LIITE EMEAN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA HYLKÄYSPERUSTEET
LÄÄKEVALMISTEKOMITEAN () 19. HEINÄKUUTA 2007 ANTAMAN VALMISTETTA NIMELTÄ NATALIZUMAB ELAN PHARMA KOSKEVAN LAUSUNNON UUDELLEENARVIOINTI Heinäkuussa 2007 pitämässään kokouksessa katsoi, että vaikean aktiivisen Crohnin taudin hoidossa Natalizumab Elan Pharma -valmisteen hyöty-riski-profiili oli epäsuotuisa potilailla, joille ei saada hoitovastetta perinteisillä hoitokeinoilla kuten TNF-α-salpaajilla, jotka ovat yliherkkiä näille hoidoille tai joilla on lääketieteellisiä vasta-aiheita tällaisille hoitokeinoille potilailla, joilla on aktiivisen tulehduksen merkkejä seerumin C-reaktiivisen proteiinin kohonneen pitoisuuden muodossa, ja näin ollen komitea ei suositellut myyntiluvan myöntämistä. CHMP perusteli myyntiluvan myöntämistä koskevan hylkäävän päätöksen tekemistä seuraavasti: 1. Rajoitetulle kohderyhmälle annetun remission induktiohoidon (kohonnut C-reaktiivinen proteiini, anti-tnf-α-hoidon epäonnistuminen) toimivuudesta ei ole saatu ratkaisevia todisteita. Eri tutkimusten alaryhmäanalyysissä aiemman anti-tnf-hoidon epäonnistuminen ei ollut yhtenäistä. 2. Todisteet valmisteen tehosta ovat vähäisiä, ja ne katsotaan riittämättömiksi. Lisäksi todisteet pitkään kestävästä tehosta ovat riittämättömät. 3. Vakavien opportunististen infektioiden kuten progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski on suuri. Pitkäaikaisen ylläpitohoidon riskejä ei voida päätellä tällä hetkellä saatavilla olevista tiedoista (etenkään niiden potilaiden osalta, joista valtaosa on saanut aiemmin immunosuppressiivista hoitoa). 4. PML:n ja muiden opportunististen infektioiden syntymisen riskitekijöitä ei ole vielä määritetty. Ei tiedetä, riittääkö opportunististen infektioiden riskin vähentämiseen valmisteen antaminen vain potilaille, jotka eivät ole kliinisen arvion perusteella saaneet immunosuppressiivista hoitoa. Hakija anoi kirjallisesti uudelleenkäsittelyä 7. elokuuta 2007. Uudelleenkäsittelypyynnön yksityiskohtaiset perustelut annettiin käsiteltäviksi 21. syyskuuta 2007. Tilapäisen asiantuntijaryhmän kokous kutsuttiin koolle 5. marraskuuta 2007 CHMP:n 12.-15. marraskuuta 2007 pidettävää kokousta valmisteltaessa. Hakija antoi asiasta suullisia selvityksiä tilapäisen asiantuntijaryhmän sekä CHMP:n kokouksissa 5. ja 13. marraskuuta 2007. Hylkäysperuste nro 1 CHMP katsoo, että CD301-tutkimus on epäonnistunut. Tässä tilanteessa kaikkia myöhempiä alaryhmäanalyysejä on tulkittava erittäin suurta varovaisuutta noudattaen. Immunosuppressiivisten lääkeaineiden tiedetään vaikuttavan tehokkaammin potilaisiin, joiden C-reaktiivinen proteiini (CPR) on kohonnut, mutta CHMP ei kannata käyttöaiheiden rajoittamista tällaisiin potilaisiin, sillä C- reaktiivinen proteiini ei välttämättä ole kohonnut edes vakavaa Crohnin tautia sairastavilla potilailla, joilla on tähystyksen avulla osoitettu jatkuva tulehdus. Hylkäysperuste nro 2 Natalitsumabin kliininen tehokkuus perustuu kolmeen keskeiseen tutkimukseen, joista