VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Norfloxacin Sandoz 400 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg norfloksasiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Pyöreä, hieman kaksoiskupera, valkoinen kalvopäällysteinen tabletti, jonka toisella puolella on jakouurre. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Norfloxacin Sandoz 400 mg on laajakirjoinen antibiootti, joka on tarkoitettu seuraavien infektioiden hoitoon, kun taudinaiheuttajana on norfloksasiinille herkkä bakteeri (ks. kohdat 4.2 ja 5.1): - Komplisoituneet tai komplisoitumattomat akuutit tai krooniset virtsatieinfektiot - Virtsatieinfektiot urologisten leikkausten tai munuaiskivitaudin yhteydessä Paikalliset, viralliset ohjeet, esimerkiksi antibioottien tarkoituksenmukaista käyttöä ja määräämistä koskevat kansalliset suositukset, tulee huomioida. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus riippuu mikrobien herkkyydestä ja taudin vaikeusasteesta (annostussuositukset, ks. taulukko alla). Peroraalisia norfloksasiinivalmisteita ei suositella käytettäväksi akuutin tai kroonisen komplisoituneen pyelonefriitin hoitoon. Taudinaiheuttajan herkkyys hoidolle on selvitettävä (jos mahdollista), mutta hoito voidaan aloittaa ennen kuin tulokset ovat saatavilla. Jos epäillään että hoito on tehoton, mahdollisesta bakteerien resistenssistä on syytä tehdä mikrobiologinen tutkimus. Diagnoosi Annostus Hoidon kesto 2 Komplisoitumaton akuutti 400 mg kahdesti päivässä 3 päivää kystiitti, tavallinen annostus 3 Virtsatieinfektiot, tavallinen 400 mg kahdesti päivässä 7 10 päivää 1 annostus Komplisoituneet virtsatieinfektiot 400 mg kahdesti päivässä 2 3 viikkoa 1 Virtsatieinfektiot urologisten leikkausten tai munuaiskivitaudin yhteydessä Annostus vaihtelee 400 milligrammasta kahdesti vuorokaudessa 400 milligrammaan kolmesti vuorokaudessa. Vuorokausiannos ja hoidon kesto riippuvat infektion 1
vaikeusasteesta ja uusiutumisherkkyydestä. 1 Vaikka virtsatieinfektion oireet kuten kirvely virtsatessa tai kuume ja kipu parantuvat jo 1-2 päivässä, on tärkeää jatkaa hoitoa koko suositellun hoidon keston ajan. 2 Pitkäaikaishoidossa tulee arvioida potilaan vaste ja ottaa huomioon viralliset hoitosuositukset sekä resistenssin kehittymisen riski. 3 Nämä ehdot täyttyvät naisilla. Annostus munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille Norfloxacin Sandoz sopii potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, Norfloxacin Sandoz -hoidon hyödyt ja haitat on arvioitava huolellisesti ja kussakin tapauksessa erikseen. Potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on 30 ml/min x 1,73 m 2, suositusannostus on yksi Norfloxacin Sandoz 400 mg kalvopäällysteinen tabletti päivässä. Tämä annostus saa aikaan elimistön nesteissä ja kudoksissa pitoisuudet, jotka ylittävät useimpien virtsatieinfektioita aiheuttavien norfloksasiiniherkkien patogeenien MIC-arvot. Annostus iäkkäille potilaille Farmakokineettiset tutkimukset eivät ole tuoneet esiin eroja norfloksasiinin farmakokinetiikassa iäkkäillä potilailla lukuun ottamatta pientä puoliintumisajan pitenemistä. Jos munuaisten toiminta on normaalia, iäkkäiden potilaiden annostusta ei ole tarpeen muuttaa. Lapset ja kasvuikäiset nuoret: Norfloxacin Sandoz -hoitoa ei suositella käytettäväksi