LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUPIEN HALTIJOISTA JA HAKIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA ERI JÄSENVALTIOISSA JA NORJASSA JA ISLANNISSA 1
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Myyntiluvan hakija Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Packaging Pakkaus Itävalta Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Filmtabletten 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Itävalta Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Filmtabletten 400 mg Tabletti, 1, 5, 3, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Suomi Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Suomi Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Grünenthal GmbH., Crispin 400 mg Filmtabletten 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Grünenthal GmbH., Bonoq 400 mg Filmtabletten 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Islanti Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 2
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Myyntiluvan hakija Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Packaging Pakkaus Islanti Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Italia Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Italia Grünenthal GmbH Crispin 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Luxembourg Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Luxembourg Grünenthal GmbH Crispin 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Alankomaat Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, Alankomaat Grünenthal GmbH Crispin 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 3
Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Myyntiluvan hakija Nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Packaging Pakkaus Portugali Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7,10, 14, Portugali Grünenthal GmbH Crispin 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7,10, 14, Espanja Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7,10, 14, Espanja Grünenthal GmbH Crispin 400 mg 400 mg Tabletti, 1, 3, 5, 7, 10, 14, 4
LIITE II EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET VALMISTEYHTEENVEDON (VALMISTEYHTEENVETOJEN) MUUTTAMISELLE 5
TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO GATIFLOKSASIINIA SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Gatifloksasiini on uusi 6-fluorokinoloni, jolla on laaja antibakteerinen vaikutus muun muassa grampositiivisiin patogeeneihin (kuten penisilliinille herkkiin tai resistentteihin S. pneumoniae - kantoihin, ei kuitenkaan Enterococcus faecalis tai Enterococcus faecium -kantoihin), gramnegatiivisiin patogeeneihin (paitsi joihinkin P. aeruginosa -kantoihin), epätyypillisiin bakteereihin ja joihinkin anaerobeihin. Se imeytyy hyvin ja sen biologinen hyötyosuus on lähes 100 %. Eliminaation puoliintumisaika plasmassa sallii annostuksen kerran päivässä. Gatifloksasiini vaikuttaa kahteen eri kohteeseen: se estää bakteerien DNA-gyraasia ja topoisomeraasi IV:ää. DNAgyraasia pidetään fluorokinolonien ensisijaisena vaikutuskohteena useissa bakteereissa. Resistenssitutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että topoisomeraasi IV on ensisijainen kohde sellaisissa grampositiivisissa bakteereissa kuin S. pneumoniae ja S. aureus -bakteerit. Myyntilupa myönnettiin gatifloksasiinia sisältäville lääkevalmisteille ssa (tuotenimille Bonoq, Bonoq Uro, Crispin ja Crispin Uro) 22. lokakuuta 2001. Gatifloksasiinia koskeva tunnustamismenettely käytiin läpi maalis huhtikuussa 2002 n toimiessa viitejäsenvaltiona ja kaikkien muiden 14 unionin jäsenvaltion sekä Norjan ja Islannin toimiessa osallistuvina jäsenvaltioina. Tunnustamismenettelyn aikana hakija peruutti hakemuksensa Belgiassa, Tanskassa, Ranskassa, Kreikassa, Irlannissa, Norjassa, Ruotsissa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Tunnustamismenettely saatiin päätökseen 9. huhtikuuta 2002. Lopullisissa tunnustamismenettelyn kautta hyväksytyissä valmisteyhteenvedoissa oli seuraavat käyttöaiheet: avohoitopneumonia, akuutisti vaikeutunut krooninen bronkiitti, akuutti bakteerisinuiitti (asianmukaisesti diagnosoitu), komplisoituneet virtsatieinfektiot (paitsi prostatiitti ja epididymiitti), ei-komplisoituneet virtsatieinfektiot, ei-komplisoitunut gonorrea. Gatifloksasiini on tarkoitettu käytettäväksi päivittäisinä 200 400 mg:n kerta-annoksina. Hoidon ei tule kestää yli 14 päivää. Gatifloksasiinia sisältävät lääkevalmisteet ovat reseptilääkkeitä, jotka tuotiin Euroopan markkinoille ensimmäisen kerran ssa marraskuussa 2001. Kesäkuuhun 2003 mennessä gatifloksasiinia sisältäviä lääkkeitä oli määrätty ssa 264 000 kertaa. Tällä välin gatifloksasiinia sisältäville lääkevalmisteille on myönnetty kansalliset myyntiluvat Suomessa, Islannissa, Alankomaissa ja Portugalissa, mutta kyseisiä tuotteita ei ole vielä tuotu markkinoille näissä maissa. Muissa tunnustamismenettelyyn osallistuvissa jäsenvaltioissa (Itävalta, Italia, Luxemburg ja Espanja) myyntilupahakemukset ovat edelleen vireillä. Gatifloksasiinia sisältävät lääkevalmisteet tuotiin Yhdysvalloissa markkinoille tammikuussa 2000, ja helmikuuhun 2003 mennessä niitä oli määrätty Yhdysvalloissa yli 14 miljoonalle potilaalle. Gatifloksasiini on hyväksytty lisäksi 27 muussa EU:n ulkopuolisessa maassa, esimerkiksi Australiassa, Uudessa-Seelannissa ja Japanissa. 15. huhtikuuta 2002 Belgia esitti EMEAlle lausuntopyynnön direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 31 artiklan nojalla. Johtuen syistä, jotka liittyivät karsinogeenisuuden riskiin, beetasoluihin kohdistuvaan toksisuuteen, QTc-ajan pidentymiseen ja hepatotoksisuuteen, riittämättömään näyttöön tehosta avohoitopneumonian, komplisoituneiden virtsatieinfektioiden ja gonorrean hoidossa sekä riittämättömään näyttöön ja tehottomuuteen akuutisti vaikeutuneen kroonisen 6
