LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zevalin 1,6 mg/ml valmisteyhdistelmä radioaktiivista infuusionestettä varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Ibritumomabitiuksetaani* 1,6 mg/ml Yksi injektiopullo sisältää 3,2 mg ibritumomabitiuksetaania. *tuotettu kiinanhamsterin munasarjojen geenimuunnossolulinjoissa (CHO) ja konjugoitu MX-DTPAkelaattiin. Zevalin on valmisteyhdistelmä yttrium-90:llä radioaktiivisesti merkittävän ibritumomabitiuksetaanin valmistusta varten. Käyttövalmiiksi saatettu valmiste sisältää radioaktiivisen merkinnän jälkeen 2,08 mg ibritumomabitiuksetaania ja infuusionesteen kokonaistilavuus on 10 ml. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Valmisteyhdistelmä radioaktiivista infuusionestettä varten 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet [ 90 Y]-merkitty Zevalin on tarkoitettu aikuispotilaille rituksimabihoidon jälkeen uusiutuneen tai sille hoitoresistentin CD20+ B-solu non-hodgkin-lymfooman (NHL) hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa [ 90 Y]-merkittyä Zevalin-liuosta saavat käsitellä ja antaa vain henkilöt, joilla on valtuudet ja lupa käyttää ja käsitellä radionuklideja kyseisessä hoitopaikassa. Sen valmistuksen, käytön, kuljetuksen, säilytyksen ja hävittämisen tulee tapahtua viranomaismääräysten mukaan ja/tai luvalla. Infuusio tulee antaa kokeneen lääkärin valvonnassa ja välittömässä ja täydessä elvytysvalmiudessa (radiofarmaseuttiset varotoimet ks. myös kohta 4.4). Ennen Zevalin-liuoksen antoa potilaalle tulee antaa esihoito rituksimabilla. Tarkemmat ohjeet rituksimabin käytöstä katso ko. valmisteen valmisteyhteenveto. Käyttövalmis infuusioneste tulee antaa hitaana laskimoinfuusiona 10 minuutin aikana. Sitä ei saa antaa laskimoboluksena. Radioaktiivisesti [ 90 Y]-merkitty Zevalin-liuos tulee valmistaa kohdan 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet mukaisesti. Ennen kuin käyttövalmista [ 90 Y]-merkittyä Zevalin-liuosta annetaan potilaalle, tulee liuoksen radiokemiallinen puhtaus tutkia kohdan 6.6 ohjeiden mukaisesti. Jos keskimääräinen radiokemiallinen puhtaus on alle 95 %, valmistetta ei saa antaa potilaalle. Suositusannos: - potilaat, joiden trombosyyttiarvo on 150 000/mm 3 : 15 MBq/kg [ 90 Y]-merkittyä Zevalinliuosta, enintään 1200 MBq. 2

- potilaat, joiden trombosyyttiarvo on 100 000/mm 3 < x < 150 000/mm 3 : 11 MBq/kg [ 90 Y]- merkittyä Zevalin-liuosta, enintään 1200 MBq. [ 90 Y]-merkitty Zevalin voidaan infusoida pysäyttämällä infuusiopussin virtaus ja antamalla se suoraan siirtoletkuun. Potilaan ja infuusioportin välillä on oltava 0,2 tai 0,22 mikronin proteiinia vähän sitova suodatin. [ 90 Y]-merkityn Zevalin-infuusion jälkeen siirtoletku tulee huuhtoa vähintään 10 ml:lla 0,9 % natriumkloridiliuosta. Hoito koostuu kahdesta laskimonsisäisestä rituksimabiannoksesta ja yhdestä radioaktiivisesti [ 90 Y]- merkitystä Zevalin-annoksesta seuraavasti: Päivä 1: laskimonsisäinen rituksimabi-infuusio. Rituksimabi-infuusio: 250 mg/m 2 rituksimabia. Päivä 8: laskimonsisäinen rituksimabi-infuusio, joka annetaan juuri ennen [ 90 Y]-merkittyä Zevalininfuusiota. Rituksimabi-infuusio: 250 mg/m 2 rituksimabia. [ 90 Y]-merkitty Zevalin-infuusio: [ 90 Y]-merkitty Zevalin-annos annetaan 10 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona; enintään 1200 MBq. Jos [ 90 Y]-merkityn Zevalin-infuusioliuoksen keskimääräinen radiokemiallinen puhtaus on alle 95 %, sitä ei saa antaa potilaalle. Toistuva käyttö Tietoja useampaan kertaan [ 90 Y]-merkityllä Zevalin-liuoksella hoidetuista potilaista ei ole käytettävissä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ibritumomabitiuksetaanille, yttriumkloridille, hiiren proteiineille tai jollekin valmisteen apuaineelle. Raskaus ja imetys. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Radioaktiivisia lääkevalmisteita saavat käyttää vain siihen koulutetut henkilöt, joilla on viranomaisten lupa radionuklidien käyttöön ja käsittelyyn. Tätä radioaktiivista lääkevalmistetta saavat vastaanottaa, käsitellä ja käyttää vain ko. tehtäviin valtuutetut henkilöt sairaaloissa ja hoitolaitoksissa. Valmisteen vastaanottamisesta, säilytyksestä, käytöstä, kuljetuksesta ja hävittämisestä määrätään paikallisten viranomaisten määräyksissä ja luvissa. Radioaktiivisen lääkkeen käyttövalmiiksi saattamisen yhteydessä tulee huolehtia sekä säteilyturvallisuudesta että farmaseuttisen laadun säilymisestä. Aseptisissa varotoimissa on oltava huolellisia, ja niissä on noudatettava lääkkeiden oikeaa käsittelyä ja käyttöä koskevia vaatimuksia. [ 90 Y]-merkittyä Zevalin-liuosta ei tule antaa potilaille, joille voi kehittyä henkeä uhkaavia hematologisia oireita. Zevalin-valmistetta ei pidä antaa jäljempänä mainituille potilaille, sillä sen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu: - potilaat, joiden luuytimestä yli 25 % on lymfoomasolujen infiltroimaa, - potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin sädehoitoa yli 25 %:iin aktiivisesta luuytimestä, - potilaat, joiden trombosyyttiarvo on alle 100 000/mm 3 tai neutrofiiliarvo alle 1 500/mm 3, - potilaat, joille on aiemmin tehty luuydin- tai kantasolusiirto, - lapset ja alle 18-vuotiaat nuoret 3

