LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Helixate NexGen 250 IU Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Rekombinantti hyytymistekijä VIII, 250 IU/injektiopullo INN: oktokogialfa Rekombinantti hyytymistekijä VIII on tuotettu hamsterinpoikasen munuaissoluissa, joiden perintötekijöihin on liitetty ihmisen veren hyytymistekijä VIII:n valmistusta ohjaava geeni. Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi Mukana seuraavaan 2,5 ml:an injektionesteisiin käytettävää vettä liuotettu valmiste sisältää noin 100 IU oktokogialfaa/ml. Vahvuus (IU) määritetään käyttämällä yksivaiheista hyytymismääritystä FDA Mega -standardin suhteen, joka oli kalibroitu IU:na WHO standardin suhteen. Spesifinen aktiivisuus on noin 4000 IU/mg proteiinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 2
4.1 Käyttöaiheet Verenvuodon hoito ja ehkäisy hemofilia A:sta (synnynnäinen hyytymistekijä VIII:n puute) kärsivillä potilailla. Valmiste ei sisällä von Willebrand -tekijää, joten sitä ei ole tarkoitettu von Willebrandin taudin hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Tekijä VIII:n yksikköinä on käytetty kansainvälistä yksikköä (IU), joka on suhteutettu voimassaolevaan tekijä VIII -valmisteita koskevaan WHO:n standardiin. Plasman tekijä VIII - aktiivisuus ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa plasman tekijä VIII:n kansainväliseen standardiin). Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII -aktiivisuutta vastaa tekijä VIII:n määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa. Vaadittavan tekijä VIII -annostuksen laskeminen perustuu kokemusperäiseen havaintoon siitä, että 1 kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII:aa painokiloa kohti nostaa plasman tekijä VIII -aktiivisuutta 1,5%-2,5%:lla normaalista aktiivisuudesta. Tarvittava annostus määritetään seuraavan kaavan avulla: 3
I. Tarvittava annos (IU) = paino (kg) x haluttu tekijä VIII -tason nousu (% normaalista) x 0,5 II. Odotettu tekijä VIII -tason nousu (% normaalista) = 2 x annos (IU) paino (kg) Annostus ja korvaushoidon kesto on sovitettava yksilöllisesti potilaan tarpeen mukaan (siihen vaikuttavat potilaan paino, hemofilian vaikeusaste, vuodon sijainti ja runsaus, vasta-ainetitteri ja haluttu tekijä VIII -taso). Annostaulukossa on esitetty ohjeelliset veren hyytymistekijä VIII:n minimitasot. Tekijä VIII:n aktiivisuus ei saisi laskea näissä vuototyypeissä taulukossa esitetyn tason alapuolelle (% normaalista) vastaavana hoitojakson aikana: Vuodon voimakkuus/kirurginen toimenpide Tarvittava tekijä VIII -taso (%) (IU/dl) Antotiheys (tunti)/ Hoidon kesto (päivä) 1. VERENVUOTO Varhaisvaiheen nivelvuoto, lihaksen tai suuontelon vuoto 20-40 Toistetaan 12-24 tunnin välein. Vähintään vuorokauden ajan kunnes kipuna ilmenevä vuotoepisodi on mennyt ohi tai paraneminen tapahtunut. Suurehko vuoto nivelonteloon, lihaksen vuoto tai hematooma 30-60 Infuusio toistetaan 12-24 tunnin välein 3-4 vuorokauden ajan tai pitempään kunnes kipu ja vaivat lakkaavat. Henkeä uhkaavat vuodot kuten kallonsisäinen vuoto, nielun vuoto ja vaikea vatsaontelon vuoto. 60-100 Infuusio toistetaan 8-24 tunnin välein kunnes uhka poistuu 4
2. LEIKKAUS Pieni kuten hampaanpoisto 30-60 24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan kunnes paraneminen on tapahtunut. Suuri 80-100 (pre- ja postoperatiivisesti) Infuusio toistetaan 8-24 tunnin välein kunnes haava on parantunut asianmukaisesti, ja hoitoa jatketaan vielä 7 vuorokautta jotta hyytymistekijä VIIIaktiivisuus pysyy 30-60 % tasolla. Käytettävä annos ja antotiheys tulee aina sovittaa yksilöllisesti kliinisen tehon mukaan. Tietyissä olosuhteissa saatetaan tarvita laskemalla arvioitua suurempia annoksia, erityisesti aloitusannokseksi. Hoidon aikana suositellaan asianmukaista tekijä VIII -pitoisuuksien määrittämistä annettavan annoksen ja infuusioiden antotiheyden määrittämiseksi. Erityisesti suurten leikkaustoimenpiteiden yhteydessä on korvaushoidon täsmällinen seuranta hyytymistekijämääritysten (plasman tekijä VIII - aktiivisuus) avulla välttämätöntä. Vaste tekijä VIII:lle voi vaihdella yksilöllisesti siten, että saavutettavat pitoisuudet ja puoliintumisajat ovat eri yksilöillä erilaisia. Säännölliseen vuotoprofylaksiin vaikeassa hemofilia A:ssa Helixate NexGenin annostus on 20-60 IU painokiloa kohti 2-3 päivän välein. Joissain tapauksissa, erityisesti nuorilla potilailla, voi olla tarpeen käyttää lyhyempiä antovälejä tai suurempia annoksia. Tietoa on saatu 61:n alle 6 vuotiaan lapsen hoidosta. Potilaat, joilla on tekijä VIII inhibiittoreita Potilaita tulee seurata tekijä VIII:n estäjien kehittymisen varalta. Jos odotettua plasman tekijä VIII - aktiivisuutta ei saavuteta, tai jos vuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on määritettävä tekijä VIII:n estäjätaso. Jos estäjää on alle 10 BU/ml (Bethesda-yksikköä), rekombinantti hyytymistekijä VIII:n lisäannos voi neutraloida estäjän ja mahdollistaa kliinisesti tehokkaan Helixate NexGen -hoidon jatkamisen. Estäjän esiintyessä tarvittavat annokset kuitenkin vaihtelevat ja ne on sovitettava kliinisen vasteen ja plasman tekijä VIII -aktiivisuuden seurannan perusteella. Jos potilaan estäjäpitoisuus on yli 10 BU tai anamnestisesti vaste on voimakas, tulisi harkita (aktivoidun) protrombiinikompleksikonsentraatin tai rekombinantin aktivoidun tekijä VII (rfviia) -valmisteen käyttöä. Tällaisten potilaiden hoito kuuluu aina lääkärille, jolla on kokemusta hemofiliapotilaiden hoidosta. Antotapa Valmiste liuotetaan kohdan 6.6 mukaisesti. Helixate NexGen injisoidaan laskimoon usean minuutin aikana. Antonopeus määräytyy sen mukaan, mikä potilaalle on mukavinta (suurin infuusionopeus: 2 ml/min). 4.3 Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, hiiren tai hamsterin proteiineille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 5
