LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI PREZISTA 300 mg tabletti, kalvopäällysteinen. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää darunaviirietanolaattia, joka vastaa 300 mg darunaviiria. Apuaine: Yksi tabletti sisältää 1,375 mg paraoranssia (E110). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Soikea oranssi tabletti, jossa toisella puolella kohomerkintä 300MG ja toisella TMC KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmä on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviruslääkevalmisteiden kanssa ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV-1) hoitoon aikuispotilaille, joille on jo kokeiltu useita eri hoitovaihtoehtoja ja joiden kohdalla useampi kuin yksi jotakin proteaasinestäjää sisältänyt lääkitys on epäonnistunut. Tämä käyttöaihe perustuu kahdesta sopivan annosalueen löytämiseksi tehdystä kontrolloidusta vaiheen II tutkimuksesta viikkoon 24 mennessä saatujen virologista ja immunologista hoitovastetta koskevien tietojen analyyseihin sekä kontrolloimattomista tutkimuksista saatuihin lisätietoihin (ks. kohta 5.1). Jos potilaalle harkitaan PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää, potilaan lääkehistoriaa ja eri HIV-lääkkeisiin liittyviä mutaatioprofiileja on pohdittava perusteellisesti. Potilaan lääkehistorian ja (mahdollisuuksien mukaan) geno- tai fenotyyppaukseen perustuvan resistenssimäärityksen on ohjattava PREZISTAn käyttöä. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen lääkärin toimesta. PREZISTAn kanssa otetaan aina suun kautta 100 mg ritonaviiria, joka tehostaa sen farmakokinetiikkaa. Yhdistelmää käytetään aina yhdessä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Tästä syystä ritonaviirin valmisteyhteenvetoon tulee tutustua ennen PREZISTA-hoidon aloittamista. Aikuiset: PREZISTAn suositusannos on 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Lääkkeen kanssa otetaan 100 mg:n ritonaviiriannos (kahdesti vuorokaudessa), ja yhdistelmä otetaan ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2). Lapset ja nuoret: PREZISTAn antamista lapsille ja nuorille ei suositella, sillä tiedot turvallisuudesta, tehosta ja farmakokinetiikasta puuttuvat. Iäkkäät potilaat: Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta: Darunaviiri metaboloituu maksan kautta. Vaikea maksan vajaatoiminta voi siten lisätä darunaviirialtistusta ja heikentää lääkkeen turvallisuusprofiilia. Siksi PREZISTAa tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä (Child-Pugh luokka A) tai keskivaikea (Child-Pugh luokka B) maksan vajaatoiminta, eikä sitä tule antaa lainkaan potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). 2

3 Munuaisten vajaatoiminta: Annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Jos PREZISTA- ja/tai ritonaviiriannos myöhästyy alle 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty PREZISTA- ja ritonaviiriannos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 6 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista. Nämä ohjeet perustuvat darunaviirin puoliintumisaikaan (15 tuntia ritonaviirin yhteydessä) ja suositeltuun annosväliin (noin 12 tuntia). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh luokka C). PREZISTAn kanssa ei saa käyttää rifampisiinia, sillä näiden lääkeaineiden yhteiskäyttö saattaa pienentää darunaviiripitoisuuksia huomattavasti ja siten heikentää darunaviirin terapeuttista vaikutusta merkitsevästi (ks. kohta 4.5). PREZISTA-hoidon aikana ei saa käyttää mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältäviä rohdosvalmisteita, sillä ne voivat pienentää plasman darunaviiripitoisuuksia ja heikentää darunaviirin kliinistä tehoa (ks. kohta 4.5). PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän käyttö on vasta-aiheista, jos potilas ottaa samanaikaisesti sellaisia vaikuttavia aineita, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3Aentsyymeistä ja joiden pitoisuuksien nousuun plasmassa liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten riski. Näitä vaikuttavia aineita ovat mm. rytmihäiriölääkkeet (amiodaroni, bepridiili, kinidiini, systeemisesti annettava lidokaiini), antihistamiinit (astemitsoli, terfenadiini), torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergonoviini, ergotamiini, metyyliergonoviini),, ruoansulatuskanavan motiliteettiin vaikuttavat aineet (sisapridi), neuroleptit (pimotsidi, sertindoli), sedatiivit/unilääkkeet (triatsolaami, suun kautta otettava midatsolaami) ja HMG-CoA-reduktaasin estäjät (simvastatiini ja lovastatiini) (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaille on syytä kertoa, etteivät nykyiset antiretroviruslääkkeet paranna HIV-infektiota eikä niiden ole myöskään osoitettu estävän veren tai sukupuoliyhteyden välityksellä tapahtuvia HIV-tartuntoja. Asianmukaisista varotoimista on edelleen huolehdittava. PREZISTAn kanssa tulee aina käyttää sen farmakokinetiikkaa tehostavaa ritonaviiria annoksella 100 mg (ks. kohta 5.2). Ritonaviiriannoksen suurentamisella kohdassa 4.2 mainittuja suosituksia suuremmaksi ei ollut merkitsevää vaikutusta darunaviiripitoisuuksiin, joten sitä ei suositella. Iäkkäät potilaat: Yli 65-vuotiaiden potilaiden PREZISTA-hoidosta on vain vähän kokemusta. PREZISTAa tulee siis antaa varoen iäkkäille potilaille, sillä maksan vajaatoiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Tähän proteiiniin sitoutuminen riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen. Tästä syystä ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että darunaviiri syrjäyttää happamaan alfa-1-glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita. Darunaviirissa on sulfonamidiosa. PREZISTAa tulee antaa varoen potilaille, joiden tiedetään olevan allergisia sulfonamideille. Kliinisen kehitysohjelman aikana on raportoitu vaikeaa ihottumaa, mm. 3

4 erythema multiformea ja Stevens-Johnsonin oireyhtymää. Jos potilaalle kehittyy vaikea ihottuma, PREZISTA-hoito tulee lopettaa. Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia Maksasairaus PREZISTAn turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä PREZISTAn käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. PREZISTAa tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Kroonista B- tai C-hepatiittia sairastavilla potilailla antiretroviraalinen yhdistelmähoito lisää vaikeiden, mahdollisesti kuolemaan johtavien maksaan kohdistuvien haittatapahtumien riskiä. Jos potilas saa samanaikaisesti B- tai C-hepatiitin hoitoon tarkoitettuja viruslääkkeitä, näiden lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin on syytä tutustua. Poikkeavuudet maksan toiminnassa antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aikana ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö (kuten krooninen hepatiitti), ja heitä tulee seurata tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti. Jos tällaisilla potilailla havaitaan merkkejä maksasairauden pahenemisesta, tulee harkita hoidon keskeyttämistä tai lopettamista. Munuaissairaus Erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että ritonaviiri sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä. Tästä syystä erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen näiden potilaiden kohdalla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Hemofiliapotilaat Proteaasinestäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista proteaasinestäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta. Diabetes mellitus / hyperglykemia Diabetes mellituksen puhkeamista, hyperglykemiaa tai diabetes mellituksen pahenemista on raportoitu antiretrovirushoitoa (mm. proteaasinestäjiä) saavilla potilailla. Joillakin potilailla hyperglykemia oli vaikea, ja joissakin tapauksissa siihen liittyi myös ketoasidoosia. Monilla potilailla oli arviointia hankaloittavia muita sairauksia, ja joissakin tapauksissa näitä sairauksia oli hoidettu lääkkeillä, jotka saattavat aiheuttaa diabetes mellitusta tai hyperglykemiaa. Rasvakudoksen uudelleenjakautuminen ja aineenvaihduntahäiriöt Antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon on HIV-potilailla liittynyt kehon rasvakudoksen uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa). Tämän ilmiön pitkäaikaisvaikutuksia ei vielä tunneta. Ilmiön syntymekanismia ei ole vielä täysin selvitetty. Viskeraalisen rasvakudoksen lisääntymisen ja proteaasinestäjien sekä lipoatrofian ja käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeiden (NRTI) välillä on mahdollisesti jokin yhteys. Lipodystrofiariskin suurenemiseen vaikuttavat sekä yksilölliset tekijät (mm. korkea ikä) että lääkkeeseen liittyvät seikat (mm. pitkäkestoinen antiretrovirushoito ja siihen liittyvät aineenvaihduntahäiriöt). Potilaiden kliinisessä tutkimuksessa tulee kiinnittää huomiota löydöksiin, jotka viittaavat rasvan uudelleenjakautumiseen. Seerumin lipidien ja verensokerin paastoarvojen mittausta on syytä harkita. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt tulee hoitaa kliinisesti asianmukaisella tavalla (ks. kohta 4.8). Osteonekroosi Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea 4

