejä ja siten omaa metaboliaansa ja todennäköisesti lopinaviirin aineenvaihduntaa. Ennen annosta mitattavat lopinaviiripitoisuudet pienenevät ajan myötä annon jatkuessa ja vakiintuvat noin 10 päivän - 2 viikon kuluttua. 15

Eliminaatio: 400/100 mg 14 C-lopinaviiri/ritonaviiriannoksen jälkeen noin 10,4 ± 2,3 % annetusta 14 C-lopinaviirianoksesta erittyy virtsaan ja 82,6 ± 2,5 % ulosteeseen. Muuttumattoman lopinaviirin osuus oli noin 2,2 % annetusta annoksesta virtsassa ja 19,8 % ulosteessa. Toistuvassa annostelussa alle 3 % lopinaviiriannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan. Lopinaviirin tehokas (ylin - alin) puoliintumisaika 12 tunnin annosvälillä oli keskimäärin 5-6 tuntia, ja lopinaviirin ilmeinen oraalinen puhdistuma (CL/F) on 6-7 l/h. Erityisryhmät Lapset: Alle 2-vuotiaista lapsista farmakokineettistä tietoa on rajoitetusti. Kaletran farmakokinetiikkaa annostasolla 300/75 mg/m 2 kahdesti päivässä ja 230/57,5 mg/m 2 kahdesti päivässä on tutkittu kaikkiaan 53 lapsipotilaalla, joiden ikä vaihteli 6 kuukaudesta 12 vuoteen. Keskimäärin lopinaviirin vakaan tilan AUC oli 72,6 ± 31,1 mikrog h/ml, C max 8,2 ± 2,9 mikrog/ml ja C min 3,4 ± 2,1 mikrog/ml sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet Kaletraa 230/57,5 mg/m 2 kahdesti päivässä ilman nevirapiinia (n=12); vastaavat tulokset olivat 85,8 ± 36,9 mikrog h/ml, 10,0 ± 3,3 mikrog/ml ja 3,6 ± 3,5 sen jälkeen, kun potilaat olivat saaneet 300/75 mg/m 2 kahdesti päivässä nevirapiinin kera (n=12). Annostasolla 230/57,5 mg/m 2 kahdesti päivässä ilman nevirapiinia ja 300/75 mg/m 2 kahdesti päivässä nevirapiinin kanssa saavutettiin samanlaiset lopinaviirin pitoisuudet plasmassa kuin aikuispotilailla, jotka saivat 400/100 mg kahdesti päivässä ilman nevirapiinia. Kaletra pehmeät kapselit ja Kaletra oraaliliuos ovat bioekvivalentteja silloin, kun niitä ei oteta tyhjään mahaan. Sukupuoli, rotu ja ikä: Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla. Ikään tai sukupuoleen liittyviä farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu aikuispotilailla. Rodusta johtuvia farmakokinetiikan eroja ei ole havaittu. Munuaisten vajaatoiminta: Kaletran farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Koska lopinaviirin munuaispuhdistuma on häviävän pieni, kokonaispuhdistuman vähenemistä ei kuitenkaan ole odotettavissa munuaisten vajaatoimintapotilailla. Maksan vajaatoiminta: Kaletra metaboloituu ja eliminoituu lähinnä maksan kautta. Kaletraa ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toistuvia annoksia käyttäen tehdyt toksisuustutkimukset jyrsijöillä ja koirilla osoittivat tärkeimmiksi kohde-elimiksi maksan, munuaiset, kilpirauhasen, pernan ja veren punasolut. Maksamuutokset osoittivat solujen turpoamista ja fokaalista degeneraatiota. Näitä muutoksia aiheuttavat altistukset olivat verrattavissa kliiniseen altistukseen ihmisellä tai sitä vähäisempiä, mutta eläimillä käytetyt annokset olivat yli 6-kertaisia kliiniseen annossuositukseen nähden. Lievää munuaistubulusten degeneraatiota todettiin hiirillä, jotka altistuivat vähintään kaksinkertaisesti ihmisen altistussuositukseen nähden; rotalla ja koiralla ei munuaisvaikutusta ilmennyt. Seerumin tyroksiinin aleneminen lisäsi TSH:n vapautumista, jolloin seurauksena oli follikkelisolujen hypertrofia rotan kilpirauhasessa. Muutokset korjaantuivat, kun vaikuttavan aineen käyttö lopetettiin, eikä niitä esiintynyt hiirellä eikä koiralla. Coombs-negatiivista anisosytoosia ja poikilosytoosia esiintyi rotalla mutta ei hiirellä eikä koiralla. Pernan laajentumaa ja histiosytoosia tavattiin rotalla mutta ei muilla lajeilla. Seerumin kolesteroli kohosi jyrsijöillä mutta ei koirilla, ja triglyseridit kohosivat vain hiirellä. 16