lapsille tai kasvaville nuorille (ks. kohta 4.3). Antotapa Kalvopäällysteiset tabletit tulee ottaa riittävän nestemäärän kanssa (esimerkiksi lasillinen vettä) vähintään tuntia ennen ateriaa tai maidon nauttimista tai vähintään kaksi tuntia aterian tai maidon nauttimisen jälkeen (ks. myös kohta 4.5, Muut valmisteet). Kalvopäällysteiset tabletit tulee mieluiten ottaa aamulla ja illalla. Potilaiden, jotka ottavat vain yhden annoksen vuorokaudessa, tulee ottaa se säännöllisesti samaan aikaan päivästä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille samankaltaisille kinoloniantibiooteille tai apuaineille. Jännetulehdus ja/tai jänneruptuura Norfloksasiini on vasta-aiheinen potilaille, joilla on ollut fluorokinolonien käyttöön liittyvä jännetulehdus ja/tai jänneruptuura (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Raskaus ja imetys, lapset ja kasvuikäiset nuoret Norfloksasiinia ei saa käyttää lapsille, kasvaville nuorille eikä raskaana oleville tai imettäville naisille, koska norfloksasiinin turvallisuutta näille potilasryhmille ei ole osoitettu riittävästi (ks. kohdat 4.6 ja 5.3). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Valoherkkyys Valoherkkyyttä saattaa esiintyä potilailla, jotka käyttävät norfloksasiinitabletteja tai muita kinoloniryhmän lääkkeitä. Pitkäaikaista ja voimakasta altistusta auringonvalolle tulee välttää hoidon aikana, eikä solariumia pidä käyttää hoidon aikana. Norfloksasiinihoito tulee keskeyttää valoherkkyyteen viittaavien oireiden ilmaantuessa. Jännetulehdus ja/tai jänneruptuura 2
Kuten muilla kinoloniryhmän lääkkeillä, norfloksasiinihoidon aikana tai hoidon jälkeen on havaittu harvinaisina tapauksina jännetulehdusta ja/tai jänneruptuuraa (erityisesti akillesjänteessä). Näitä on esiintynyt varsinkin iäkkäillä potilailla ja glukokortikosteroidihoitoa saavilla potilailla. Jos mitään kipu- tai tulehdusoireita ilmaantuu, norfloksasiinihoito tulee lopettaa välittömästi ja asianmukainen lääkehoito aloittaa heti. Käyttö epilepsiaa tai muita keskushermoston sairauksia poteville potilaille Epilepsiaa tai muita keskushermoston sairauksia (esimerkiksi alhainen kouristuskynnys, aiemmat kouristuskohtaukset, aivoverenkierron heikkeneminen, rakenteelliset aivomuutokset tai aivohalvaus) poteville potilaille norfloksasiinia tulee antaa vain, jos hoidosta saatava hyöty ylittää selvästi riskit, sillä keskushermostoon kohdistuvat haittavaikutukset ovat mahdollisia näillä potilailla. Norfloksasiinia saavilla potilailla on raportoitu harvinaisina tapauksina kouristuksia. Norfloksasiini saattaa pahentaa oireita potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan psyykkisiä häiriöitä, hallusinaatioita ja/tai sekavuutta. Tavanomaiset, asianmukaiset päivystysluonteiset toimenpiteet ovat aiheellisia (esim. ilmateiden pitäminen avoimina, antikonvulsanttien anto). Heikentynyt munuaistoiminta Norfloksasiinitablettien käytön etuja ja haittoja tulee punnita huolellisesti ja tapauskohtaisesti hoidettaessa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita (ks. kohta 4.2). Tähän potilasryhmään kuuluvat erityisesti iäkkäät potilaat, sillä munuaistoiminta heikkenee iän myötä. Norfloksasiinin pitoisuus virtsassa saattaa laskea vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa, koska