kaksi koskee induktiohoitoa (tutkimukset CD301 ja CD307) ja yksi ylläpitohoitoa (CD303-tutkimus). CD301-tutkimus ei saavuttanut primaarista vaikutuskohdetta (kliinistä vastetta ei havaittu) eikä mahdollista primaarista vaikutuskohdetta (kliinistä remissiota) viikolla 10. Ero aktiivisen hoidon ja lumelääkityksen välillä oli 7,8 % kliinisen reaktion ja 6,5 % kliinisen remission osalta. Post hoc - lisäanalyysissä hakija tunnisti jälkikäteen ryhmän vaikeasti paranevia potilaita, joille oli alkutilanteessa ominaista kohonnut CRP-taso (> 2,87 mg/l) ja vähintään yhden 2/5
immunosuppressiivisen lääkeaineen samanaikainen käyttö. Tässä kohderyhmässä natalitsumabi oli huomattavasti tehokkaampaa kliinisen vasteen (ero=25 %) ja kliinisen remission (ero=23 %) osalta. Potilailla, joilla on kohonneet CRP-tasot, tulosten on kuitenkin katsottava johtavan enimmäkseen pelkkien hypoteesien esittämiseen. CD307-tutkimus vahvisti tämän uuden hypoteesin. CD307-tutkimus osoitti, että natalitsumabihoito saa aikaan vasteen ja remission huomattavasti suuremmassa osassa potilaita kuin lumelääke. Tehokkuus säilyy koko tutkimusryhmässä. Alaryhmäanalyysit ovat osoittaneet, että tehokkuus säilyy lukuisissa kliinisesti merkittävissä potilasryhmissä, myös potilailla, joiden TNF-α-salpaajahoito on aiemmin epäonnistunut, potilailla, jotka ovat yliherkkiä immunosuppressiivisille lääkeaineille tai joiden immunosuppressiivinen hoito on epäonnistunut, sekä potilailla, joille ei ole annettu perustasolla immunosuppressiivisia lääkeaineita. Kohderyhmää edustavien potilaiden määrää pidetään kuitenkin erittäin alhaisena ja seurantaa vähäisenä. CD303-tutkimus oli tarkoitettu lisätutkimukseksi CD301-tutkimukselle. Sen tarkoituksena oli osoittaa, että natalitsumabi oli tehokas kliinisen vasteen ja remission ylläpitäjänä. Ylläpitotutkimukseen hyväksyttiin vain potilaat, jotka reagoivat hoitoon (natalitsumabi tai lumelääkitys) CD301- tutkimuksessa. Primaarinen vaikutuskohde (ylläpidetty kliininen vaste) ja mahdollinen primaarinen vaikutuskohde (ylläpidetty kliininen remissio) saavutettiin tilastollisesti ja kliinisesti kaikkien tutkimuskäyntien aikana yhdeksän kuukauden aikana. Ero ylläpidetyn kliinisen remission ja vasteen välillä oli 33 % ja 18 % natalitsumabilla hoidettujen potilaiden osalta. CD303 ei ole haetun käyttöaiheen mukaan hyväksyttävä kohderyhmä. Kohderyhmälle tehtiin toinen post hoc -analyysi (49 potilasta molemmissa hoitomenetelmissä), joka tuotti samanlaiset tulokset. Tulosten perusteella CHMP katsoo, että vain vähäinen reaktion/remission induktion tehokkuus on todistettu ja että vasteen/remission ylläpidon tehokkuudesta ei ole annettu riittäviä todisteita edes ehdotetun kohderyhmän osalta, jossa kortikosteroidihoito ja immunosuppressiivinen hoito sekä aiempi TNF-α-salpaajahoito on epäonnistunut. Hylkäysperusteet nro 3 ja 4 Natalitsumabiin liittyvä pääasiallinen turvallisuusriski koskee infektioita, etenkin opportunistisia infektioita, mukaan lukien progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). CHMP