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaiden tulisi olla tietoisia siitä, että infuusion aikana mahdollisesti esiintyvä ahdistava tunne rinnassa, huimaus, lievä hypotensio ja pahoinvointi voivat olla varoittavia merkkejä yliherkkyydestä ja ne voivat edeltää anafylaktisia reaktioita. Tarvittaessa tulee aloittaa sekä oireenmukainen hoito että yliherkkyysreaktioiden hoito. Jos potilas saa allergisen tai anafylaktisen reaktion, tulee injektion/infuusion anto lopettaa välittömästi. Šokkitapauksissa normaalit lääketieteelliset šokin hoitoohjeet tulee huomioida. Neutraloivien vasta-aineiden (estäjien) muodostus tekijä VIII:lle on tunnettu hemofilia A:n hoitokomplikaatio. Nämä estäjät ovat aina IgG-immunoglobuliineja tekijä VIII:n prokoagulanttiaktiivisuutta vastaan, ja niiden määrä ilmaistaan modifioituina Bethesda-yksiköinä millilitrassa plasmaa (BU/ml). Estäjien kehittymisriski korreloi tekijä VIII -altistukseen ja riski on suurin ensimmäisten 20 altistuspäivän aikana. Estäjiä kehittyy harvoin ensimmäisten 100 altistuspäivän jälkeen. rekombinantti hyytymistekijä VIII -hoitoa saavia potilaita tulee seurata huolellisesti estäjien kehittymisen varalta asianmukaisen kliinisen seurannan ja laboratoriokokeiden avulla. Ks. myös 4.8 Haittavaikutukset. 6
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Helixate NexGenilla ei ole tunnettuja yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Helixate NexGenilla ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia eläimillä. Koska hemofilia A:n esiintyminen naisilla on harvinaista, ei kokemusta Helixate NexGenin käytöstä raskauden ja imettämisen aikana ole. Sen vuoksi Helixate NexGenia tulisi käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Mitään vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Helixate NexGenin annon yhteydessä on harvoissa tapauksissa havaittu lieviä tai kohtalaisia haittavaikutuksia. Näitä olivat ihottuma/kutina, paikalliset reaktiot injisointikohdassa (esim. kirvely, ohimenevä punoitus), yliherkkyysreaktiot, (esim. huimaus, pahoinvointi, rintakipu/sairaudentunne, vähäinen verenpaineen lasku) ja epätavallinen maku suussa. Myöskään anafylaktisen sokin mahdollisuutta ei voida täysin sulkea pois. Neutraloivien tekijä VIII:n vasta-aineiden (estäjien) muodostus on tunnettu komplikaatio hoidettaessa hemofilia A -potilaita. Rekombinanttihyytymistekijä VIII:a sisältävillä valmisteilla tehdyissä tutkimuksissa on tekijä VIII:n estäjien muodostumista todettu pääasiassa aiemmin hoitamattomilla hemofiliapotilailla. Sen vuoksi potilaita tulisi seurata huolellisesti tekijä VIII:n estäjien muodostumisen varalta säännöllisten kliinisten arviointien ja laboratoriokokeiden avulla. Kliinisissä tutkimuksissa potilaille ei kehittynyt kliinisesti merkittäviä vasta-ainepitoisuuksia valmisteen sisältämille hyvin pienille määrille hiiren ja hamsterin proteiinia. Allergisten reaktioiden mahdollisuutta valmisteen aineosille ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois tietyillä alttiilla potilailla (ks. kohdat 4.3. ja 4.4). 4.9 Yliannostus Rekombinantin hyytymistekijä VIII:n yliannostuksen oireista ei ole ilmoituksia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02B D02 Tekijä VIII/von Willebrandin tekijä (vwf) -kompleksi käsittää kaksi molekyyliä (tekijä VIII ja vwf), joiden fysiologinen tehtävä on erilainen. Hemofiliapotilaalle annettaessa tekijä VIII sitoutuu vwftekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitunut tekijä VIII toimii aktivoituneen tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoituneeksi tekijä X:ksi. Aktivoitunut tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytyminen voi tapahtua. Hemofilia A on sukupuoleen sidottu perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu tekijä VIII:C -puutoksesta ja aiheuttaa voimakasta vuotoa niveliin, lihaksiin ja sisäelimiin, joko spontaanisti tai vamman tai leikkauksen seurauksena. Korvaushoidon ansiosta tekijä VIII:n tasot kohoavat, jolloin tekijän puutos ja vuototaipumus hetkellisesti korjaantuvat. 7
Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aptt) on tavallinen hyytymistekijä VIII:n biologisen aktiivisuuden määrityksessä käytetty in vitro -menetelmä. APTT on pidentynyt kaikilla hemofiliapotilailla. APTT:n on todettu normalisoituvan samalla tavoin Helixate NexGenin ja plasmasta eristetyn hyytymistekijä VIII -konsentraatin annon jälkeen. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikkien kirjattujen in vivo toipumisien analyysi aiemmin hoidetuilla potilailla osoitti, että keskimääräinen pitoisuuden nousu oli 2 % per yksi IU/kg Helixate NexGen -valmistetta. Tämä tulos on samanlainen kuin ihmisplasmasta peräisin olevaa tekijä VIII:ta käytettäessä on ilmoitettu. Helixate NexGenin annon jälkeen hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus vähenee eksponentiaalisesti (kaksitilamallin mukaisesti) ja sen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 15 tuntia. Tämä on samanlaista kuin plasmasta eristetyllä tekijä VIII:lla, jonka puoliintumisaika on keskimäärin noin 13 tuntia. Muut farmakokineettiset Helixate NexGenin parametrit ovat: keskimääräinen MRT 0-48 on noin 22 tuntia ja puhdistuma noin 160 ml/h. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkituilla koe-eläimillä (hiiri, rotta, kani ja koira) ei todettu akuutteja tai subakuutteja Helixate NexGenista johtuvia toksisia vaikutuksia edes käytettäessä suositeltuja terapeuttisia annoksia moninkertaisesti suurempia annoksia (suhteutettuna painoon). Oktokogialfalla ei ole tehty erityisiä toksisuustutkimuksia toistuvalla annolla (lisääntymistoksisuus, krooninen toksisuus tai karsinogeenisuus) kaikilla nisäkäslajeilla esiintyvän heterologisia valkuaisaineita vastaan kohdistuvan immuunivasteen vuoksi. Helixate NexGenin mutageenista potentiaalia ei ole tutkittu, koska mutageenisuutta ei ole todettu in vitro eikä in vivo Helixate NexGenin edeltäjillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine Glysiini Natriumkloridi Kalsiumkloridi Histidiini Sakkaroosi Liuotin Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa. Vain mukana olevia antolaitteita saa käyttää, koska ihmisen hyytymistekijä VIII:n imeytyminen joidenkin infuusiolaitteiden sisäpintoihin voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen. 6.3 Kestoaika 23 kuukautta. Käyttövalmis liuos on käytettävä välittömästi. 8