bronkiitin, akuutin sinuiitin, ei-komplisoituneiden virtsatieinfektioiden sekä iho- ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa, Belgia pyysi CPMP:tä arvioimaan tarkoin gatifloksasiinia sisältävien lääkevalmisteiden ja myyntilupahakemusten hyöty-riskisuhteen, antamaan lausunnon siitä, tuleeko gatifloksasiinia sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat säilyttää, muuttaa, evätä toistaiseksi vai peruuttaa, sekä antamaan lausunnon gatifloksasiinia sisältävien lääkevalmisteiden vireillä olevista myyntilupahakemuksista. CPMP:ssä käytiin gatifloksasiinia sisältävien lääkevalmisteiden prekliinisistä ja kliinisistä näkökohdista keskustelu, joka perustui kahden raportoijan arviointiraportteihin sekä hakijan/myyntiluvan haltijan kirjallisissa ja suullisissa selvityksissään esittämiin tietoihin. PREKLIINISET KYSYMYKSET CPMP nosti esiin neljä seikkaa, joista keskusteltiin erityisesti prekliinisestä näkökulmasta. Nämä olivat lievä mutta tilastollisesti merkitsevä LGL-leukemiatapausten määrän kasvu historiallisiin kontrolleihin verrattuna F344-rotilla kaksivuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa, haimaan kohdistuva toksisuus, kardiotoksisuus sekä hepatotoksisuus. In vivo -mikronukleustutkimuksen ja karsinogeenisuuden osalta lisätutkimuksia ei pidetä perusteltuina. Vaikka altistumistietoja ei ole saatavana, suurimpia siedettyjä annoksia on nähtävästi käytetty. Todisteet viittaavat siihen, ettei rottatutkimuksen (yksi sukupuoli, yksi laji) positiivinen tulos todennäköisesti ole uhka gatifloksasiinin turvalliselle kliiniselle käytölle aiottujen käyttöaiheiden osalta. Mitä haiman toksisuuteen tulee, tällä hetkellä saatavana olevat tiedot osoittavat, että gatifloksasiini ei ole ainoa fluorokinoloni, joka saattaa vaikuttaa haiman toimintaan. Vaikka tutkimuksia ei voida pitää ratkaisevina, ne osoittavat, että gatifloksasiinilla saattaa olla suurempi haimaan kohdistuvaa toksisuutta aiheuttava vaikutus kuin muilla fluorokinoloneilla. Voidaan todeta, että gatifloksasiini saattaa aiheuttaa kardiotoksisuutta ja hepatotoksisuutta. Prekliinisten tietojen perusteella tätä toksisuutta ei voida suhteuttaa muiden kinolonien toksisuuteen, mutta tiedot eivät osoita, että gatifloksasiinilla saavutettaisiin mitään erityistä etua tällä alueella muihin markkinoilla oleviin fluorokinoloneihin nähden. KLIINISET KYSYMYKSET Kliininen teho CPMP:ssä käydyn keskustelun pohjana olivat tunnustamismenettelyn aikana hyväksytyt käyttöaiheet. Kun hakijan/myyntiluvan haltijan toimittamia tietoja oli arvioitu ja niistä oli keskusteltu CPMP:ssä, hakija/myyntiluvan haltija veti pois käyttöaiheet gonorrea ja ei-komplisoituneet virtsatieinfektiot (sekä hakemukset/myyntiluvat 200 mg:n tableteille) ja muutti käyttöaihetta avohoitopneumonia. Muutettu hakemus sisälsi seuraavat käyttöaiheet: avohoitopneumonia (lievä tai keskivaikea), akuutisti vaikeutunut bronkiitti, akuutti bakteerisinuiitti ja komplisoituneet virtsatieinfektiot (paitsi prostatiitti/epididymiitti). Gatifloksasiinin tärkein antimikrobinen vaikutus kohdistuu penisilliinille ja erytromysiinille resistenttiin S. pneumoniae -kantaan, joka on aika yleinen EU:n eteläisissä jäsenvaltioissa. Tästä syystä hengitystietulehduksen hoidon tulisi olla gatifloksasiinin pääasiallinen käyttöaihe. Avohoitopneumonia Tehoa koskevaa dokumentaatiota voidaan arvostella, koska se ei ole nykyisten ohjeiden mukainen (päämuuttujan ja ensisijaisen arviointiajankohdan määritys). CPMP totesi kuitenkin, että 7
hyväksyttyjen vertailuvalmisteiden tehoa vastaavasta tehosta oli vakuuttavaa näyttöä potilailla, joilla oli lievä tai keskivaikea avohoitopneumonia. Akuutisti vaikeutunut bronkiitti Tehoa koskevan dokumentaation kliininen merkitys asetettiin kyseenalaiseksi avaintutkimuksen alhaisten paranemislukujen takia. Hakija/myyntiluvan haltija on kuitenkin osoittanut, että julkaistuissa tutkimuksissa yleisesti käytetyillä antibiooteilla on saatu vastaavia hoitotuloksia tämän käyttöaiheen osalta. CPMP totesi, että tehoa koskeva dokumentaatio oli riittävä. Akuutti bakteerisinuiitti Alhaiset paranemisluvut asettavat antibioottihoidon merkityksen kyseenalaiseksi. Yleisesti ottaen tiedot tukevat kuitenkin sitä näkemystä, että gatifloksasiinin ja sen vertailuvalmisteiden teho on samankaltainen riippumatta aiemmista allergioista, bakteeritutkimuksista ja röntgenlöydöksistä hoitoa aloitettaessa. Komplisoitunut virtsatieinfektio Gatifloksasiinin antibakteerinen kirjo poikkeaa useimpien kinolonien kirjosta ulottuen grampositiivisiin bakteereihin, penisilliinille resistentti S. pneumoniae mukaan lukien. Tästä on vain vähän tai ei lainkaan hyötyä virtsatieinfektioiden hoidossa, mikä antaa aihetta kysyä, onko gatifloksasiinin käyttö tähän tarkoitukseen hyvän kliinisen käytännön mukaista. Kuitenkin todetaan, että tehosta on riittävää näyttöä olennaisessa, "todellista" komplisoitunutta virtsatieinfektiota/pyelonefriittiä sairastavien potilaiden ryhmässä hyvin suoritetussa tutkimuksessa. Kliininen turvallisuus Yleisen turvallisuuden lisäksi CPMP keskittyi alla mainittuihin erityisalueisiin. QT-ajan pidentyminen ja arytmian riski Prekliiniset ja kliiniset tiedot osoittavat selvästi, että gatifloksasiini saattaa pidentää QT-aikaa ja aiheuttaa vaikeaa arytmiaa, kuten kääntyvien kärkien takykardiaa. Olennaiset vasta-aiheet ja varotoimet on esitetty valmisteyhteenvedossa riskin pienentämiseksi. Vaikutukset beetasolujen toimintaan ja glukoosihomeostaasiin Prekliinisissä ja kliinisissä tiedoissa gatifloksasiinilla on todettu muita kinoloneja suurempi vaikutus. Vaikeaa hypo- ja hyperglykemiaa on raportoitu joissakin harvoissa tapauksissa markkinoille tuonnin jälkeen, lähinnä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille tehty tutkimus viittaa siihen, että vaikutukset palautuvat yhden hoitokuurin jälkeen, mutta toistuvien kuurien mahdolliset vaikutukset ja vaikutusmekanismit tulee selvittää tarkemmin prekliinisissä lisätutkimuksissa. Myyntiluvan haltija on esittänyt tällaisia tutkimusehdotuksia. Diabetes on gatifloksasiinin käytön vasta-aihe, ja verensokerin seurantaa koskevat varotoimet on esitetty valmisteyhteenvedossa. Hepatotoksisuus CPMP katsoi, että kun sekä prekliiniset että kliiniset löydökset otetaan huomioon, ei ole selvää osoitusta siitä, että gatifloksasiinilla olisi suurempi hepatotoksinen vaikutus kuin joillakin uudemmilla fluorokinoloneilla. 8
HYÖTY-RISKISUHDETTA KOSKEVA JOHTOPÄÄTÖS Kun hakijan/myyntiluvan haltijan toimittamia tietoja oli arvioitu ja niistä oli keskusteltu CPMP:ssä, hakija/myyntiluvan haltija veti pois käyttöaiheet gonorrea ja ei-komplisoituneet virtsatieinfektiot (sekä hakemukset/myyntiluvat 200 mg:n tableteille) ja muutti käyttöaihetta avohoitopneumonia. Hyötyriskisuhteen arvioinnissa tarkasteltiin seuraavia käyttöaiheita: avohoitopneumonia (lievä tai keskivaikea), akuutisti vaikeutunut bronkiitti, akuutti bakteerisinuiitti ja komplisoituneet virtsatieinfektiot (paitsi prostatiitti/epididymiitti). Toimitetun tehoa koskevan dokumentaation katsotaan tukevan muodollisesti aiottuja käyttöaiheita, jotka ovat lievä tai keskivaikea avohoitopneumonia, akuutisti vaikeutunut bronkiitti, akuutti bakteerisinuiitti ja komplisoituneet virtsatieinfektiot (paitsi prostatiitti/epididymiitti). Gatifloksasiinin antibakteerinen kirjo viittaa mahdolliseen tehoon infektioissa, joihin liittyy dokumentoitu tai suuri P. pneumoniae -riski, erityisesti silloin, kun sairauden on aiheuttanut penisilliinille resistentti/herkkyydeltään alentunut S. pneumoniae, eli