5 immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Immuunireaktivaatio-oireyhtymä Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet tulee arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex- ja herpes zoster infektioiden uudelleenaktivoitumista. Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Useissa yhteisvaikutustutkimuksissa on käytetty suositusannoksia pienempiä darunaviiriannoksia. Tästä syystä darunaviirin vaikutusta samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin saatetaan aliarvioida, ja kliininen turvallisuusseuranta saattaa olla tarpeen. Kattavat tiedot yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, ks. kohta 4.5. PREZISTA-tabletit sisältävät paraoranssia (E110), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Sekä darunaviiri että ritonaviiri ovat CYP3A4-isoentsyymin estäjiä. Jos darunaviiria ja ritonaviiria käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkeaineiden kanssa, jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4:n vaikutuksesta, näiden lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa saattavat suurentua, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää ei saa käyttää samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma riippuu suuressa määrin CYP3A4-entsyymistä, ja joiden pitoisuuksien nousuun liittyy vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittatapahtumien riski (kapea terapeuttinen indeksi). Näitä lääkevalmisteita ovat mm. amiodaroni, bepridiili, kinidiini, systeemisesti annettava lidokaiini, astemitsoli, terfenadiini, midatsolaami, triatsolaami, sisapridi, pimotsidi, sertindoli, simvastatiini, lovastatiini ja torajyväalkaloidit (esim. ergotamiini, dihydroergotamiini, ergonoviini ja metyyliergonoviini) (ks. kohta 4.3). Ritonaviiri tehosti darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun darunaviiri (kerta-annos 600 mg) annettiin suun kautta yhdessä ritonaviirin (100 mg kahdesti vuorokaudessa) kanssa. Siksi PREZISTAn kanssa tulee aina käyttää sen farmakokinetiikkaa tehostavaa ritonaviiria annoksena 100 mg (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Useissa yhteisvaikutustutkimuksissa (ks. taulukot alla) on käytetty suositusannoksia pienempiä darunaviiriannoksia. Tästä syystä darunaviirin vaikutus samanaikaisesti annettuihin lääkevalmisteisiin saatetaan aliarvioida, ja kliininen turvallisuusseuranta saattaa olla tarpeen. Darunaviiri-/ritonaviirialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet Darunaviiri ja ritonaviiri metaboloituvat CYP3A:n vaikutuksesta. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkeaineiden (esim. rifampisiini, rifabutiini, mäkikuisma, lopinaviiri) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja ritonaviirin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuudet plasmassa pienenevät. Darunaviirin ja ritonaviirin käyttö samanaikaisesti muiden CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (esim. indinaviiri, systeemisesti käytettävät atsolit kuten ketokonatsoli ja klotrimatsoli) kanssa saattaa pienentää darunaviirin ja ritonaviirin puhdistumaa ja suurentaa darunaviirin ja ritonaviirin pitoisuuksia plasmassa. Näitä yhteisvaikutuksia kuvataan alla olevissa yhteisvaikutustaulukoissa. Yhteisvaikutustaulukko 5

6 Alla olevissa taulukoissa kuvataan darunaviirin ja ritonaviirin yhteisvaikutuksia proteaasinestäjien, muiden antiretroviruslääkkeiden kuin proteaasinestäjien sekä muiden lääkevalmisteiden kuin antiretroviruslääkkeiden kanssa (suureneminen on merkitty, pieneneminen, ei muutosta, kahdesti vuorokaudessa x 2 ja kerran vuorokaudessa x 1. Yhteisvaikutukset Darunaviiri/ritonaviiri ja proteaasinestäjät PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen sekä muiden proteaasinestäjien (esim. [fos]amprenaviiri, nelfinaviiri ja tipranaviiri) yhteiskäytön tehoa ja turvallisuutta HIV-potilailla ei ole osoitettu. Kaksoishoitoa proteaasinestäjillä ei yleensä suositella. Samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste Samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen annos (mg) Darunaviiri- /ritonaviiriannos (mg) Arvioitu lääkevalmiste AUC Lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 x 2 300/100 x 2 Lopinaviiri 37 % 72 % Darunaviiri 53 % 65 % PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän käyttöä lopinaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa ei suositella. Sakinaviiri 1000 x 2 400/100 x 2 Darunaviiri 26 % 42 % Tutkimuksessa, jossa käytettiin tehostettua sakinaviiria, darunaviirilla ei todettu olevan merkitsevää vaikutusta sakinaviiriin. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän käyttöä sakinaviirin kanssa ei suositella. Indinaviiri 800 x 2 400/100 x 2 Indinaviiri 23 % 125 % Darunaviiri 24 % 44 % Jos PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää käytetään yhdessä indinaviirin kanssa, indinaviirin vuorokausiannosta voidaan ehkä joutua pienentämään tasolta 800 mg x 2 tasolle 600 mg x 2, jos siedettävyysongelmia esiintyy. Atatsanaviiri 300 x 1 400/100 x 2 Atatsanaviiri Darunaviiri Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä ei vaikuttanut merkitsevästi atatsanaviirialtistukseen, joskin C min -arvojen 90 % luottamusväli oli %. Atatsanaviiria voidaan käyttää samanaikaisesti PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. Yhteisvaikutukset Darunaviiri/ritonaviiri ja muut antiretroviruslääkkeet kuin proteaasinestäjät Samanaikaisesti Samanaikaisesti Darunaviiri- Arvioitu AUC C min käytettävä lääkevalmiste käytettävän lääkevalmisteen annos (mg) /ritonaviiri-annos (mg) lääkevalmiste Efavirentsi 600 x 1 300/100 x 2 Efavirentsi 21 % 17 % Darunaviiri 13 % 31 % Efavirentsi indusoi CYP3A4:n toimintaa ja pienentää näin plasman darunaviiripitoisuuksia. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä estää CYP3A4:n toimintaa ja suurentaa näin plasman efavirentsipitoisuuksia. Kliininen seuranta suurentuneen efavirentsialtistuksen aiheuttaman keskushermostotoksisuuden varalta voi olla tarpeen, jos PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää käytetään yhdessä efavirentsin kanssa. Nevirapiini 200 x 2 400/100 x 2 Nevirapiini 27 % 47 % Darunaviiri C min 6