6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C. Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Poikkeustapauksissa valmiste voidaan säilyttää alkuperäispakkauksessa huoneenlämmössä (alle 25 C) enintään 2 kuukauden ajan. Tällöin valmiste vanhenee 2 kuukauden kuluttua. Kyseinen uusi kestoajan päättymispäivämäärä on merkittävä ulkopakkauksen yläreunaan. Käyttövalmista liuosta ei saa säilyttää kylmässä. Valmiste on käytettävä kerralla. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Helixate NexGen -pakkauksen sisältö: yksi injektiopullo (10 ml kirkas injektiopullo tyypin 1 lasia, lateksiton harmaa bromobutyylikumitulppa ja alumiinisuoja), sisältää injektiokuiva-aineen yhden injektiopullon liuotinta (10 ml kirkas injektiopullo tyypin 2 lasia, lateksiton harmaa klorobutyylikumitulppa ja alumiinisuoja). lisäksi pakkaus, jossa on: - 1 siirtokanyyli - 1 suodatinneula - 1 injektiokanyyli/letku - 1 muovinen kertakäyttöruisku (5 ml) - 2 steriiliä kertakäyttöistä desinfektiopyyhettä 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Helixate NexGenin pakkausselosteessa on tarkka kuvilla varustettu käyttöohje käyttövalmiin liuoksen valmistukseen ja antoon. Helixate NexGen injektiokuiva-aine liuotetaan vain pakkauksessa olevaan liuottimeen (2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) steriilin siirtokanyylin avulla. Pulloa sekoitetaan pyörivällä liikkeellä varovasti, kunnes kaikki jauhe on liuennut. Helixate NexGenia ei saa käyttää jos liuoksessa on hiukkasia tai sameutta. Valmis liuos vedetään pakkauksessa olevan steriilin suodatinneulan läpi steriiliin kertakäyttöruiskuun (molemmat pakkauksessa). Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer AG D-51368 Leverkusen Saksa 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 9
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Helixate NexGen 500 IU Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Rekombinantti hyytymistekijä VIII, 500 IU/injektiopullo INN: oktokogialfa Rekombinantti hyytymistekijä VIII on tuotettu hamsterinpoikasen munuaissoluissa, joiden perintötekijöihin on liitetty ihmisen veren hyytymistekijä VIII:n valmistusta ohjaava geeni. Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi Mukana seuraavaan 2,5 ml:an injektionesteisiin käytettävää vettä liuotettu valmiste sisältää noin 200 IU oktokogialfaa/ml. Vahvuus (IU) määritetään käyttämällä yksivaiheista hyytymismääritystä FDA Mega -standardin suhteen, joka oli kalibroitu IU:na WHO standardin suhteen. Spesifinen aktiivisuus on noin 4000 IU/mg proteiinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 10
4.1 Käyttöaiheet Verenvuodon hoito ja ehkäisy hemofilia A:sta (synnynnäinen hyytymistekijä VIII:n puute) kärsivillä potilailla. Valmiste ei sisällä von Willebrand -tekijää, joten sitä ei ole tarkoitettu von Willebrandin taudin hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Tekijä VIII:n yksikköinä on käytetty kansainvälistä yksikköä (IU), joka on suhteutettu voimassaolevaan tekijä VIII -valmisteita koskevaan WHO:n standardiin. Plasman tekijä VIII - aktiivisuus ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa plasman tekijä VIII:n kansainväliseen standardiin). Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII -aktiivisuutta vastaa tekijä VIII:n määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa. Vaadittavan tekijä VIII -annostuksen laskeminen perustuu kokemusperäiseen havaintoon siitä, että 1 kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII:aa painokiloa kohti nostaa plasman tekijä VIII -aktiivisuutta 1,5%-2,5%:lla normaalista aktiivisuudesta. Tarvittava annostus määritetään seuraavan kaavan avulla: 11
I. Tarvittava annos (IU) = paino (kg) x haluttu tekijä VIII -tason nousu (% normaalista) x 0,5 II. Odotettu tekijä VIII -tason nousu (% normaalista) = 2 x annos (IU) paino (kg) Annostus ja korvaushoidon kesto on sovitettava yksilöllisesti potilaan tarpeen mukaan (siihen vaikuttavat potilaan paino, hemofilian vaikeusaste, vuodon sijainti ja runsaus, vasta-ainetitteri ja haluttu tekijä VIII -taso). Annostaulukossa on esitetty ohjeelliset veren hyytymistekijä VIII:n minimitasot. Tekijä VIII:n aktiivisuus ei saisi laskea näissä vuototyypeissä taulukossa esitetyn tason alapuolelle (% normaalista) vastaavana hoitojakson aikana: Vuodon voimakkuus/kirurginen toimenpide Tarvittava tekijä VIII -taso (%) (IU/dl) Antotiheys (tunti)/ Hoidon kesto (päivä) 3. VERENVUOTO Varhaisvaiheen nivelvuoto, lihaksen tai suuontelon vuoto 20-40 Toistetaan 12-24 tunnin välein. Vähintään vuorokauden ajan, kunnes kipuna ilmenevä vuotoepisodi on mennyt ohi tai paraneminen tapahtunut. Suurempi vuoro nivelonteloon, lihaksen vuoto tai hematooma 30-60 Infuusio toistetaan 12-24 tunnin välein 3-4 vuorokauden ajan tai pitempään kunnes kipu ja vaivat lakkaavat. Henkeä uhkaavat vuodot kuten kallonsisäinen vuoto, nielun vuoto ja vaikea vatsaontelon vuoto. 60-100 Infuusio toistetaan 8-24 tunnin välein kunnes uhka poistuu 12