avohoitopneumoniassa sekä mahdollisesti akuutisti vaikeutuneessa bronkiitissa ja akuutissa bakteerisinuiitissa alueilla, joilla penisilliinille resistentti/herkkyydeltään alentunut S. pneumoniae on yleinen. Varsinainen dokumentaatio tehosta penisilliinille resistentin/herkkyydeltään alentuneen S. pneumoniae -kannan aiheuttamissa hengitystieinfektioissa on rajallinen. Antimikrobinen kirjo ei tue täysin gatifloksasiinin hyötyä komplisoiduissa virtsatieinfektioissa (ei tehoa Ps. aeruginosa -infektioissa). Kuitenkin todetaan, että tehosta on riittävää näyttöä asiaan liittyvässä, "todellista" komplisoitunutta virtsatieinfektiota/pyelonefriittiä sairastavien potilaiden ryhmässä hyvin suoritetussa tutkimuksessa. Gatifloksasiinin turvallisuusprofiili antaa pohtimisen aihetta erityisesti beetasolujen toimintaan ja glukoosihomeostaasiin kohdistuvien vaikutusten takia. Gatifloksasiinin mahdollinen epäsuotuisa vaikutus haiman beetasolujen toimintaan ja glukoosihomeostaasiin on voimakkaampi kuin muilla tämän luokan valmisteilla todettu vaikutus. Näiden vaikutusten täydellinen palautuminen ei ole täysin varmaa, kuten ei myöskään se, liittyykö niihin suurentunut haimaan kohdistuvan yleisen toksisuuden riski. Tällä hetkellä ei ole selvää osoitusta siitä, että aiottuihin käyttöaiheisiin liittyisi palautumattomien muutosten riski. Toistuvan gatifloksasiinille altistumisen vaikutuksista on kuitenkin hankittava lisätietoa markkinoille tuonnin jälkeisen seurannan avulla. Gatifloksasiinin käyttöön liittyy vakavia sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia, jotka johtuvat QTajan pidentymisestä. Gatifloksasiinin käyttöön mahdollisesti liittyvästä hepatotoksisuudesta raportoidaan edelleen, mutta yleisesti ottaen tiedot eivät osoita, että riski olisi gatifloksasiinia käytettäessä suurempi kuin myyntiluvan saaneita tämän luokan valmisteita käytettäessä. Kun valmisteen käytön odotettu lyhytaikaisuus otetaan huomioon, mahdollista karsinogeenisuutta ei pidetä ensisijaisena kysymyksenä. Havaintoa ei pidetä uhkana valmisteen turvalliselle kliiniselle käytölle. Myyntiluvan haltija on esittänyt riskinhallintasuunnitelman ja koulutusohjelman gatifloksasiinin turvallisen käytön edistämiseksi ja luvannut suorittaa prekliinisiä ja kliinisiä lisätutkimuksia. Tämä hyväksytään yleisesti. CPMP tulee hyväksymään tutkimussuunnitelmat. Hakijan/myyntiluvan haltijan esittämien tietojen, valmisteyhteenvedossa mainittujen vasta-aiheiden ja varotoimien, riskinhallintaohjelman ja lisätutkimusten sekä myyntiluvan saaneiden saman luokan valmisteiden turvallisuusprofiilin perusteella CPMP totesi, että hyöty-riskisuhde on osoitettu suotuisaksi avohoitopneumoniassa (lievässä tai keskivaikeassa) ja komplisoituneissa virtsatieinfektioissa (paitsi prostatiitissa/epididymiitissä). Vähemmän vakavissa hengitystiesairauksissa, kuten akuutisti vaikeutuneessa bronkiitissa ja akuutissa bakteerisinuiitissa, 9
tulee kiinnittää enemmän huomiota turvallisuusnäkökohtiin, erityisesti mahdolliseen suurentuneeseen riskiin toistuvien hoitokuurien aikana. Koska gatifloksasiinin haimaan kohdistuvien toksisten vaikutusten palautumisesta ei vielä ole varmaa näyttöä ja koska parhaillaan suoritettavien/suunniteltujen turvallisuustutkimusten tuloksia saadaan vielä odottaa, gatifloksasiinia ei tule käyttää tarkoituksiin, jotka usein edellyttävät toistuvia hoitokuureja, toisin sanoen akuutissa bakteerisinuiitissa tai akuutisti vaikeutuneessa bronkiitissa. CPMP totesi tästä syystä, että hoidettaessa potilaita, joilla on akuutti bakteerisinuiitti tai akuutisti vaikeutunut bronkiitti, gatifloksasiinilla mahdollisesti saavutettava hyöty ei ole suurempi kuin valmisteen mahdollisesti aiheuttama diabetesriski. Tätä näkemystä tukee lisäksi se, että näiden eivakavien infektioiden hoitoon on olemassa myös turvallisuusprofiililtaan parempia vaihtoehtoja. Käyttöaiheet akuutti bakteerisinuiitti ja akuutisti vaikeutunut bronkiitti voidaan hyväksyä vasta, kun saatavana on valmisteen turvallisuudesta kertovia vakuuttavia tietoja beetasoluihin/haimaan kohdistuvien toksisten vaikutusten palautumisesta ja toistuvien gatifloksasiinihoitojen vaikutuksesta. PERUSTEET VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISELLE Sen johdosta, että komitea tarkasteli direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 31 artiklan nojalla esitettyä lausuntopyyntöä, joka koski gatifloksasiinia sisältäviä lääkevalmisteita komitea katsoi, että gatifloksasiinia sisältävät lääkevalmisteet ovat tehokkaita seuraavien aiottujen käyttöaiheiden osalta: lievä tai keskivaikea avohoitopneumonia, akuutisti vaikeutunut bronkiitti, akuutti bakteerisinuiitti ja komplisoituneet virtsatieinfektiot komitea katsoi, että gatifloksasiinin turvallisuusprofiili antaa pohtimisen aihetta, erityisesti beetasolujen toimintaan ja glukoosihomeostaasiin kohdistuvien vaikutusten takia komitea katsoi, että gatifloksasiinin käyttöön liittyy vakavia sydämeen kohdistuvia haittavaikutuksia, jotka johtuvat QT-ajan pidentymisestä komitea katsoi, että saatavana olevat tiedot eivät osoita, että gatifloksasiinin käyttöön liittyisi suurentunut hepatotoksisuuden riski komitea katsoi, että mahdollista karsinogeenisuutta ei pidetä uhkana valmisteen turvalliselle käytölle komitea katsoi, että koska gatifloksasiinin haimaan kohdistuvien toksisten vaikutusten palautumisesta ei vielä ole varmaa näyttöä, gatifloksasiinia sisältäviä lääkevalmisteita ei tule käyttää tarkoituksiin, jotka usein edellyttävät toistuvia hoitokuureja, toisin sanoen akuutissa bakteerisinuiitissa tai akuutisti vaikeutuneessa bronkiitissa. Hoidettaessa potilaita, joilla on sinuiitti tai akuutisti vaikeutunut bronkiitti, gatifloksasiinilla mahdollisesti saavutettava hyöty ei ole suurempi kuin valmisteen mahdollisesti aiheuttama diabetesriski komitea totesi, että gatifloksasiinia sisältävien lääkevalmisteiden riski-hyötysuhde on suotuisa avohoitopneumoniassa (lievässä tai keskivaikeassa) ja komplisoituneissa virtsatieinfektioissa (paitsi prostatiitissa/epididymiitissä) Tästä syystä CPMP suositteli hakemusten/myyntilupien hyväksymistä tai säilyttämistä niiden gatifloksasiinia sisältävien lääkevalmisteiden osalta, joihin viitataan lausunnon liitteessä I, sellaisina kuin ne ovat muutettuina liitteessä III esitetyn valmisteyhteenvedon ja liitteessä IV esitettyjen ehtojen mukaisesti. 10
LIITE III VALMISTEYHTEENVETO 11