7 Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä estää CYP3A4:n toimintaa ja suurentaa näin plasman nevirapiinipitoisuuksia. Kyseistä eroa ei pidetä kliinisesti merkittävänä, joten PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää voidaan käyttää yhdessä nevirapiinin kanssa, eikä annosmuutoksiin ole tarvetta. Tenofoviiri 300 x 1 300/100 x 2 Tenofoviiri 22 % 37 % Darunaviiri Eräs ehdotettu vaikutusmekanismi plasman tenofoviiripitoisuuksien suurenemiselle on ritonaviirin vaikutus MDR-1-kuljetukseen munuaistubuluksissa. Munuaistoiminnan seuranta voi olla tarpeen, jos PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää käytetään yhdessä tenofoviirin kanssa, etenkin, jos potilaalla on systeeminen perussairaus tai munuaissairaus tai hän käyttää munuaistoksisia valmisteita. Tsidovudiini Didanosiini Tsalsitabiini Emtrisitabiini Stavudiini Lamivudiini Abakaviiri Muut nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkkeet (NRTIlääkkeet; tsidovudiini, tsalsitabiini, emtrisitabiini, stavudiini, lamivudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisteitse. Didanosiinin ja abakaviirin metabolia taas ei ole CYP450-välitteinen. Tästä syystä näillä lääkeaineilla ei odoteta olevan yhteisvaikutuksia PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. Yhteisvaikutukset Darunaviiri/ritonaviiri ja muut lääkevalmisteet kuin antiretroviruslääkkeet Samanaikaisesti käytettävä lääkevalmiste Samanaikaisesti käytettävän lääkevalmisteen annos (mg) Darunaviiri- /ritonaviiri-annos (mg) Arvioitu lääkevalmiste AUC Rytmihäiriölääkkeet Digoksiini 0,4 mg kertaannos C min 600/100 x 2 Digoksiini 60 % Ei havaittavissa Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä suurentaa plasman digoksiinipitoisuuksia. Todennäköinen syy saattaa olla P-glykoproteiinin (P-gp) esto. Digoksiinin terapeuttinen leveys on pieni, joten on suositeltavaa, että darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoitoa saaville potilaille määrätään aluksi mahdollisimman pieni digoksiiniannos, jos heille määrätään lainkaan digoksiinia. Digoksiiniannos tulee titrata varovasti halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi ja potilaan kliinistä yleistilaa arvioiden. Antibiootit Klaritromysiini 500 x 2 400/100 x 2 Klaritromysiini 57 % 174 % Darunaviiri Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä estää CYP3A4:n toimintaa ja mahdollisesti myös P-gp:n toimintaa ja suurentaa näin plasman klaritromysiinipitoisuuksia. Klaritromysiinin metaboliitin 14-OHklaritromysiinin pitoisuudet eivät olleet mitattavissa. On syytä noudattaa varovaisuutta, ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Munuaisten vajaatoimintapotilailla tulee harkita klaritromysiiniannoksen pienentämistä. Antikoagulantit Varfariini Epilepsialääkkeet Varfariinin pitoisuudet saattavat muuttua, jos sitä käytetään yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa. INR-arvoja tulee seurata, jos varfariinia käytetään yhdessä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. 7

8 Fenobarbitaali Fenytoiini Karbamatsepiini Sienilääkkeet Vorikonatsoli Fenobarbitaali, fenytoiini ja karbamatsepiini indusoivat CYP450-entsyymien toimintaa. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää ei tule käyttää yhdessä näiden lääkkeiden kanssa, sillä samanaikainen käyttö voi pienentää merkitsevästi plasman darunaviiripitoisuuksia. Vorikonatsolin käyttöä yhdessä darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa ei ole tutkittu. Vorikonatsoli metaboloituu sytokromi P450- isoentsyymien CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 kautta. Ritonaviiri voi indusoida joitakin näistä isoentsyymeistä ja pienentää näin plasman vorikonatsolipitoisuuksia. Vorikonatsolia ei tule käyttää yhdessä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa, ellei sen käyttö ole riskija hyötyarvioinnin valossa perusteltua. Ketokonatsoli 200 x 2 400/100 x 2 Ketokonatsoli 212 % 868 % Darunaviiri 42 % 73 % Ketokonatsoli on voimakas CYP3A4-estäjä ja CYP3A4:n substraatti. Varovaisuus on tarpeen, ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Jos valmisteiden samanaikainen käyttö on tarpeen, ketokonatsoliannoksen ei pitäisi olla yli 200 mg/vrk. Itrakonatsoli Itrakonatsoli on voimakas CYP3A4-estäjä ja CYP3A4:n substraatti, kuten ketokonatsolikin. Itrakonatsolin systeeminen käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa voi suurentaa plasman darunaviiripitoisuuksia. Samalla myös darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmä saattaa suurentaa plasman itrakonatsolipitoisuuksia. Varovaisuus on tarpeen, ja kliininen seuranta on suositeltavaa. Jos valmisteiden samanaikainen käyttö on tarpeen, itrakonatsoliannoksen ei pitäisi olla yli 200 mg/vrk. Klotrimatsoli Kalsiuminestäjät Felodipiini Nifedipiini Nikardipiini Klotrimatsolin systeeminen käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen kanssa voi suurentaa plasman darunaviiripitoisuuksia. Tämä oletus varmistettiin populaatiofarmakokineettisen mallin avulla. Klotrimatsolia käyttäneillä potilailla darunaviirin mediaaninen AUC 24h -arvo oli 33 % keskimääräistä mediaania suurempi. On syytä noudattaa varovaisuutta, ja kliininen seuranta on suositeltavaa, jos klotrimatsolin samanaikainen käyttö on tarpeen. Darunaviiri ja ritonaviiri estävät CYP3A4:n toimintaa. Niiden voidaan siis olettaa suurentavan kalsiuminestäjien pitoisuuksia plasmassa, sillä kalsiuminestäjät ovat CYP3A4:n substraatteja. Terapeuttisen vaikutuksen ja haittavaikutusten kliininen seuranta on suositeltavaa, jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. HMG-CoA-reduktaasin estäjät Lovastatiini Lovastatiinin ja simvastatiinin metabolia on voimakkaasti riippuvainen Simvastatiini CYP3A4:stä. Näiden aineiden pitoisuuksien plasmassa voidaan olettaa suurenevan huomattavasti, jos niitä käytetään samanaikaisesti darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. Tästä saattaa aiheutua myopatiaa, myös rabdomyolyysiä. Näin ollen PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän samanaikainen käyttö lovastatiinin tai simvastatiinin kanssa on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Atorvastatiini 10 x 1 300/100 x 2 Atorvastatiini 3 4 -kertain en 3 4 -kertain en 8

9 Darunaviiri Ei havaittavissa Ei havaittavissa Tämän yhteisvaikutustutkimuksen tulokset osoittavat, että atorvastatiinin (10 mg x 1) käyttö samanaikaisesti darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa (300/100 mg x 2) pienensi atorvastatiinialtistusta vain 15 % verrattuna pelkkään atorvastatiiniin annoksella 40 mg x 1. Jos atorvastatiinia halutaan käyttää yhdessä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa aloittaa atorvastatiinihoito annoksella 10 mg x 1. Atorvastatiiniannosta voidaan suurentaa vähitellen kliinisen vasteen mukaan. Pravastatiini 40 mg kerta-annos 600/100 x 2 Pravastatiini 0 5 -kertain en Ei havaittavissa Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä ei suurentanut pravastatiinikertaannoksella saavutettua altistusta valtaosalla tutkimushenkilöistä. Joillakin henkilöillä se johti kuitenkin altistuksen suurenemiseen jopa 5-kertaiseksi. Jos on tarpeen käyttää pravastatiinia yhdessä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa aloittaa pravastatiinihoito pienimmällä mahdollisella annoksella ja titrata sitä halutun kliinisen vasteen mukaisesti samalla, kun hoidon turvallisutta seurataan. Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet Etinyyliestradioli 35 mikrog/1 mg x 1 600/100 x 2 Etinyyliestradioli 44 % 62 % Noretisteroni Noretisteroni 14 % 30 % Muiden ehkäisymenetelmien tai lisäehkäisyn käyttö on suositeltavaa, jos estrogeenipohjaisia ehkäisyvalmisteita käytetään yhdessä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. Jos potilas käyttää estrogeenia hormonikorvaushoitona, kliininen seuranta estrogeeninpuutoksen merkkien varalta on tarpeen. Immunosuppressantit Siklosporiini Takrolimuusi Sirolimuusi Jos siklosporiinia, takrolimuusia tai sirolimuusia käytetään yhdessä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa, potilaan altistus kyseisille immunosuppressanteille suurenee. Immunosuppressantin terapeuttista vaikutusta tulee seurata, jos valmisteita käytetään samanaikaisesti. H 2 -reseptorinsalpaajat ja protonipumpun estäjät Ranitidiini 150 x 2 400/100 x 2 Darunaviiri Näiden tulosten perusteella PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää voidaan käyttää samanaikaisesti H 2 -reseptorinsalpaajien kanssa, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen. Omepratsoli 20 x 1 400/100 x 2 Darunaviiri Näiden tulosten perusteella PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa, eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen. Opiodit Metadoni Fosfodiesteraasi 5:n (PDE5) estäjät Jos metadonia käytetään samanaikaisesti PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa, potilaita tulee seurata opiaattien vieroitusoireiden varalta, sillä ritonaviirin tiedetään indusoivan metadonin metaboliaa ja pienentävän näin plasman metadonipitoisuuksia. Metadoniannoksen suurentamista voidaan harkita potilaan kliinisen vasteen perusteella. 9

