LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TRIZIVIR kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 300 mg abakaviiria abakaviirisulfaattina, 150 mg lamivudiinia ja 300 mg tsidovudiinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Kapselinmallinen kalvopäällysteinen tabletti on sinivihreä ja siinä on kaiverrus GXLL1 toisella puolella. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Trizivir on indikoitu aikuisten HIV-infektiopotilaiden hoitoon. Tämä yhdistelmävalmiste korvaa kolme ainetta (abakaviiri, lamivudiini ja tsidovudiini), joita käytetään erillisinä valmisteina samoina annoksina. Suositellaan, että ensimmäisten 6-8 viikon ajan käytetään erillisiä abakaviiri-, lamivudiini- ja tsidovudiinivalmisteita (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).yhdistelmävalmisteen valinnan ei tulisi perustua vain mahdollisiin hoitomyöntyvyysseikkoihin vaan ennen kaikkea näiden kolmen nukleosidianalogin odotettuun tehoon ja niihin liittyviin riskeihin. 2
Trizivirin hyödyllisyys on osoitettu lähinnä tutkimuksissa potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin altistuneet hoidolle tai olivat saaneet vain jonkin verran antiretrovirushoitoa ja joiden tauti ei ollut edennyt pitkälle. Hoitoa potilaille, joilla on suuri viruskuormitus (> 100000 kopiota /ml) on harkittava tarkoin (ks. 5.1. Farmakokinetiikka). 4.2 Annostus ja antotapa Hoidon saa määrätä HIV-infektion hoitoon perehtynyt lääkäri. Suositeltu Trizivir-annos aikuisille (18-vuotiaille ja sitä vanhemmille) on yksi tabletti kahdesti päivässä. Trizivir voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Jos on aihetta lopettaa jonkin Trizivirin vaikuttavan aineen käyttö, tai jos annosta on pienennettävä, abakaviiria, lamivudiinia ja tsidovudiinia on saatavana erillisinä valmisteina. Munuaisten vajaatoiminta: Abakaviirin annosta ei tarvitse muuttaa potilaille, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, mutta lamivudiini- ja tsidovudiinipitoisuudet nousevat näillä potilailla, pienentyneen puhdistuman vuoksi. Sen vuoksi, koska annoksia voi olla tarpeen muuttaa, suositellaan, että abakaviiria, lamivudiinia ja tsidovudiinia annetaan erillisinä valmisteina potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min). Lääkäreitä pyydetään tutustumaan näiden erillisten valmisteiden valmisteyhteenvetoihin. Triziviriä ei pidä antaa potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaistauti (ks. 4.3. Vasta-aiheet ja 5.5. Farmakokinetiikka). Maksan vajaatoiminta: Kirroosipotilaista oleva rajallinen tieto viittaa siihen, että tsidovudiini saattaa kumuloitua koska glukuronidoituminen on vähäisempää. Abakaviiri metaboloituu pääasiassa maksassa. Koska abakaviirin antamisesta potilaille, joilla on maksan toimintahäiriöitä, on vain vähän tietoa, Triziviriä ei suositella käytettäväksi potilailla, joilla on kohtalainen maksan toiminnanvajaus ja sen käyttö on kontraindisoitua potilailla, joilla on vakava maksan toiminnanvajaus (ks. 4.3. Vastaaiheet ja 5.2. Farmakokinetiikka). Vanhukset: Yli 65-vuotiaista potilaista ei ole toistaiseksi farmakokineettistä tietoa. Tämän ikäryhmän kohdalla suositellaan noudatettavaksi erityistä varovaisuutta ikään liittyvien muutosten, kuten munuaisten toiminnan heikentymisen ja hematologisten parametrien muutosten vuoksi. Annoksen muuttaminen potilaille, jotka saavat hematologisia haittavaikutuksia: Tsidovudiiniannosta voi olla tarpeen muuttaa, jos hemoglobiini laskee alle 9 g/dl tai 5,59 mmol/l tai neutrofiilien määrä laskee alle 1,0 x 10 9 /l (ks. 4.3 Vasta-aiheet ja 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Koska 3
Trizivir-annosta ei voi muuttaa, on käytettävä erillisiä abakaviiri-, lamivudiini ja tsidovudiinivalmisteita. Lääkäreitä pyydetään tutustumaan näiden erillisten valmisteiden valmisteyhteenvetoihin. 4.3 Vasta-aiheet Trizivir on kontraindisoitu potilaille, joiden tiedetään olevan yliherkkiä abakaviirille, lamivudiinille tai tsidovudiinille tai jollekin Trizivir-tabletin aineosalle. KS: LAATIKOITU YLIHERKKYYSREAKTIOTA KOSKEVA TIETO kohdassa 4.4. (Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) ja kohta 4.8. (Haittavaikutukset) Trizivir on kontraindisoitu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaisten toiminnanvajaus. Abakaviiri-komponentin vuoksi Trizivir on kontraindisoitu potilaille, joilla on vakava maksan toimintahäiriö. Tsidovudiini-komponentin vuoksi Trizivir on kontraindisoitu potilaille, joiden neutrofiilien määrä on poikkeuksellisen alhainen (< 0,75 x 10 9 /l) tai joiden hemoglobiini on poikkeuksellisen alhainen (< 7,5 g/dl tai 4,65 mmol/l) (ks. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tässä kuvataan abakaviiriin, lamivudiiniin ja tsidovudiiniin liittyviä varoituksia ja varotoimia. Trizivir-yhdistelmävalmisteen käyttöön ei liity muita varoituksia tai varotoimia. Yliherkkyysreaktio (ks. myös 4.8. Haittavaikutukset): Noin 4 % abakaviiria (joka on myös Ziagenin vaikuttava aine) saavista potilaista saa yliherkkyysreaktion. Jotkut näistä olivat henkeä uhkaavia ja joissakin tapauksissa se johti kuolemaan huolimatta varotoimista. Kuvaus Yliherkkyysreaktiolle on tyypillistä sellaisten oireiden ilmaantuminen, jotka osoittavat reaktion koskettavan useita elimiä/elinjärjestelmiä. Melkein kaikilla potilailla, jotka saavat yliherkkyysreaktion 4
on kuumetta ja/tai ihottumaa. Muita merkkejä ja oireita voivat olla hengitystieoireet, kuten hengenahdistus, kurkkukipu tai yskä, maha-suolikanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai mahakivut), joiden perusteella yliherkkyysreaktio voidaan diagnosoida väärin hengitystiesairaudeksi (pneumonia, bronkiitti, faryngiitti) tai gastroenteriitiksi.. Muita yleisiä yliherkkyysreaktion merkkejä voivat olla uneliaisuus tai sairaudentunne ja luusto-lihasoireet (myalgia, harvoin myolyysi, artralgia) (ks. 4.8. Haittavaikutukset). Yliherkkyysreaktioon liittyvät oireet pahenevat, jos hoitoa jatketaan ja voivat olla henkeä uhkaavia. Oireet menevät yleensä ohi, kun abakaviirihoito lopetetaan. Toimintaohjeet Yliherkkyysoireet ilmaantuvat yleensä kuuden ensimmäisen abakaviirihoitoviikon aikana, vaikkakin niitä saattaa ilmaantua missä hoidon vaiheessa tahansa. Potilaita on seurattava tarkoin, erityisesti kahden ensimmäisen Trizivir-hoitokuukauden aikana, jolloin potilaaseen on syytä olla yhteydessä kahden viikon välein. Potilaiden, joilla havaitaan yliherkkyysreaktio hoidon aikana ON välittömästi lopetettava Trizivirhoito. Triziviriä tai muuta abakaviiria sisältävää