Erityistä varovaisuutta on noudatettava luuytimen vähenemisen suhteen. Potilailta, jotka ovat aiemmin saaneet hiiren proteiineja, tulee ennen Zevalin-hoitoa tutkia ihmisen anti-hiirivasta-aineet (HAMA). Potilaille, joille on kehittynyt ihmisen anti-hiirivasta-aineita, voi kehittyä allergisia tai yliherkkyysreaktioita, kun heitä hoidetaan Zevalin-valmisteella tai muilla hiiriperäisillä proteiineilla. Anafylaktisia ja muita yliherkkyysreaktioita on raportoitu esiintyneen alle yhdellä prosentilla niistä potilaista, joille on annettu proteiineja laskimonsisäisesti. Yliherkkyysreaktion hoitoon käytettäviä lääkkeitä, kuten adrenaliinia, antihistamiineja ja kortikosteroideja, tulee olla käytettävissä, jotta niitä voidaan käyttää välittömästi, jos Zevalin-liuoksen antamisen yhteydessä ilmenee allerginen reaktio. Zevalin-hoidon jälkeen potilailta tulee yleensä tutkia ihmisen anti-hiirivasta-aineet, ennen kuin heitä hoidetaan hiiriperäisillä proteiineilla. Pitkäaikaisia hedelmällisyys- tai lisääntymistutkimuksia eläimillä ei ole tehty. Valmisteen luonteen vuoksi miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää Zevalin-hoidon aikana ja 12 kuukauden ajan sen jälkeen. Rokotteilla, erityisesti eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla, tehtävän immunisaation turvallisuutta Zevalin-hoidon jälkeen ei ole tutkittu. Potilaiden kykyä kehittää primaarinen tai anamnestinen humoraalinen vaste jollekin rokotteelle ei ole myöskään tutkittu. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Valmisteella ei ole tunnettuja yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa. Lääkeinteraktiotutkimuksia ei ole tehty. 4.6 Raskaus ja imetys Ibritumomabitiuksetaanilla ei ole tehty lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia. Zevalinvalmistetta ei saa käyttää raskauden aikana, koska IgG läpäisee istukan ja koska potilas altistuu hoidon aikana säteilylle. Raskaus on suljettava pois ennen hoidon aloittamista. Miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää luotettavaa ehkäisyä Zevalin-hoidon aikana ja 12 kuukauden ajan sen jälkeen. Silloin kun Zevalin-valmistetta on annettava hedelmällisessä iässä oleville naisille, tulee raskauden mahdollisuus aina selvittää. Jos kuukautiset ovat jääneet tulematta on oletettava, että nainen on raskaana, kunnes toisin todistetaan, ja tällöin tulee harkita muiden kuin ionisoivaa säteilyä sisältävien hoitojen käyttöä. Ibritumomabitiuksetaanin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska humaani IgG erittyy äidinmaitoon, ja koska imeytymisen ja immuunisuppression mahdollisuutta lapsessa ei tunneta, naisten tulee keskeyttää imettäminen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Zevalin voi vaikuttaa ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn, koska huimausta on raportoitu erittäin yleisenä haittavaikutuksena. 4.8 Haittavaikutukset Hoitoaltistuksesta johtuva säteilyannos saattaa johtaa sekundaaristen maligniteettien ja periytyvien defektien kehittymiseen. Ennen hoitoa tulee varmistua siitä, että säteilyn aiheuttamat riskit ovat pienemmät kuin itse taudin aiheuttama riski. 4

Haittavaikutuksia ilmaantuu todennäköisesti suurimmalle osalle potilaista. Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheydet (erittäin yleinen 10 %, yleinen 1 % x < 10 %, melko harvinainen < 1 %) perustuvat kliinisten tutkimusten tuloksiin syy-yhteydestä riippumatta. Anafylaktiset reaktiot ja yliherkkyys Anafylaktisia ja muita yliherkkyysreaktioita on raportoitu esiintyneen alle yhdellä prosentilla niistä potilaista, joille on annettu proteiineja laskimonsisäisesti. Yliherkkyysreaktion hoitoon käytettäviä lääkkeitä, kuten adrenaliinia, antihistamiineja ja kortikosteroideja, tulee olla käytettävissä, jotta niitä voidaan käyttää välittömästi, jos Zevalin-liuoksen antamisen yhteydessä ilmenee allerginen reaktio. Hematologiset haittavaikutukset Hematologista toksisuutta on havaittu esiintyneen erittäin yleisesti kliinisissä tutkimuksissa, ja se on annosta rajoittava tekijä. Alimmat trombosyytti- ja granulosyyttiarvot havaittiin keskimäärin 60 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta. 3. ja 4. asteen trombosytopenia korjaantuivat keskimäärin 13 21 päivässä, ja 3. ja 4. asteen neutropenia vastaavasti 8 14 päivässä. Infektiot Ensimmäisten 13 viikon aikana Zevalin-hoidon jälkeen potilailla esiintyi erittäin yleisesti infektioita. 3. ja 4. asteen infektioita ilmoitettiin esiintyneen yleisesti. Seuranta-aikana infektioita ilmeni yleisesti. Näistä 3. asteen infektiot olivat yleisiä ja 4. asteen infektiot epätavallisia. Sekundaariset maligniteetit Zevalin-hoitoon liittyvää myelodysplasiaa ja akuuttia myeloidista leukemiaa (AML) on ilmoitettu esiintyneen viidellä potilaalla 211 potilaasta Zevalin-hoidon yhteydessä. Sekundaarisen myelodysplasian tai leukemian kehittymisen riski alkyloivien aineiden käytön jälkeen tunnetaan hyvin. Koska kaikkia näitä potilaita oli aiemmin hoidettu alkyloivilla aineilla, olemassa olevat tiedot eivät riitä osoittamaan, myötävaikuttaako Zevalin myelodysplasian riskin lisääntymiseen, eivätkä myöskään riskin suuruutta. Haittatapahtumien ilmaantuvuus elinjärjestelmittäin Alla olevassa taulukossa haittatapahtumat esitetään elinjärjestelmittäin: Kaiken kaikkiaan eri syistä johtuvia infektioita esiintyi erittäin yleisesti. Taulukossa eri infektiot on kuitenkin lueteltu spesifisesti ilmoitetulla termillä. Elinjärjestelmä Koko elimistö Haittatapahtumat Erittäin yleinen Yleinen Melko harvinainen Heikotus, vilunväristykset, kuume, infektio, vatsakipu, päänsärky, kipu, nielun ärsytys, selkäkipu. Punoitus, allergiset reaktiot, rintakipu, niskakipu, huonovointisuus, tuumorikipu, vatsan turvotus, flunssan oireet, kandidoosi, limakalvooireet, yliannostus, kainalokipu, lantiokipu, sepsis. Selluliitti, vilustumisoireet, tapaturma, askites, hypotermia, immunoglobuliinien väheneminen tai lisääntyminen, bakteeriinfektio, kylkikipu. 5

Haittatapahtumat Elinjärjestelmä Erittäin yleinen Yleinen Melko harvinainen Sydän ja verisuonisto Hypotensio, Rytmihäiriö, hypertensio, takykardia, kardiovaskulaarinen häiriö, kalpeus, tykytys. kammiolisälyönnit, sydänlihasiskemia, migreeni, flebiitti, syvä tromboflebiitti, angina pectoris, valtimoanomalia, verisuonianomalia, kardiomyopatia, keuhkoembolia, eteisvärinä, sydämen oikean puolen vajaatoiminta, verenvuoto, pyörtyminen, supraventrikulaarinen takykardia, tromboflebiitti, vasodilataatio, laskimopaineen Ruoansulatuskanava Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruokahaluttomuus. Ummetus, dyspepsia, suun kuivuus, gastrointestinaalihäiriö, stomatiitti, verenvuoto peräsuolesta, ienverenvuoto, meleena. nousu. Dysfagia, röyhtäisyt, esofagiitti, ilmavaivat, gastriitti, ientulehdus, keltaisuus, maksan toimintahäiriö, suun kandidoosi, haavainen suutulehdus, ruokahalun lisääntyminen, kolangiitti, gastroenteriitti, glossiitti, maha suolikanavan verenvuoto, maksan vajaatoiminta, suolistotukos, peräsuolivaivat, tenesmus, kielivaivat, hammasvaivat, suun haavauma. Veri- ja imusuonisto Trombosytopenia, anemia, leukosytopenia, granulosytopenia, ekkymoosi. Petekkia, hypokrominen anemia, kuumeinen neutropenia. Lymfadenopatia, hemolyyttinen anemia, syanoosi, mustelmataipumus, granulosytoosi, lymfangiitti, pansytopenia. Injektiokohta Injektiokohdan kipu. Injektiokohdan tulehdus, injektiokohdan verenvuoto. Metaboliset ja ravitsemukselliset häiriöt Perifeerinen turvotus, angioödeema, LDH:n nousu, kuivuminen, hyperglykemia, alkalisen fosfataasin nousu, ödeema, ASATarvon nousu, painon lasku, veren ureatypen nousu, hypokalsemia, ALAT-arvon nousu. Kakeksia, kreatiniinin nousu, kasvojen turvotus, hyperkalsemia, hypoglykemia, hypokalemia, bilirubinemia, hyperlipemia, hypernatremia, hyperurikemia, hypomagnesemia, hypofosfatemia, jano, painonnousu. 6