Koirilla on EKG-rekisteröinnissä havaittu U-aaltoja PR-välin pitenemisen ja bradykardian yhteydessä. Näiden vaikutusten otaksutaan johtuvan elektrolyyttitasapainonhäiriöstä. Nämä havainnot eivät kuitenkaan voi sulkea pois lääkkeen mahdollisia sydänvaikutuksia ihmisellä (ks. myös kohdat 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 4.8 Haittavaikutukset). Rotilla tavattiin embryofetotoksisuutta (tiineyden keskeytyminen, sikiöiden elinkyvyn heikkeneminen, sikiöiden huono painonkehitys, luustomuutosten lisääntyminen) ja postnataalista kehitystoksisuutta (poikasten eloonjääneisyyden väheneminen) emolle toksisilla annostuksilla. Systemaattinen altistus lopinaviirille/ritonaviirille emolle toksisilla ja kehitystoksisilla annostuksilla oli vähäisempi kuin aiottu terapeuttinen altistus ihmisellä. Lopinaviiria/ritonaviiria koskevat pitkäaikaiset karsinogeenisuustutkimukset eläinjärjestelmissä ovat kesken. Lopinaviirin/ritonaviirin ei kuitenkaan havaittu olevan mutageeninen eikä klastogeeninen in vitro ja in vivo -tutkimuksissa, joihin kuului Amesin bakteerin käänteismutaatiotesti, hiiren lymfoomatesti, hiiren mikrotumatesti ja ihmisen lymfosyyteillä tehtävä kromosomiaberraatiotesti. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: öljyhappo, propyleeniglykoli, makrogoliglyserolirisiinioletaatti 35, puhdistettu vesi Kapselikuori: liivate, nestemäinen sorbitolianhydridi (sorbitolin, sorbitolianhydridien ja mannitolin seos), glyseroli, titaanidioksidi (E171), paraoranssi (E110), keskipitkäketjuiset triglyseridit, lesitiini Musta painoväri, jossa: propyleeniglykoli, musta rautaoksidi (E 172), polyvinyyliasetaattiftalaatti, polyetyleeniglykoli 400, ammoniumhydroksidi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 18 kuukautta. 6.4 Säilytys 17

Säilytä Kaletra pehmeät kapselit 2 C - 8 C (jääkaapissa). Käytönaikainen säilytys: Jos valmiste säilytetään jääkaapin ulkopuolella, se on säilytettävä alle 25 C:ssa ja käyttämättä jäänyt sisältö on hävitettävä 42 päivän (6 viikon) kuluttua. Pakkaukseen on hyvä merkitä päivämäärä, jolloin se on otettu jääkaapista. Vältettävä altistusta voimakkaalle kuumuudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) HDPE-tablettipurkit, joissa on polypropyleenisulkimet. Yhdessä tablettipurkissa on 90 kapselia. Yhdessä pakkauksessa on 2 tablettipurkkia (180 kapselia). Läpipainopakkaukset, jotka ovat PVC/fluoropolymeerifoliota. Yhdessä laatikossa on 6 läpipainoliuskaa, joissa kussakin on 6 kapselia (36 kapselia). Yhdessä pakkauksessa on 5 laatikkoa (180 kapselia). 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Yhdistynyt kuningaskunta 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/1/01/172/001 EU/1/01/172/002 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Kaletra oraaliliuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 5 ml Kaletra oraaliliuosta sisältää 400 mg lopinaviiria ja lisäksi 100 mg ritonaviiria farmakokinetiikan muuntajana. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Vaaleankeltainen kullankeltainen oraaliliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Kaletra on tarkoitettu HIV-1-tartunnan saaneiden aikuisten ja yli 2-vuotiaiden lasten hoitoon yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa. Eniten kokemuksia Kaletrasta on antiretrovirushoitoa aiemmin saamattomilla potilailla. Tietoa aiemmin monipuolista proteaasinestäjähoitoa saaneista potilaista on rajallisesti. Tietoa korvaavasta hoidosta Kaletra-hoidon epäonnistuttua on rajallisesti. Päätös Kaletran valinnasta proteaasinestäjällä hoidettujen HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden hoitoon pitäisi tehdä yksilöllisten virusresistenssimääritysten ja potilaan aiemman hoidon perusteella (ks. kohdat 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ja 5.1 Farmakodynamiikka). 