lääkettä EI SAA KOSKAAN aloittaa uudestaan potilaalle, joka on lopettanut hoidon yliherkkyysreaktion vuoksi. Abakaviirin uudelleenaloittaminen yliherkkyysreaktion jälkeen saa aikaan oireiden palaamisen jo tunneissa. Uusi yliherkkyysreaktio on yleensä alkuperäistä vakavampi ja siihen voi liittyä hengenvaarallinen hypotensio ja kuolema. Diagnoosin viivästymisen estämiseksi, ja hengenvaarallisen yliherkkyysreaktion vaaran minimoimiseksi Trizivir-hoito on lopetettava, jos ei voida olla varmoja, että kyseessä ei ole yliherkkyysreaktio, silloinkin kun muut diagnoosit ovat mahdollisia (hengitystiesairaus, influenssankaltainen sairaus, gastroenteriitti tai muiden lääkkeiden aiheuttamat reaktiot). Jos lääkityksen uudelleenaloittaminen katsotaan tarpeelliseksi, tämä on tehtävä sairaalaolosuhteissa. Erityistä varovaisuutta on noudatettava potilailla, jotka aloittavat samanaikaisesti Trizivir-hoidon ja jonkin muun sellaisen lääkkeen, jonka tiedetään aiheuttavan iho-oireita (kuten einukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyymin estäjät). Tämä siitä syystä, että voi olla vaikea erottaa näiden tuotteiden aiheuttamia ihottumia abakaviiriyliherkkyysreaktioista. Toimintaohjeet Trizivir-hoidon keskeyttämisen jälkeen 5
Jos Trizivir-hoito on lopetettu, mistä syystä tahansa, ja hoidon uudelleenaloittamista harkitaan., hoidon lopettamisen syy on varmistettava sen arvioimiseksi, oliko potilaalla yliherkkyyteen viittaavia oireita ennen hoidon lopettamista. Nopeasti alkavia yliherkkyysreaktioita, joista jotkut ovat olleet henkeä uhkaavia, on esiintynyt abakaviirihoidon uudelleenaloittamisen jälkeen potilailla, joilla on vain yksi tärkeimmistä yliherkkyysreaktion oireista (ihottuma, kuume, maha/suolikanava-, hengitystie- tai yleisoireet kuten uupumus ja sairaudentunne) ennen abakaviirin lopettamista. Joissakin harvoissa tapauksissa yliherkkyysreaktioita on raportoitu potilailla, jotka ovat aloittaneet hoidon uudestaan ja joilla ei ole ollut mitään yliherkkyyteen viittaavia oireita. Jos Trizivir-hoito päätetään aloittaa uudestaan, tämä on tehtävä olosuhteissa, joissa on tarvittaessa saatavissa lääketieteellistä apua. Tärkeää tietoa potilaalle Lääkettä määräävien lääkäreiden on varmistuttava siitä, että potilaat ovat täysin tietoisia seuraavista yliherkkyyteen liittyvistä seikoista: - Potilaiden tulee olla tietoisia siitä, että abakaviiri voi aiheuttaa yliherkkyysreaktion, joka voi olla hengenvaarallinen ja johtaa kuolemaan. - Potilaiden, joille tulee merkkejä tai oireita, jotka mahdollisesti liittyvät yliherkkyysreaktioon ON OTETTAVA HETI yhteys lääkäriinsä. - Potilaita, jotka ovat saaneet yliherkkyysreaktion Triziviristä, on pyydettävä hävittämään yli jääneet Trizivir-tabletit paikallisten vaatimusten mukaisesti ja tarvittaessa kysymään neuvoa lääkäriltä tai apteekista, jotta he eivät aloita Trizivir-lääkitystä uudestaan. - Potilaita, jotka ovat jostain syystä, ja erityisesti mahdollisen haittavaikutuksen tai saurauden vuoksi lopettaneet Trizivir-hoidon, on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin ennen kuin aloittavat hoidon uudestaan. - Potilaille on tähdennettävä, että on tärkeää ottaa Trizivir säännöllisesti. - Jokaista potilasta on muistutettava lukemaan Trizivir-pakkauksessa oleva pakkausseloste. Potilaille on korostettava, että on tärkeää ottaa pakkauksessa oleva varoituskortti pakkauksesta ja pitää se aina 6
mukana. Maitohappoasidoosi ja hepatomegalia johon liittyy rasvamaksa: Joitakin tapauksia maitohappoasidoosia (ilman hypoksemiaa), yleensä liittyen vakavaan hepatomegaliaan, ja rasvamaksaan on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä ja jotkut näistä ovat johtaneet kuolemaan. Hoito tulee keskeyttää, jos havaitaan nopeasti nousevia aminotransferaasiarvoja, etenevää hepatomegaliaa tai metabolista/maitohappoasidoosia, jonka syytä ei tunneta. Tavanomaiset ruoansulatukseen liittyvät oireet, kuten pahoinvointi, oksentelu ja mahakivut voivat olla merkki maitohappoasidoosin kehittymisestä. On noudatettava erityistä varovaisuutta annettaessa nukleosidianalogeja potilaille (erityisesti ylipainoisille naisille), joilla on hepatomegalia, hepatiitti tai jokin tunnettu maksataudille altistava tekijä. Näitä potilaita on seurattava huolellisesti. Hematologiset haittavaikutukset: Anemiaa, neutropeniaa ja leukopeniaa (tavallisesti neutropeniaa seuraten) voidaan odottaa esiintyvän tsidovudiinia saavilla potilailla. Näitä esiintyi useammin käytettäessä suuria annoksia (1200-1500 mg/vrk) ja potilailla, joiden luuydinreservi ennen hoidon aloittamista oli huono, erityisesti potilailla, joiden HIV-tauti oli edennyt pitkälle. Triziviriä saavien potilaiden verenkuvaa on tämän vuoksi seurattava tarkasti (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Hematologisia haittavaikutuksia havaitaan yleensä aikaisintaan 4 6 viikon hoidon jälkeen. Verikokeiden ottamista potilailta, joilla on pitkälle edennyt HIV-tauti, suositellaan yleensä vähintään joka toinen viikko ensimmäisten kolmen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen vähintään kuukausittain. Potilailla, joiden HIV-tauti ei ole edennyt pitkälle, hematologiset haittavaikutukset ovat harvinaisia. Riippuen potilaan yleistilasta, verikokeita voidaan ottaa harvemmin, esim. kuukauden - kolmen kuukauden välein. Tsidovudiini-annosta voi olla tarpeen pienentää myös, jos Trizivir-hoidon aikana ilmenee vakavaa anemiaa tai luuytimen estymistä, tai potilailla, joiden luuytimen tila on ennestään huono, esim. hemoglobiini < 9 g/dl (5,59 mmol/l) tai neutrofiilien määrä < 1,0 x 10 9 /l (ks. 4.2 Annostus ja antotapa). Koska Trizivir-annoksen muuttaminen ei ole mahdollista, on käytettävä erillisiä tsidovudiini- abakaviiri- ja lamivudiinivalmisteita. Lääkäreitä kehotetaan katsomaan näiden valmisteiden valmisteyhteenvetoja. Pankreatiitti: Abakaviirilla, lamivudiinilla ja tsidovudiinilla hoidetuilla potilailla on joskus harvoin ollut pankreatiittia. Ei kuitenkaan tiedetä, liittyivätkö nämä tapaukset tähän lääkehoitoon vai hoidettavaan HIV-tautiin. Trizivir-hoito on lopetettava heti, jos kliiniset merkit tai oireet tai poikkeamat laboratorioarvoissa viittaavat pankreatiittiin. Potilaat, joilla on myös hepatiitti B-virus: Kliinisissä tutkimuksissa ja kaupallisessa käytössä on havaittu, että joillakin potilailla, joilla on krooninen hepatiitti B virusinfektio (HBV), lamivudiinin lopettamiseen on liittynyt hepatiittirekurenssi, joka on ilmennyt kliinisinä oireina tai laboratorioarvojen poikkeamina. Tällä voi olla vakavampia seurauksia potilaille, joilla on kompensoitumaton maksasairaus. Jos Trizivir-hoito lopetetaan potilailla, joilla on myös hepatiitti B infektio, maksan toimintaa ja HBV:n lisääntymiseen liittyviä markkereita on syytä seurata säännöllisin välein. 7