10 Sildenafiili Vardenafiili Tadalafiili Rifamysiinit Rifabutiini Yhteisvaikutustutkimuksessa todettiin, että 25 mg:n sildenafiilikerta-annoksella yhdessä darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa (400/100 mg x 2) saavutettiin samanlainen systeeminen altistus kuin pelkällä 100 mg:n sildenafiilikerta-annoksella. PDE5-estäjien samanaikaisessa käytössä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa tulee noudattaa varovaisuutta. Jos PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän samanaikainen käyttö sildenafiilin, vardenafiilin tai tadalafiilin kanssa on aiheellista, on suositeltavaa, että maksimiannostus on enintään yksi 25 mg sildenafiilikerta-annos 48 tunnin kuluessa, yksi 2,5 mg vardenafiilikertaannos 72 tunnin kuluessa tai yksi 10 mg tadalafiilikerta-annos 72 tunnin kuluesssa. Rifabutiini indusoi CYP450-entsyymejä ja on niiden substraatti. Rifabutiinin samanaikaisen käytön darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa oletetaan suurentavan rifabutiinialtistusta ja pienentävän darunaviirialtistusta. Tavanomaisten rifabutiiniannosten käyttöä samanaikaisesti darunaviirin ja ritonaviirin kanssa ei suositella rifabutiinin mahdollisten siedettävyysongelmien vuoksi. Tästä syystä on suositeltavaa käyttää rifabutiiniannostusta 150 mg joka toinen päivä, jos lääkettä on tarpeen käyttää samanaikaisesti PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän kanssa. HIV-potilaiden tuberkuloosin asianmukaista hoitoa koskevat viranomaisohjeet tulee ottaa huomioon. Rifampisiini Rifampisiini on voimakas CYP450-metabolian induktori. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää ei saa käyttää yhdessä rifampisiinin kanssa, sillä valmisteiden samanaikainen käyttö voi pienentää merkitsevästi plasman darunaviiripitoisuuksia (ks. kohta 4.3). Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) Paroksetiini 20 x 1 400/100 x 2 Paroksetiini 39 % 37 % Darunaviiri Sertraliini 50 x 1 400/100 x 2 Sertraliini 49 % 49 % Darunaviiri Jos SSRI-lääkkeitä käytetään samanaikaisesti PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmän kanssa, on suositeltavaa titrata SSRI-annos kliinisesti arvioidun antidepressiivisen vasteen perusteella. Jos vakaa-annoksista sertraliini- tai paroksetiinihoitoa käyttävä potilas aloittaa PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmähoidon, hänen antidepressiivistä vastettaan tulee seurata. Steroidit 10

11 Flutikasonipropionaatti Deksametasoni Muut Mäkikuisma Kun kliinisessä tutkimuksessa terveille tutkimushenkilöille annettiin ritonaviirikapseleita (100 mg x 2) samanaikaisesti intranasaalisen flutikasonipropionaatin kanssa (50 mikrog x 4) 7 päivän ajan, flutikasonipropionaatin pitoisuudet plasmassa suurenivat merkitsevästi, kun taas endogeeniset kortisolipitoisuudet pienenivät noin 86 % (90 %:n luottamusväli %). Vaikutusten voidaan olettaa olevan voimakkaampia, jos flutikasonipropionaatti inhaloidaan. Ritonaviiria ja inhaloitavaa tai intranasaalisesti annettavaa flutikasonipropionaattia käyttävillä potilailla on ilmoitettu kortikosteroidien systeemisiä haittavaikutuksia kuten Cushingin oireyhtymää ja lisämunuaistoiminnan heikkenemistä. Näitä haittoja voi ilmetä myös käytettäessä muita CYP450 3A:n välityksellä metaboloituvia kortikosteroideja kuten budesonidia. Tästä syystä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen samanaikaista käyttöä näiden glukokortikoidien kanssa ei suositella, elleivät hoidon mahdolliset edut ylitä kortikosteroidien systeemisten haittavaikutusten riskiä. Näiden potilaiden kohdalla tulee harkita glukokortikoidiannoksen pienentämistä paikallisia ja systeemisiä vaikutuksia tarkoin seuraten tai siirtymistä toiseen glukokortikoidiin, joka ei ole CYP3A4:n substraatti (esim. beklometasoni). Mikäli glukokortikoidihoito päätetään lopettaa, annosta voidaan myös joutua pienentämään vähitellen pidemmän ajan kuluessa. Suuren systeemisen flutikasonialtistuksen vaikutuksia ritonaviirin pitoisuuksiin plasmassa ei vielä tunneta. Systeemisesti käytetty deksametasoni indusoi CYP3A4:n toimintaa ja saattaa siten pienentää darunaviirialtistusta. Tästä syystä yhdistelmän käytössä tulee noudattaa varovaisuutta. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää ei saa käyttää samanaikaisesti mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävien valmisteiden kanssa, sillä valmisteiden samanaikainen käyttö voi pienentää merkitsevästi plasman darunaviiripitoisuuksia samoin kuin ritonaviiripitoisuuksiakin. Tämä johtuu mäkikuisman metaboliaentsyymejä indusoivasta vaikutuksesta. Jos potilas käyttää entuudestaan mäkikuismaa, mäkikuisman käyttö tulee lopettaa ja mikäli mahdollista virusmäärät tulee tarkistaa. Mäkikuismavalmisteiden käytön lopettaminen voi suurentaa darunaviirialtistusta (ja ritonaviirialtistusta). Indusoiva vaikutus voi jatkua vähintään 2 viikon ajan mäkikuismahoidon päättymisen jälkeen (ks. kohta 4.3). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Darunaviirin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää voidaan käyttää raskausaikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin sen mahdolliset riskit. Imetys Tartuntariskin vuoksi HIV-infektoituneiden naisten ei tulisi imettää missään tilanteessa. Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1000 mg/kg/vrk) aiheuttivat toksisuutta. PREZISTAa saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä. Hedelmällisyys Darunaviirin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Rotilla darunaviirihoidon ei todettu vaikuttavan paritteluun eikä hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3). 11