4. LEIKKAUS Pieni kuten hampaanpoisto 30-60 24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan kunnes paraneminen on tapahtunut. Suuri 80-100 (pre- ja postoperatiivisesti) Infuusio toistetaan 8-24 tunnin välein kunnes haava on parantunut asianmukaisesti, ja hoitoa jatketaan vielä 7 vuorokautta jotta hyytymistekijä VIIIaktiivisuus pysyy 30-60 % tasolla. Käytettävä annos ja antotiheys tulee aina sovittaa yksilöllisesti kliinisen tehon mukaan. Tietyissä olosuhteissa saatetaan tarvita laskemalla arvioitua suurempia annoksia, erityisesti aloitusannokseksi. Hoidon aikana suositellaan asianmukaista tekijä VIII -pitoisuuksien määrittämistä annettavan annoksen ja infuusioiden antotiheyden määrittämiseksi. Erityisesti suurten leikkaustoimenpiteiden yhteydessä on korvaushoidon täsmällinen seuranta hyytymistekijämääritysten (plasman tekijä VIII - aktiivisuus) avulla välttämätöntä. Vaste tekijä VIII:lle voi vaihdella yksilöllisesti siten, että saavutettavat pitoisuudet ja puoliintumisajat ovat eri yksilöillä erilaisia. Säännölliseen vuotoprofylaksiin vaikeassa hemofilia A:ssa Helixate NexGenin annostus on 20-60 IU painokiloa kohti 2-3 päivän välein. Joissain tapauksissa, erityisesti nuorilla potilailla, voi olla tarpeen käyttää lyhyempiä antovälejä tai suurempia annoksia. Tietoa on saatu 61:n alle 6 vuotiaan lapsen hoidosta. Potilaat, joilla on tekijä VIII inhibiittoreita Potilaita tulee seurata tekijä VIII:n estäjien kehittymisen varalta. Jos odotettua plasman tekijä VIII - aktiivisuutta ei saavuteta, tai jos vuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on määritettävä tekijä VIII:n estäjätaso. Jos estäjää on alle 10 BU/ml (Bethesda-yksikköä), rekombinantti hyytymistekijä VIII:n lisäannos voi neutraloida estäjän ja mahdollistaa kliinisesti tehokkaan Helixate NexGen -hoidon jatkamisen. Estäjän esiintyessä tarvittavat annokset kuitenkin vaihtelevat ja ne on sovitettava kliinisen vasteen ja plasman tekijä VIII -aktiivisuuden seurannan perusteella. Jos potilaan estäjäpitoisuus on yli 10 BU tai anamnestisesti vaste on voimakas, tulisi harkita (aktivoidun) protrombiinikompleksikonsentraatin tai rekombinantin aktivoidun tekijä VII (rfviia) -valmisteen käyttöä. Tällaisten potilaiden hoito kuuluu aina lääkärille, jolla on kokemusta hemofiliapotilaiden hoidosta. Antotapa Valmiste liuotetaan kohdan 6.6 mukaisesti. Helixate NexGen injisoidaan laskimoon usean minuutin aikana. Antonopeus määräytyy sen mukaan, mikä potilaalle on mukavinta (suurin infuusionopeus: 2 ml/min). 4.3 Vasta-aiheet Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, hiiren tai hamsterin proteiineille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 13
4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaiden tulisi olla tietoisia siitä, että infuusion aikana mahdollisesti esiintyvä ahdistava tunne rinnassa, huimaus, lievä hypotensio ja pahoinvointi voivat olla varoittavia merkkejä yliherkkyydestä ja ne voivat edeltää anafylaktisia reaktioita. Tarvittaessa tulee aloittaa sekä oireenmukainen hoito että yliherkkyysreaktioiden hoito. Jos potilas saa allergisen tai anafylaktisen reaktion, tulee injektion/infuusion anto lopettaa välittömästi. Šokkitapauksissa normaalit lääketieteelliset šokin hoitoohjeet tulee huomioida. Neutraloivien vasta-aineiden (estäjien) muodostus tekijä VIII:lle on tunnettu hemofilia A:n hoitokomplikaatio. Nämä estäjät ovat aina IgG-immunoglobuliineja tekijä VIII:n prokoagulanttiaktiivisuutta vastaan, ja niiden määrä ilmaistaan modifioituina Bethesda-yksiköinä millilitrassa plasmaa (BU/ml). Estäjien kehittymisriski korreloi tekijä VIII -altistukseen ja riski on suurin ensimmäisten 20 altistuspäivän aikana. Estäjiä kehittyy harvoin ensimmäisten 100 altistuspäivän jälkeen. rekombinantti hyytymistekijä VIII -hoitoa saavia potilaita tulee seurata huolellisesti estäjien kehittymisen varalta asianmukaisen kliinisen seurannan ja laboratoriokokeiden avulla. Ks. myös 4.8 Haittavaikutukset. 14
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Helixate NexGenilla ei ole tunnettuja yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Helixate NexGenilla ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia eläimillä. Koska hemofilia A:n esiintyminen naisilla on harvinaista, ei kokemusta Helixate NexGenin käytöstä raskauden ja imettämisen aikana ole. Sen vuoksi Helixate NexGenia tulisi käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Mitään vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Helixate NexGenin annon yhteydessä on harvoissa tapauksissa havaittu lieviä tai kohtalaisia haittavaikutuksia. Näitä olivat ihottuma/kutina, paikalliset reaktiot injisointikohdassa (esim. kirvely, ohimenevä punoitus), yliherkkyysreaktiot, (esim. huimaus, pahoinvointi, rintakipu/sairaudentunne, vähäinen verenpaineen lasku) ja epätavallinen maku suussa. Myöskään anafylaktisen sokin mahdollisuutta ei voida täysin sulkea pois. Neutraloivien tekijä VIII:n vasta-aineiden (estäjien) muodostus on tunnettu komplikaatio hoidettaessa hemofilia A -potilaita. Rekombinanttihyytymistekijä VIII:a sisältävillä valmisteilla tehdyissä tutkimuksissa on tekijä VIII:n estäjien muodostumista todettu pääasiassa aiemmin hoitamattomilla hemofiliapotilailla. Sen vuoksi potilaita tulisi seurata huolellisesti tekijä VIII:n estäjien muodostumisen varalta säännöllisten kliinisten arviointien ja laboratoriokokeiden avulla. Kliinisissä tutkimuksissa potilaille ei kehittynyt kliinisesti merkittäviä vasta-ainepitoisuuksia valmisteen sisältämille hyvin pienille määrille hiiren ja hamsterin proteiinia. Allergisten reaktioiden mahdollisuutta valmisteen aineosille ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois tietyillä alttiilla potilailla (ks. kohdat 4.3. ja 4.4). 4.9 Yliannostus Rekombinantin hyytymistekijä VIII:n yliannostuksen oireista ei ole ilmoituksia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02B D02 Tekijä VIII/von Willebrandin tekijä (vwf) -kompleksi käsittää kaksi molekyyliä (tekijä VIII ja vwf), joiden fysiologinen tehtävä on erilainen. Hemofiliapotilaalle annettaessa tekijä VIII sitoutuu vwftekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitunut tekijä VIII toimii aktivoituneen tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoituneeksi tekijä X:ksi. Aktivoitunut tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytyminen voi tapahtua. Hemofilia A on sukupuoleen sidottu perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu tekijä VIII:C -puutoksesta ja aiheuttaa voimakasta vuotoa niveliin, lihaksiin ja sisäelimiin, joko spontaanisti tai vamman tai leikkauksen seurauksena. Korvaushoidon ansiosta tekijä VIII:n tasot kohoavat, jolloin tekijän puutos ja vuototaipumus hetkellisesti korjaantuvat. 15
Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aptt) on tavallinen hyytymistekijä VIII:n biologisen aktiivisuuden määrityksessä käytetty in vitro -menetelmä. APTT on pidentynyt kaikilla hemofiliapotilailla. APTT:n on todettu normalisoituvan samalla tavoin Helixate NexGenin ja plasmasta eristetyn hyytymistekijä VIII -konsentraatin annon jälkeen. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikkien kirjattujen in vivo toipumisien analyysi aiemmin hoidetuilla potilailla osoitti, että keskimääräinen pitoisuuden nousu oli 2 % per yksi IU/kg Helixate NexGen -valmistetta. Tämä tulos on samanlainen kuin ihmisplasmasta peräisin olevaa tekijä VIII:ta käytettäessä on ilmoitettu. Helixate NexGenin annon jälkeen hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus vähenee eksponentiaalisesti (kaksitilamallin mukaisesti) ja sen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 15 tuntia. Tämä on samanlaista kuin plasmasta eristetyllä tekijä VIII:lla, jonka puoliintumisaika on keskimäärin noin 13 tuntia. Muut farmakokineettiset Helixate NexGenin parametrit ovat: keskimääräinen MRT 0-48 on noin 22 tuntia ja puhdistuma noin 160 ml/h. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkituilla koe-eläimillä (hiiri, rotta, kani ja koira) ei todettu akuutteja tai subakuutteja Helixate NexGenista johtuvia toksisia vaikutuksia edes käytettäessä suositeltuja terapeuttisia annoksia moninkertaisesti suurempia annoksia (suhteutettuna painoon). Oktokogialfalla ei ole tehty erityisiä toksisuustutkimuksia toistuvalla annolla (lisääntymistoksisuus, krooninen toksisuus tai karsinogeenisuus) kaikilla nisäkäslajeilla esiintyvän heterologisia valkuaisaineita vastaan kohdistuvan immuunivasteen vuoksi. Helixate NexGenin mutageenista potentiaalia ei ole tutkittu, koska mutageenisuutta ei ole todettu in vitro eikä in vivo Helixate NexGenin edeltäjillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine Glysiini Natriumkloridi Kalsiumkloridi Histidiini Sakkaroosi Liuotin Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa. Vain mukana olevia antolaitteita saa käyttää, koska ihmisen hyytymistekijä VIII:n imeytyminen joidenkin infuusiolaitteiden sisäpintoihin voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen. 6.3 Kestoaika 23 kuukautta. Käyttövalmis liuos on käytettävä välittömästi. 16
6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C. Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Poikkeustapauksissa valmiste voidaan säilyttää alkuperäispakkauksessa huoneenlämmössä (alle 25 C) enintään 2 kuukauden ajan. Tällöin valmiste vanhenee 2 kuukauden kuluttua. Kyseinen uusi kestoajan päättymispäivämäärä on merkittävä ulkopakkauksen yläreunaan. Käyttövalmista liuosta ei saa säilyttää kylmässä. Valmiste on käytettävä kerralla. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Helixate NexGen -pakkauksen sisältö: yksi injektiopullo (10 ml kirkas injektiopullo tyypin 1 lasia, lateksiton harmaa bromobutyylikumitulppa ja alumiinisuoja), sisältää injektiokuiva-aineen yhden injektiopullon liuotinta (10 ml kirkas injektiopullo tyypin 2 lasia, lateksiton harmaa klorobutyylikumitulppa ja alumiinisuoja). lisäksi pakkaus, jossa on: - 1 siirtokanyyli - 1 suodatinneula - 1 injektiokanyyli/letku - 1 muovinen kertakäyttöruisku (5 ml) - 2 steriiliä kertakäyttöistä desinfektiopyyhettä 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Helixate NexGenin pakkausselosteessa on tarkka kuvilla varustettu käyttöohje käyttövalmiin liuoksen valmistukseen ja antoon. Helixate NexGen injektiokuiva-aine liuotetaan vain pakkauksessa olevaan liuottimeen (2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) steriilin siirtokanyylin avulla. Pulloa sekoitetaan pyörivällä liikkeellä varovasti, kunnes kaikki jauhe on liuennut. Helixate NexGenia ei saa käyttää jos liuoksessa on hiukkasia tai sameutta. Valmis liuos vedetään pakkauksessa olevan steriilin suodatinneulan läpi steriiliin kertakäyttöruiskuun (molemmat pakkauksessa). Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer AG D-51368 Leverkusen Saksa 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Helixate NexGen 1000 IU Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Rekombinantti hyytymistekijä VIII, 1000 IU/injektiopullo INN: oktokogialfa Rekombinantti hyytymistekijä VIII on tuotettu hamsterinpoikasen munuaissoluissa, joiden perintötekijöihin on liitetty ihmisen veren hyytymistekijä VIII:n valmistusta ohjaava geeni. Liuotin: Injektionesteisiin käytettävä vesi Mukana seuraavaan 2,5 ml:an injektionesteisiin käytettävää vettä liuotettu valmiste sisältää noin 400 IU oktokogialfaa/ml. Vahvuus (IU) määritetään käyttämällä yksivaiheista hyytymismääritystä FDA Mega -standardin suhteen, joka oli kalibroitu IU:na WHO standardin suhteen. Spesifinen aktiivisuus on noin 4000 IU/mg proteiinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten. 4. KLIINISET TIEDOT 18
4.1 Käyttöaiheet Verenvuodon hoito ja ehkäisy hemofilia A:sta (synnynnäinen hyytymistekijä VIII:n puute) kärsivillä potilailla. Valmiste ei sisällä von Willebrand -tekijää, joten sitä ei ole tarkoitettu von Willebrandin taudin hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Hoito tulee aloittaa hemofilian hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annostus Tekijä VIII:n yksikköinä on käytetty kansainvälistä yksikköä (IU), joka on suhteutettu voimassaolevaan tekijä VIII -valmisteita koskevaan WHO:n standardiin. Plasman tekijä VIII - aktiivisuus ilmaistaan joko prosentteina (suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa plasman tekijä VIII:n kansainväliseen standardiin). Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII -aktiivisuutta vastaa tekijä VIII:n määrää 1 ml:ssa normaalia ihmisen plasmaa. Vaadittavan tekijä VIII -annostuksen laskeminen perustuu kokemusperäiseen havaintoon siitä, että 1 kansainvälinen yksikkö (IU) tekijä VIII:aa painokiloa kohti nostaa plasman tekijä VIII -aktiivisuutta 1,5%-2,5%:lla normaalista aktiivisuudesta. Tarvittava annostus määritetään seuraavan kaavan avulla: 19