Lapset ja nuoret: Triziviriä ei voida suositella käytettäväksi lapsilla tai nuorilla, koska tästä ei ole riittävästi tietoa. Näillä potilailla yliherkkyysreaktiioiden diagnosointi on erityisen vaikeaa. Potilaat, joilla on kohtalainen maksan toimintahäiriö: Toistaiseksi ei ole riittävästi tietoa Trizivirin käytöstä potilailla, joiden maksan toiminta on kohtalaisesti heikentynyt. Sen vuoksi käyttöä näillä potilailla tulee välttää. Opportunistiset infektiot: Potilaille on kerrottava, että Trizivir tai muut antiretrovirushoidot eivät paranna HIV-infektiota ja että heille saattaa edelleen kehittyä opportunistisia infektioita ja muita HIVinfektion komplikaatioita. Sen vuoksi heidän tulisi pysyä sellaisen lääkärin tarkassa seurannassa, jolla on kokemusta näiden HIV:hen liittyvien infektioiden hoidossa. Muuta: Potilaille on syytä korostaa, että nykyisen antiretrovirushoidon, Trizivir mukaanluettuna, ei ole osoitettu estävän HI-viruksen tartuntaa seksuaalisen kanssakäymisen tai veren välityksellä. Asianmukaisia varotoimia on edelleen noudatettava. Toistaiseksi ei ole riittävästi tietoa Trizivirn tehokkuudesta ja turvallisuudesta käytettäessä sitä samanaikaisesti ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentyyminestäjien tai proteaasi-inhibiittorien kanssa (ks. 5.1. Farmakodynamiikka). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Koska Trizivir sisältää abakaviiria, lamivudiinia ja tsidovudiinia kaikki näiden aineiden kohdalla havaitut yhteisvaikutukset ovat mahdollisia myös Trizivirillä. Lamivudiinin osalta metabolisten interaktioiden todennäköisyys on pieni johtuen vähäisestä metaboliasta ja sitoutumisesta plasman proteiineihin sekä lähes täydellisestä erittymisestä munuaisten kautta. Tsidovudiini eliminoituu pääasiassa konjugoitumalla maksassa inaktiiviseksi glukuronimetaboliitiksi. Muut lääkkeet, jotka eliminoituvat metaboloitumalla maksassa, erityisesti glukuronidoitumalla, voivat estää tsidovudiinin metaboloitumista. In vitro tutkimusten ja abakaviirin tärkeimmän tunnetun metaboliareitin perusteella P450 välitteisten yhteisvaikutusten mahdollisuus abakaviirin ja muiden lääkeaineiden välillä on vähäinen. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin välillä ei ole kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Alla olevaa luetteloa yhteisvaikutuksista ei tule pitää täydellisenä vaan aineet ovat pikemminkin esimerkkejä lääkeaineryhmistä, joiden kohdalla on oltava varovainen. Abakaviiri merkittävät yhteisvaikutukset In vitro kokeiden tulosten ja abakaviirin tärkeimpien tunnettujen metaboliareittien perusteella P450- välitteiset yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa eivät ole kovin todennäköisiä. P450:llä ei ole suurta merkitystä abakaviirin metabolialle eikä abakaviiri estä CYP 3A4-välitteistä metaboliaa. On myös osoitettu in vitro, että abakaviiri ei estä CYP 3A4, CYP2C9 tai CYP2D6 entsyymejä kliinisessä käytössä saatavilla pitoisuuksilla. Näinollen interaktiot antiretroviraalisten proteaasi- 8
inhibiitorien ja muiden tärkeimpien P450 entsyymien metaboloimien lääkkeiden kanssa eivät ole todennäköisiä. Voimakkaat entsyymi-induktorit, kuten rifampisiini, fenobarbitaali ja fenytoiini voivat UDPglukuronyylitransferaasiin vaikuttamalla jonkin verran pienentää abakaviiripitoisuuksia plasmassa. Etanolin käyttäminen samanaikaisesti abakaviirin kanssa muuttaa abakaviirin metaboliaa siten, että AUC kasvaa noin 41 %. Näillä havainnoilla ei katsota olevan kliinistä merkitystä. Abakaviiri ei vaikuta etanolin metaboliaan. Retinoidiyhdisteet eliminoituvat alkoholidehydrogenaasin välityksellä. Interaktio abakaviirin kanssa on mahdollinen, mutta tätä ei ole tutkittu. Farmakokineettisessä tutkimuksessa 600 mg abakaviirin antaminen kahdesti vuorokaudessa yhdessä metadonin kanssa sai aikaan abakaviirin C max -arvon alenemisen 35 %:lla ja pidensi sen saavuttamiseen kuluvaa aikaa (t max ) yhdellä tunnilla, mutta AUC säilyi muuttumattomana. Näitä vaikutuksia abakaviirin farmakokinetiikkaan ei pidetä kliinisesti merkittävinä. Tässä tutkimuksessa abakaviiri lisäsi metadonin keskimääräistä systeemistä puhdistumaa 22 %:lla. Sen vuoksi mahdollista lääkkeitä metaboloivien entsyymien induktiota ei voida sulkea pois. Tällä ei katsota olevan merkitystä suurimmalla osalla potilaita, mutta joissakin tapauksissa metadonipitoisuus voidaan joutua titraamaan uudestaan. Lamivudiini - merkittävät yhteisvaikutukset: Yhteisvaikutusten mahdollisuus muiden Trizivirin kanssa samanaikaisesti annettavien lääkkeiden kanssa tulisi ottaa huomioon varsinkin, kun lääkkeen pääasiallinen eliminaatiotie on aktiivinen erittyminen munuaisten kautta, erityisesti kationien kuljetusjärjestelmien kautta (esim. trimetopriimi). Nukleosidianalogit (esim. tsidovudiini, didanosiini ja tsalsitabiini) sekä jotkut muut lääkkeet (esim. ranitidiini, simetidiini) erittyvät vain osittain tämän mekanismin kautta eikä niillä ole yhteisvaikutuksia lamivudiinin kanssa. Trimetopriimisulfametoksatsolin 160 mg/800 mg antaminen potilaalle lisää lamivudiinialtistusta 40%, trimetopriimikomponentin vuoksi; sulfametoksatsolikomponentilla ei ole vaikutusta. Lamivudiiniannosta ei kuitenkaan ole tarpeen muuttaa, jos potilaan munuaistoiminta ei ole heikentynyt (ks. 4.2. Annostus ja antotapa). Lamivudiinilla ei ole vaikutusta trimetopriimin tai sulfametoksatsolin farmakokinetiikkaan. Kun trimetopriimisulfametoksatsolin samanaikainen käyttö on perusteltua, potilaita on seurattava kliinisesti. Trizivirin antamista yhdessä Pneumocystis carinii pneumonian (PCP) ja toksoplasmoosin hoitoon käytettävien korkeiden trimetopriimisulfametoksatsoliannosten kanssa tulee välttää. Lamivudiinin antamista yhdessä suonensisäisen gansikloviirin tai foskarnaatin kanssa ei suositella ennen kuin tästä on olemassa enemmän tietoa. 9