4.2 Annostus ja antotapa Vain HIV-infektioiden hoitoon perehtyneiden lääkäreiden tulee määrätä Kaletraa. Aikuiset ja nuoret: Kaletran annossuositus on 5 ml (400/100 mg) kahdesti päivässä ruoan yhteydessä. Lapset (vähintään 2 vuoden ikäiset): Kaletran annossuositus on 230/57,5 mg/m 2 kahdesti päivässä ruoan yhteydessä, enimmillään 400/100 mg kahdesti päivässä. Joillekin lapsille 230/57,5 mg/m 2 voi olla riittämätön annos nevirapiinin ja efavirentsin yhteydessä. Tällöin tulee harkita Kaletra-annoksen suurentamista tasolle 300/75 mg/m 2. Mikäli mahdollista, annos annetaan kalibroidulla annosruiskulla. Annostusohjeet lapsille Kahdesti päivässä Kehon pinta-ala* (m 2 ) (230/57,5 mg/m 2 ) 0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 19

0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (278,5/71,9 mg) 1,5 4,3 ml (345/86,3 mg) 1,75 5 ml (402,5/100,6 mg) * Kehon pinta-ala voidaan laskea seuraavalla kaavalla: Kehon pinta-ala (m 2 ) = v (pituus (cm) x paino (kg) / 3600) Kaletraa ei suositella käytettäväksi alle 2-vuotiaille lapsille, koska tietoa turvallisuudesta ja tehokkuudesta on rajallisesti. Lapsilla oraaliliuos tulee vaihtaa pehmytkapseleiksi heti, kun he pystyvät nielemään niitä (ks. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Maksan vajaatoiminta: Kaletraa tulee käyttää varoen potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Kaletraa ei tule antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3 Vasta-aiheet ja 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Munuaisten vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Kaletraa potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 4.3 Vasta-aiheet Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä lopinaviirille, ritonaviirille tai valmisteen apuaineille. Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Kaletra sisältää lopinaviiria ja ritonaviiria, jotka molemmat estävät P450:n CYP3Aentsyymiä. Kaletraa ei saa antaa samaan aikaan sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on erittäin riippuvainen CYP3A:sta ja joilla pitoisuuden suurenemiseen plasmassa liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia. Näitä lääkevalmisteita ovat astemitsoli, terfenadiini, midatsolaami, triatsolaami, sisapridi, pimotsidi, amiodaroni, ergotalkaloidit (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini, argonoviini ja metyyliergonoviini). Kaletra estää myös CYP2D6:ta in vitro, mutta vähäisemmässä määrin kuin CYP3A:ta. Tämän eston kliinistä merkitystä ei ole tutkittu. Lisätietojen puuttuessa Kaletraa ei tule antaa yhdessä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat hyvin riippuvaisia CYP2D6-metaboliasta ja joiden pitoisuuden kohoamiseen plasmassa liittyy vakavia ja/tai henkeä uhkaavia tapahtumia. Näitä lääkevalmisteita ovat flekainidi ja propafenoni (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset. Kaletran yhteydessä ei pidä käyttää mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä valmisteita, koska samanaikaisen käytön voidaan odottaa pienentävän Kaletran pitoisuutta plasmassa. Tämä voi johtaa hoitovaikutuksen menetykseen ja resistenssin kehittymiseen (ks. kohta 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset). 20