norfloksasiini eliminoituu lähinnä erittymällä munuaisten kautta. Kristalluria Pitkäaikaiskäytössä on seurattava kristallurian esiintymistä. Vaikka kristalluriaa ei normaalioloissa ole odotettavissa, kun lääkettä otetaan 400 mg kaksi kertaa päivässä, suositeltua päiväannosta ei pidä ylittää ja riittävän nestemäärän nauttiminen tulee varmistaa sopivan nesteytyksen ja riittävän virtsaerityksen turvaamiseksi. Myasthenia gravis Norfloksasiini voi pahentaa myasthenia graviksen oireita, mikä voi johtaa hengityselinten lihasten henkeä uhkaavaan heikkouteen. Asianmukaisiin hoitotoimenpiteisiin tulee ryhtyä heti hengitysvaikeuksien ensioireiden ilmaantuessa. Norfloksasiinihoitoa saavilla potilailla on havaittu myasthenia gravis -oireiden ilmaantumista tai pahenemista. Koska tähän voi liittyä mahdollisesti hengenvaarallinen hengitysvajaus, myasthenia gravis -potilaita tulee kehottaa hakeutumaan välittömästi lääkärinhoitoon, jos oireet pahenevat. Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos Kinoloniryhmän antibioottien käyttöön liittyvät hemolyyttiset reaktiot ovat mahdollisia potilailla, joilla on piilevä tai selvä G6PD-vajaus. Pseudomembranoottinen koliitti Vaikea ja pitkäkestoinen ripuli hoidon aikana tai sen jälkeen voi olla merkkinä hyvin harvinaisesta pseudomembranoottisesta koliitista. Tällöin norfloksasiinihoito on keskeytettävä välittömästi ja ryhdyttävä sopiviin hoitotoimenpiteisiin (esim. antibiootti, jonka kliininen teho on osoitettu). Peristaltiikkaa estävät lääkeaineet ovat vasta-aiheisia. Yliherkkyysreaktiot Vakavia ja joskus kuolemaan johtaneita yliherkkyysreaktioita (anafylaktisia tai anafylaktoidisia reaktioita), joskus jo ensimmäisen annoksen jälkeen, on raportoitu kinoliinihoitoa saaneilla potilailla. Tällaisissa tapauksissa Norfloxacin Sandoz -hoito on lopetettava välittömästi ja ryhdyttävä asianmukaisiin päivystysluonteisiin hoitotoimenpiteisiin (esim. antihistamiinit, glukokortikoidit, sympatomimeetit ja ventilaatio tarvittaessa.). 3
Sydän Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien norfloksasiinin, potilaille, joiden QT-ajan pitenemisriski on tunnettu, esimerkiksi: potilaille, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTaikaa (esim. ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet) potilaille, joilla on hoitamaton elektrolyyttihäiriö (esim. hypokalemia, hypomagnesemia) potilaille, joilla on sydänsairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, bradykardia) Naiset ja iäkkäät potilaat voivat olla herkempiä QTc-aikaa pidentäville lääkkeille. Siksi näillä potilailla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien Norfloxacin Sandozia.(Katso kohdat 4.2 Iäkkäät, 4.5, 4.8 ja 4.9). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Norfloksasiini estää CYP 1A2 -entsyymiä, mistä saattaa aiheutua yhteisvaikutuksia muiden tämän entsyymin kautta metaboloituvien lääkkeiden kanssa. Nitrofurantoiini Norfloksasiinin ja nitrofurantoiinin välillä on havaittu antagonismia in vitro ja näiden samanaikaista käyttöä tulee siis välttää. Probenesidi Probenesidi vähentää norfloksasiinin erittymistä virtsaan mutta ei vaikuta norfloksasiinin pitoisuuteen seerumissa. Teofylliini Kohonneita teofylliinin pitoisuuksia plasmassa on kuvattu teofylliinin ja kinolonien samanaikaisen käytön