Elinjärjestelmä Haittatapahtumat Erittäin yleinen Yleinen Melko harvinainen Lihakset ja luusto Nivelkipu. Lihaskipu, luukipu, jalkakrampit, myastenia. Hermosto Huimaus. Ahdistuneisuus, unettomuus, depressio, parestesia, hypestesia, uneliaisuus, vasodilataatio, poikkeava kävely. Hengityselimistö Lisääntynyt yskä, hengenahdistus. Nuha, infektio, bronkusspasmi, sinuiitti, nenäverenvuoto, bronkiitti, äänen muutos, rintakipu, faryngiitti, pneumonia. Niveltulehdus, spontaanit luunmurtumat, nivelvaivat, jännevaivat. Kiihtymys, emotionaalinen häilyvyys, vapina, ataksia, sekavuus, kouristelu, koordinaatiohäiriö, enkefalopatia, subduraalinen hematooma, hyperkinesia, hermostuneisuus, neuralgia, neuriitti, lisääntynyt syljeneritys, puhehäiriöt, ajatustoiminnan häiriö, nykinä, kiertohuimaus, virtsaumpi. Astma, pleuraeffuusio, keuhko-oireet, hengitystieoireet, yskösten lisääntyminen, hypoventilaatio, hypoksia, pleuraoireet. Iho ja ihonalaiskudos Kutina. Aistit Urogenitaalialue 4.9 Yliannostus Ihottuma, urtikaria, hikoilu, yöhikoilu, ihooireet, herpes simplex. Konjunktiviitti, amblyopia, näköhäiriöt. Virtsatieinfektio, dysuria. Herpes zoster, makulopapulaarinen ihottuma, kuiva iho, akne, sienidermatiitti, ekseema, furunkuloosi, ihon hypertrofia, nestevuoto ihomuutoksesta, pustulaarinen ihottuma. Kaksoiskuvat, silmähäiriöt, silmäkipu, makuaistin muutos, kaihi, silmien kuivuus, verkkokalvon verenvuoto, keratiitti, kyynelvuodon häiriö, korvakäytävän tulehdus, makuaistin menetys, tinnitus. Verenvuoto emättimestä, virtsainkontinenssi, rintojen kipu, tiheävirtsaisuus, albuminuria, hematuria, munuaiskivet, munuaisten vajaatoiminta, nokturia, oliguria, urogenitaalivaivat, virtsaamisen heikkeneminen, fibroidinen kohdun degeneraatio. Kliinisissä tutkimuksissa potilaille on annettu jopa 19,2 MBq/kg:n suuruisia annoksia [ 90 Y]-merkittyä Zevalin-liuosta. Näiden yliannostusten yhteydessä havaittiin odotettavissa olevaa 3. ja 4. asteen 7

hematologista toksisuutta. Potilaat toipuivat näistä myrkytysoireista, eikä yliannostus aiheuttanut vakavia tai kuolemaan johtavia seurauksia. [ 90 Y]-merkitylle Zevalin-liuokselle ei ole spesifistä antidoottia. Hoitona on Zevalin-valmisteen annon keskeyttäminen ja tukihoito, johon voi liittyä kasvutekijöiden antaminen. Mikäli mahdollista, tulee hematologisen toksisuuden hoitamiseksi potilaalle antaa autologinen kantasolusiirto. Jos potilaalle on annettu vahingossa pelkkää yttrium-90 -kantaliuosta radioaktiivista lääkettä varten, katso ko. valmisteen valmisteyhteenveto. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC. Ibritumomabitiuksetaani on rekombinantti hiiren IgG 1 kappa monoklonaalinen vasta-aine, joka on spesifinen B-solun antigeenille CD20. Ibritumomabitiuksetaani sitoutuu CD20-antigeeniin, jota esiintyy malignien ja normaalien B-lymfosyyttien pinnalla. B-solun kypsymisen aikana CD20- antigeenia esiintyy aluksi välivaiheen B-lymfoblasteissa (pre-b-solu), ja se häviää kypsymisen loppuvaiheessa B-solun muuttuessa plasmasoluksi. CD20-antigeeni ei irtoa solun pinnalta eikä sisäisty vasta-aineen sitoutuessa. Konjugoituneen vasta-aineen näennäinen affiniteettivakio CD20-antigeeniin on noin 17 nm. Sitoutuminen on hyvin spesifistä eikä ristireaktiivisuutta muiden leukosyyttien tai muuntyyppisen ihmiskudoksen kanssa ole. [ 90 Y]-merkitty Zevalin sitoutuu spesifisesti B-soluihin, CD20-ekspressoivat pahanlaatuiset solut mukaan lukien. Yttrium-90-isotooppi lähettää puhdasta beetasäteilyä, ja sen keskimääräinen kantomatka on noin 5 mm, minkä johdosta se pystyy tuhoamaan sekä kohdesolut että niitä lähellä olevat solut. Esihoito rituksimabilla on tarpeen B-solujen tuhoamiseksi verenkierrosta niin, että Zevalin-liuoksen radioaktiivisuus kohdistuu spesifisesti lymfoomiin. Yhdistelmähoidossa käytettävät rituksimabiannokset ovat pienempiä kuin monoterapiassa käytettävät annokset. [ 90 Y]-merkityllä Zevalin-liuoksella toteutettu hoito johtaa myös normaalien CD20+ B-solujen vajeeseen. Farmakodynaamiset tutkimukset osoittivat, että kyseessä on lyhytaikainen vaikutus. Normaalien B-solujen toipuminen alkoi 6 kuukauden sisällä ja keskimäärin B-solumäärät olivat normaaliarvoissa 9 kuukauden sisällä hoidon jälkeen. Zevalin-hoidon turvallisuus ja teho on määritetty kahdessa monikeskustutkimuksessa, joissa oli yhteensä 197 potilasta. Zevalin-hoito toteutettiin kaksivaiheisena (ks. kohta 4.2.). Modifioidun Zevalin-hoidon tehoa ja toksisuutta tutkittiin edelleen alhaisempaa [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen aktiivisuutta käyttäen kolmannessa tutkimuksessa, jossa oli yhteensä 30 potilasta, joilla oli lievä trombosytopenia (verihiutaleiden määrä 100 000 149 000 solua/mm 3 ). Tutkimus 1 oli yksihaarainen tutkimus 54 potilaalla, joilla oli rituksimabihoitoresistentti relapsoiva follikullaarinen lymfooma. Potilaiden katsottiin olevat hoitoresistenttejä, jos heille edellisellä kerralla annettu rituksimabihoito ei aikaansaanut täydellistä tai osittaista vastetta, tai jos aika taudin etenemiseen oli alle 6 kuukautta. Tutkimuksen primaarinen tehokriteeri oli IWRC:n (the International Workshop Response Criteria) mukaan laskettu yleinen vasteprosentti (overall response rate, ORR). Sekundaariset tehokriteerit olivat aika taudin etenemiseen (time to disease progression, TTP) ja vasteen kesto (duration of response, DR). Myöhemmässä analyysissä, jossa verrattiin Zevalin-hoidon aikaansaamaa objektiivista vastetta viimeisimmän rituksimabihoidon vasteeseen, Zevalin-hoitoa 8