12 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmän vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää sisältävien lääkitysten on kuitenkin ilmoitettu aiheuttaneen joillekin potilaille huimausta, joten huimauksen mahdollisuus on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä ajaa autoa ja käyttää koneita (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuustiedot perustuvat tutkimuksiin, joissa käytettiin kokeellisia ja kaupallisia darunaviirivalmisteita. Kaupallisen darunaviirivalmisteen biologinen hyötyosuus oli noin 20 % suurempi kuin kokeellisten valmisteiden. Darunaviirin turvallisuutta on arvioitu pienellä määrällä potilaita, jotka käyttivät kliinisissä tutkimuksissa valmisteita, joihin liittyy yhteisvaikutusriski. Darunaviirin turvallisuutta ei ole arvioitu potilailla, jotka käyttävät ei-nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (NNRTI). Tästä syystä käytettävissä olevat tiedot eivät ehkä ole täysin sovellettavissa darunaviirin yleisempään käyttöön. PREZISTAn (600 mg) ja ritonaviirin (100 mg) kahdesti päivässä käytettävän yhdistelmän turvallisuutta koskevat tiedot perustuvat kahdesta käynnissä olevasta vaiheen IIb tutkimuksesta saatujen tietojen analyyseihin sekä kahdesta avoimesta tutkimuksesta saatuihin lisätietoihin. Näissä tutkimuksissa yhteensä 458 de novo potilasta aloitti hoidon suositusannoksilla. Näistä potilaista 40 %:lla ilmeni ainakin yksi lääkkeeseen liittyvä haittavaikutus.de novo potilailla yleisimmin ( 2 %) ilmoitettuja haittavaikutuksia, joiden vaikeusaste oli vähintään 2 ja joiden katsottiin voivan liittyä PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän käyttöön, olivat ripuli (2,6 %), oksentelu (2,2 %) ja hypertriglyseridemia (2,0 %). Suurin osa kahdesti päivässä annostellun PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän käytön aikana ilmoitetuista haittavaikutuksista oli vaikeusasteeltaan astetta 1 tai 2. Yleisimmin ilmoitettuja minkä tahansa asteen haittavaikutuksia olivat pahoinvointi (7,2 %), ripuli (6,6 %) ja päänsärky (3,3 %). Kaikkia muita haittavaikutuksia esiintyi alle 3 %:lla potilaista. Haittavaikutusten takia hoidon keskeytti 1 % potilaista. Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: yleinen ( 1/100, < 1/10) ja melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100). De novo potilailla ilmoitetut haittavaikutukset (asteet 1 4 ) esitetään yhteenvetona seuraavassa taulukossa. Esiintymistiheyden laskennassa otettiin huomioon haittavaikutukset, jotka saattoivat tutkijan arvion mukaan johtua PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmästä (ainakin mahdollinen syyyhteys). Elinjärjestelmä Haittavaikutus Esiintymistiheys Tutkimukset ALAT-arvon nousu, veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen, veren amylaasipitoisuuden melko harvinainen suureneminen, ASAT-arvon nousu, gammaglutamyylitransferaasiarvon nousu, lipaasiarvojen nousu, veren glukoosipitoisuuden suureneminen, veren alkalisen fosfataasipitoisuuden suureneminen, veren ureapitoisuuden suureneminen Sydän sydäninfarkti, EKG-poikkeavuudet, takykardia, eteisen laajenema melko harvinainen Veri ja imukudos neutropenia, trombosytopenia melko harvinainen 12

13 Hermosto päänsärky, heitehuimaus yleinen perifeerinen neuropatia, parestesiat, hypestesia, muistihäiriöt, uneliaisuus, ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA), tarkkaavuushäiriöt, koordinaatiokyvyn poikkeavuudet, pyörtyminen melko harvinainen Silmät kuivasilmäisyys (keratoconjunctivitis sicca) melko harvinainen Kuulo ja tasapainoelin kiertohuimaus melko harvinainen Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö hengenahdistus, yskä, nikotus oksentelu, ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, ummetus, ilmavaivat, vatsan pingottuneisuus, dyspepsia melko harvinainen yleinen suun kuivuminen, liiallinen syljeneritys, kielen haavaisuus melko harvinainen Munuaiset ja virtsatiet äkillinen munuaisten vajaatoiminta, melko runsasvirtsaisuus, munuaisten vajaatoiminta, harvinainen munuaiskivet, virtsaamishäiriöt, nokturia, proteinuria Iho ja ihonalainen kudos lipoatrofia, erythema multiforme*, melko lääkeaineihottuma, ihotulehdus, yöhikoilu, harvinainen voimakas hikoilu, hiustenlähtö, makulopapulaarinen ihottuma, allerginen ihottuma, ekseema, toksiset ihoreaktiot, ihon kuivuus, kutina, kasvojen turvotus, nokkosihottuma Luusto, lihakset ja sidekudos nivelkipu, raajakipu, lihaskipu, osteopenia, melko osteoporoosi, lihaskrampit harvinainen Umpieritys kilpirauhasen vajaatoiminta melko harvinainen Aineenvaihdunta ja ravitsemus hypertriglyseridemia, ruokahaluttomuus yleinen diabetes mellitus, hyperkolesterolemia, polydipsia, hyperlipidemia, elimistön rasvojen uudelleenjakautuminen, ruokahalun heikkeneminen, painonnousu, hyponatremia, liikalihavuus melko harvinainen Infektiot follikuliitti melko harvinainen Verisuonisto hypertensio, punoitus melko harvinainen Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat voimattomuus, väsymys yleinen kuume, hypertermia, ääreisosien turvotus, jäykkyys melko harvinainen Sukupuolielimet ja rinnat gynekomastia, erektiohäiriö melko harvinainen Psyykkiset häiriöt unettomuus yleinen * Raportoitu toisella annostuksella. ahdistuneisuus, sekavuustilat, ajan ja paikan tajun heikkeneminen, ärtyneisyys, mielialan muutokset, painajaiset melko harvinainen 13

14 Laboratorioarvojen poikkeavuudet De novo potilailla todettuja, hoidon yhteydessä ilmenneitä kliinisten laboratorioarvojen poikkeavuuksia (aste 3 tai 4), joita ilmoitettiin vähintään 2 %:lla tutkimushenkilöistä, olivat triglyseridiarvojen nousu (8,6 %), haiman amylaasiarvon nousu (6,6 %), kokonaiskolesterolin nousu (4,9 %), gammaglutamyylitransferaasiarvon (GGT) nousu (3,8 %), partiaalisen tromboplastiiniajan (PTT) nousu (3,6 %), haiman lipaasiarvon nousu (3,5 %), alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousu (2,4 %), aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) nousu (2,2 %), veren valkosoluarvon lasku (6,4 %), neutrofiiliarvon lasku (4,7 %), absoluuttisen neutrofiiliarvon lasku (4,2 %) ja lymfosyyttiarvon lasku (3,8 %). Muita laboratorioarvojen poikkeavuuksia todettiin alle 2 %:lla tutkimushenkilöistä. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmällä tehtävissä, edelleen käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa on ilmoitettu vaikeita ihottumatapauksia, mm. Stevens-Johnsonin oireyhtymää (harvinainen). HIV-potilaiden antiretroviraaliseen yhdistelmähoitoon on liittynyt kehon rasvakudoksen uudelleenjakautumista (lipodystrofiaa), mm. ihonalaisen rasvan häviämistä raajoista ja kasvoista, vatsaontelon sisäisen ja viskeraalisen rasvan lisääntymistä, rintojen hypertrofiaa ja rasvan kertymistä niskaan ( biisonikyhmy ) (ks. kohta 4.4). Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon yhteydessä on esiintynyt myös aineenvaihduntahäiriöitä kuten hypertriglyseridemiaa, hyperkolesterolemiaa, insuliiniresistenssiä, hyperglykemiaa ja hyperlaktatemiaa (ks. kohta 4.4). CK-arvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu proteaasinestäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentyyminestäjiä (NRTI-lääkkeitä). Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4). Vaikeaa immuunikatoa sairastavilla HIV-infektoituneilla potilailla antiretroviraalisen yhdistelmähoidon aloitus voi laukaista piilevän opportunisti-infektion (ks. kohta 4.4). Antiretroviraalisia proteaasinestäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta 4.4). Potilaat, joilla on myös B- ja/tai C-hepatiitti PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmää (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saaneista 458 potilaasta 59:llä oli myös krooninen B- tai C-hepatiitti. Hepatiittipotilailla maksan transaminaasiarvot olivat lähtötilanteessa todennäköisemmin koholla kuin potilailla, joilla ei ollut kroonista virushepatiittia, ja myös transaminaasiarvojen kohoaminen hoidon aikana oli todennäköisempää (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän akuutista yliannostuksesta ihmisellä on vain vähän kokemusta. Terveille vapaaehtoisille on annettu kerta-annoksena jopa 3200 mg pelkkää darunaviirioraaliliuosta ja jopa 1600 mg darunaviiritabletteja yhdessä ritonaviirin kanssa, eivätkä nämä annokset ole aiheuttaneet haitallisia oireita. PREZISTA-yliannostukseen ei ole olemassa mitään spesifistä vastalääkettä. PREZISTA-yliannostusta tulee hoitaa oireenmukaisesti, mukaan lukien potilaan elintoimintojen ja kliinisen tilan tarkkailu. Jos imeytymättömän lääkeaineen poistaminen elimistöstä on tarpeen, se voidaan tehdä oksennuttamalla tai vatsahuuhtelulla. Imeytymättömän lääkeaineen poistumista voidaan tehostaa myös antamalla potilaalle lääkehiiltä. Darunaviiri sitoutuu voimakkaasti proteiineihin, joten sitä ei todennäköisesti pystytä poistamaan juurikaan elimistöstä dialyysin avulla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 14