CYP3A:lla ei ole osuutta lamivudiinin metaboliassa, minkä vuoksi yhteisvaikutukset tätä kautta metaboloituvien lääkeaineiden kanssa (esim. proteaasi-inhibiittorit ja ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyyminestäjät) ovat epätodennäköisiä. Tsidovudiini - merkittävät yhteisvaikutukset: Tsidovudiinin ja rifampisiinin yhteiskäytöstä saadut kokemukset viittaavat siihen, että tsidovudiinin AUC pienenee yhteiskäytössä 48 % ± 34 %. Tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. Vajavaiset tiedot viittaavat siihen, että probenesidi pidentää tsidovudiinin puoliintumisaikaa ja suurentaa sen AUC:tä vähentämällä tsidovudiinin glukuronidoitumista. Glukuronidin (ja mahdollisesti itse tsidovudiinin) erittyminen munuaisista saattaa vähentyä probenesidin läsnäollessa. Joillakin tsidovudiinia saavilla potilailla on raportoitu matalia fenytoiinin pitoisuuksia veressä, yhdellä potilaalla taas on mitattu korkeat pitoisuudet. Näiden tietojen perusteella fenytoiinipitoisuuksia on syytä seurata tarkoin potilailla, jotka saavat Triziviriä ja fenytoiinia. Farmakokineettisessä tutkimuksessa tsidovudiinin antaminen yhtäaikaa atovakvonin kanssa hidasti oraalisen tsidovudiinin puhdistumaa ja sai aikaan 35% ± 23%:n nousun plasman tsidovudiini- AUC:ssä. Asian kliinistä merkitystä ei vielä tiedetä. Sekä valproaattihapon että metadonin samanaikaisen käytön tsidovudiinin kanssa on osoitettu suurentavan tsidovudiinin AUC:tä ja vastaavasti hidastavan puhdistumaa. Koska asiasta on vasta vähän tietoa, sen kliinistä merkitystä ei tunneta. Myös muut lääkeaineet, kuten asetyylisalisyylihappo, kodeiini, morfiini, indometasiini, ketoprofeeni, naprokseeni, oksatsepaami, loratsepaami, simetidiini, klofibraatti, dapsoni ja isoprinosiini, voivat muuttaa tsidovudiinin metaboliaa joko estämällä kompetitiivisesti sen glukuronisaatiota tai suoraan estämällä maksan mikrosomaalista metaboliaa. Mahdollisia yhteisvaikutuksia on huolellisesti arvioitava ennen tämäntyyppisten lääkkeiden käyttöä Trizivir-hoidon aikana, varsinkin jos kysymyksessä on pitkäaikainen hoito. Ribaviriini ja stavudiini vastustavat in vitro tsidovudiinin vaikutusta ja sen vuoksi näiden lääkkeiden samanaikaista käyttöä Trizivirin kanssa on vältettävä. Tsidovudiinihoidon haittavaikutusten riskiä voi lisätä myös potentiaalisesti munuaistoksisten tai luuydintä estävien lääkeaineiden samanaikainen käyttö varsinkin akuuttihoitona. Tällaisia lääkkeitä ovat esim. systeeminen pentamidiini, dapsoni, pyrimetamiini, sulfatrimetopriimi, amfoterisiini, flusytosiini, gansikloviiri, interferoni, vinkristiini, vinblastiini ja doksorubisiini. Jos jotain näistä lääkkeistä on käytettävä samanaikaisesti Trizivirin kanssa, on seurattava munuaisten toimintaa ja verenkuvaa erityisen huolellisesti. Tarvittaessa on yhden tai useamman lääkkeen annosta pienennettävä. 10
Kliinisistä tutkimuksista saadun rajallisen tiedon mukaan sulfatrimetopriimin (ks. yllä lamivudiinin ja sulfatrimetopriimin yhteisvaikutuksista), hengitettävän pentamidiinin, pyrimetamiinin ja asikloviirin käyttö yhdessä tsidovudiinin kanssa ei merkittävästi lisää haittavaikutusten vaaraa. 11
Trizivirin antamista yhdessä Pneumocystis carinii pneumonian (PCP) ja toksoplasmoosin hoitoon käytettävien korkeiden trimetopriimisulfametoksatsoliannosten kanssa tulee välttää. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Trizivirä ei suositella raskaana oleville naisille. Trizivirin käytöstä raskauden aikana ei ole tietoa. Lamivudiini ja tsidovudiini läpäisevät ihmisellä istukan, abakaviirin tiedetään läpäisevän istukan eläimillä. Abakaviirilla, lamivudiinilla ja tsidovudiinilla tehdyt eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta). Koska Trizivirin vaikuttavat aineet voivat estää DNA:n replikaatiota, sen käyttäminen varsinkin raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana voi olla vaaraksi sikiölle. Imetys Sekä lamivudiini että tsidovudiini erittyvät äidinmaitoon ja pitoisuudet vastaavat pitoisuuksia seerumissa. Oletetaan, että myös abakaviiri erittyy äidinmaitoon, mutta tätä ei ole vahvistettu. Sen vuoksi suositellaan, että Triziviriä saavat äidit eivät imetä lapsiaan. Lisäksi suositellaan, että HIVinfektoituneet naiset eivät imetä lapsiaan välttääkseen HIV:n siirtymisen lapseen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Potilaan kliininen tila ja Trizivirin haittavaikutusprofiili on otettava huomioon harkittaessa potilaan kykyä ajaa autoa tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset 1. YLEISTÄ Haittavaikutuksia on raportoitu hoidettaessa HIV-sairautta abakaviirilla, lamivudiinilla ja tsidovudiinilla erikseen tai yhdessä. Koska Trizivir sisältää abakaviiria, lamivudiinia ja tsidovudiinia, näihin liittyviä haittavaikutuksia voidaan olettaa esiintyvän (nämä on esitetty alla olevassa taulukossa 2). Kliinisiin tutkimuksiin perustuvaa arviota Trizivirin turvallisuusprofiilista ei ole vielä saatavissa. Abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin käytön yhteydessä raportoidut haittavaikutukset esitetään alla taulukossa 2. Monien osalta on epäselvää liittyvätkö ne vaikuttavaan aineeseen, moniin muihin HIV-taudin hoidossa käytettyihin lääkkeisiin, tai ovatko ne itse taudin aiheuttamia. 12
Yliherkkyys abakaviirille (ks. myös 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet): Abakaviiriyliherkkyyteen liittyvät merkit ja oireet on esitetty taulukossa 1. Kliinisissä lääketutkimuksissa noin 4 % abakaviiria saaneista potilaista sai yliherkkyysreaktion; jotkut näistä olivat henkeä uhkaavia ja joissakin tapauksissa se johti kuolemaan huolimatta varotoimista. Yliherkkyysreaktiolle on tyypillistä sellaisten oireiden ilmaantuminen, jotka osoittavat reaktion koskettavan useita elimiä/elinjärjestelmiä. Melkein kaikilla potilailla, jotka saavat yliherkkyysreaktion on kuumetta ja/tai ihottumaa (yleensä makulopapulaarista tai urtikariaa), mutta sellaisiakin reaktioita on ollut, joihin ei ole liittynyt ihottumaa tai kuumetta. Joillakin potilailla, jotka saivat yliherkkyysreaktion luultiin ensin olevan maha-suolitulehdus, hengitystieinfektio (keuhkokuume, keuhkoputkentulehdus, nielutulehdus) tai influenssankaltainen sairaus. Tämä yliherkkyysdiagnoosin viivästyminen on johtanut siihen, että abakaviirihoitoa on jatkettu tai se on aloitettu uudestaan, mikä puolestaan on johtanut vakavampiin yliherkyysreaktioihin tai kuolemaan. Sen vuoksi on huolellisesti harkittava yliherkkyyden mahdollisuutta, jos potilaalla ilmenee näitä oireita. Yliherkkyysoireet ilmaantuvat yleensä kuuden ensimmäisen abakaviirihoitoviikon aikana (keskimäärin 11. päivä), vaikkakin niitä saattaa ilmaantua missä hoidon vaiheessa tahansa. Potilaita on seurattava tarkoin kahden ensimmäisen abakaviirihoitokuukauden aikana, jolloin potilaaseen on syytä olla yhteydessä kahden viikon välein. Yliherkkyysreaktiota tai sen voimakkuutta ennakoivia riskitekijöitä ei ole tunnistettu. On kuitenkin todennäköistä, että hoidon ajoittainen lopettaminen ja