seuranneen vasteen mediaanikesto oli 6 kuukautta ja rituksimabihoitoa 4 kuukautta. Taulukossa 1 on yhteenveto tämän tutkimuksen tehoa koskevista tiedoista. Tutkimus 2 oli randomisoitu, kontrolloitu, monikeskustutkimus, jossa verrattiin Zevalin-hoitoa rituksimabihoitoon. Tutkimuksessa oli 143 potilasta, joilla oli relapsoiva tai refraktorinen low-grade tai follikulaarinen non-hodgkin-lymfooma (NHL), tai transformoitu B-solu NHL. Yhteensä 73 potilasta sai Zevalin-hoitoa, ja 70 potilasta sai rituksimabia laskimonsisäisenä infuusiona 375 mg/m 2 kerran viikossa 4 viikon ajan. Tutkimuksen primaari tehokriteeri oli yleisen vasteprosentin määritys IWRC:tä käyttäen (ks. taulukko 1). Yleinen vasteprosentti oli Zevalin-hoitoa saaneilla potilailla merkitsevästi suurempi kuin rituksimabihoitoryhmässä (80 % ja 56 %; p=0,002). Sekundaaristen tehokriteerien (vasteen kesto ja aika taudin etenemiseen) osalta eri ryhmien välillä ei ollut merkitseviä eroja. Taulukko 1 Yhteenveto tutkimuksista saaduista tehotiedoista 1 Tutkimus 1 Tutkimus 2 Zevalin- Zevalinhoito-ohjelma hoito-ohjelma Rituksimabi N=54 N=73 N=70 Yleinen vasteprosentti (%) 74 80 56 Täydellinen vasteprosentti (%) 15 30 16 CRu prosentti 2 (%) 0 4 4 Vasteen kesto, mediaani 3,4 (kuukausia) [vaihteluväli 5 ] Aika taudin etenemiseen, mediaani,6 (kuukausia) [vaihteluväli 5 ] 6,4 [0,5-24,9+] 6,8 [1,1-25,9+] 1 IWRC: International Workshop Response Criteria 2 CRu: Vahvistamaton täydellinen vaste 3 Arvioitu havaitulla alueella 4 Vasteen kesto: aika vasteen havaitsemisesta taudin etenemiseen 5 + tarkoittaa vastetta, joka jatkuu 6 Aika taudin etenemiseen: Aika ensimmäisestä infuusiosta taudin etenemiseen. 13,9 [1,0-30,1+] 11,2 [0,8-31,5+] 11,8 [1,2-24,5] 10,1 [0,7-26,1] Tutkimus 3 oli yksihaarainen tutkimus 30 potilaalla, joilla oli relapsoiva tai refraktorinen low-grade, follikulaarinen tai transforminen B-solu NHL, ja joilla oli lievä trombosytopenia (verihiutalemäärä 100 000 149 000 solua/mm 3 ). Tutkimuksesta poissuljettiin potilaat, joiden luuytimestä yli 25 % oli lymfoomasolujen infiltroimaa ja/tai joiden luuytimen määrä oli vähentynyt. Potilailla katsottiin olevan vähentynyt luuytimen määrä, jos heillä oli jokin seuraavista: aiempi myeloablatiivinen hoito, johon kuului kantasolusiirto, aiempi sädehoito yli 25 %:iin aktiivisesta luuytimestä, trombosyyttiarvo alle 100 000/mm 3, tai neutrofiiliarvo alle 1 500/mm 3. Tässä tutkimuksessa käytettiin modifioitua Zevalin-hoitoa käyttämällä alhaisempaa [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen aktiivisuutta painokiloa kohden (11 MBq/kg). Tutkimuksessa havaittiin objektiivinen, pitkäaikainen kliinisen vaste [yleinen vasteprosentti 67 % (95 % CI: 48-85 %), vasteen keston mediaani 11,8 kuukautta (vaihteluväli 4-17 kuukautta)] ja suurempi hematologisen toksisuuden ilmaantuvuus (ks. kohta 4.8) kuin tutkimuksissa 1 ja 2. 5.2 Farmakokinetiikka [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 28 tuntia potilailla, joille annettiin ensin 250 mg/m 2 rituksimabia ja sen jälkeen 15 MBq/kg [ 90 Y]-merkittyä Zevalin-liuosta laskimonsisäisenä injektiona. 9

Koska yttrium-90 muodostaa stabiilin kompleksin ibritumomabitiuksetaanin kanssa, radioisotoopin jakautuminen elimistössä noudattaa vasta-aineen jakautumista. Yttrium-90-isotoopin lähettämä beetasäteily ulottuu 5 mm säteelle isotoopista. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Arviot ihmiseen kohdistuvasta säteilyannoksesta perustuvat hiirillä tehtyihin biodistribuutiotutkimuksiin, joissa käytettiin [ 90 Y]- ja [ 111 In]-merkittyä ibritumomabitiuksetaania. Näiden arvioiden mukaan ihmisen normaalikudokseen kohdistuva säteilyannos on hyväksyttävällä tasolla sekä luustoon ja selkäytimeen kohdistuva säteily rajoittunutta. Linkittäjäkelaattitiuksetaani muodostaa pysyvän kompleksin yttrium-90- ja indium-111-isotooppien kanssa, ja radiolyysiin perustuvaa hajoamista ei juuri ole odotettavissa. Kerta- ja toistuvaisannostutkimukset makakiapinalla, joissa käytettiin ei-radioaktiivista yhdistettä, eivät viitanneet mihinkään muuhun riskiin kuin odotettavissa olevaan B-soluvajeeseen, joka johtuu ibritumomabitiuksetaanin käytöstä yksinään tai rituksimabiin yhdistettynä. Lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksia tai mutageenisuus- ja karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty, koska niitä ei katsottu tarpeellisiksi tämäntyyppisellä valmisteella (ks. kohdat 4.4 ja 4.6). Zevalin-valmisteen mutageenisuutta ja karsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Koska radioaktiivinen merkkiaine altistaa ionisoivalle säteilylle, mutageenisten ja karsinogeenisten vaikutusten mahdollisuus on otettava huomioon. 5.4 Säteilydosimetria Yttrium-90 hajoaa emittoimalla korkeaenergisiä beetahiukkasia. Sen fysikaalinen puoliintumisaika on 64,1 tuntia (2,67 vuorokautta). Radioaktiivinen hajoamistuote on pysyvä zirkonium-90. Yttrium-90:n lähettämän beetasäteily (χ 90 ):n kantomatka kudoksessa on 5 mm. Arviot absorboidun säteilyannoksen suuruudesta tehtiin kvantitatiivisen kuvantamisen avulla käyttämällä gammasäteilyä lähettävää [ 111 In]-merkittyä Zevalin-liuosta, verinäytteen ottoa ja MIRDOSE3-ohjelmaa. [ 111 In]-merkitty Zevalin-annos annettiin aina heti rituksimabi-infuusion (250 mg/m²) jälkeen, minkä tarkoituksena oli poistaa CD20+ solut verenkierrosta ja optimoida Zevalin-liuoksen jakautuminen elimistössä. [ 111 In]-merkityn Zevalin-liuoksen annon jälkeen tehtiin kokovartalokartoitus kahdeksana ajankohtana sekä edestä että takaa. Verinäytteitä, joiden avulla laskettiin aineen pysyminen luuytimessä, otettiin kahdeksana ajankohtana. [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen 15 MBq:n ja 11 MBq:n aktiivisuuksien iv-annon jälkeen eri elimiin kohdistuvat säteilyannokset on laskettu Medical Internal Radiation Dosimetryn (MIRD) mukaan (Taulukko 2) [ 111 In]-merkityllä Zevalin-liuoksella tehdyistä dosimetriatutkimuksista saatujen arvojen perusteella. Dosimetriatutkimukset tehtiin neljässä kliinisessä tutkimuksessa hoidetuilla 179 potilailla. Normaalielimiin imeytyneet säteilyannokset olivat tuntuvasti alle tiedossa olevan turvallisuuden ylärajan. Yksittäisten potilaiden dosimetriatulosten perusteella [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen ei katsota olevan toksinen, minkä vuoksi yleisen dosimetrian tekemistä ei suositella. Taulukko 2: Arvioidut imeytyneet säteilyannokset [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen annon jälkeen [ 90 Y]-merkitty Zevalin mgy/mbq Elin Mediaani Vaihteluväli Perna 1 Kivekset 1 Maksa 1 9,4 9,1 4,8 1,8-14,4 5,4-11,4 2,3-8,1 10

Paksusuolen alaosan seinämä 1 Paksusuolen yläosan seinämä 1 Sydämen seinämä 1 Keuhkot 1 Ohutsuoli 1 Punainen luuydin 2 Virtsarakon seinämä 3 Luun pinnat 2 Munasarjat 3 Kohtu 3 Lisämunuaiset 3 Aivot 3 Rinnat 3 Sappirakon seinämä 3 Lihas 3 Haima 3 Iho 3 Mahalaukku 3 Kateenkorva 3 Kilpirauhanen 3 Munuaiset 1 Koko keho 3 1 Kiinnostava elinjärjestelmä 2 Kiinnostava ristiluualue 3 Kiinnostava koko kehon alue 4,8 3,6 2,8 2,0 1,4 1,3 0,9 0,9 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,5 3,1-8,2 2,0-6,7 1,5-3,2 1,2-3,4 0,8-2,1 0,7-1,8 0,7-2,1 0,5-1,2 0,3-0,5 0,3-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,5 0,0-0,2 0,2-0,7 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Ibritumomabitiuksetaaniliuos: Natriumkloridi Injektionesteisiin käytettävä vesi Natriumasetaattiliuos: Natriumasetaatti Injektionesteisiin käytettävä vesi Puskuriliuos: Ihmisen albumiini-infuusioneste Dinatriumfosfaattidodekahydraatti Natriumhydroksidi Kaliumdivetyfosfaatti Kaliumkloridi Penteettihappo Kloorivetyhappo, laimennettu Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 11