on arvioinut ehdotetut toimenpiteet, joilla riskit on tarkoitus minimoida MS-taudin osalta. Arvionsa perusteella CHMP katsoo, että toimenpiteet ovat riittävät riskien vähentämiseksi hyväksyttävälle tasolle verrattuna lääkevalmisteen todistettuun tehoon. Koska Crohnin tautia sairastavat potilaat ovat aiemmin altistuneet tai altistuvat tällä hetkellä enemmän prednisolonille ja/tai immunosuppressiivisille lääkeaineille, heillä on tavallisesti suurempi immuunipuutteisuuden riski MS-tautia sairastaviin verrattuna ja koska immunosuppressiivisuutta pidetään PML:n merkittävimpänä riskitekijänä, ei ole ilmeistä, että samankaltaiset riskien minimoimiseen tarkoitetut toimenpiteet ovat riittävät myös Crohnin tautia sairastavien potilaiden osalta. Tästä syystä hakija on ehdottanut riskien minimoimiseksi lisätoimenpiteitä. Näihin sisältyy ennen kaikkea pyrkimys vähentää immunosuppression riskiä. Hakija ehdottaa immuunipuutteisten sekä samanaikaisesti immunosuppressiivista tai immunomodulatiivista lääkitystä käyttävien potilaiden hoidon ilmoittamista vasta-aiheiseksi. Lisäksi vaaditaan, että systeeminen glukokortikoidihoito keskeytetään kuuden kuukauden sisällä. Lääkekomitea hyväksyy, että immuunipuutteisten potilaiden lähes täydellinen eliminoiminen kohderyhmästä saattaa teoreettisesti vähentää PML:n ja muiden opportunististen infektioiden riskiä tasolle, joka on yhteensopiva myönteisen hyöty-riskiarvion kanssa. CHMP ilmaisi kuitenkin huolensa hakijan ehdottamien riskien minimointitoimenpiteiden käytännön toimivuudesta. - Useimmat tai jopa kaikki Crohnin tautia sairastavat potilaat, jotka täyttävät ehdotettujen käyttöaiheiden mukaiset kriteerit, ovat enemmässä tai vähemmässä määrin immuunipuutteisia. Immuunipuutteisia henkilöitä koskevia vasta-aiheita pidetään kliinisesti vaikeasti toteutettavina riskien minimointitoimenpiteinä. Ne saattavat olla todellinen haaste sekä potilaille että lääkevalmistetta määrääville lääkäreille. 3/5
- Näiden potilaiden immuunipuutteisuus johtuu suurelta osin Crohnin taudin vakiintuneista hoitomenetelmistä. Immuunijärjestelmän toipuminen epäonnistuneesta hoitomenetelmästä (ennen kuin potilaalle voidaan harkita natalitsumabihoitoa) vie aikaa, jolloin sairaus saattaa voimistua uudelleen. Näin voi syntyä äkillinen tarve aloittaa uusi hoitojakso. - Potilaiden lisääntynyttä riskiä ehdotetaan arvioitavaksi Gold-kriteereillä. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole yksimielisyyttä oikeista kriteereistä (immuunijärjestelmän tilan osalta), joilla natalitsumabihoidon kohderyhmä voitaisiin määrittää. Gold-kriteereille on annettava erillinen hyväksyntä ennen kuin niitä voidaan pitää tehokkaina. - Valkoisten verisolujen (WBC) määrää ehdotetaan yhdeksi immuunipuutteisten potilaiden määrittämiskriteereistä. Vaikka hyväksyttäisiin, että tämä saattaisi sopia perustasolla immuunipuutteisuuden osoittavaksi tekijäksi, sen seuranta-arvo on natalitsumabihoidon aikana kyseenalainen, sillä natalitsumabihoito vaikuttaa valkoisten