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI [Tradename] 400 mg tabletti 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 400 mg gatifloksasiinia (gatifloksasiiniseskvihydraattina) Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti Valkoisia tai kellertäviä, pitkulaisia, jakouurteellisia kalvopäällysteisiä tabletteja, joihin on kaiverrettu toiselle puolelle valmistajan logo sekä tunnus L1. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet [Tradename] 400 mg tabletti on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon, silloin kun aiheuttaja on gatifloksasiinille herkkä patogeeni. avohoitopneumonia (lievästä keskivaikeaan), komplisoituneet virtsatieinfektiot (prostatiittia ja epididymiittia lukuunottamatta) Viralliset kansalliset ohjeet bakteerilääkkeiden tarkoituksenmukaisesta käytöstä tulee ottaa huomioon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Yksityiskohtaiset tiedot suositellusta annostuksesta kyseiselle käyttöaiheelle annetaan seuraavassa taulukossa. Infektio mg gatifloksasiinia kerran Hoidon kesto (vrk) vuorokaudessa Avohoitopneumonia 400 mg 7 14 Komplisoituneet virtsatietulehdukset 400 mg 7 14 Kliinisen kokemuksen puuttumisen vuoksi hoidon kesto ei saa ylittää 14 päivää. Iäkkäät potilaat Annoksen säätäminen on tarpeen vanhuksilla, jos munuaisten toiminnassa on ikääntymiseen liittyviä muutoksia. Iäkkäät naiset on erityisesti otettava huomioon. (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Lapset Gatifloksasiini on kontraindikoitu lapsilla ja kasvuikäisillä nuorilla (ks. kohta 4.3) Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoimintaa 12
Gatifloksasiinin eliminaatio on alentunut potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Annoksia suositellaan pienennettäviksi seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma Alkuannos Ylläpitoannos 30 50 ml/min 400 mg 200 mg kerran päivässä (1/2 yhdestä 400 mg:n < 30 ml/min, hemodialyysi tai peritoneaalidialyysi ja CAPD * tabletista) 400 mg 200 mg kerran joka toinen päivä (1/2 yhdestä 400 mg:n tabletista) *) Annetusta annoksesta noin 14 % poistuu neljän tunnin hemodialyysissa tai vastaavasti 11 % peritoneaalidialyysissa. CAPD = avohoidossa toteutettava jatkuva peritoneaalidialyysi Potilaiden tulee ottaa heille määrätty annos dialyysin jälkeen. Potilaat, joilla on maksan vajaatoimintaa Annosta ei ole tarpeen muuttaa potilailla, joilla on lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A ja B) (ks. kohta 5.2). Potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C), gatifloksasiinia ei tule antaa puutteellisen tutkimustiedon vuoksi (ks. kohta 4.3). Antotapa [Tradename] 400 mg kalvopäällysteisiä tabletteja voidaan ottaa aterian yhteydessä. Tabletteja ei saa pureskella ja ne tulee niellä riittävän nestemäärän kanssa. Potilaan ei tule paastota tai olla tavallista niukemmalla ruokavaliolla ottaessaan [Tradename] -tabletteja (ks. kohta 4.4). Antoaika [Tradename] 400 mg kalvopäällysteiset tabletit tulee ottaa kerran vuorokaudessa. 4.3 Vasta-aiheet Sekä prekliinisissä että ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on havaittu sydämen elektrofysiologisia muutoksia; QT-ajan pidentymistä ja sydämen rytmihäiriöitä gatifloksasiinin annon jälkeen. Turvallisuuden vuoksi [Tradename]ia ei tule käyttää seuraaville ryhmille: Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankinnainen QT-ajan pidentymä Potilaat, joilla on elektrolyyttitasapainon häiriöitä, erityisesti hoitamaton hypokalemia Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä bradykardia Potilaat, joilla on II tai III asteen AV-katkos Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sydämen vajaatoiminta, johon liittyy pienentynyt vasemman kammion ejektiofraktio Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt oireisia sydämen rytmihäiriöitä Samanaikainen hoito luokan Ia tai luokan III arytmialääkkeillä tai muilla lääkevalmisteilla, jotka saattavat aiheuttaa QT-ajan pidentymistä (ks. myös kohta 4.5) Gatifloksasiini on kontraindikoitu myös seuraavilla: Potilaat, joilla on tunnettu yliherkkyys gatifloksasiinille, sen apuaineille tai muille kinoloneille. Potilaat, joilla on aiemmin ollut jännevaivoja/vammoja kinolonien käytön jälkeen Potilaat, joilla on diabetes mellitus (ks. myös kohta 4.4) Lapset ja kasvavat nuoret Raskaus ja imetys (ks. myös kohta 4.6) Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet 13
Kuten muita kinoloneja, [Tradename]400 mg kalvopäällysteisiä tabletteja tulee käyttää varoen potilailla, joilla on tai joilla epäillään keskushermostohäiriöitä, jotka saattavat aiheuttaa kouristuksia tai alentaa kouristuskynnystä. Kinolonihoidon aikana, mukaan lukien gatifloksasiini, voi esiintyä jännetulehduksia tai jännerepeytymiä, erityisesti iäkkäämmillä ja samanaikaisesti kortikosteroideja saavilla potilailla. Kivun tai tulehduksen ensioireiden ilmaantuessa tulee potilaan lopettaa [Tradename] 400 mg kalvopäällysteisten tablettien ottaminen ja pitää kyseinen raaja levossa. Pseudomembranoottista koliittia on raportoitu laajakirjoisten antibioottien käytön yhteydessä. Diagnoosin mahdollisuus on tärkeä ottaa huomioon potilailla, joille ilmaantuu voimakas ripuli [Tradename] 400 mg hoidon aikana tai jälkeen. Peristaltiikkaa estävät lääkkeet ovat tässä tilanteessa kontraindikoituja. Gatifloksasiinihoidon aikana ilmaantunutta hypoglykemiaa (useimmiten havaitaan hoidon 1.-3. päivien aikana) ja hyperglykemiaa (useimmiten havaitaan hoidon kestettyä 3 päivää) on raportoitu. Potilaalle tulee kertoa hypo- ja hyperglykemian riskit ja oireet ja mahdollisia oireiden ilmaantumista tulee seurata. [Tradename] -hoito on lopetettava, jos verensokerissa ilmenee häiriötä. On tärkeää kertoa potilaalle, että gatifloksasiinihoidon aikana hänen ei tule paastota tai syödä tavallista vähemmän. Diabetes tulee sulkea pois ennen hoidon aloitusta. Toistuvien gatifloksasiinihoitojaksojen vaikutuksia glukoosihomeostaasiin ei ole osoitettu. Gatifloksasiinin toistuvaa käyttöä ei suositella. Joillakin potilailla gatifloksasiini saattaa pidentää QT-aikaa EKG:ssä. QT-ajan pidentyminen lisää sydämen kammion rytmihäiriöiden riskiä, mukaanlukien kääntyvien kärkien takykardiaa (torsade de pointes). QT-ajan pidentyminen saattaa lisääntyä lääkkeen pitoisuuden kasvaessa. Suositeltua annosta ei sen vuoksi pidä ylittää. Gatifloksasiinin plasmatasot ovat kohonneet potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, esim. vanhuksilla. Iäkkäiden naisten hoidossa on oltava erityisen huolellinen koska heillä on havaittu korkeita plasmapitoisuuksia. Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, on tarpeen pienentää annosta ottaen huomioon kreatiniinipuhdistuma (ks. kohta 4.2). Munuaisten vajaatoiminnasta johtuvat sekundaariset seerumin elektrolyyttien muutokset saattavat pidentää QT-aikaa gatifloksasiinihoidon aikana. Lääkkeitä, jotka saattavat alentaa seerumin kaliumpitoisuutta (esim. diureetteja), on käytettävä varoen gatifloksasiinilla hoidettavilla potilailla (ks. myös kohta 4.5). Vähäisen kliinisen kokemuksen vuoksi gatifloksasiinia tulee käyttää varoen potilailla, jotka ovat alttiita sydämen kammioiden rytmihäiriöille, kuten potilailla, joilla on akuutti sydänlihaksen iskemia. Ennen gatifloksasiinihoidon aloitusta on syytä harkita EKG:n rekisteröintiä ja hoidon aikana tulee harkita toistuvia EKG-tutkimuksia potilailla, joilla saattaa olla kohonnut rytmihäiriöiden ilmaantumisen riski. Gatifloksasiinihoito on syytä keskeyttää potilailla, joilla esiintyy mahdollisesti kliinisesti merkittävää QT-ajan pidentymistä tai joilla ilmaantuu merkkejä sydämen rytmihäiriöistä gatifloksasiinihoidon aikana (ks. myös kohta 4.5). Gatifloksasiinihoidon hyötyä lievässä infektioissa tulee punnita suhteessa ylläolevissa kappaleissa esitettyihin varoituksiin ja varotoimiin, joissa gatifloksasiinin vaikutukset glukoosiaineenvaihduntaan ja QT-aikaan esitetään yksityiskohtaisesti. Potilaalla, jonka suvussa tai jolla itsellään on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, on kohonnut alttius hemolyyttisille reaktioille kinoloneilla hoidettaessa. Sen vuoksi gatifloksasiinia tulee käyttää varoen näillä potilailla. 14
Kinolonien on todettu aiheuttavan valoyliherkkyysreaktioita. Potilaiden tulee välttää altistusta joko UV-säteilylle tai voimakkaalle tai liialliselle auringonvalolle [Tradename] -hoidon aikana. Vakavassa avohoitosyntyisessä pneumoniassa ja/tai pneumokokkibakteremiassa lääkkeen teho on osoitettu vain rajoitetulla määrällä potilaita. Kokemus penisilliini/erytromysiiniresistenttien S. pneumoniae- ja L. pneumophila-bakteerien aiheuttamissa infektioissa on vähäistä. Kliinistä käyttökokemusta on rajoitetusti potilailla, joilla on komplisoitunut pyelonefriitti, bakteremian komplisoima virtsatietulehdus tai jotka ovat multiresistenttien mikro-organismien kantajia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Gatifloksasiinilla ja seuraavilla lääkkeillä voi olla additiiivista vaikutusta keskenään, jonka seurauksena QT-aika pitenee. Sen vuoksi gatifloksasiini on kontraindikoitu potilailla, joita hoidetaan jollakin seuraavista lääkkeistä: (ks. myös kohta 4.3): Ryhmään IA kuuluvat rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, hydrokinidiini, disopyramiidi) tai ryhmään III kuuluvat rytmihäiriölääkkeet (esim. amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) Neuroleptit (esim. jotkut fenotiatsiinit, pimotsidi, sertindoli, haloperidoli, droperidoli, sultopridi) Tietyt mikrobilääkkeet (moksifloksasiini, sparfloksasiini, erytromysiini annettuina laskimonsisäisesti ja muut makrolidit, joilla on vaikutusta QT-ajan pidentymiseen, pentamidiini, malarialääkkeet (varsinkin halofantriini) Tietyt antihistamiinit (terfenadiini, astemitsoli, mitsolastiini) Muut aineet (sisapridi, vinkamiini annettuna suonensisäisesti, bepridiili, difemaniili). Nämä lääkevalmisteet saattavat lisätä kammion rytmihäiriöiden riskiä, varsinkin kääntyvien kärkien takykardiaa (torsade de pointes ia). Suurella joukolla potilaita, joita on hoidettu bakteerilääkkeillä, varsinkin fluorokinoloneilla, makrolideilla, tetrasykliineilla, kotrimoksatsolilla ja joillakin kefalosporiineilla, on raportoitu muutoksia protrombiiniajassa. Potilaan infektiot, inflammaatiot, ikä ja yleistila ovat riskitekijöitä. Varotoimenpiteenä potilailla, joita samanaikaisesti hoidetaan oraalisilla antikoagulanteilla, suositellaan tiheästi toistuvia INR-arvon (international normalised ratio) mittauksia. Tarvittaessa oraalisten antikoagulanttien annostusta tulee säätää tarkoituksenmukaisesti. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset Kun gatifloksasiinia (400 mg:n kerta-annos) annettiin 12 terveelle koehenkilölle 2 tuntia ennen alumiinia/magnesiumia sisältävän antasidin antoa tai 2 tuntia antasidin antamisen jälkeen, gatifloksasiinin keskimääräisessä AUC:issa oli vastaavasti 17 % ja 40 %:n alenema. Magnesiumia tai alumiinia sisältävät antasidit, samoin kuin sukralfaatti, metallikationit kuten rauta, ja sinkkiä sisältävät valmisteet, esim. monivitamiinivalmisteet tai didanosiinia sisältävät pureskeltavat/puskuroidut tabletit tai oraaliliuoksille tarkoitettu pediatrinen jauhe tulee ottaa vähintään neljä tuntia ennen tai jälkeen gatifloksasiinin annon. Tubulussekreetion kautta eliminoituvilla lääkkeillä (esim. probenesidi, simetidiini, ranitidiini) saattaa olla yhteisvaikutusta gatifloksasiinin eliminaation kanssa. Tämä mekanismi johtuu todennäköisesti yhteisvaikutuksesta kuljettajaproteiinien, kuten P-glykoproteiinin, kanssa. Samanaikainen probenesidihoito vähensi gatifloksasiinin eliminaatiota noin 30 %:lla. Eräässä tutkimuksessa 11 terveen koehenkilön hoitaminen samanaikaisesti gatifloksasiinilla ja digoksiinilla lisäsi tilapäisesti digoksiinitasoja kolmella koehenkilöllä (66 %:sta 104 %:n C max - ja AUC-arvoissa) Tämän vuoksi digoksiinimyrkytyksen kliinisten merkkien tarkkailu on suositeltavaa. 4.6 Raskaus ja imetys Gatifloksitiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole riittävää tietoa. Kinolinien on todettu aiheuttavan degeneratiivisia rustomuutoksia epäkypsien eläinten nivelissä. Tätä vaikutusta ei ole raportoitu tapahtuvan sikiökehityksen aikana. Lisääntymistoksikologiset tutkimukset eläimillä ovat 15
osoittaneet alkio/sikiötoksisuutta (ks. myös kohta 5.3). Mahdollista vaaraa ihmisille ei tunneta. Gatifloksasiini on kontraindikoitu raskauden aikana. Gatifloksasiini erittyy rottien rintamaitoon. Ei tiedetä, kulkeutuuko gatifloksasiini ihmisen rintamaitoon. Gatifloksasiini on kontraindikoitu imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Fluorokinolonit saattavat heikentää potilaan ajokykyä tai koneiden käyttökykyä hypoglykeemiariskin vuoksi, pääasiassa kolmen ensimmäisen hoitopäivän aikana (ks. kohta 4.4), sekä keskushermostooireiden vuoksi. Ennen ajamista tai koneiden käyttämistä potilaiden tulee ottaa huomioon, miten he reagoivat gatifloksasiinille. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa tavallisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat pahoinvointi ja ripuli, joita ilmenee vastaavasti noin 7 %:lla ja 3 %:lla potilaista. Elinjärjestelmä Koko elimistö yleiset sairaudet Sydän- ja verisuonisairaudet (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) Keskus- ja ääreishermoston sairaudet Ruoansulatuskana van sairaudet Yleinen (>1/100, <1/10) Heitehuimaus, päänsärky Vatsakipu, ripuli, dyspepsia, pahoinvointi, oksentelu Kliiniset tutkimukset Melko harvinainen (>1/1,000, <1/100) Heikkous, voimattomu us Harvinainen (>1/10,000, <1/1,000) Kasvojen turvotus, hikoilu Hypertensio Angina pectoris, pyörtyminen Parestesia, vapina Ummetus, suun kuivuminen, enteriitti, ilmavaivat, gastriitti, glossiitti, närästys, löysät ulosteet, stomatiitti Vatsan kouristukset/ spasmit, gingiviitti, esofagiitti Hyvin harvinainen (>1/10,000) Pseudomembranoottinen enterokoliitti Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset kokemukset Akuutti allerginen reaktio (mukaanlukien seuraavat: anafylaktinen reaktio, angioneuroottinen ödeema, dyspnea/bronkospasmi, hypotensio/shokki, ihottuma, urtikaria) Kouristukset Pankreatiitti Sydämen lyönti- Palpitaatiot, QT-ajan 16