2 vuotta Radioaktiivisesti merkitty valmiste suositellaan käytettäväksi heti valmistuksen jälkeen. Sen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 8 tuntia 2 8 C:n lämpötilassa valolta suojattuna. 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa valmisteen suojaamiseksi valoa vastaan. Radioaktiivisen merkitsemisen jälkeen: Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) ja valolta suojattuna. Säilyttämisessä tulee noudattaa kansallisia radioaktiivisia aineita koskevia määräyksiä. 6.5 Pakkaustyypit ja pakkauskoot 2 ml ibritumomabitiuksetaaniliuosta injektiopullossa (lasinen, tyyppi I), jossa Teflon-pinnoitettu bromobutyylikumitulppa 2 ml natriumasetaattiliuosta injektiopullossa (lasinen, tyyppi I), jossa on Teflon-pinnoitettu bromobutyylikumitulppa 10 ml puskuriliuosta injektiopullossa (lasinen, tyyppi I), jossa on Teflon-pinnoitettu bromobutyylikumitulppa 10 ml:n tyhjä injektiopullo reaktiota varten (lasinen, tyyppi I), jossa on kumitulppa (Teflonpinnoitettua bromobutyyliä) Yksi valmisteyhdistelmäpakkaus 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Lue nämä ohjeet läpi ennen kuin aloitat Zevalin-liuoksen valmistamisen. Noudata asianmukaista aseptista tekniikkaa ja radioaktiivisten aineiden käyttöä koskevia varotoimia. Käytä vesitiiviitä käsineitä [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen valmistamisessa ja radiokemiallisen sitoutumisen määrittämisessä. Zevalin-liuoksen ja siirtolaitteiden välillä ei ole todettu yhteensopimattomuutta. Koska radioaktiivisten lääkkeiden antoon liittyy muihin henkilöihin kohdistuva säteilyriski virtsan, oksentamisen jne. lähettämän ulkoisen säteilyn vuoksi, tulee kansallisia säteilysuojaustoimenpiteitä noudattaa. Käytön jälkeen kaikki radioaktiivisen lääkkeen valmistukseen ja antoon liittyvä materiaali, mukaan lukien käyttämättä jäänyt valmiste pakkauksineen, on hävitettävä kansallisten määräysten mukaisesti. Kontaminoituneet materiaalit on hävitettävä radioaktiivisena jätteenä kansallisten määräysten mukaisesti. Yttrium-90:n ominaisuudet Käytettävän yttrium-90:n tulisi täyttää alla olevat laatuvaatimukset: Radioaktiivisuus käyttöhetkellä Vapautuva kokonaisaktiivisuus käyttöhetkellä 1,67-3,34 GBq/ml 1,48 GBq/ml vastaten 0,44 0,89 ml 12

yttrium-90-liuosta HCl-pitoisuus Kloorin toteaminen Yttriumin toteaminen Yttrium-90-kloridiliuoksen radiokemiallinen puhtaus Bakteeriendotoksiinit Steriiliys Radionuklidin puhtaus strontium-90-pitoisuus Metalliepäpuhtaudet Metallit, yhteensä* Yksittäiset metallit* 0,035-0,045 M Positiivinen Positiivinen vapaan ionisen yttrium-90:n määrä 95 % 150 EU/ml Ei kasvua 0,74 MBq strontium-90 / 37 GBq yttrium- 90 50 ppm 10 ppm kutakin * Tutkittavat metallit määritetään spesifisen valmistusprosessin mukaan. Metallien määrä voidaan tutkia joko prosessivalidoinnin avulla tai eräanalyysitestein. Sopivuuden arvioinnissa mahdollisesti vaadittavat lisätestit: Prosessispesifiset epäpuhtaudet Orgaanisen hiilen kokonaismäärä (esim. orgaaniset kelaatit) Prosessijäämät (esim. ammoniakki, nitraatti) Kaikki alfaepäpuhtaudet yhteensä Kaikki muut beetaepäpuhtaudet yhteensä (ei strontium-90) Kaikki gammaepäpuhtaudet yhteensä Alle määritysrajan* Alle määritysrajan* Alle määritysrajan* Alle määritysrajan* Alle määritysrajan* * Tulee tutkia eräanalyysitestein tai prosessivalidoinnin avulla, jos pitoisuus on yli raja-arvon Zevalin-liuoksen merkitseminen yttrium-90-isotoopilla [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen valmistuksessa tulee käyttää yllä mainitun laatuista steriiliä, pyrogeenitonta yttrium-90-kloridia. Ennen isotooppimerkitsemistä Zevalin-valmisteyhdistelmä otetaan huoneenlämpöön +25 C. Puhdista kaikkien valmisteyhdistelmässä olevien injektiopullojen ja yttrium-90-kloridi-injektiopullon kumitulpat alkoholipyyhkeellä ja anna niiden kuivua. Pane valmisteyhdistelmän tyhjä 10 ml:n reaktioinjektiopullo sopivaan annostelusuojaan (lyijyvaippainen muovisäiliö). Vaihe 1: Siirrä natriumasetaattiliuos tyhjään 10 ml:n reaktioinjektiopulloon Siirrä natriumasetaattiliuos reaktioinjektiopulloon 1 ml:n steriilillä ruiskulla. Lisättävän natriumasetaattiliuoksen määrä on 1,2-kertainen verrattuna yttrium-90-kloridin määrään, joka siirretään injektiopulloon vaiheessa 2. Vaihe 2: Siirrä yttrium-90-kloridi reaktioinjektiopulloon 13