15 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Systeemiset viruslääkkeet, ATC-koodi: J05AE10. Vaikutusmekanismi Darunaviiri on HIV-1-proteaasin estäjä (K D = 4,5 x M). Se estää selektiivisesti HI-viruksen koodaamien gag-pol-polyproteiinien pilkkomista infektoituneissa soluissa ja estää näin kypsien, infektiivisten virionien muodostumisen. Antiviraalinen vaikutus in vitro Darunaviiri tehoaa HIV-1-laboratoriokantoihin ja kliinisiin isolaatteihin sekä HIV-2- laboratoriokantoihin akuutisti infektoituneissa T-solulinjoissa, ihmisen veren mononukleaarisoluissa ja ihmisen monosyyteissä/makrofageissa (EC 50 -arvojen mediaani 1,2 8,5 nm [0,7 5,0 ng/ml]). Darunaviirilla on antiviraalista vaikutusta in vitro useita HIV-1:n M-alatyypin (A, B, C, D, E, F, G) ja O-alatyypin primaarisia isolaatteja vastaan (EC 50 -arvot < 0,1 4,3 nm). Nämä EC 50 -arvot ovat huomattavasti matalampia kuin pitoisuudet, jotka aiheuttavat 50 % solutoksisuuden (87 μm:sta > 100 μm:iin). Darunaviirin EC 50 -arvo suurenee 5,4-kertaiseksi (mediaani) ihmisen seerumin läsnäollessa. Darunaviirilla todettiin olevan synergististä antiviraalista vaikutusta yhdessä ritonaviirin, nelfinaviirin ja amprenaviirin kanssa (proteaasinestäjiä). Darunaviirin antiviraalinen vaikutus on additiivinen yhdessä indinaviirin, sakinaviirin, lopinaviirin, atatsanaviirin ja tipranaviirin kanssa (proteaasinestäjiä); tsidovudiinin, lamivudiinin, tsalsitabiinin, didanosiinin, stavudiinin, abakaviirin, emtrisitabiinin ja tenofoviirin kanssa (N(t)RTI-lääkkeitä); nevirapiinin, delavirdiinin ja efavirentsin kanssa (NNRTI-lääkkeitä) sekä fuusionestäjä enfuvirtidin kanssa. Darunaviirin ja näiden muiden antiretroviraalisten lääkkeiden välillä ei todettu antagonismia. Resistenssi Darunaviiriresistentin viruksen valikoituminen villistä HIV-1-kannasta in vitro kestää kauan (jopa 2 vuotta). Valikoituneet virukset eivät pystyneet kasvamaan, kun darunaviiripitoisuus oli yli 220 nm. Näissä oloissa valikoituneissa viruksissa, joiden herkkyys darunaviirille oli alentunut (vaihteluväli: 6 21-kertainen), todettiin 3 6 proteaasigeenin aminohapposubstituutiota. Näistä viruksista pyritään parhaillaan selvittämään tekijöitä, jotka aiheuttavat darunaviiriherkkyyden heikkenemistä. Kun yhdeksästä HIV-1-kannasta, joissa oli useita proteaasinestäjäresistenssiin liittyviä mutaatioita, valikoitiin darunaviiriresistentti HIV-1 in vitro (vaihteluväli: kertainen muutos EC 50 -arvoissa), todettiin, että HIV-1-proteaasissa täytyi olla vähintään 8 darunaviirin in vitro valikoimaa mutaatiota, jotta virus muuttui resistentiksi darunaviirille (> 10-kertainen muutos [FC]). POWER 1, 2 ja 3 -tutkimuksissa (ks. alakohta Kliininen kokemus) yli 20 %:ssa isolaateista kehittyi PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmähoidon (600/100 mg x 2) aikana aminohappomuutoksia V32I ja I54L. Aminohappomuutoksia L33F, I47V ja L89V kehittyi %:ssa isolaateista. Ristiresistenssi Amprenaviirille, atatsanaviirille, indinaviirille, lopinaviirille, nelfinaviirille, ritonaviirille, sakinaviirille ja/tai tipranaviirille resistenteistä 3309 kliinisestä isolaatista 90 %:n herkkyys darunaviirille on alle kymmenkertaisesti heikentynyt. Tämä osoittaa, että useimmille proteaasinestäjille resistentit virukset ovat herkkiä darunaviirille. Kliininen kokemus PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa Darunaviirin ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän tehosta ei ole tietoa HIV-1-potilailla, jotka eivät olleet saaneet aiempaa hoitoa. PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän teho aiemmin muita hoitoja saaneilla potilailla PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmän tehoa koskeva näyttö aiemmin muita hoitoja saaneilla potilailla pohjautuu seuraaviin tietoihin: 15