I. Tarvittava annos (IU) = paino (kg) x haluttu tekijä VIII -tason nousu (% normaalista) x 0,5 II. Odotettu tekijä VIII -tason nousu (% normaalista) = 2 x annos (IU) paino (kg) Annostus ja korvaushoidon kesto on sovitettava yksilöllisesti potilaan tarpeen mukaan (siihen vaikuttavat potilaan paino, hemofilian vaikeusaste, vuodon sijainti ja runsaus, vasta-ainetitteri ja haluttu tekijä VIII -taso). Annostaulukossa on esitetty ohjeelliset veren hyytymistekijä VIII:n minimitasot. Tekijä VIII:n aktiivisuus ei saisi laskea näissä vuototyypeissä taulukossa esitetyn tason alapuolelle (% normaalista) vastaavana hoitojakson aikana: Vuodon voimakkuus/kirurginen toimenpide Tarvittava Tekijä VIII -taso (%) (IU/dl) Antotiheys (tunti)/ Hoidon kesto (päivä) 5. VERENVUOTO Varhaisvaiheen nivelvuoto, lihaksen tai suuontelon vuoto 20-40 Toistetaan 12-24 tunnin välein. Vähintään vuorokauden ajan kunnes kipuna ilmenevä vuotoepisodi on mennyt ohi tai paraneminen tapahtunut. Suurehko vuoto nivelonteloon, lihaksen vuoto tai hematooma 30-60 Infuusio toistetaan 12-24 tunnin välein 3-4 vuorokauden ajan tai pitempään kunnes kipu ja vaivat lakkaavat. Henkeä uhkaavat vuodot kuten kallonsisäinen vuoto, nielun vuoto ja vaikea vatsaontelon vuoto. 60-100 Infuusio toistetaan 8-24 tunnin välein kunnes uhka poistuu 20
6. LEIKKAUS Pieni kuten hampaanpoisto 30-60 24 tunnin välein vähintään vuorokauden ajan kunnes paraneminen on tapahtunut. Suuri 80-100 (pre- ja postoperatiivisesti) Infuusio toistetaan 8-24 tunnin välein kunnes haava on parantunut asianmukaisesti, ja hoitoa jatketaan vielä 7 vuorokautta jotta hyytymistekijä VIIIaktiivisuus pysyy 30-60 % tasolla. Käytettävä annos ja antotiheys tulee aina sovittaa yksilöllisesti kliinisen tehon mukaan. Tietyissä olosuhteissa saatetaan tarvita laskemalla arvioitua suurempia annoksia, erityisesti aloitusannokseksi. Hoidon aikana suositellaan asianmukaista tekijä VIII -pitoisuuksien määrittämistä annettavan annoksen ja infuusioiden antotiheyden määrittämiseksi. Erityisesti suurten leikkaustoimenpiteiden yhteydessä on korvaushoidon täsmällinen seuranta hyytymistekijämääritysten (plasman tekijä VIII - aktiivisuus) avulla välttämätöntä. Vaste tekijä VIII:lle voi vaihdella yksilöllisesti siten, että saavutettavat pitoisuudet ja puoliintumisajat ovat eri yksilöillä erilaisia. Säännölliseen vuotoprofylaksiin vaikeassa hemofilia A:ssa Helixate NexGenin annostus on 20-60 IU painokiloa kohti 2-3 päivän välein. Joissain tapauksissa, erityisesti nuorilla potilailla, voi olla tarpeen käyttää lyhyempiä antovälejä tai suurempia annoksia. Tietoa on saatu 61:n alle 6 vuotiaan lapsen hoidosta. Potilaat, joilla on tekijä VIII inhibiittoreita Potilaita tulee seurata tekijä VIII:n estäjien kehittymisen varalta. Jos odotettua plasman tekijä VIII - aktiivisuutta ei saavuteta, tai jos vuotoa ei saada hallintaan asianmukaisella annoksella, on määritettävä tekijä VIII:n estäjätaso. Jos estäjää on alle 10 BU/ml (Bethesda-yksikköä), rekombinantti hyytymistekijä VIII:n lisäannos voi neutraloida estäjän ja mahdollistaa kliinisesti tehokkaan Helixate NexGen -hoidon jatkamisen. Estäjän esiintyessä tarvittavat annokset kuitenkin vaihtelevat ja ne on sovitettava kliinisen vasteen ja plasman tekijä VIII -aktiivisuuden seurannan perusteella. Jos potilaan estäjäpitoisuus on yli 10 BU tai anamnestisesti vaste on voimakas, tulisi harkita (aktivoidun) protrombiinikompleksikonsentraatin tai rekombinantin aktivoidun tekijä VII (rfviia) -valmisteen käyttöä. Tällaisten potilaiden hoito kuuluu aina lääkärille, jolla on kokemusta hemofiliapotilaiden hoidosta. Antotapa Valmiste liuotetaan kohdan 6.6 mukaisesti. Helixate NexGen injisoidaan laskimoon usean minuutin aikana. Antonopeus määräytyy sen mukaan, mikä potilaalle on mukavinta (suurin infuusionopeus: 2 ml/min). 4.3 Vasta-aiheet 21
Tunnettu yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, hiiren tai hamsterin proteiineille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Potilaiden tulisi olla tietoisia siitä, että infuusion aikana mahdollisesti esiintyvä ahdistava tunne rinnassa, huimaus, lievä hypotensio ja pahoinvointi voivat olla varoittavia merkkejä yliherkkyydestä ja ne voivat edeltää anafylaktisia reaktioita. Tarvittaessa tulee aloittaa sekä oireenmukainen hoito että yliherkkyysreaktioiden hoito. Jos potilas saa allergisen tai anafylaktisen reaktion, tulee injektion/infuusion anto lopettaa välittömästi. Šokkitapauksissa normaalit lääketieteelliset šokin hoitoohjeet tulee huomioida. Neutraloivien vasta-aineiden (estäjien) muodostus tekijä VIII:lle on tunnettu hemofilia A:n hoitokomplikaatio. Nämä estäjät ovat aina IgG-immunoglobuliineja tekijä VIII:n prokoagulanttiaktiivisuutta vastaan, ja niiden määrä ilmaistaan modifioituina Bethesda-yksiköinä millilitrassa plasmaa (BU/ml). Estäjien kehittymisriski korreloi tekijä VIII -altistukseen ja riski on suurin ensimmäisten 20 altistuspäivän aikana. Estäjiä kehittyy harvoin ensimmäisten 100 altistuspäivän jälkeen. rekombinantti hyytymistekijä VIII -hoitoa saavia potilaita tulee seurata huolellisesti estäjien kehittymisen varalta asianmukaisen kliinisen seurannan ja laboratoriokokeiden avulla. Ks. myös 4.8 Haittavaikutukset. 22