verisolujen määrään. Yksi ehdotetuista riskinhallinnan lisätoimenpiteistä on potilaiden tarkka neurologinen seuranta, jotta natalitsumabihoito voitaisiin keskeyttää ensimmäisten PML-epäilyjen herätessä. On kuitenkin kyseenalaista, onko natalitsumabihoidon keskeyttämisellä oleellista vaikutusta PML:n kliiniseen kehitykseen. CHMP katsoo, että ehdotetut toimenpiteet mukaan lukien riskienhallintasuunnitelma (RMP) ei riitä vähentämään turvallisuusriskejä siinä määrin, että lääkevalmisteen vaatimaton teho olisi merkittävämpi kuin sen riskit. Yleiset johtopäätökset uudelleenkäsittelyn perusteella Tehokkuus CHMP katsoo, että natalitsumabin kliinisestä tehokkuudesta Crohnin taudin hoidossa ei ole annettu riittäviä todisteita, eikä tietokanta riitä yksiselitteisesti todistamaan sen tehokkuutta. CHMP:n päätöksen mukaan natalitsumabin tehokkuus on voitu todistaa Crohnin tautia sairastavien potilaiden remission induktiossa rajallisen kohderyhmän osalta. Asiantuntijoiden mukaan kyseessä on kliinisesti merkittävä vaikutus. On kuitenkin kyseenalaista, voidaanko natalitsumabin tehokkuuden Crohnin tautia sairastavien potilaiden ylläpitohoidossa katsoa ennakoivan ehdotetun lääkevalmisteen kliinisesti merkittävää vaikutusta ehdotettuun lopulliseen kohderyhmään. Turvallisuus Hakija ehdottaa useita riskinhallintatoimenpiteitä, joiden tarkoituksena on vähentää opportunististen infektioiden (erityisesti PML:n) riskiä. On kuitenkin kyseenalaista, vähentävätkö ehdotetut riskien minimoinnin toimenpiteet todella tätä riskiä. Hyöty-riskiarvio CHMP myöntyy siihen, että vakavaa Crohnin tautia sairastavat potilaat, joiden aiempi kortikosteroidihoito, immunosuppressiivinen hoito sekä TNF-α-salpaajahoito on epäonnistunut, tarvitsevat uudenlaista lääkitystä. Natalitsumabilla on todistetusti vaikutus remission induktioon mutta ei vasteen tai remission ylläpitoon. CHMP on huolissaan natalitsumabin turvallisuudesta Crohnin tautia sairastavien potilaiden hoidossa. CHMP:n mukaan turvatoimenpiteet, hakijan ehdottamat riskinhallintastrategiat mukaan lukien, eivät riitä vähentämään lääkevalmisteen riskiä sellaisessa määrin, että valmisteen vähäinen teho olisi suurempi kuin sen aiheuttama riski. Hyöty-riskisuhde on siis komitean mukaan negatiivinen myös ehdotetun rajallisen kohderyhmän osalta. 4/5
CHMP:n johtopäätös hyöty-riski-profiilista CHMP katsoo hakijan uudelleenkäsittelyperusteiden arvioimisen, tilapäisen asiantuntijaryhmän kokouksessa käymän keskustelun ja CHMP:n jäsenten suullisen selvityksen aikana käymän keskustelun perusteella, että Natalizumab Elan Pharman hyöty-riski-suhde on ehdotetun käyttöaiheen osalta negatiivinen. Hylkäysperusteet Hakija ei ole vakuuttavasti todistanut lääkevalmisteen tehokkuutta remission ylläpidon suhteen ehdotetussa rajallisessa kohderyhmässä, jonka aiempi kortikosteroidihoito, immunosuppressiivinen hoito sekä TNF-α-salpaajahoito on epäonnistunut. Hakijan ehdottamien riskinhallintatoimenpiteiden ei katsota riittävän riskin vähentämiseen hyväksyttävälle tasolle. 5/5