16 POWER 1 ja POWER 2 ovat satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia, jotka koostuvat tutkimuksen alussa tapahtuvasta annoshakuvaiheesta ja sitä seuraavasta pidempikestoisesta vaiheesta, jonka aikana kaikki PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmään satunnaistetut potilaat saavat suositusannosta 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimushenkilöt olivat HIV-1-potilaita, joiden kohdalla useampi kuin yksi jotakin proteaasinestäjää sisältänyt lääkitys oli epäonnistunut. Potilaita, jotka olivat saaneet PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmää ja optimoitua peruslääkitystä (optimised background regimen, OBR), verrattiin verrokkiryhmän potilaisiin, jotka olivat saaneet tutkijan valitsemaa proteaasinestäjähoitoa ja optimoitua peruslääkitystä. Optimoituun peruslääkitykseen kuului ainakin kaksi NRTI-lääkettä yhdessä enfuvirtidin kanssa tai ilman sitä. POWER 3: PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmän (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) ja optimoidun peruslääkityksen tehosta on saatu lisätietoa satunnaistamattomista TMC114-C215- ja TMC114-C208-tutkimuksista, joihin osallistuneet potilaat olivat aiemmin saaneet samaan tapaan muita antiretroviruslääkkeitä. Tutkimuksen sisäänottokriteerit olivat samat ja lähtötilanteen ominaisuudet samankaltaiset kuin POWER 1- ja POWER 2 -tutkimuksissa. 24 viikon analyysien tulokset Seuraavassa taulukossa esitetään PREZISTAn ja ritonaviirin suositusannosta (600/100 mg kahdesti viikossa) koskevat tehokkuustiedot, jotka on saatu POWER 1- ja POWER 2 -tutkimuksista 24 viikon ajalta kerättyjen tietojen yhdistetyistä analyyseista sekä 24 viikon kohdalla tehdystä POWER 3 - analyysista. Lähtötilanteen ominaispiirteet Plasman HIV-1- RNA-pitoisuuden mediaani CD4+ -soluarvon mediaani Tulokset HIV-1 RNA log 10 - arvon muutos lähtötilanteesta (log 10 kopiota/ml) a CD4+ soluarvon muutos lähtötilanteesta (x 10 6 /l) c HIV RNA 1 log 10 lähtötasoarvon alapuolella d HIV RNA < 400 POWER 1- ja POWER 2 -tutkimusten yhdistetyt tiedot POWER 3 4,52 log 10 kopiota/ml 4,60 log 10 kopiota/ml 153 x 10 6 kpl/l 115 x 10 6 kpl/l PREZISTA/ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa n=131 Verrokit n=124 Hoitojen ero PREZISTA/ritonaviiri 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa n=327-1, ,41 (LSM b ) -1,73 (-2,11; -1,68) f (-0,65; -0,31) f (-1,67; -1,14) f (-1,87; -1,58) f (LSM b ) 80 (73; 112) f (0; 35) f (49; 101) f (69; 90) f 92 (70 %) 26 (21 %) 49 % 217 (66 %) (62 %; 78 %) f (14 %; 28 %) f (39 %; 60 %) e, f (61 %; 71 %) f kopiota/ml d (54 %; 71 %) f (12 %; 25 %) f (33 %; 55 %) e, f (54 %; 64 %) f 82 (63 %) 23 (19 %) 44 % 193 (59 %) HIV RNA < 50 kopiota/ml d 59 (45 %) (37 %; 54 %) f 15 (12 %) (7 %; 18 %) f 33 % (23 %; 43 %) e, f 141 (43 %) (38 %; 48 %) f a b c d e f Tutkimuksen keskeyttäminen lasketaan epäonnistumiseksi: tutkimuksen ennenaikaisesti keskeyttäneet potilaat on otettu mukaan laskelmiin muutosarvolla 0. Hoitojen erot perustuvat pienimmän neliösumman keskiarvoihin (least square means, LSM), jotka on saatu stratifikaatiotekijät huomioon ottavasta ANOVA-mallista. P-arvot < 0,001. Laskelmat perustuivat viimeisimpään havaintoon (last observation carried forward, LOCF). Laskelmat perustuivat TLOVR-algoritmiin. Vasteprosenteissa todetun vaihtelun luottamusväli; P-arvot < 0, %:n luottamusväli. Lähtötilanteen genotyyppi tai fenotyyppi ja virologinen vaste 16

17 Jos potilaalla esiintyi POWER 1, 2 ja 3 -tutkimusten lähtötilanteessa vähintään kolme mutaatioista V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, G73S, L76V, I84V tai L89V, PREZISTAn ja 100 mg:n ritonaviiriannoksen yhdistelmähoidolla saavutettu virologinen vaste jäi muita potilaita huonommaksi. Näiden mutaatioiden esiintymisen yhteydessä proteaasinestäjäresistenssiin liittyvien mutaatioiden mediaanimäärä oli 10 (IAS-USA-mutaatioluettelo). PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmähoidolla (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saavutettu hoitovaste lähtötilanteen genotyypin perusteella*: POWER 1, 2 ja 3 - tutkimuksissa hoidettuja potilaita koskeva analyysi (as treated analysis). Mutaatioiden lukumäärä lähtötilanteessa* Log 10 -viruskuorman muutos viikon 24 kohdalla 0 2-2,1 78 % 213/ ,12 45 % 26/58 4-0,46 27 % 11/41 Niiden potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli vähentynyt 1 log 10 viikon 24 kohdalla Niiden potilaiden osuus, joiden virusmäärä oli < 50 kopiota/ml viikon 24 kohdalla 50 % 138/ % 13/58 10 % 4/41 * Mutaatioiden lukumäärä on laskettu niiden mutaatioiden luettelosta, jotka heikentävät vastetta PREZISTA/ritonaviirihoidolle (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L tai M, G73S, L76V, I84V tai L89V) Lähtötilanteen darunaviirifenotyypin (herkkyyden muutos viitearvoon nähden) osoitettiin ennakoivan virologista lopputulosta. PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmähoidolla (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) saavutettu hoitovaste lähtötilanteen darunaviirifenotyypin perusteella: POWER 1, 2- ja 3 -tutkimuksissa hoidettuja potilaita koskeva analyysi (as treated analysis). Lähtötilanteen darunaviirifenotyyppi n=349 < % 201/ % 27/62 > % 17/43 Niiden potilaiden osuus, joiden viruskuorma oli vähentynyt 1 log 10 viikon 24 kohdalla Niiden potilaiden osuus, joiden virusmäärä oli < 50 kopiota/ml viikon 24 kohdalla 53 % 129/ % 16/62 14 % 6/43 Pitkäaikaistulokset PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmän (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) pitkäaikaistehosta aiemmin muuta hoitoa saaneilla potilailla on saatu lisätietoja 48 viikkoon asti POWER 1- ja POWER 2 -tutkimusten yhdistetystä analyysista. Viikon 48 kohdalla tehdyssä analyysissa havaittiin viitteitä siitä, että 48 viikon ajan hoitoa saaneiden tai hoidon sitä ennen keskeyttäneiden potilaiden joukossa niiden potilaiden, joilla HIV-1 RNA pieneni 1 log 10, osuus pieneni ajan mittaan (69 %:sta 61 %:iin). Toisaalta niiden potilaiden, joilla viruskuorma jäi mittauskynnyksen alapuolelle (HIV RNA < 50 kopiota/ml), osuus oli sama sekä 24 viikon että 48 viikon kohdalla (45 %). Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Se tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto (EMEA) arvioi vuosittain uuden tiedon ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. 17

18 5.2 Farmakokinetiikka Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän farmakokinetiikkaa on arvioitu terveillä aikuisilla ja HIV-1- infektoituneilla potilailla. Darunaviirialtistus oli HIV-1-infektoituneilla potilailla suurempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. HIV-1-infektoituneilla potilailla todettu suurempi darunaviirialtistus saattaa johtua siitä, että terveisiin henkilöihin verrattuna HIV-1-infektoituneiden potilaiden happaman alfa-1- glykoproteiinin (AAG) pitoisuus on suurempi. Tällöin enemmän darunaviiria sitoutuu plasman AAG:hen ja sen pitoisuus plasmassa nousee. Darunaviiri metaboloituu pääasiassa CYP3A:n vaikutuksesta. Ritonaviiri on CYP3A:n estäjä, joten se suurentaa darunaviirin pitoisuutta plasmassa huomattavasti. Imeytyminen Suun kautta otettu darunaviiri imeytyy nopeasti. Kun samanaikaisesti käytetään pieniannoksista ritonaviiria, darunaviirin huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan yleensä 2,5 4,0 tunnissa. Suun kautta annetun 600 mg:n darunaviirikerta-annoksen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on noin 37 %, kun lääke annetaan yksinään, mutta hyötyosuus suurenee noin 82 %:iin kun samanaikaisesti annetaan 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa. Ritonaviiri tehostaa darunaviirin farmakokinetiikkaa suurentamalla systeemisen darunaviirialtistuksen noin 14-kertaiseksi, kun potilaalle annetaan suun kautta 600 mg:n kerta-annos darunaviiria ja 100 mg ritonaviiria kahdesti vuorokaudessa (ks. kohta 4.4). Jos lääke otetaan tyhjään mahaan, pieniannoksisen ritonaviirin kanssa käytetyn darunaviirin suhteellinen biologinen hyötyosuus on noin 30 % pienempi kuin siinä tapauksessa, että lääke otetaan aterian yhteydessä. Tästä syystä PREZISTA-tabletit tulee aina ottaa ritonaviirin ja ruoan kanssa. Ruoan tyyppi ei vaikuta darunaviirialtistukseen. Jakautuminen Darunaviiri sitoutuu plasman proteiineihin noin 95-prosenttisesti. Darunaviiri sitoutuu pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Laskimoon annetun darunaviirin jakautumistilavuus on 88,1 ± 59,0 l (keskiarvo ± keskihajonta), ja se suurenee tasolle 131 ± 49,9 l (keskiarvo ± keskihajonta), jos samanaikaisesti käytetään ritonaviiria annoksena 100 mg kahdesti vuorokaudessa. Metabolia In vitro -kokeet ihmisen maksan mikrosomeilla ovat osoittaneet, että darunaviiri metaboloituu pääasiassa hapettumalla. Darunaviiri metaboloituu suuressa määrin maksan CYP-järjestelmän kautta ja lähes pelkästään CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta. Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä 14 C-darunaviiritutkimuksessa todettiin, että suurin osa plasmassa todetusta darunaviirin ja ritonaviirin (400/100 mg) kerta-annoksen radioaktiivisuudesta oli peräisin alkuperäisestä vaikuttavasta aineesta. Ihmisellä on tunnistettu ainakin kolme hapettumisen kautta muodostunutta darunaviirimetaboliittia. Näiden metaboliittien teho villiä HIV-kantaa vastaan oli poikkeuksetta vähintään 10 kertaa heikompi kuin darunaviirin. Eliminaatio 14 C-darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän (annos 400/100 mg) jälkeen noin 79,5 % 14 C-darunaviirista erittyi ulosteeseen ja noin 13,9 % virtsaan. Noin 41,2 % ulosteeseen erittyneestä määrästä ja noin 7,7 % virtsaan erittyneestä määrästä oli muuttumattomassa muodossa olevaa darunaviiria. Ritonaviirin kanssa otetun darunaviirin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika oli noin 15 tuntia. Laskimoon annetun pelkän darunaviirin (150 mg) puhdistuma oli 32,8 l/h. Kun samanaikaisesti annettiin myös pieni ritonaviiriannos, darunaviirin puhdistuma oli 5,9 l/h. Erityisryhmät Lapset Darunaviirin farmakokinetiikasta lapsilla ja nuorilla ei ole tietoa. Iäkkäät potilaat 18