ja rytmihäiriöt (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) Maksa- ja sappisairaudet Aineenvaihduntaja ravitsemussairaudet (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) Tuki- ja liikuntaelinsairaudet (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) Verihiutale-, verenvuoto- ja hyytymissairaudet Psykiatriset sairaudet Punasolusairaudet Maksaentsyymi en nousu (esim. AST, ALT, gamma-gt) takykardia Hyperglykemia Spasmit Mustelmat, trombosytopenia Anoreksia, ahdistuneisuus, sekavuustila, uneliaisuus, hallusinaatiot, insomnia, hermostuneisuus, painajaiset Hyperbilirubine mia Hypoglykemia, hyperurikemia Artralgia, myalgia Agitaatio, depressio Anemia pidentyminen, takyarytmia, kääntyvien kärkien takykardia, ventrikulaarinen takykardia Hepatiitti Vaikea hyperglykemia (mukaan lukien hyperosmolaarinen ei-ketoottinen hyperglykeeminen kooma), vaikea hypoglykemia. Tendiniitti, jännerepeämä INR (Increased International Normalised Ratio) / protrombiiniajan nousu Psykoottiset reaktiot Lisääntymiseen liittyvät sairaudet, naisten Resistenssimekani smien sairaudet Ihosairaudet Vaginiitti Kuiva iho, pruritus, ihottuma Kandidoosi Valoherkkyysreaktiot, urtikaria Aistien sairaudet Makuharhat Hajuharhat Steven-Johnsonin oireyhtymä, Lyellin oireyhtymä Näkösairaudet Näköhäiriö Konjuktiviitti Valkosolujen ja RES-järjestelmän Eosinofilia, leukopenia, Lymfadenopatia 17
sairaudet Virtsateiden sairaudet Kuulo- ja tasapainoelimen sairaudet neutropenia muutokset munuaisten toiminnassa (mukaan lukien äkillinen munuaisten vajaatoiminta) Korvien häiriöäänet 4.9 Yliannostus Gatifloksasiinin yliannostuksesta on julkaistu vain yksittäisiä raportteja. Prekliinisen kokemuksen perusteella voidaan ajatella, että akuutin yliannostuksen keskeisimmät oireet liittyvät keskushermostoon (esim. sekavuustila, heitehuimaus ja kouristukset) ja ruoansulatuskanavaan (esim. pahoinvointi ja oksentelu). Kohonneet gatifloksasiinin seerumipitoisuudet saattavat pidentää QT-aikaa (ks. kohta 4.4).Hoidon on suuntauduttava oireisiin ja jos oireet ovat voimakkaita, tulee harkita mahahuuhtelua. Hemodialyysi, peritoneaalidialyysi ja CAPD (avohoidossa toteutettava jatkuva peritoneaalidialyysi) eivät eliminoi gatifloksasiinia tehokkaasti (14 % neljässä tunnissa). Erityistä antidoottia ei ole olemassa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: kinolonibakteerilääkkeet, fluorokinolonit (ATC-koodi: J01MA16). Toimintamekanismi Gatifloksasiini on kliinisessä käyttössä rasemaattina. R- ja S-enantiomeerien antibakteriaalinen on käytännössä identtistä. Gatifloksasiini estää bakteerien entsyymien DNA-gyraasin ja topoisomeraasi IV:n normaalia toimintaa. Nämä entsyymit ovat välttämättömiä bakteerien DNA:n normaalille replikaatiolle. Gatifloksasiini on bakterisidinen. Gatifloksasiinin pienimmät bakterisidiset lääkepitoisuudet (MBC) ovat yleensä samaa suuruusluokkaa kuin pienimmät bakteerien kasvua estävät lääkepitoisuudet (MIC) yksittäisen organismin kohdalla. Antimikrobiaalinen toiminta Seuraavassa annetaan MIC-raja-arvot, jotka erottavat herkät organismit resistenteistä: herkkä 1 mg/l, resistentti > 2 mg/l. Hankitun resistenssin prevalenssi saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti valituilla lajeilla, joten tieto paikallisesta resistenssitilanteesta on tarpeen, erityisesti vakavia infektioita hoidettaessa. Tässä esitetyt tiedot ovat vain ohjeellisia eri mikro-organismien mahdollisesta herkkyydestä gatifloksasiinille. Jos jonkun lajin resistenssitilanteen tiedetään vaihtelevan Euroopan Unionin sisällä, se on esitetty alla olevassa taulukossa. Herkkä Gram-positiiviset Staphylococcus aureus, metisilliinille herkkä Staphylococcus saprophyticus, metisilliinille herkkä Streptococcus agalactiae Hankitun resistenssin vaihteluväli Euroopassa 18
Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Streptococcus milleri ryhmä Gram-negatiiviset Acinetobacter baumanii 6 93 % Citrobacter diversus* Citrobacter freundii 0-26 % Enterobacter spp. Enterobacter cloacae 0 13 % Escherichia coli* 0 10 % Haemophilus influenzae* Klebsiella oxytoca* 0 10 % Klebsiella pneumoniae* 2 13 % Branhamella (Moraxella) catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* 0-10 % Providentia stuartii 10 65 % Proteus vulgaris Serratia marcescens 0 21 % Anaerobit Bacteroides fragilis 6 10 % Peptostreptococcus spp. Muut Chlamydia pneumoniae* Legionella pneumophila Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Resistentit Gram-positiiviset Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Enterococcus gallinarum Staphylococcus aureus, metisilliinille resistentti Staphylococcus saprophyticus, metisilliinille resistentti Gram-negatiiviset Burkholderia cepacia Providencia rettgeri Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Anaerobit Clostridium difficile * (Gatifloksasiinin teho asteriskilla merkittyjä patogeeneja kohtaan on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa.) Resistenssi Resistenssi gatifloksasiinille johtuu tavallisimmin mutaatioissa geeneissä, jotka koodaavat jompaa kumpaa tai molempia bakteerien DNA gyraasi- ja topoisomeraasi IV- entsyymeistä tai ulosvirtausmekanismeistä. Yksittäiset mutaatiot eivät ehkä aiheuta kliinistä resistenssiä. Multippelit mutaatiot kriittisissä kohdissa voivat aiheuttaa resistenssin lisääntymistä ja tavallisesti johtavat ristiresistenssiin kaikkien aktiivisten aineiden kanssa fluorokinolonien luokassa. Siirtyvien geenien välittämää mekanismia, joka suojaa DNA-gyraasia fluorokinololin inhibitiolta on kuvattu hyvin harvoin. 19