4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Helixate NexGenilla ei ole tunnettuja yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Helixate NexGenilla ei ole tehty lisääntymistä koskevia tutkimuksia eläimillä. Koska hemofilia A:n esiintyminen naisilla on harvinaista, ei kokemusta Helixate NexGenin käytöstä raskauden ja imettämisen aikana ole. Sen vuoksi Helixate NexGenia tulisi käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Mitään vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole havaittu. 4.8 Haittavaikutukset Helixate NexGenin annon yhteydessä on harvoissa tapauksissa havaittu lieviä tai kohtalaisia haittavaikutuksia. Näitä olivat ihottuma/kutina, paikalliset reaktiot injisointikohdassa (esim. kirvely, ohimenevä punoitus), yliherkkyysreaktiot, (esim. huimaus, pahoinvointi, rintakipu/sairaudentunne, vähäinen verenpaineen lasku) ja epätavallinen maku suussa. Myöskään anafylaktisen sokin mahdollisuutta ei voida täysin sulkea pois. Neutraloivien tekijä VIII:n vasta-aineiden (estäjien) muodostus on tunnettu komplikaatio hoidettaessa hemofilia A -potilaita. Rekombinanttihyytymistekijä VIII:a sisältävillä valmisteilla tehdyissä tutkimuksissa on tekijä VIII:n estäjien muodostumista todettu pääasiassa aiemmin hoitamattomilla hemofiliapotilailla. Sen vuoksi potilaita tulisi seurata huolellisesti tekijä VIII:n estäjien muodostumisen varalta säännöllisten kliinisten arviointien ja laboratoriokokeiden avulla. Kliinisissä tutkimuksissa potilaille ei kehittynyt kliinisesti merkittäviä vasta-ainepitoisuuksia valmisteen sisältämille hyvin pienille määrille hiiren ja hamsterin proteiinia. Allergisten reaktioiden mahdollisuutta valmisteen aineosille ei kuitenkaan voida täysin sulkea pois tietyillä alttiilla potilailla (ks. kohdat 4.3. ja 4.4). 4.9 Yliannostus Rekombinantin hyytymistekijä VIII:n yliannostuksen oireista ei ole ilmoituksia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: hyytymistekijä VIII, ATC-koodi: B02B D02 Tekijä VIII/von Willebrandin tekijä (vwf) -kompleksi käsittää kaksi molekyyliä (tekijä VIII ja vwf), joiden fysiologinen tehtävä on erilainen. Hemofiliapotilaalle annettaessa tekijä VIII sitoutuu vwftekijään potilaan verenkierrossa. Aktivoitunut tekijä VIII toimii aktivoituneen tekijä IX:n kofaktorina kiihdyttäen tekijä X:n muuttumista aktivoituneeksi tekijä X:ksi. Aktivoitunut tekijä X muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Trombiini muuttaa sitten fibrinogeenin fibriiniksi ja hyytyminen voi tapahtua. Hemofilia A on sukupuoleen sidottu perinnöllinen veren hyytymishäiriö, joka johtuu tekijä VIII:C -puutoksesta ja aiheuttaa voimakasta vuotoa niveliin, lihaksiin ja sisäelimiin, joko spontaanisti tai vamman tai leikkauksen seurauksena. Korvaushoidon ansiosta tekijä VIII:n tasot kohoavat, jolloin tekijän puutos ja vuototaipumus hetkellisesti korjaantuvat. 23
Aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aptt) on tavallinen hyytymistekijä VIII:n biologisen aktiivisuuden määrityksessä käytetty in vitro -menetelmä. APTT on pidentynyt kaikilla hemofiliapotilailla. APTT:n on todettu normalisoituvan samalla tavoin Helixate NexGenin ja plasmasta eristetyn hyytymistekijä VIII -konsentraatin annon jälkeen. 5.2 Farmakokinetiikka Kaikkien kirjattujen in vivo toipumisien analyysi aiemmin hoidetuilla potilailla osoitti, että keskimääräinen pitoisuuden nousu oli 2 % per yksi IU/kg Helixate NexGen -valmistetta. Tämä tulos on samanlainen kuin ihmisplasmasta peräisin olevaa tekijä VIII:ta käytettäessä on ilmoitettu. Helixate NexGenin annon jälkeen hyytymistekijä VIII:n aktiivisuus vähenee eksponentiaalisesti (kaksitilamallin mukaisesti) ja sen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 15 tuntia. Tämä on samanlaista kuin plasmasta eristetyllä tekijä VIII:lla, jonka puoliintumisaika on keskimäärin noin 13 tuntia. Muut farmakokineettiset Helixate NexGenin parametrit ovat: keskimääräinen MRT 0-48 on noin 22 tuntia ja puhdistuma noin 160 ml/h. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkituilla koe-eläimillä (hiiri, rotta, kani ja koira) ei todettu akuutteja tai subakuutteja Helixate NexGenista johtuvia toksisia vaikutuksia edes käytettäessä suositeltuja terapeuttisia annoksia moninkertaisesti suurempia annoksia (suhteutettuna painoon). Oktokogialfalla ei ole tehty erityisiä toksisuustutkimuksia toistuvalla annolla (lisääntymistoksisuus, krooninen toksisuus tai karsinogeenisuus) kaikilla nisäkäslajeilla esiintyvän heterologisia valkuaisaineita vastaan kohdistuvan immuunivasteen vuoksi. Helixate NexGenin mutageenista potentiaalia ei ole tutkittu, koska mutageenisuutta ei ole todettu in vitro eikä in vivo Helixate NexGenin edeltäjillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kuiva-aine Glysiini Natriumkloridi Kalsiumkloridi Histidiini Sakkaroosi Liuotin Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa. Vain mukana olevia antolaitteita saa käyttää, koska ihmisen hyytymistekijä VIII:n imeytyminen joidenkin infuusiolaitteiden sisäpintoihin voi aiheuttaa hoidon epäonnistumisen. 6.3 Kestoaika 23 kuukautta. Käyttövalmis liuos on käytettävä välittömästi. 24
6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C. Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa. Poikkeustapauksissa valmiste voidaan säilyttää alkuperäispakkauksessa huoneenlämmössä (alle 25 C) enintään 2 kuukauden ajan. Tällöin valmiste vanhenee 2 kuukauden kuluttua. Kyseinen uusi kestoajan päättymispäivämäärä on merkittävä ulkopakkauksen yläreunaan. Käyttövalmista liuosta ei saa säilyttää kylmässä. Valmiste on käytettävä kerralla. Käyttämättä jäänyt liuos on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Helixate NexGen -pakkauksen sisältö: yksi injektiopullo (10 ml kirkas injektiopullo tyypin 1 lasia, lateksiton harmaa bromobutyylikumitulppa ja alumiinisuoja), sisältää injektiokuiva-aineen yhden injektiopullon liuotinta (10 ml kirkas injektiopullo tyypin 2 lasia, lateksiton harmaa klorobutyylikumitulppa ja alumiinisuoja). lisäksi pakkaus, jossa on: - 1 siirtokanyyli - 1 suodatinneula - 1 injektiokanyyli/letku - 1 muovinen kertakäyttöruisku (5 ml) - 2 steriiliä kertakäyttöistä desinfektiopyyhettä 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Helixate NexGenin pakkausselosteessa on tarkka kuvilla varustettu käyttöohje käyttövalmiin liuoksen valmistukseen ja antoon. Helixate NexGen injektiokuiva-aine liuotetaan vain pakkauksessa olevaan liuottimeen (2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä) steriilin siirtokanyylin avulla. Pulloa sekoitetaan pyörivällä liikkeellä varovasti, kunnes kaikki jauhe on liuennut. Helixate NexGenia ei saa käyttää jos liuoksessa on hiukkasia tai sameutta. Valmis liuos vedetään pakkauksessa olevan steriilin suodatinneulan läpi steriiliin kertakäyttöruiskuun (molemmat pakkauksessa). Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer AG D-51368 Leverkusen Saksa 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25
LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA B. MYYNTILUVAN EHDOT 26
27
A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA JA BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Bayer Corporation Pharmaceutical Division Biotechnology 800 Dwight Way Berkeley, CA 94710 USA Valmistusluvan tai vastaavan on 24. syyskuuta 1996 myöntänyt the Department of Health and Human Services, Washington, D.C. Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Bayer AG D-51368 Leverkusen Valmistusluvan on 3. tammikuuta 1994 myöntänyt Der Regierungspräsident, Köln, Saksa. B. MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys. (Ks. liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4,2). 28
LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 29
A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 30
ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Helixate NexGen 250 IU Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Rekombinantti hyytymistekijä VIII (oktokogialfa) 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 injektiopullo sisältää 250 IU oktokogialfaa (pitoisuus 100 IU/ml valmiissa liuoksessa). 3. LUETTELO APUAINEISTA Glysiini, natriumkloridi, kalsiumkloridi, histidiini, sakkaroosi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo, jossa injektiokuiva-aine, liuosta varten. 1 injektiopullo, jossa 2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Valmiste on tarkoitettu kertakäyttöiseksi. 31
6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00 0000 Käyt. viim. (jos säilytetty huoneenlämmössä, 2 kuukauden jakso päättyy):... Älä käytä valmistetta tämän päivämäärän jälkeen. 32
9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa sen suojaamiseksi valoa vastaan. Helixate NexGen 250 IU voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) enintään 2 kuukauden ajan; katso uusi viimeinen käyttöpäivämäärä pakkauksen päältä. Käytä valmis liuos välittömästi. Älä säilytä valmista liuosta kylmässä. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: ABCDE1 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 33
15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 34
PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Helixate NexGen 250 IU Injektiokuiva-aine, liuosta varten Rekombinantti hyytymistekijä VIII (oktokogialfa) 2. ANTOTAPA Laskimoon. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00 0000 4. ERÄNUMERO Erä: ABCDE1 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 injektiopullo sisältää 250 IU oktokogialfaa (pitoisuus 100 IU/ml valmiissa liuoksessa). Bayer Logo 35
36
PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Injektionesteisiin käytettävä vesi 2,5 ml 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen Helixate NexGen liuoksen valmistusta. Käytä koko liuotinmäärä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00 0000 4. ERÄNUMERO Erä: ABCDE1 Bayer Logo 37
ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Helixate NexGen 500 IU Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Rekombinantti hyytymistekijä VIII (oktokogialfa) 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 injektiopullo sisältää 500 IU oktokogialfaa (pitoisuus 200 IU/ml valmiissa liuoksessa). 3. LUETTELO APUAINEISTA Glysiini, natriumkloridi, kalsiumkloridi, histidiini, sakkaroosi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo, jossa injektiokuiva-aine, liuosta varten. 1 injektiopullo, jossa 2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Valmiste on tarkoitettu kertakäyttöiseksi. 38
6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00 0000 Käyt. viim. (jos säilytetty huoneenlämmössä, 2 kuukauden jakso päättyy):... Älä käytä valmistetta tämän päivämäärän jälkeen. 39
9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Pidä pakkaus ulkopakkauksessa sen suojaamiseksi valoa vastaan. Helixate NexGen 500 IU voidaan säilyttää huoneenlämmössä (alle 25 C) enintään 2 kuukauden ajan; katso uusi viimeinen käyttöpäivämäärä pakkauksen päältä. Käytä valmis liuos välittömästi. Älä säilytä valmista liuosta kylmässä. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Bayer AG, D-51368 Leverkusen, Saksa 12. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: ABCDE1 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 40
15. KÄYTTÖOHJEET Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 41
PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Helixate NexGen 500 IU Injektiokuiva-aine, liuosta varten Rekombinantti hyytymistekijä VIII (oktokogialfa) 2. ANTOTAPA Laskimoon. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00 0000 4. ERÄNUMERO Erä: ABCDE1 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 1 injektiopullo sisältää 500 IU oktokogialfaa (pitoisuus 200 IU/ml valmiissa liuoksessa). Bayer Logo 42
43
PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Injektionesteisiin käytettävä vesi 2,5 ml 2. ANTOTAPA Lue pakkausseloste ennen Helixate NexGen liuoksen valmistusta. Käytä koko liuotinmäärä. 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim.: 00 0000 4. ERÄNUMERO Erä: ABCDE1 Bayer Logo 44
ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Helixate NexGen 1000 IU Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten Rekombinantti hyytymistekijä VIII (oktokogialfa) 2. VAIKUTTAVA AINE (VAIKUTTAVAT AINEET) 1 injektiopullo sisältää 1000 IU oktokogialfaa (pitoisuus 400 IU/ml valmiissa liuoksessa). 3. LUETTELO APUAINEISTA Glysiini, natriumkloridi, kalsiumkloridi, histidiini, sakkaroosi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo, jossa injektiokuiva-aine, liuosta varten. 1 injektiopullo, jossa 2,5 ml injektionesteisiin käytettävää vettä. 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon. Valmiste on tarkoitettu kertakäyttöiseksi. 45