Siirrä aseptisesti 1500 MBq yttrium-90-kloridia 1 ml:n steriilillä ruiskulla reaktioinjektiopulloon, joka sisältää 1. vaiheessa sinne siirrettyä natriumasetaattiliuosta. Sekoita liuokset hyvin siten, että koko reaktioinjektiopullon sisäpinta peittyy. Sekoita kääntämällä pullo ylösalaisin ja pyörittämällä sitä. Älä vaahdota liuosta äläkä ravista pulloa. Vaihe 3: Siirrä ibritumomabitiuksetaaniliuos reaktioinjektiopulloon Siirrä 1,3 ml ibritumomabitiuksetaaniliuosta reaktioinjektiopulloon 2-3 ml:n steriilillä ruiskulla. Sekoita liuokset hyvin siten, että reaktioinjektiopullon koko sisäpinta peittyy. Sekoita kääntämällä pullo ylösalaisin ja pyörittämällä sitä. Älä vaahdota liuosta äläkä ravista pulloa. Inkuboi yttrium-90-kloridi-asetaatti-ibritumomabitiuksetaaniliuosta huoneenlämmössä viisi minuuttia. Jos merkitseminen kestää yli kuusi tai alle neljä minuuttia, isotoopin sitoutuminen ei ole täydellistä. Vaihe 4: Lisää puskuriliuos reaktioinjektiopulloon Vedä puskuriliuosta 10 ml:n ruiskuun kookkaalla (18-20 G) neulalla niin paljon, että käyttövalmiin liuoksen kokonaistilavuudeksi tulee 10 ml. Viiden minuutin inkuboinnin jälkeen lisää ruiskussa oleva puskuriliuos reaktioinjektiopulloon, ja lopeta inkubointi. Juuri ennen kuin lisäät puskuriliuoksen reaktioinjektiopulloon, vedä sieltä pois vastaava määrä ilmaa, jotta pullon paine säilyy normaalina. Lisää puskuriliuos varovasti reaktioinjektiopulloon sen sisäkylkeä pitkin. Älä vaahdota liuosta äläkä ravista pulloa. Vaihe 5: Määritä [ 90 Y]-merkityn Zevalin-liuoksen spesifinen radioaktiivisuus Radioaktiivisesti merkityn valmisteen radiokemiallinen puhtaus on riittävä niin kauan, kun yli 95 % yttrium-90:stä on sitoutuneena monoklonaaliseen vasta-aineeseen. Ennen kuin käyttövalmista [ 90 Y]-merkittyä Zevalin-liuosta annetaan potilaalle, tulee liuoksen radiokemiallinen puhtaus tutkia kohdan jäljempänä olevien ohjeiden mukaisesti. Varoitus: Suurin potilaalle annettava annos saa olla enintään 1200 MBq. Isotoopilla merkityn valmisteen radiokemiallisen puhtauden määrittäminen Isotoopin prosentuaalinen sitoutuminen monoklonaaliseen vasta-aineeseen tutkitaan ohutlevykromatografialla (ITLC) seuraavasti: Tarvittava materiaali, jota ei ole Zevalin-valmisteyhdistelmäpakkauksessa: - Kromatografiasäiliö - Liikkuva faasi: 0,9 % natriumkloridiliuos, joka ei sisällä bakteriostaattista ainetta - Steriili 1 ml:n insuliiniruisku, jossa 25-26 G:n neula - ITLC-liuskat (esim. ITLC-piidioksidilevyt (SG), tuotenro 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan, USA, tai vastaava; koko: 0,5 cm x 6 cm, lähtöviiva: 1,4 cm, katkaisuviiva: 3,5 cm, liuotinrintamaviiva: 5,4 cm) - Skintillaatiopullot - LSC-liuos (Liquid scintillation cocktail; esim. Ultima Gold, catalog No. 6013329, Packard Instruments, USA, tai vastaava) Analyysin suoritus: 1) Kaada säiliöön noin 0,8 ml 0,9 % natriumkloridiliuosta ja varmista, ettei liuos yllä ITLC-liuskan 1,4 cm:n lähtöviivaan. 2) Laita 25 26 G neulalla varustetusta 1 ml:n insuliiniruiskusta tuleva pisara (7-10 µl) [ 90 Y]- radioaktiivisesti merkittyä Zevalin-liuosta ITLC-liuskan lähtöviivalle. Merkitse näin kolme liuskaa, yksi liuska kerrallaan. [ 90 Y]-radioaktiivisesti merkitty Zevalin-liuos voidaan joutua laimentamaan (1:100) ennen kuin pisarat applikoidaan ITLC-liuskoille. 3) Pane ITLC-liuska säiliöön ja anna liuotinrintaman siirtyä 5,4 cm:n viivan ohi. 14

4) Poista ITLC-liuska säiliöstä ja leikkaa se kahtia 3,5 cm:n katkaisuviivan kohdalta. Pane liuskan puoliskot eri skintillaatiopulloihin, ja lisää niihin 5 ml LSC-seosta (esim. Ultima Gold, catalog No. 6013329, Packard Instruments, USA, tai vastaava). Mittaa kummankin injektiopullon säteily beetalaskimella tai asianmukaisella laskimella minuutin ajan (CPM), ja kirjaa taustaan suhteutetut nettotuikahdukset. 5) Laske keskimääräinen radiokemiallinen puhtaus (RCP) seuraavasti: 6) Keskimääräinen % RCP = netto CPM/alapuolisko x 100 netto CPM/yläpuolisko + netto CPM/alapuolisko 7) Jos keskimääräinen radiokemiallinen puhtaus on alle 95 %, valmistetta ei saa antaa potilaalle. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Schering AG 13342 Berliini Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15

LIITE II A. VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 16

A. VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen (biologisten vaikuttavien aineiden) valmistajan nimi ja osoite IDEC Pharmaceuticals Corp. 3030 Callan Road San Diego, CA 92121 USA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Schering AG Müllerstrasse 178 13342 Berlin SAKSA B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks.liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Aihe Kuvaus Määräpäivä Kliiniset tutkimukset IDEC study 106-10 Prospektiivisesti satunnaistettu vaiheen III monen keskuksen kontrolloitu tutkimus, jossa arvioidaan Rituxan-hoitoon yhdistetyn Zevalinhoidon turvallisuutta ja tehokkuutta verrattuna pelkkään Rituxan-hoitoon potilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoon huonosti reagoiva follikulaarinen non-hodgkin-lymfooma lääkevalmisteen turvallisuuden arvioimiseksi. Yritys sitoutuu toimittamaan vuosittain raportit tutkimuksesta. Tutkimuspöytäkirjan saa pyynnöstä. Tutkimusraportin on määrä olla valmis 28.2.2007, kuten FDA:n kanssa on sovittu. Suunnitelmien mukaan olisi kahden vuoden seurantajakso, jotta kutakin potilasta kohti olisi neljän vuoden seurantajakso. Vuotuiset raportit Loppuraportti toimitetaan 28.2.2007 mennessä. Meneillään oleva Scheringin tutkimus 304820 Tutkimuksessa tarkastellaan 90Yibritumomabitiuksetaanijälkihoidon tehokkuutta ja turvallisuutta verrattuna siihen, että jälkihoitoa ei anneta, potilailla, joilla on vaiheen III tai IV Loppuraportti toimitetaan 31.12.07 mennessä. 17

follikulaarinen non-hodgkin-lymfooma ja jotka ovat saavuttaneet täydellisen tai osittaisen remission ensisijaisen kemoterapiahoidon jälkeen. Kyseessä on prospektiivinen monen keskuksen satunnaistettu vaiheen III tutkimus. Tehokkuutta (henkiin jääminen ilman taudin etenemistä) koskevat tulokset ovat saatavilla kahden vuoden kuluttua viimeisen potilaan tutkimukseen ottamisesta, minkä odotetaan tapahtuvan vuonna 2006. Tilastosyistä tehokkuutta koskevia välianalyyseja ei voida tehdä. Turvallisuutta koskevat lääketieteelliset katsaukset toimitetaan vuosittain. Tutkimuspöytäkirjan saa pyynnöstä. LÄÄKEVALVONTA Yritys sitoutuu toimittamaan PSURturvallisuusraporteissa säännöllisesti erilliset luvut myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS) / akuutista myelooisesta leukemiasta (AML) sekä hematologisesta toksisuudesta. Ensimmäisen PSUR-raportin toimittamisen päivämäärä riippuu hyväksynnän päivämäärästä. 18

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 19

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 20

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT {PAKKAUSTYYPPI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Zevalin 1,6 mg/ml Valmisteyhdistelmä radioaktiivista infuusionestettä varten Ibritumomabitiuksetaani 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi millilitra sisältää 1,6 mg ibritumomabitiuksetaania* Yksi injektiopullo sisältää 3,2 mg ibritumomabitiuksetaania. *tuotettu kiinanhamsterin munasarjojen geenimuunnossolulinjoissa (CHO) ja konjugoitu MX-DTPAkelaattiin 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Valmisteyhdistelmä radioaktiivista infuusionestettä varten (injektiopulloissa): 3,2 mg ibritumomabitiuksetaania natriumkloridiliuoksessa 2 ml natriumasetaattiliuosta 10 ml puskuriliuosta: ihmisen albumiini-infuusioneste, dinatriumfosfaattidodekahydraatti, natriumhydroksidi, kaliumdivetyfosfaatti, kaliumkloridi, penteettihappo, laimennettu kloorivetyhappo, injektionesteisiin käytettävä vesi Tyhjä injektiopullo reaktiota varten (10 ml) 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Valmiste tulee yhdistää yttrium-90:een ennen kun se annetaan laskimoon. Katso yttrium-90- valmisteen valmisteyhteenvedon kohta "Käyttö- ja käsittelyohjeet".. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN Radioaktiivista lääkevalmistetta saavat käsitellä vain ko. tehtävään valtuutetut henkilöt. 21