yhteydessä. Teofylliinin aiheuttamia haittavaikutuksia on myös raportoitu satunnaisesti norfloksasiinin ja teofylliinin samanaikaisen käytön yhteydessä. Teofylliinin pitoisuutta plasmassa pitäisi siten seurata ja teofylliiniannostusta muuttaa tarvittaessa. QT-aikaa pidentävät lääkkeet Norfloksasiinin:a, kuten muitakin fluorokinoloneja, on käytettävä varoen potilaille, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. ryhmien IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet). (katso kohta 4.4). Kofeiini Joidenkin kinolonien, myös norfloksasiinin, on osoitettu estävän kofeiinin metaboliaa. Tämä voi johtaa kofeiinin puhdistuman pienenemiseen ja puoliintumisajan pidentymiseen. Norfloksasiinihoidon aikana tulee välttää kofeiinia sisältävien lääkevalmisteiden käyttämistä (esimerkiksi tietyt analgeetit), jos mahdollista. Siklosporiini Seerumin siklosporiinipitoisuuden kasvua on raportoitu norfloksasiinin samanaikaisen käytön yhteydessä. Siksi siklosporiinin pitoisuutta seerumissa tulee seurata ja siklosporiiniannostusta tulee muuttaa asianmukaisesti tarvittaessa. Mykofenolaatti 4
Terveillä vapaaehtoisilla, jotka saivat norfloksasiinin ja metronidatsolin yhdistelmähoitoa, havaittiin mykofenolaatin biologisen hyötyosuuden pienenemistä. Varfariini Kinolonit, mukaan lukien norfloksasiini, saattavat lisätä oraalisen antikoagulantti varfariinin tai sen johdosten (esim. fenprokumoni, asenokumaroli) vaikutuksia. Näiden lääkkeiden samanaikainen käyttö vaatii huolellista protrombiiniajan tai muiden asianmukaisten hyytymistekijäparametrien seurantaa. Fenbufeeni Eläinkokeissa fluorokinolonien ja fenbufeenin samanaikainen anto on aiheuttanut kouristuksia; siksi kinolonien ja fenbufeenin samanaikaista käyttöä tulee välttää. Oraaliset ehkäisyvalmisteet Joidenkin antibioottien, kuten kinolonien, on raportoitu vähentävän oraalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa. Didanosiini Norfloksasiinin ja didanosiinin samanaikainen käyttö voi vähentää norfloksasiinin tehoa kinolonin vähentyneen imeytymisen takia. Norfloksasiinin ja didanosiinin samanaikaista käyttöä on tämän takia vältettävä. Muut valmisteet (rautavalmisteet, antasidit sekä magnesiumia, alumiinia, kalsiumia tai sinkkiä sisältävät valmisteet) Kalsiumvalmisteita, monivitamiinivalmisteita, rautaa tai sinkkiä sisältäviä valmisteita, antasideja ja sukralfaattivalmisteita ei pidä ottaa yhtaikaisesti norfloksasiinitablettien kanssa, koska tämä voi vähentää norfloksasiinin imeytymistä ja johtaa siten pitoisuuden laskuun seerumissa ja virtsassa. Norfloxacin Sandoz olisi otettava joko kaksi tuntia ennen näitä valmisteita tai vähintään neljä tuntia näiden valmisteiden ottamisen jälkeen. Rajoitus ei koske H2-reseptoriantagonistityyppisiä antasideja. Suun kautta nautittavat ravintoliuokset ja meijerituotteet (maito tai nestemäiset maitotuotteet, kuten jogurtti) vähentävät norfloksasiinin imeytymistä. Norfloksasiini on tämän takia otettava vähintään tuntia ennen näitä tuotteita tai kaksi tuntia näiden tuotteiden nauttimisen jälkeen. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Norfloksasiinia ei tule määrätä raskaana oleville naisille, koska sen käytön turvallisuudesta ei ole riittävää kokemusta tällä potilasryhmällä. Eläinkokeista saatujen tulosten perusteella kasvuaikaisen nivelrustovaurion vaaraa ei voida sulkea pois. Eläinkokeet eivät tuoneet esiin teratogeenisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Norfloksasiini erittyy sikiöön ja sikiöveteen. Imetys Koska muut kinolonit erittyvät äidinmaitoon ja norfloksasiinin erittymisestä äidinmaitoon ei tiedetä, norfloksasiinia ei saa käyttää imettäville naisille tai imettäminen tulee keskeyttää lääkityksen ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Norfloxacin Sandoz saattaa oikeinkin käytettynä muuttaa potilaan reaktiokykyä siinä määrin, että ajokyky tai koneiden käyttökyky voivat olla heikentyneet, erityisesti hoidon alussa, annosta suurennettaessa, siirryttäessä lääkkeestä toiseen tai alkoholin käytön yhteydessä. 4.8 Haittavaikutukset Esiintymisyleisyydet: Hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100, < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100), harvinaiset ( 1 /10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Veri ja imukudos 5
Yleiset: leukopenia, neutropenia, eosinofilia. Melko harvinaiset: trombosytopenia, hematokriittiarvon lasku, pidentynyt protrombiiniaika, hemolyyttinen anemia, joka liittyy toisinaan glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutokseen. Immuunijärjestelmä Melko harvinaiset: yliherkkyysreaktiot, kuten anafylaksia* (ks. kohta 4.4), angioödeema, urtikaria, interstitiaalinefriitti, petekiat, hemorragiset rakkulat, papulat ja vaskuliitti. Psyykkiset häiriöt/hermosto Yleiset: päänsärky, heitehuimaus, pyörrytys ja uneliaisuus. Melko harvinaiset: väsymys, mielialanvaihtelut, parestesiat, unettomuus, unihäiriöt, masennus, ahdistuneisuus, hermostuneisuus, ärtyvyys, euforia, desorientaatio, aistiharhat, sekavuus, polyneuropatia, myös Guillain-Barrén oireyhtymä, (epilepsian kaltaiset) kouristukset*, psyykkiset häiriöt ja psykoottiset reaktiot ja mahdollinen myasthenia graviksen paheneminen (ks. kohta 4.4). Silmät Melko harvinaiset: näköhäiriöt, lisääntynyt kyynelnesteen eritys. Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinaiset: tinnitus. Sydän ja verisuonisto Melko harvinaiset: sydämentykytykset. Yleisyys tuntematon: kammioperäinen rytmihäiriö ja kääntyvien kärkien takykardia (raportoitu pääasiassa potilailla, joilla on korkea riski QT-ajan pitenemiseen), QT-ajan pidentyminen EKG:ssä (katso kohdat 4.4 ja 4.9). Ruoansulatuselimistö Yleiset: vatsakivut ja -kouristukset, pahoinvointi. Melko harvinaiset: närästys ja ripuli, oksentelu, ruokahaluttomuus, haimatulehdus, maksatulehdus. Harvinaiset: pseudomembranoottinen koliitti (ks. kohta 4.4) Maksa ja sappi Melko harvinaiset: seerumin bilirubiinitason nousu Hyvin harvinaiset: kolestaattinen hepatiitti, maksanekroosi. Iho ja ihonalainen kudos Yleiset: Ihottuma Melko harvinaiset: vaikeat ihoreaktiot, eksfoliatiivinen dermatiitti, Lyellin oireyhtymä ja erythema multiforme (Stevens-Johnsonin oireyhtymä), valoherkkyys, kutina. Luusto, lihakset ja sidekudos Melko harvinaiset: niveltulehdus, lihaskipu, nivelkipu, jännetulehdus, jännetuppitulehdus. Harvinaiset: Joissakin tapauksissa akillesjänteen tulehdusta havaittiin fluorokinolonihoidon, myös norfloksasiinihoidon, aikana. Se voi aiheuttaa akillesjänneruptuuran (ks. kohta 4.4). Hyvin harvinaiset: Rabdomyolyysi Myasthenia gravis -oireiden ilmeneminen tai paheneminen (ks. kohta 4.4). Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinaiset: kohonnut seerumin urea- ja kreatiniinitaso, kristalluria. Sukupuolielimet ja rinnat Melko harvinaiset: emättimen kandidiaasi Tutkimukset Yleiset: ASAT-, ALAT- ja AFOS-arvojen suureneminen 6