19 Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, ettei darunaviirin farmakokinetiikassa ollut kovinkaan suuria ikään (18 75 vuotta) liittyviä eroja HIV-infektoituneilla potilailla (n=12, ikä 65) (ks. kohta 4.4). Yli 65-vuotiaista potilaista oli kuitenkin saatavana vain vähän tietoa. Sukupuoli Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että HIV-infektoituneiden naisten darunaviirialtistus on hieman korkeampi (16,8 %) kuin miesten. Ero ei ole kliinisesti merkitsevä. Munuaisten vajaatoiminta 14 C-darunaviirilla ja ritonaviirilla tehdyn massatasetutkimuksen tulokset osoittivat, että noin 7,7 % darunaviiriannoksesta erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa. Darunaviiria ei ole tutkittu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ml/min, n=20) ei vaikuttanut merkitsevästi darunaviirin farmakokinetiikkaan HIV-infektoituneilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Maksan vajaatoiminta Darunaviiri metaboloituu ja eliminoituu pääasiassa maksan kautta. PREZISTAn ja ritonaviirin yhdistelmällä (600/100 mg kahdesti vuorokaudessa) tehdyssä moniannostutkimuksessa todettiin, että darunaviirin vakaan tilan farmakokineettiset parametrit olivat lievää (Child-Pugh luokka A, n=8) ja keskivaikeaa (Child-Pugh luokka B, n=3) maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla samaa luokkaa kuin terveillä vapaaehtoisilla. Vaikean maksan vajaatoiminnan vaikutuksia darunaviirin farmakokinetiikkaan ei vielä ole selvitetty (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 4.4). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläimillä tehdyissä toksisuustutkimuksissa pelkkää darunaviiria on annettu hiirille, rotille ja koirille, ja darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää on annettu rotille ja koirille. Näissä tutkimuksissa käytetyt annokset ovat suurimmillaan vastanneet kliinistä altistustasoa. Toistuvaisannoksilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa hiirellä, rotalla ja koiralla darunaviirihoidolla todettiin vain vähän vaikutuksia. Jyrsijöillä kohde-elimiksi osoittautuivat hematopoieettinen järjestelmä, veren hyytymisjärjestelmä, maksa ja kilpirauhanen. Tutkimuksissa todettiin vaihtelevaa mutta vähäistä punasoluparametrien laskua ja aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan pitenemistä. Muutoksia todettiin maksassa (hepatosyyttien hypertrofia, vakuolisaatio, maksaentsyymiarvojen nousu) ja kilpirauhasessa (follikulaarinen hypertrofia). Rotalla darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä lisäsi hieman punasoluparametreihin, maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvia vaikutuksia ja haiman saarekesolujen fibroosin ilmaantuvuutta (vain uroksilla) pelkkään darunaviirihoitoon verrattuna. Koiralla ei todettu merkittäviä toksisuuslöydöksiä eikä kohde-elimiä, kun darunaviirialtistus vastasi suurimmillaan ihmisen suositusannoksella saavutettavaa kliinistä altistusta. Rotilla tehdyssä tutkimuksessa keltarauhasten määrä ja implantaatioiden määrä väheni emolle toksisilla annoksilla. Muita paritteluun tai hedelmällisyyteen liittyviä vaikutuksia ei huomattu, kun käytetyt darunaviiriannokset olivat enintään 1000 mg/kg/vrk ja altistustasot ihmisen suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät (AUC -0,5-kertainen). Tällä annostasolla teratogeenisia vaikutuksia ei havaittu rotilla eikä kaniineilla, jotka saivat pelkkää darunaviiria, eikä hiirillä, jotka saivat samanaikaisesti myös ritonaviiria. Altistustasot olivat ihmisen suositusannoksella saavutettavaa altistusta pienemmät. Rotalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin pre- ja postnataalista kehitystä, sekä yksinään että yhdessä ritonaviirin kanssa käytetty darunaviiri hidasti ohimenevästi poikasten painonnousua ennen vieroitusvaihetta, ja myös silmien ja korvien avautuminen viivästyi hieman. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmä vähensi niiden poikasten määrää, joilla todettiin säpsähdysreaktio 15. imetyspäivänä, ja heikensi poikasten eloonjäämistä imetysvaiheen aikana. Nämä vaikutukset saattoivat johtua siitä, että poikanen altistui vaikuttavalle aineelle maidon ja/tai emoon kohdistuvan toksisuuden kautta. Darunaviiri yksin tai yhdessä ritonaviirin kanssa käytettynä ei vaikuttanut vieroituksen jälkeisiin toimintoihin. Kun keskenkasvuisille rotille annettiin darunaviiria elinpäivinä 12 25, havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä, ja joillakin eläimillä esiintyi kouristuksia. 19

20 Darunaviirin karsinogeenisuutta selvittäviä pitkäkestoisia jyrsijätutkimuksia ei ole suoritettu loppuun. Darunaviirilla tehty Amesin takaisinmutaatiotesti in vitro oli kuitenkin negatiivinen, samoin kuin ihmisen lymfosyyteillä tehty kromosomiaberraatiotesti in vitro. Molemmat testit tehtiin sekä ilman metabolian aktivointia että sen kanssa. Darunaviiri ei aiheuttanut hiiren in vivo -mikrotumatestissä kromosomivaurioita, kun suurimmat altistustasot olivat samaa luokkaa kuin ihmisen terapeuttisella annostuksella saavutettava altistus. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin Mikrokiteinen selluloosa Vedetön kolloidinen piidioksidi Krospovidoni Magnesiumstearaatti Tabletin kalvopäällyste Poly(vinyylialkoholi) osittain hydrolysoitu Makrogoli 3350 Titaanidioksidi (E171) Talkki Paraoranssi (E110) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko HDPE-muovipurkki, jossa on lapsiturvallinen PP-suljin. Yksi purkki sisältää 120 tablettia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 20