uudelleenaloittaminen saattaa lisätä herkistymisen vaaraa ja siten myös kliinisesti merkittävien yliherkkyysoireiden ilmaantumista. Täten potilaille on korostettava, että on tärkeää ottaa Trizivir säännöllisesti. Jos Trizivir-hoito tai muu abakaviiria sisältävä lääkehoito, aloitettaisiin uudestaan yliherkkyysreaktion jälkeen, seurauksena olisi oireiden palaaminen nopeasti, muutamassa tunnissa. Yliherkkyysreaktio on uusituessaan ollut yleensä voimakkaampi kuin ensimmäisellä kerralla ja se on voinut johtaa hengenvaaralliseen verenpaineen laskuun ja kuolemaan. Diagnoosin viivästymisen estämiseksi, ja hengenvaarallisen yliherkkyysreaktion vaaran minimoimiseksi Trizivir-hoito on lopetettava, jos ei voida olla varmoja, että kyseessä ei ole yliherkkyysreaktio, silloinkin kun muut diagnoosit ovat mahdollisia (hengitystiesairaus, influenssankaltainen sairaus, gastroenteriitti tai muiden lääkkeiden aiheuttamat reaktiot). Jos lääkityksen uudelleenaloittaminen katsotaan tarpeelliseksi, tämä on tehtävä sairaalaolosuhteissa. Nopeasti alkavia yliherkkyysreaktioita, joista jotkut ovat olleet henkeä uhkaavia, on esiintynyt abakaviirin uudelleenaloittamisen jälkeen potilailla, joilla oli vain yksi tärkeimmistä yliherkkyysreaktion oireista (ihottuma, kuume, maha/suolikanava-, hengitystie- tai yleisoireet, kuten uupumus ja sairaudentunne) ennen abakaviirin lopettamista. Joissakin harvoissa 13
tapauksissa yliherkkyysreaktioita on raportoitu potilailla, jotka ovat aloittaneet hoidon uudestaan ja joilla ei ole ollut mitään yliherkkyyteen viittaavia oireita. Jos Trizivir-hoito päätetään aloittaa uudestaan, tämä on tehtävä olosuhteissa, joissa on lääketieteellistä apua saatavissa tarvittaessa. Jokaista potilasta on varoitettava tästä abakaviiriyliherkkyysreaktiosta. Taulukko 1: Yhteenveto abakaviiriyliherkkyyden merkeistä ja oireista (Ne merkit ja oireet, joita on raportoitu vähintään 10 %:lla abakaviiriyliherkkyysreaktiopotilaista on alleviivattu) Haittavaikutus Maha-suolikanava pahoinvointi, oksentelu, ripuli, mahakipu, haavaumat suussa Neurologiset/psykiatriset päänsärky, parestesia Hematologiset lymfopenia Maksa/haima kohonneet maksa-arvot Luusto/lihas myalgia, myolyysi, artralgia, kohonnut kreatiniinifosfokinaasi Hengitystiet hengenahdistus, kurkkukipu, yskä, influenssan kaltainen sairaus Iho ihottuma (yleensä makulopapulaarinen tai urtikaria) Urologia kohonnut kreatiniini, munuaisten toimintahäiriö Sekalaiset kuume, uupumus, sairauden tunne, turvotus, lyfadenopatia, hypotensio, konjunktiviitti, anafylaksia 14
2. ERI VAIKUTTAVIEN AINEIDEN YHTEYDESSÄ RAPORTOIDUT HAITTAVAIKUTUKSET Taulukossa 2 esitetään Trizivirin vaikuttavien aineiden yhteydessä raportoidut haittavaikutukset. Jos näitä oireita ilmenee, on varmistuttava siitä, että kyseessä ei ole yliherkkyysreaktio. Taulukko 2: Trizivirin vaikuttavien aineiden yhteydessä raportoidut haittavaikutukset (haittavaikutukset, joita on esiintynyt vähintään 5 %:lla potilaista, on alleviivattu). 3. ABAKAVII RI Lamivudiini Tsidovudiini 4. HUOM: ABAKAVIIRIYLIHERKKYYDEN OSALTA KS YLLÄ KEHYSTETTY TIETO JA TAULUKKO 1 Maha- suolikanava pahoinvointi,oksentelu, ripuli pahoinvointi, oksentelu, mahakivut krampit ripuli, tai pahoinvointi, oksentelu, ruokahaluttomuus, ripuli, mahakivut, suun limakalvojen pigmentaatio, happo- ja ilmavaivat Neurologiset/ psykiatriset päänsärky päänsärky, unettomuuus, periferinen neuropatia (tai parestesia) päänsärky, unettomuus, parestesia, huimaus, uneliaisuus, tarkkaavaisuuden puute, kouristukset, levottomuus, depressio Hematologiset anemia, neutropenia (molemmat joskus vakavia) yhdistelmänä tsidovudiinin kanssa, trombosytopenia anemia, neutropenia ja leukopenia (ks tarkemmin alla), trombosytopenia ja pansytopenia johon liittyy luuytimen hypoplasia Maksa / haima pankreatiitti Ohimeneviä maksaentsyymien nousuja (ASAT, ALAT), seerumin amylaasin nousua ja pankreatiittia maksavaivoja kuten vakava maksan laajentuma, johon liittyy rasvamaksa, maksaentsyymiarvojen ja bilirubiinin nousu, pankreatiitti 15
Luusto / lihas lihasvaivat, artralgia, harvoin rabdomyolyysi myalgia, myopatia Hengitystiet yskä, nenäoireet yskä, hengenahdistus Iho ihottuma, hiusten- lähtö ihottuma, kynsien ja ihon pigmentaatio, urtikaria, kutina, hikoilu Metabolia / endokrinologia maitohappoasidoosi maitohappoasidoosi maitohappoasidoosi Sekalaiset kuume, väsymys, uupumus, ruokahaluttomuus kuume, väsymys, sairauden tunne sairauden tunne, kuume, virtsapakko, makuhäiriöt, yleistynyt kipu, vilunväristykset, rintakipu, influenssan kaltaiset oireet, gyneokomastia, voimattomuus 5. MAITOHAPPOASIDOOSI Joitakin maitohappoasidoositapauksia, yleensä liittyen vaikeaan hepatomegaliaan ja rasvamaksaan, on raportoitu nukleosidianalogien käytön yhteydessä ja jotkut näistä ovat johtaneet kuolemaan (ks. 4.4. Varoitukset ja varotoimet). Tsidovudiiniin liittyvät hematologiset haittavaikutukset: Anemiaa, neutropeniaa ja leukopeniaa esiintyy useammin käytettäessä korkeita annoksia (1200-1500 mg/vrk) ja potilailla, joilla HIV-sairaus on edennyt pitkälle (erityisesti potilailla, joiden luuydinreservi on huono ennen hoidon aloittamista) ja erityisesti potilailla joiden CD4-solujen lukumäärä on alle 100/mm 3. Annostuksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen saattaa olla tarpeen (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). Anemian hoito saattaa vaatia verensiirtoja. Taipumusta saada neutropeniaa on havaittu myös potilailla, joilla jo hoidon alkaessa esiintyi neutropeniaa tai anemiaa, niillä joiden B 12 -vitamiinitaso oli matala, kun tsidovudiinihoito aloitettiin. 4.9 Yliannostus Trizivirin yliannostuksesta ei ole kokemuksia. Tsidovudiini- tai lamivudiiniyliannostukseen ei ole havaittu liittyvän mitään erityisiä oireita tai merkkejä haittavaikutuksissa lueteltujen oireiden lisäksi. Kuolemantapauksia ei ole ollut ja kaikki potilaat ovat toipuneet. Kliinisissä tutkimuksissa potilaat ovat 16