8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. (KK/VVVV) 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Säilytä alkuperäispakkauksessa valmisteen suojaamiseksi valoa vastaan. Radioaktiivisen merkitsemisen jälkeen: Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa) ja valolta suojattuna. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Schering AG, 13342 Berliini, Saksa 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/1/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 22

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: {PAKKAUSTYYPPI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Ibritumomabitiuksetaaniliuos 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. (KK/VVVV) 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 3,2 mg/2 ml 23

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: {PAKKAUSTYYPPI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Natriumasetaattiliuos 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. (KK/VVVV) 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 2 ml 24

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: {PAKKAUSTYYPPI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Puskuriliuos 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. (KK/VVVV) 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 10 ml 25

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: {PAKKAUSTYYPPI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Reaktioinjektiopullo 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. (KK/VVVV) 4. ERÄNUMERO Erä {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ tyhjä 26

B. PAKKAUSSELOSTE 27

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin Sinulle annetaan tätä lääkettä. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivatkin samoja kuin sinulla. Tässä pakkausselosteessa käsitellään seuraavia asioita: 1. Mikä Zevalin-valmiste on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin sinulle annetaan Zevalin-valmistetta 3. Miten Zevalin-valmistetta käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Zevalin-valmisteen säilyttäminen 6. Muuta tietoa Zevalin 1,6 mg/ml Valmisteyhdistelmä radioaktiivista infuusionestettä varten Ibritumomabitiuksetaani Vaikuttava aine on ibritumomabitiuksetaani (3,2 mg/2 ml). Muut aineet ovat natriumkloridi, natriumasetaatti, natriumhydroksidi, ihmisen albumiiniinfuusioneste, dinatriumfosfaattidodekahydraatti, kaliumdivetyfosfaatti, kaliumkloridi, laimennettu kloorivetyhappo, penteettihappo ja injektionesteisiin käytettävä vesi. Myyntiluvan haltija ja valmistaja: Schering AG, 13342 Berliini, Saksa 1. Mikä Zevalin-valmiste on ja mihin sitä käytetään Zevalin on valmisteyhdistelmä radioaktiivisen, yttrium-90-merkityn ibritumomabitiuksetaaniinfuusionesteen valmistusta varten. Zevalin kuuluu lääkeryhmään nimeltä selektiiviset monoklonaaliset vasta-aineet. Näiden vaikutukset kohdistuvat tiettyihin elimistön soluihin. Zevalin on valmisteyhdistelmä, joka sisältää 4 injektiopulloa. Valmistetta käytetään yhdessä radioaktiivisen aineen yttriumin kanssa, joka antaa Zevalin-valmisteelle pienen radioaktiivisen latauksen kuljetettavaksi kohdesoluihin. Zevalin-valmistetta käytetään non-hodgkinin-lymfooman hoitoon. Non-Hodgkinin-lymfooma on pahanlaatuinen imusolujen, tiettyjen valkosolujen, sairaus. Zevalin-valmistetta käytetään silloin, kun tauti on uusiutunut tai kun aiempi hoito ei ole tehonnut. Imusolut ovat veren valkosoluja, jotka normaalisti suojaavat elimistöä taudeilta. Non-Hodgkininlymfoomaa sairastavilla potilailla on liikaa poikkeavia imusoluja, jotka eivät toimi kunnolla ja jotka voivat syrjäyttää luuytimessä ja veressä olevat terveet imusolut. Seurauksena voi olla infektioita, anemiaa, mustelmanmuodostusta, voimakasta verenvuotoa tai jopa elinvaurio. Sairaus saattaa myös aiheuttaa imusolmukkeiden ja muiden elinten, kuten maksan ja pernan, suurenemista. Zevalin on täsmähoito, jonka vaikutus kohdistuu epänormaaleihin valkosoluihin. Yhdistettynä radioaktiiviseen aineeseen yttriumiin Zevalin vie pieniä annoksia radioaktiivisuutta pahanlaatuisten solujen kasvukohtiin ja tuhoaa ne. 2. Ennen kun sinulle annetaan Zevalin-valmistetta Sinulle ei pidä antaa Zevalin-valmistetta: 28

- jos olet yliherkkä vaikuttavalle aineelle (ibritumomabitiuksetaani), yttriumkloridille, hiiren proteiinille tai jollekin Zevalin-valmisteen aineosalle. Ks. luettelo varjostetulla alueella, yläoikealla. Jos uskot tämän koskevan sinua, kerro siitä lääkärillesi. - jos olet raskaana tai epäilet olevasi raskaana; Sinulle ei saa antaa Zevalin-valmistetta, jos olet raskaana; ks. tarkemmat ohjeet, kauimmaisena oikealla. - jos imetät; Sinulle ei saa antaa Zevalin-valmistetta, jos imetät; ks. tarkemmat ohjeet, kauimmaisena oikealla; kerro asiasta lääkärillesi. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa seuraavissa tilanteissa: Lääkärisi harkitsee huolellisesti, määrääkö hän sinulle Zevalin-valmistetta: - jos neljännes tai suurempi osa luuytimestäsi sisältää pahanlaatuisia soluja - jos olet aiemmin saanut sädehoitoa yli neljännekseen luuytimestäsi - jos verihiutaleiden määrä on sinulla alle 100 000/mm 3 tai valkosolujen määrä alle 1500/mm 3 - jos sinulle on aiemmin tehty luuydin- tai kantasolusiirto. Jos Sinulle on aiemmin annettu muita vasta-ainehoitoja, Sinulla saattaa olla lisääntynyt riski saada allerginen reaktio (yliherkkyysreaktio), minkä vuoksi Sinulta mahdollisesti tutkitaan tietyt vasta-aineet ennen Zevalin-hoidon aloittamista. Lääkärisi kertoo, koskeeko tämä sinua. Jos lääkärisi harkitsee sinulle jotain toista vasta-ainehoitoa Zevalin-hoidon jälkeen, kerro hänelle, että sinua on aiemmin hoidettu Zevalin-valmisteela. Se auttaa välttämään mahdolliset allergiset reaktiot (yliherkkyysreaktiot). Rokotteilla, erityisesti eläviä viruksia sisältävillä rokotteilla, tehtävän immunisaation turvallisuutta Zevalin-hoidon jälkeen ei ole tutkittu. Potilaiden kykyä kehittää vaste jollekin rokotteelle ei ole myöskään tutkittu. Zevalin-valmistetta ei anneta lapsille eikä nuorille Zevalin-valmisteen turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja nuorilla ei ole tutkittu. Ajaminen ja koneiden käyttö Zevalin voi vaikuttaa ajokykyyn ja työvälineiden ja koneiden käyttökykyyn, koska sen haittavaikutuksena esiintyy erittäin yleisesti huimausta. Ole varovainen äläkä yritä ajaa autoa tai käyttää koneita ennen kuin olet varma, että lääke ei vaikuta toimintakykyysi. Muiden lääkkeiden käyttö Kerro lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä. Muista mainita myös ilman reseptiä ostamasi lääkkeet. 3. Miten Zevalin-valmistetta käytetään Zevalin-valmistetta antaa Sinulle kokenut ammattilainen, ja sitä käsittelee pätevä henkilökunta sairaalassa. Ennen kuin Sinulle annetaan Zevalin-valmistetta, saatvalmisteen tehon parantamiseksi toista lääkeainetta nimeltään rituksimabi. Kaksi ensimmäistä infuusiota, jotka Sinulle annetaan, ovat itse asiassa rituksimabia. Sinun tulee käydä sairaalassa 2 kertaa, viikon välein. - Ensimmäisellä käynnillä (päivä 1) sinulle annetaan o yksi rituksimabi-infuusio. - Toisella käynnillä (päivä 8) sinulle annetaan 29