Metisilliinille resistentit stafylokokit ovat usein resistenttejä fluorokinololiryhmälle. Sen vuoksi metisilliinille resistentit stafylokokit on edellä olevassa taulukossa lueteltu yhdessä niiden organismien kanssa, joita yleensä pidetään resistentteinä gatifloksasiinille. Terveille vapaaehtoisille annetun 10 vrk:n gatifloksasiinihoidon (400 mg/kg) jälkeen, aerobinen suolistofloora palautui 20 vrk:n ja anaerobinen suolistofloora 40 vrk:n kuluttua hoidon lopetuksesta. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Gatifloksasiini imeytyy hyvin maha-suolikanavasta suun kautta otetun annoksen jälkeen. Absoluuttinen biologinen hyväksikäytettävyys on 96 %. Ruualla ei ole vaikutusta imeytymiseen. Plasmapitoisuudet kasvavat suorassa suhteessa annokseen. Gatifloksasiinilla ei ole todettu yhteisvaikutuksia ruoan ja vihreän teen kanssa. Maito vähensi gatifloksasiinin altistusta 15 %:lla, mitä ei pidetä kliinisesti merkityksellisenä. 400 mg oraalisen annoksen jälkeen saavutetaan gatifloksasiinin noin 4 mg/l huippupitoisuudet (C max ) plasmassa saavutetaan noin tunnin (mediaani) kuluttua annostelusta. Vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan päivänä 4. Vähäisiä sukupuoleen liittyviä eroja AUC.ssa ja C max -arvossa on todettu (AUC enintään 20 % ja C max enintään 11 % korkeampi iäkkäillä naisilla). Gatifloksasiinin pitoisuudet plasmassa kalvopäällysteisten gatifloksasiinitablettien oraalisen annostelun jälkeen: Annos (mg) Antoreitti Huippupitoisuus (kerta- annos) µg/ml Keskiarvo (sd), n=202 Huippupitoisuus (useita annoksia) µg/ml Keskiarvo (sd), n=18 Jäännöspitoisuus (useita annoksia) µg/ml Keskiarvo (sd), n=18 400 oraalinen 3,79 (0,98) 4,23 (1,28) 0,38 (0,10) Jakautuminen Plasman sitoutuminen proteiineihin on 20 %. Gatifloksasiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Jakaantumistilavuus on 110-130 l. Kudos, kehonneste /plasma -konsentraatioiden suhde on yleensä yli 1, poikkeuksena aivo-selkäydinneste ja sylki. Akkumulaatio bronkoalveolaarisiin makrofageihin aiheuttaa noin 20-kertaisia pitoisuuksia plasmassa havaittuihin verrattuna. Metabolia Virtsasta on löydetty kaksi metaboliittia, jotka muodostavat yhdessä alle 0,1 % annetusta annoksesta. Gatifloksasiini ei ole sytokromi P450 -isoentsyymien substraatti, eikä se indusoi tai inhiboi niitä. Yhteisvaikutukset maksan entsyymitasolla ovat epätodennäköisiä. Eliminaatio Keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on 7-8 tuntia. Useiden annosten jälkeen yhdestä annostellusta annoksesta erittyy 71-92 % muuttumattomana munuaisteitse glomerulusfiltraation ja tubulussekreetion kautta. Vain 5-6 % erittyy ulosteeseen. Syyksi farmakokinetiikan pieniin muutoksiin vanhuksilla katsotaan heikentynyt munuaisten toiminta. Gatifloksasiinin enantiomeerien farmakokinetiikka Gatifloksasiinin enantiomeerien farmakokineettisissa ominaisuuksissa ei ole havaittu eroja. Enantiomeerien muuntumista toinen toisikseen ei tapahdu. Erityisryhmät Heikentynyt munuaisten toiminta: 48 vapaaehtoista potilasta, jotka sairastivat eri vaikeusasteen munuaisten vajaatoimintaa ja joiden joukossa oli potilaita jotka olivat hemodialyysi- ja 20
peritoneaalidialyysihoidossa (mukaanlukien CAPD-hoito), saivat oraalisesti 400 mg:n kerta-annoksen gatifloksasiinia. Tulokset osoittivat että gatifloksasiinin AUC:n nousu oli suoraan verrannollinen kreatiniinipuhdistuman laskuun (ks. taulukko). Sen vuoksi annoksen muuttaminen on tarpeellista (ks. kohta 4.2) Kreatiniinipuhdistuma (ml/min) AUC-arvon nousu % 50 90 49 30 50 133 < 30 365 Hemodialyysi, gatifloksasiinia 3 h ennen hemodialyysia 371 Hemodialyysi, gatifloksasiinia hemodialyysin lopussa 461 Avohoidossa toteutettava jatkuva peritoneaalidialyysi (CAPD) 606 Heikentynyt maksan toiminta: koska gatifloksasiini eliminoituu pääasiassa munuaisteitse, maksan vajaatoiminnan ei odoteta merkittävästi muuttavan altistumista lääkkeelle. Vanhukset: Kun gatifloksasiinia annettiin 400 mg:n kerta-annos mies-ja naispuolisille koehenkilöille, gatifloksasiinin farmakokinetiikassa ilmeni vain vähäisiä eroja.iäkkäillä naisilla kreatiniinipuhdistuman ja ruumiinpainon korjauksen jälkeen C max -arvossa oli 11% nousu ja AUCarvossa 20 % nousu iäkkäisiin miehiin verrattuna. Ei tiedetä, ovatko nämä erot kliinisesti merkittäviä (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Annoksen säätäminen ei kuitenkaan ole tarpeen pelkästään iän perusteella. PK/PD-suhde Tutkimuksissa terveillä koehenkilöillä gatifloksasiinialtistuksen ja QT-ajan pidentymisen välillä oli lineaarinen suhde. Plasman huippupitoisuuksien ja maksimaalisen QT-vaikutuksen välillä havaittiin 2-6 tunnin viive, jonka syynä saattaa olla jakaantuminen elimiin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Gatifloksasiini oli positiivinen Salmonella-kannassa TA102 ja in vitro sytogeenisessa kokeessa (kiinalainen hamsteri CHL/TU-solut) sekä geenimutaatiokokeessa (kiinalainen hamsteri V79-solut). Gatifloksasiini oli negatiivinen muissa in vitro-kokeissa ja neljässä in vivo-kokeessa. Samanlaisia tuloksia on raportoitu muilla kinoloneilla ja ne saattavat liittyä inhibitorisiin vaikutuksiin eukariootilla tyypin II DNA topoisomeraasilla. Gatifloksasiini ei lisännyt tuumorien ilmaantuvuutta hiirillä, kun yhdistettä annettiin ruoan mukana annoksissa, joilla saatiin aikaan systeeminen altistus <0,2 x verrattuna maksimaaliseen altistukseen ihmisellä. 2-vuotisessa F344-rotilla tehdyssä dietaarisessa karsinogeenisuustutkimuksessa raportoitiin tilastollisesti merkittävä nousu, joka myös ylitti jossakin määrin aiemmat verrokkiluvut, LGLsoluleukemian ilmaantuvuudessa uroksilla, joille annettiin suuria annoksia (100 mg/kg/vrk), jotka vastasivat systeemistä altistusta < 1 x odotettu altistus ihmisellä. Suuria annoksia saaneiden urosten tuloksilla ei todennäköisesti ole merkitystä tämänhetkisissä indikaatioissa koskien gatifloksasiinin turvallista käyttöä ihmisillä. Kuten muillakin kinoloneilla, gatifloksasiinilla voi olla vaikutusta sydämen repolarisaatioon ja se voi pidentää QT-aikaa, kuten on osoitettu in vitro -tutkimuksissa (esim. ihmisen kaliumkanavat, herg) ja in vivo -tutkimuksissa (EKG koiralla ja apinalla). Rotilla tehdyissä toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa gatifloksasiini aiheutti haiman beetasolujen morfologisia leesioita, joille oli tunnusomaista soluliman vakuolisaatio, joka johtui jyväsekkään endoplasma reticulumin avautumisesta. Näitä muutoksia havaittiin pienemmässä määrin myös koirilla ja apinoilla. Toiminnallisia muutoksia havaittiin rotilla (alentuneet insuliinitasot, kohonneet glukoositasot) 4 viikon hoidon jälkeen ja maksimaalisilla siedetyillä annoksilla. Koirilla ja apinoilla korkeintaan 60 mg/kg/vrk annoksilla (plasmatasot noin 23 µg/ml) ei ollut vaikutusta insuliini- ja glukoositasoihin. Eläimillä havaitut morfologiset ja toiminnalliset muutokset palautuivat 21