saaneet 1200 mg-yksittäisannoksia ja 1800 mg-vuorokausiannoksia abakaviiria. Odottamattomia haittavaikutuksia ei raportoitu. Tätä korkeampien annosten vaikutuksia ei tunneta. Jos potilas ottaa yliannoksen, häntä on seurattava toksisten oireiden varalta (ks. 4.8. Haittavaikutukset) ja oireenmukaista hoitoa on annettava tarpeen mukaan. Koska lamivudiini on dialysoitavissa, jatkuvaa hemodialyysia voitaisiin käyttää yliannostuksen hoidossa; tätä ei kuitenkaan ole tutkittu. Hemodialyysillä ja vatsaontelonhuuhtelulla vaikuttaa olevan vähän vaikutusta tsidovudiinin poistumiseen, mutta ne edistävät glukuronimetaboliitin poistumista. Ei tiedetä voidaanko abakaviirin poistumista lisätä vatsaontelunhuuhtelulla tai hemodialyysillä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: nukleosidianalogikäänteiskopioijaentsyyminestäjä; ATC-koodi: J05A F30. Vaikutustapa ja resistenssi Abakaviiri, lamivudiini ja tsidovudiini ovat kaikki nukelosidianalogisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä ja potentteja, selektiivisiä HIV-1:n ja HIV-2:n inhibiittoreita. Kaikki kolme vaikuttavaa ainetta metaboloituvat solunsisäisten kinaasien avulla portaittain 5 trifosfaateiksi (TP). Lamivudiini-TP, karboviiri-tp (abakaviirin aktiivi trifosfaattimuoto) ja tsidovudiini-tp ovat HIV:n käänteiskopioijaentsyymin substraatteja ja estävät sitä kompetitiivisesti. Niiden tärkeimmän antiviraalisen vaikutuksen saa kuitenkin aikaan monofosfaattimuodon (MP) asettuminen viruksen DNA-ketjuun, josta aiheutuu ketjun muodostumisen pysähtyminen. Abakaviiri-, lamivudiini- ja tsidovudiinitrifosfaattien affiniteetti isäntäsolun DNA polymeraaseja kohtaan on huomattavasti vähäisempi. Lamivudiinilla on osoitettu selvä synerginen vaikutus tsidovudiinin kanssa ja yhdessä käytettynä ne estävät HI-viruksen lisääntymisen soluviljelmässä. Abakaviirilla on in vitro synerginen vaikutus nevirapiinin ja tsidovudiinin kanssa. Sen vaikutus yhdessä didanosiinin, tsalsitabiinin, stavudiinin ja lamivudiinin kanssa on additiivinen. Abakaviirille resistenttejä HIV-1 kantoja on kehittynyt in vitro. Näissä on tapahtunut muutoksia käänteiskopioijakodonialueella (kodonit M184V, K65R, L74V ja Y115F). Resistenssin kehittyminen abakaviirille on sekä in vitro että in vivo suhteellisen hidasta. Siihen tarvitaan useita mutaatioita ja IC 50 :n pitää kahdeksankertaistua verrattuna villiin viruskantaan ennen kuin sillä on kliinistä 17
merkitystä. Abakaviirille resistenttien viruskantojen herkkyys voi olla alentunut myös lamivudiinille, tsalsitabiinille ja/tai didanosiinille, mutta viruskannat ovat edelleen herkkiä tsidovudiinille ja stavudiinille. Ristiresistenssi abakaviirin, lamivudiinin tai tsidovudiinin ja proteaasi-inhibiittorien tai einukeosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien välillä on epätodennäköistä. Potilailta, jotka ovat aikaisemmin saaneet muita nukleosidianalogisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä ja ovat näille resistenttejä ja joilla virusten replikaatiota ei ole saatu hallintaan on löydetty viruskantoja, joiden herkkyys abakaviirille on heikentynyt. Kliiniset kannat, jotka ovat käyneet läpi vähintään kolme nukleosidikäänteiskopioijanetsyyminestäjiin liittyvää mutaatiota, eivät todennäköisesti ole herkkiä abakaviirille. Kliininen kokemus Yhdessä randomoidussa, plasebokontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa verrattiin abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmää yhdistelmään indinaviiri, lamivudiini ja tsidovudiini potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä. Johtuen korkeasta keskeyttäneiden osuudesta (42 % potilaista keskeytti ennen 48. viikkoa), varmoja johtopäätöksiä ei voida tehdä hoitoyhdistelmien paremmuudesta viikon 48. kohdalla. Vaikka abakaviiria ja indinaviiria sisältävien yhdistelmien virologinen teho oli samanlainen, mitattuna niiden potilaiden osuutena, joilla oli viruksia alle havainnointikynnyksen (< 400 kopiota / ml, "intention to treat" analyysi, ITT, 47 % abakaviiri- vs 49 % indinaviiriryhmä; "as treated"-analyysi (AT), 86 % abakaviiri- ja 94 % indinaviiriyhdistelmä), tulokset puolsivat indinaviiriyhdistlemää, erityisesti siinä potilasryhmässä, jossa oli aloitusvaiheessa korkea viruskuormitus (> 100000 kopiota / ml): ITT abakaviiri 46 % vs indinaviiri 55 %; AT abakaviiri 84 % vs indinaviiri 93 %. Vielä jatkuvassa 16-viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa potilaat eivät olleet aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä, abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmällä oli samanlainen teho kuin nelfinaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmällä. Potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä yhdistelmä abakaviiri, lamivudiini ja tsidovudiini oli parempi kuin lamivudiini ja tsidovudiini, mitattuna virustasossa saavutetun vasteen säilymisellä 48 viikon ajan. Samanlaisella potilasryhmällä antiviraalisen vaikutuksen osoitettiin säilyvän yli 120 viikkoa noin 70 %:lla potilaista. Pienessä avoimessa tutkimuksessa potilaista, jotka eivät ole aikaisemmin saaneet antiretroviruslääkitystä ja jotka saivat abakaviiria, lamivudiinia, tsidovudiinia ja efavirentsiä, noin 90 %:lla virusten määrä laski alle mitattavan tason (< 400 kopiota/ml) ja 80 %:lla määrä oli < 50 kopiota/ml 24 viikon hoidon jälkeen. Potilailla, joiden viruskuormitus hoidon alussa oli alhainen (< 5000 kopiota/ml) ja jotka olivat saaneet vain kohtuullisesti antiretroviruslääkitystä, abakaviirin lisääminen hoitoon, johon kuului lamivudiini ja tsidovudiini, laski virusten määrää viikkoon 48 mennessä vain jonkin verran. 18
Toistaiseksi ei ole tietoa Trizivirin käytöstä potilailla, jotka ovat saaneet aikaisemmin runsaastilääkitystä, potilailla, joihin muu hoito ei ole tehonnut tai potilailla, joiden tauti on edennyt pitkälle (CD4 solujen määrä alle 50/mm 3 ). Tämän nukleosidiyhdistelmähoidon hyöty paljon hoitoa saaneilla potilailla riippuu aikaisemman hoidon luonteesta ja kestosta, koska se on voinut sada aikaan HIV-1 variantteja, jotka ovat ristiresistenttejä abakaviirille, tsidovudiinille tai lamivudiinille. Toistaiseksi Trizivirin tehosta ja turvallisuudesta yhdessä ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyyminestäjien tai proteaasi-inhibiittorien kanssa ei ole riittävästi tietoa. 19