o o yksi rituksimabi-infuusio ja heti sen jälkeen yksi Zevalin-infuusio. Sinulle annetaan siis kaiken kaikkiaan 3 infuusiota, minkä jälkeen hoito on ohi. Infuusio tarkoittaa sitä, että lääke annetaan tiputuksena laskimoon. Zevalin-infuusio kestää yleensä noin 10 minuuttia. Rituksimabi-infuusioiden antaminen voi kestää 1-2 tuntia. Kuinka paljon Zevalin-liuosta annetaan Lääkäri laskee sinulle annettavan yksilöllisen annoksen, joka riippuu sinun painosta ja verihiutaleiden määrästä. Zevalin-valmisteen antamisen jälkeen Zevalin-hoidon aikana elimistöösi kohdistuva säteilymäärä on pienempi kuin altistus sädehoidon yhteydessä. Tämän tyyppisellä radioaktiivisuudella ei ole suoraa radioaktiivista vaikutusta potilaan elimistön ulkopuolella. Et siis altista muita ihmisiä säteilylle. Pieni osa radioaktiivisuudesta poistuu elimistöstäsi virtsan kautta. Loppu hajoaa elimistössä eikä radioaktiivisuudesta jää jäämiä. Radioaktiivisuuden vuoksi tulee huolehtia yhdestä yksinkertaisesta varotoimenpiteestä: - Pese kätesi erityisen huolellisesti virtsaamisen jälkeen viikon ajan Zevalin-infuusion jälkeen. - Lääkärisi ottaa Sinulta säännöllisesti verinäytteitä verihiutale- ja valkosolumäärien seuraamiseksi. Verihiutaleiden ja valkosolujen määrät ovat usein alentuneet noin 60 päivää hoidon aloittamisen jälkeen. Tässä yhteydessä lääkärisi varmistaa, että kaikki tarpeelliset toimenpiteet tehdään, jos infektioita esiintyy. Varotoimet raskauden varalta - Jos voit tulla raskaaksi, Sinun tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää (esim. ehkäisytabletteja, kondomia tai kierukkaa). Raskauden mahdollisuus tulee sulkea pois ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana sekä yhden vuoden ajan hoidon jälkeen. - Zevalin-valmistetta saaneiden miesten, jotka voivat tulla isäksi, tulee käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana sekä yhden vuoden ajan hoidon jälkeen. Imetys - Keskustele lääkärisi kanssa ennen kuin aloitat imettämisen hoidon jälkeen, koska vasta-aineet erittyvät äidinmaitoon. 4. Mahdolliset haittavaikutukset Zevalin-valmisteella voi olla haittavaikutuksia, ja suurimmalla osalla sitä käyttävistä potilaista voidaan odottaa ilmenevän joitakin niistä. Koska monet haittatapahtumat muistuttavat sairauden oireita, ei aina voida olla varmoja, johtuvatko kliinisissä tutkimuksissa havaitut vaikutukset Zevalin-valmisteesta vai eivät. - Jos olet huolissasi jostakin näistä haittavaikutuksista, kysy lääkäriltäsi neuvoa. Alla on lueteltuina mahdolliset haittatapahtumat elinryhmittäin ja esiintymistiheyden mukaan. Erittäin yleinen: esiintyy 10:llä tai useammalla ihmisellä 100:sta. Yleinen: esiintyy 1-10 ihmisellä 100:sta. Melko harvinainen: esiintyy harvemmin kuin yhdellä ihmisellä 100:sta. Koko elimistö Erittäin yleinen: Heikotus, vilunväristykset, kuume, bakteeri-infektio, päänsärky, kipu, nielun ärsytys, vatsakipu, selkäkipu. Yleinen: Punoitus, yleinen huonovointisuus; rintakipu tai kipu kaulan, kainalon, lantion tai kasvaimen alueella; vatsan turvotus; flunssankaltaiset oireet; sieni-infektiot (esim. hiivasieni); elimistön eri osia, esim. nenää ja suuta, peittävien limakalvojen häiriöt; allergiset reaktiot. 30

Melko harvinainen: Vilustumisenkaltaiset oireet, matala ruumiinlämpö, kylkikipu; tahaton vaurio; ihon kuumoitus, aristus ja punoitus (joskus kuume). Sydän ja verenkiertoelimistö Yleinen: Verenpaineen aleneminen/kohoaminen, sydämen tiheälyöntisyys tai epäsäännöllisyys, kalpeus. Melko harvinainen: Sydämen lyöntitiheyden muutokset, sydän- ja verenkiertohäiriö, kammiolisälyönnit, rintakipu, sydänlihassairaus, verisuonihäiriöt sydämessä ja sen ympärillä mukaan lukien veritulpat ja verenkiertohäiriö; sydänvaivat, jotka aiheuttavat nesteen kertymistä sääriin ja jalkateriin; verenvuoto, pyörtyminen, migreeni; keuhkoveritulppa, laskimoiden turvotus ja punoitus, verisuonten laajeneminen, laskimopaineen nousu. Ruoansulatuskanava, maksa ja sappi Erittäin yleinen: Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ruokahaluttomuus. Yleinen: Suun kuivuus, suukipu, ienverenvuoto; ummetus, ruoansulatushäiriöt; peräsuolen verenvuoto, mustat ulosteet, ruoansulatuskanavan häiriöt. Melko harvinainen: Suun sienitulehdus, suun haavaumat, turvonneet ja verta vuotavat ikenet, hammasvaivat; turvonnut, punainen tai aristava kieli ja muut kielivaivat; nielemisvaikeudet, ruokatorvitulehdus, vatsavaivat, vatsan ympärille kertyneestä nesteestä johtuva turvotus, röyhtäily, ilmavaivat, lisääntynyt ruokahalu; keltaisuus, poikkeava maksan toiminta tai maksan vajaatoiminta, ruoansulatuskanavan tai sappiteiden tulehdus; ruoansulatuskanavan verenvuoto tai tukos; tunne, että suoli ei tyhjene kokonaan, muut peräsuolivaivat. Veri- ja imusuonisto Erittäin yleinen: Mustelmanmuodostus, verihiutaleiden, punasolujen tai valkosolujen alhaisempi määrä. Yleinen: Verenpurkaumat, punasolujen vajaus, valkosolujen väheneminen ja siitä johtuva kuume. Melko harvinainen: Turvonneet kaulan rauhaset, punasolujen hajoaminen, ihon ja huulten sinerrys, valkosolujen lisääntyminen, imusuonitulehdus, kaikkien verisolujen niukkuus, minkä seurauksena mahdollisesti väsymys, usein toistuvat tulehdukset, verenvuoto ja kuume; immuunipuolustusproteiinien muutokset. Injektiokohta Yleinen: Injektiokohdan kipu. Melko harvinainen: Injektiokohdan turvotus, punoitus, kuumoitus ja kipu sekä verenvuoto. Aineenvaihdunta Yleinen: Nesteen kertymisen aiheuttama turvotus käsivarsissa, säärissä ja muissa kudoksissa; kasvojen, huulten, suun, kielen tai kurkun turvotus; nestehukka, verensokerin nousu, maksaentsyymien nousu, eräiden veriarvojen muutokset, laihtuminen. Melko harvinainen: Kuihtuminen, painonnousu, alhainen verensokeri, kohonneet veren rasva-arvot, jano. Luut, nivelet ja lihakset Erittäin yleinen: Nivelkipu. Yleinen: Lihaskipu, luukipu, jalkojen lihaskrampit, lihasheikkous. Melko harvinainen: Helposti murtuvat luut, nivel- tai jännevaivat, niveltulehdus. Hermosto ja aistit Erittäin yleinen: Huimaus. Yleinen: Ahdistus, unettomuus, masennus, pistely, heikentynyt tunto, uneliaisuus, verisuonten laajeneminen, sidekalvotulehdus, näköhäiriöt, poikkeava tai haparoiva kävely. Melko harvinainen: Kiihtymys, emotionaalinen häiriö, sekavuus, poikkeuksellinen yliaktiivisuus, hermostuneisuus; vapina, kouristus, nykinä, koordinaatiohäiriö; aivotoiminnan häiriö, ajatushäiriö, kovakalvonalainen verenvuoto; vaikea hermosärky tai -tulehdus, puhehäiriö, huimaus; kaksoiskuvat, silmäkipu, kaihi, kuiva silmä, verkkokalvon verenvuoto, sarveiskalvotulehdus, kyynelvuodon häiriö; 31