hoidon lopettamisen jälkeen, mutta täydellistä palautumista ei ole dokumentoitu ja näiden löydösten merkitystä ihmiselle ei tiedetä. Maksan histopatologisia irreversiibelejä degeneratiivisia leesioita ei havaittu, mutta joillakin eläimillä havaittiin hepatosellulaaristen rasvapisaroiden määrän kasvua sekä maksaentsyymien lievää nousua. Kuten muutkin gyraasi-inhibiittorit, gatifloksasiini voi aiheuttaa vaurioita nuorten eläinten kantaville nivelille, nivelalueitten altistuessa liialliselle kuormitukselle kasvuvaiheessa. Lisääntymisen toksisuustutkimuksissa lääkkeellä todettiin haitallisia vaikutuksia rottien kylkiluiden, pitkien luiden ja lapaluiden luutumiseen ja sikiöiden ruumiinpainon laskua. Käytetyt annokset vastasivat annoksia, joille ihmiset altistuivat. Samanlaisia muutoksia ei havaittu kaneilla. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mikrokiteinen selluloosa, matala-substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, magnesiumstearaatti, hypromelloosi (6 mpas), titaanidioksidi (E 171), makrogoli 6000. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Ei erityisiä säilytysohjeita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Aluminiini/PVC/PVDC tai alumiini-läpipainopakkaus. Pakkauskoot: 5, 7, 10, 14, 20, 40 (5 8), 50 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Ei erityisohjeita. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Grünenthal GmbH, Zieglerstrasse 6, 22
8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 23
LIITE IV MYYNTILUVAN EHDOT 24
Myyntiluvan ehdot Prekliiniset: 1. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava CPMP:lle lopullinen tutkimusraportti aiheesta "tutkimus gatifloksasiinin, moksifloksasiinin, siprofloksasiinin ja levofloksasiinin vaikutuksista sytosolin Ca 2+ -pitoisuuteen eristetyissä beetasoluissa" vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 2. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava gatifloksasiinin ja muiden fluorokinolonien aiheuttaman, eristettyjen haiman saarekkeiden insuliinineritykseen kohdistuvan akuutin vaikutuksen palautumista (yhden tunnin kuluttua). Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 3. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava eristettyjen haiman saarekkeiden pitkäaikaisen (24 48 tunnin) gatifloksasiinille ja vertailuvalmisteille altistumisen vaikutuksia. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 4. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava gatifloksasiinin ja vertailuvalmisteiden vaikutuksia beetasolujen kalium-atp-kanaviin ja solukalvoon. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 5. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava gatifloksasiinin ja vertailuvalmisteiden akuutteja vaikutuksia haiman beetasolujen energia-aineenvaihduntaan. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 6. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava toistuvien annosten vaikutusta eristettyihin haiman saarekkeisiin. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 7. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava eri hoitovaiheiden vaikutuksia glukoosi- ja insuliinitasoihin in vivo siten, että eri hoitovaiheiden välissä on hoidoton jakso. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäiseen neljännekseen mennessä. 8. Hakijan/myyntiluvan haltijan on tutkittava penetraatiota ja lokalisaatiota haimakudoksessa radioaktiivisella leimalla merkittyjen fluorokinolonien avulla (autoradiografiset tutkimukset jakautumisesta haimakudoksessa). Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tutkimussuunnitelma CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäiseen neljännekseen mennessä. 25
Kliininen turvallisuus: 1. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava kliiniset tiedot toistuvan gatifloksasiinille altistumisen vaikutuksista diabetesriskiin parhaillaan suoritettavan PROVE-IT-tutkimuksen avulla (2 x 2 -faktorianalyysi pravastatiinin ja atorvastatiinin sekä gatifloksasiinin ja lumelääkkeen vaikutuksista akuuttien koronaaritapahtumien ennalta ehkäisyyn akuutin sydäninfarktin jälkeen pitkällä aikavälillä, kun valmistetta annetaan 10 päivää joka kuukausi vähintään 18 kuukauden ajan). Hakijan/myyntiluvan haltijan on esitettävä tulosten mittaamisessa ja tietojen analysoinnissa käytettävä menetelmä CPMP:lle hyväksymistä varten vuoden 2004 toisen neljänneksen kuluessa. 2. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava ssa äskettäin suoritetun, 19 000 potilasta käsittäneen markkinoille tuonnin jälkeisen seurantatutkimuksen lopullinen tutkimusraportti vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. Tutkimuksen tarkoituksena oli saada tietoja erityisesti sellaisten haittatapahtumien esiintymistiheydestä, jotka liittyivät QT-ajan pidentymiseen, glukoosihomeostaasiin ja maksan toimintaan. 3. Hakijan/myyntiluvan haltijan on suoritettava uusi eurooppalainen seurantatutkimus 10 000 potilaalla keräten tietoa gatifloksasiinin tehosta ja siedettävyydestä seuraavien EU:ssa hyväksyttyjen käyttöaiheiden osalta: pneumonia ja komplisoitunut virtsatietulehdus. Haittatapahtumien raportointilomakkeessa pyydetään nimenomaisesti tietoja vaikutuksista glukoosihomeostaasiin ja kardiovaskulaarisiin tapahtumiin. Seurantatutkimukseen sisältyy 1 000 potilaalla suoritettava EKG-tutkimus. Hakija/myyntiluvan haltija toimittaa tutkimussuunnitelman CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2004 ensimmäisen neljänneksen kuluessa. 4. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava kansallisille viranomaisille tunnustamismenettelyn kautta päivitetty turvallisuusraportti arviointia varten kuuden kuukauden välein. Nämä raportit sisältävät erityisen yleiskatsauksen glukoosihomeostaasiin, kardiovaskulaarisiin tapahtumiin ja maksareaktioihin liittyviin vaikutuksiin ja niissä tarkastellaan yksityiskohtaisesti kaikkia vastaavia haittavaikutuksia. 5. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava tiedotuskirje kaikille lääkäreille, joiden odotetaan määräävän gatifloksasiinia, kiinnittäen huomiota gatifloksasiinin vaikutuksiin QT-aikaan ja glukoosihomeostaasiin. Kirje julkaistaan ssa, kun EY on tehnyt tätä 31 artiklan nojalla esitettyä lausuntopyyntöä koskevan päätöksen, ja yksittäisissä Euroopan maissa valmisteen markkinoille tuonnin jälkeen. Yleislääkäreitä sekä keuhkotautien ja urologian erikoislääkäreitä pidetään ensisijaisena lääkäriryhmänä, joka tulee määräämään gatifloksasiinia. Hakijan/myyntiluvan haltijan on toimitettava lääkäreille tarkoitetun tiedotuskirjeen luonnos CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2003 neljännen neljänneksen kuluessa. Hakija/myyntiluvan haltija huolehtii käännösten loppuun saattamista kansallisella tasolla siten, että käännökset valmistuvat samaan aikaan, kun komissio antaa tätä lausuntopyyntöä koskevan päätöksensä. 6. Hakijan/myyntiluvan haltijan on laadittava lisätietoja pyytäviä lääkäreitä varten tiedotuslehtinen, jossa on yhteenveto QT-ajan pidentymistä ja glukoosihomeostaasiin kohdistuvia vaikutuksia koskevista tiedoista. Hakija/myyntiluvan haltija toimittaa tämän esitteen CPMP:lle hyväksyttäväksi vuoden 2003 neljännen neljänneksen kuluessa. 26