5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta otettu abakaviiri, lamivudiini ja tsidovudiini imeytyvät nopeasti ja hyvin mahasuolikanavasta. Abakaviirin absoluuttinen hyötyosuus on aikuisilla noin 83 %, lamivudiinin noin 80 85 %, ja tsidovudiinin noin 60 70 %. HIV-inektoituneilla potilailla tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin vakaan tilan farmakokineettiset arvot olivat samanlaiset pelkän Trizivirn ottamisen ja lamivudiini/tsidovudiiniyhdistelmätabletin ja abakaviirin ottamisen jälkeen. Arvot olivat myös samanlaiset kuin terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä Trizivirin hyötyosuustutkimuksissa. Hyötyosuustutkimuksessa verrattiin lamivudiini/tsidovudiiniyhdistelmätablettia yhdessä otettuihin lamivudiini- (150 mg) ja tsidovudiini- (300 mg) tabletteihin. Ruoan vaikutusta imeytymisen nopeuteen ja määrään tutkittiin myös. Lamivudiini/tsidovudiiniyhdistelmätabletin osoitettiin olevan hyötyosuudeltaan samanlainen kuin lamivudiini 150 mg ja tsidovudiini 300 mg erillisinä tabletteina otettuna potilailla, jotka eivät olleet saaneet ruokaa. Toisessa hyötyosuustutkimuksessa verrattiin Triziviriä yhdessä otettuihin abakaviiriin (300 mg), lamivudiiniin (150 mg) ja tsidovudiiniin (300 mg). Myös ruoan vaikutusta imeytymisen nopeuteen ja määrään tutkittiin. Trizivirin osoitettiin olevan hyötyosuudeltaan samanlainen kuin erikseen otetut abakaviiri 300 mg, lamivudiini 150 mg ja tsidovudiini 300 mg AUC:n ja C max in suhteen. Ruoka hidasti Trizivirin imeytymisnopeutta (C max laski hieman (keskim. 18 32%) ja t max piteni hieman (noin 1 h)), mutta imeytymisen määrässä (AUC ) ei ollut eroa. Eroja ei katsota kliinisesti merkittävästi ja Trizivirin ottamiselle ei aseteta ruokarajoituksia. Kun tsidovudiinia annettiin samanaikaisesti lamivudiinin kanssa sen Cmax nousi jonkin verran (28 %), mutta kokonaisaltistus (AUC:nä) ei muuttunut merkittävästi. Tsidovudiinilla ei ole vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan. Abakaviirilla on vaikutusta tsidovudiiniin (Cmax laskee 20 %) ja lamivudiiniin (Cmax laskee 35 %). Jakautuminen Tutkimuksissa, joissa abakaviiria, lamivudiinia ja tsidovudiinia annettiin laskimonsisäisesti, niiden keskimääräiset jakautumistilavuudet olivat 0,8, 1,3 ja 1,6 l/kg. Lamivudiinin farmakokinetiikka on lineaarista terapeuttisilla annoksilla ja sen sitoutuminen tärkeimpään plasmaproteiiniin, albumiiniin, vähäistä (alle 36% seerumin albumiiniin in vitro). Tsidovudiinista sitoutuu plasman proteiineihin 34-38 %. In vitro tutkimukset osoittavat, että terapeuttisilla annoksilla abakaviiri sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin vain vähän tai kohtalaisesti (n. 49 %). Tämä viittaa siihen, että plasmaproteiineihin sitoutumiseen liittyvät yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa ovat epätodennäköisiä. Trizivirilla ei odoteta olevan interaktioita, jotka liittyvät plasmaproteiineihin sitoutumiseen. 20
Abakaviiri, lamivudiini, ja tsidovudiini läpäisevät veri-aivoesteen ja kulkeutuvat aivoselkäydinnesteeseen (CSF). Keskimääräinen CSF/seerumin pitoisuussuhde 2-4 tuntia peroraalisen annon jälkeen oli lamivudiinilla noin 0,12 ja tsidovudiinilla noin 0,5. Lamivudiinin pääsystä keskushermostoon tai sen kliinisestä merkityksestä ei ole täsmällistä tietoa. Abakaviirilla tehtyjen tutkimusten mukaan CSF/plasman AUC välinen suhde oli 30 44 %. Korkeimpien pitoisuuksien mitatut arvot olivat 9-kertaisia verrattuna abakaviirin IC 50 :een, joka on 0,08 µg/ml tai 0,26 µm, kun abakaviiria annetaan 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Metabolia Metaboloitumisen merkitys lamivudiinin eliminaatiossa on pieni. Lamivudiini erittyy pääosin munuaisten kautta muuttumattomana. Metaboliset yhteisvaikutukset ovat epätodennäköisiä vähäisen maksametabolian (5-10%) ja plasmaproteiineihin sitoutumisen vuoksi. Tsidovudiinin päämetaboliitti sekä plasmassa että virtsassa on 5 -glukuronidi. Sitä on n. 50-80 % munuaisten kautta erittyvästä annoksen osuudesta. 3' amino- 3' -deoksitymidiini (AMT) on tsidovudiinin metaboliitti, jota on todettu iv-annon jälkeen. Abakaviiri metaboloituu ensi sijassa maksassa. Vain noin 2 % otetusta annoksesta erittyy munuaisten kautta muuttumattomana yhdisteenä. Tärkeimmät metaboliareitit ihmisessä ovat alkoholidehydrogenaasi ja glukuronoituminen 5-karboksyylihapoksi ja 5 -glukuronidiksi, joita on noin 66 %:ia virtsaan erittyvästä annoksesta. Eliminaatio Lamivudiinin eliminaation puoliintumisaika on 5-7 tuntia. Lamivudiinin keskimääräinen systeeminen puhdistuma on noin 0,32 l/h/kg. Pääasiallinen eliminaatiotie on erittyminen virtsaan orgaanisten kationien kuljetusjärjestelmien kautta (>70%). Tutkimukset munuaistoiminnan häiriöistä kärsivillä potilailla osoittavat, että sillä on vaikutusta lamivudiinin eliminaatioon. Annoksen pienentäminen on tarpeen potilailla, joilla kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/min (Ks. 4.2. Annostus ja antotapa). Laskimonsisäisesti annetun tsidovudiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 1,1 tuntia ja keskimääräinen systeeminen puhdistuma oli 1,6 l/h/kg. Tsidovudiinin puhdistuma munuaisten kautta on arvioitu 0,34 l/h/kg:ksi, mikä osoittaa, että se eliminoituu sekä suodattumalla munuaiskeräsistä että erittymällä aktiivisesti munuaistiehyeistä. Tsidovudiinipitoisuudet ovat suurentuneita potilailla, joiden munuaisten toiminta on huomattavasti heikentynyt. Abakaviirin keskimääräinen puoliintumisaika on noin 1,5 tuntia. Toistuva annostelu 300 mg kahdesti vuorokaudessa ei aiheuta merkittävää abakaviirin kumuloitumista. Abakaviiri metaboloituu ensin maksassa ja metaboliitit erittyvät pääosin virtsaan. Noin 83 % otetusta abakaviiriannoksesta on virtsassa joko metaboliitteina tai muuttumattomana abakaviirina, loppu eliminoituu ulosteeseen. Erityisryhmät 21
Potilaat, joiden maksan toiminta on heikentynyt: Trizivirin käytöstä potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, ei ole tietoja. Maksakirroosipotilaista olevan vähäisen tiedon mukaan näyttää siltä, että tsidovudiini voi kumuloitua potilailla, joiden maksan toiminta on heikentynyt, johtuen glukuronidoitumisen vähenemisestä. Potilaista, joiden maksan toiminta on kohtalaisesti tai voimakkaasti heikentynyt, saatu tieto osoittaa, että maksan toiminnan heikkenemisellä ei ole paljon vaikutusta lamivudiinin farmakokinetiikkaan. Abakaviiri metaboloituu pääosin maksassa. Turvallisuustietojen analyysin mukaan potilaille, joilla on lievä maksan toimintahäiriö, abakaviiriannos on 300 mg kahdesti vuorokaudessa. Potilaista, joilla maksan toiminta on kohtalaisesti heikentynyt ei ole tietoa, johon annossuositus voitaisiin perustaa. Täten Trizivirin käyttöä näillä potilailla tulisi välttää. Trizivir on kontraindisoitu potilaille, joilla on vakava maksan toimintahäiriö (ks. 4.3. Vasta-aiheet). Potilaat, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt: Lamivudiinin eliminaation puoliintumisaika on 5 7 tuntia. Sen systeeminen puhdistuma on noin 0,32 l/h/kg, pääosin munuaisten kautta (> 70 %), orgaanisen kationikuljetusjärjestelmän kautta. Tutkimukset potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt osoittavat, että munuaisten toimintahäiriö vaikuttaa lamivudiinin eliminaatioon. Laskimonsisäisesti annetun tsidovudiinin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika plasmassa oli 1,1 tuntia ja keskimääräinen systeeminen puhdistuma oli 1,6 l/h/kg. Tsidovudiinin puhdistuma munuaisten kautta on arvioitu 0,34 l/h/kg:ksi, mikä osoittaa, että se eliminoituu sekä suodattumalla munuaiskeräsistä että erittymällä aktiivisesti munuaistiehyeistä. Tsidovudiinipitoisuudet ovat suurentuneita potilailla, joiden munuaisten toiminta on huomattavasti heikentynyt. Abakaviiri metaboloituu pääosin maksassa. Noin 2 % abakaviirista erittyy muuttumattomana virtsaan. Abakaviirin farmakokinetiikka potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti on samanlainen kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali ja sen vuoksi annoksia ei tarvitse muuttaa potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt. Koska lamivudiinin ja tsidovudiinin annoksia voi olla tarpeen muuttaa, suositellaan, että potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma 50 ml/min) käytetään erillisiä abakaviiri-, lamivudiini- ja tsidovudiinivalmisteita. Trizivir on kontraindisoitu potilaille, joilla on loppuvaiheen munuaistauti (ks. 4.3 Vasta-aiheet). Vanhukset: Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu yli 65-vuotiailla potilailla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmähoidosta ei ole tietoja eläimistä. Yleinen toksikologia 22
Näiden kolmen lääkeaineen yhteiskäytön kliinisesti merkittävät toksiset vaikutukset ovat anemia, neutropenia ja leukopenia. Abakaviirilla tehdyt toksikologiset tutkimukset osoittivat sen lisäävän rottien ja apinoiden maksan painoa. Tämän kliinistä merkitystä ei tiedetä. Kliinisistä tutkimuksista ei ole saatu näyttöä sille, että abakaviiri olisi maksatoksinen. Lisäksi, abakaviirin ei ole havaittu indusoivan omaa metaboliaansa tai muiden maksan metaboloimien lääkeaineiden metaboliaa ihmisellä. Mutageenisuus ja karsinogeenisuus Abakaviiri, lamivudiini ja tsidovudiini eivät olleet mutageenisia bakteeritesteissä, mutta kuten useat nukleosidianalogit, ne ovat aktiivisia in vitro nisäkästutkimuksissa, kuten hiiren lymfoomakokeessa. Tämä on yhtäpitävää sen kanssa mitä nukleosidianalogeista tiedetään. Lamivudiini ei ole ollut genotoksinen in vivo tutkimuksissa, joissa pitoisuudet plasmassa olivat 40 50 kertaisia hoidollisiin pitoisuuksiin verrattuna. Tsidovudiini oli klastogeeninen hiirillä ja rotilla suoritetuissa toistuvien oraaliannosten mikronukleustutkimuksissa. Tsidovudiinia saaneiden AIDSpotilaiden perifeerisen veren lymfosyyteissä havaittiin myös tavallista enemmän kromosomien katkeamia. Näiden havaintojen kliininen merkitys ei ole tiedossa. Abakaviirilla on jossain määrin potentiaalia aiheuttaa kromosomivaurioita sekä in vitro että in vivo korkeilla tutkimuspitoisuuksilla ja sen vuoksi ihmiselle mahdollisesti koituvaa vaaraa on verrattava hoidosta odotettuihin hyötyihin. Abakaviirin, lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmän karsinogeenista potentiaalia ei ole tutkittu. Rotilla ja hiirillä tehdyissä pitkäaikaisissa tutkimuksissa lamivudiinilla ei ollut karsinogeenisia vaikutuksia. Ei vielä tiedetä liittyykö eläimillä abakaviiriin vaara saada kasvaimia. Hiirillä ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa tsidovudiinia annettiin suun kautta, havaittiin myöhäisessä vaiheessa epiteelisiä kasvaimia vaginassa. Myöhempi intravaginaalinen karsinogeenisuustutkimus vahvisti olettamuksen, että vaginan kasvaimet johtuivat jyrsijän vaginan epiteelin pitkäaikaisesta paikallisesta altistumisesta virtsan korkeille metaboloitumattoman tsidovudiinin pitoisuuksille. Muita lääkkeeseen liittyviä kasvaimia ei havaittu kummankaan eläinlajin kummallakaan sukupuolella. Lisäksi hiirillä on tehty kaksi tutkimusta istukan läpi kulkeutuvan tsidovudiinin karsinogeenisuudesta. Toisessa, US National Cancer Instituten tekemässä tutkimuksessa kantaville hiirille annettiin suurinta siedettyä annosta raskauden 12. päivästä 18. päivään. Vuoden kuluttua syntymästä suurinta annosta (420 mg/kg) saaneiden hiirien poikasilla oli enemmän keuhkojen, maksan ja naaraiden lisääntymiseen liittyvien elinten kasvaimia. Toisessa tutkimuksessa hiirille annettiin 24 kuukauden ajan enintään 40 mg/kg tsidovudiinia alkaen ennen syntymää päivänä 10 hedelmöitymisestä. Ainoana lääkkeeseen liittyvänä löydöksenä esiintyi myöhäisen vaiheen epiteelisiä kasvaimia vaginassa, joita oli yhtä paljon ja samanaikaisesti myös tavanomaisissa oraalisissa karsinogeenisuustutkimuksissa. Tämä tutkimus ei tuonut näyttöä siitä, että istukan läpi kulkeutuva tsidovudiini olisi karsinogeeni. Johtopäätös on, että koska ensimmäisen tutkimuksen tiedot istukan läpi kulkeutuvan tsidovudiinin karsinogeenisuudesta viittaavat hypoteettiseen riskiin, tätä on verrattava osoitettuihin hoidollisiin hyötyihin. 23
Lisääntymistoksikologia Lamivudiini ei ollut teratogeeninen eläinkokeissa, mutta oli viitteitä siitä, että se lisäisi varhaisia alkiokuolemia kaneilla suhteellisen vähäisillä systeemisillä altistuksilla, jotka ovat verrattavissa ihmisen altistuksiin. Vastaavaa vaikutusta ei havaittu rotilla edes suurilla systeemisillä altistuksilla. Tsidovudiinilla oli samanlainen vaikutus molempiin eläinlajeihin, mutta vain erittäin suurina systeemisinä altistuksina. Emolle toksisilla annoksilla organogeneesin aikana rotille annettu tsidovudiini lisäsi epämuodostumien ilmaantuvuutta, mutta pienillä annoksilla ei havaittu sikiön epämuodostumia. Abakaviiri aiheutti kehittyville alkioille ja sikiöille toksisia vaikutuksia rotilla mutta ei kaniineilla. Havaittuja vaikutuksia olivat sikiön alentunut paino, sikiön turvotus, luustomuutosten ja - epämuodostumien lisääntyminen, varhaisten sikiökuolemien ja kuolleena syntyneiden määrien lisääntyminen. Tästä alkio/sikiötoksisuudesta johtuen abakaviirin teratogeenisista ominaisuuksista ei voida tehdä johtopäätöksiä. Rotilla tehty hedelmällisyystutkimus osoitti, että abakaviirilla ei ole vaikutusta koiraan tai naaraan hedelmällisyyteen. Samaten lamivudiinilla ja tsidovudiinilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen. Tsidovudiinin ei ole osoitettu vaikuttavan ihmisellä siittiöiden määrään, morfologiaan ja liikkuvuuteen. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet tabletin ydin: mikrokiteinen selluloosa, natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A), magnesiumstearaatti. kalvopäällys: Opadry-vihreä 03B11434 joka sisältää: hypromelloosia, tinaanidioksidia, polyetyleenikglykolia, indigokarmiini aluminiumlakkaa, keltaista rautaoksidia. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 24