*Toimenpiteet haittavaikutustapauksissa Nämä haittavaikutukset voivat joissakin tapauksissa johtaa äkillisesti henkeä uhkaavaan tilanteeseen ja vaatia asianmukaisia hoitotoimenpiteitä (ks. kohta 4.4). 4.9 Yliannostus Tällä hetkellä ei ole kokemusta akuutista norfloksasiinin yliannostuksesta. Äskettäin tapahtuneessa yliannostustapauksessa potilasta tulee neuvoa juomaan kalsiumia sisältäviä nesteitä, jolloin norfloksasiini muodostaa kalsiumin kanssa kompleksin, jonka imeytyminen mahasuolikanavasta on hyvin vähäistä. Potilaita tulee seurata huolellisesti ja, jos on tarpeen, antaa oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa hoitoa. Yliannostuksessa tulee antaa oireenmukaista hoitoa. EKG:tä on seurattava mahdollisen QT-ajan pitenemisen vuoksi. Riittävästä nesteytyksestä tulee huolehtia. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Fluorokinolonit. ATC-koodi: J01MA06 Vaikutusmekanismi: Norfloksasiinilla on nopea bakterisidinen vaikutus ja se estää bakteerin DNA-synteesiä. Avainasemassa tässä prosessissa on entsyymi, jota kutsutaan DNA-gyraasiksi. Norfloksasiinilla on laajakirjoinen antibakteerinen vaikutus gram-positiivisiin ja gram-negatiivisiin aerobeihin bakteereihin. Resistenssimekanismit: Bakteerien fluorokinoloniresistenssi johtuu yleensä tietyistä mekanismeista, mm. kinolonin kumuloitumisen vähenemisestä ja/tai kinolonien vaikutuskohtien eli DNA-gyraasia ja topoisomeraasi IV -entsyymiä koodaavien geenien mutaatioista. Bakteerit, jotka ovat resistenttejä norfloksasiinille in vitro, ovat resistenttejä myös vanhemmille kinoloneille. Useissa tutkimuksissa on todettu, että norfloksasiinille resistentit bakteerit ovat yleensä resistenttejä myös perfloksasiinille, ofloksasiinille, siprofloksasiinille ja enoksasiinille. Norfloksasiinin ja siitä rakenteeltaan eroavien lääkkeiden välillä ei yleensä esiinny ristiresistenssiä. Tällaisia lääkkeitä ovat esim. penisilliinit, kefalosporiinit, tetrasykliinit, makrolidiantibiootit, aminoglykosidit, sulfonamidit, 2,4-diaminopyrimidiini tai näiden yhdistelmät (esim. sulfametoksatsolin ja trimetopriimin yhdistelmä). Muutoin moniresistenttien mikrobien aiheuttamia infektioita on hoidettu menestyksekkäästi tavanomaisilla norfloksasiiniannoksilla. Raja-arvot EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, mikrobien lääkeherkkyystestauksen eurooppalainen toimikunta) suosittelee norfloksasiinille seuraavia kliinisiä raja-arvoja: Taudinaiheuttaja Herkkä Resistentti Enterobacteriacae 0,5 mg/l > 1 mg/l Ei-lajispesifiset raja-arvot* 0,5 mg/l > 1 mg/l * perustuu yleisesti ottaen lääkkeen farmakokinetiikkaan seerumissa Herkkyys 7
Hankitun resistenssin yleisyys tietyissä lajeissa saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti, ja paikalliset resistenssitiedot ovat aina hyödyksi, varsinkin vaikeita infektioita hoidettaessa. Kuten yleensäkin, lääkärin tulee konsultoida asiantuntijaa, jos resistenssin prevalenssi on kyseisellä alueella niin suuri, että lääkkeen hyödyt ovat kyseenalaiset ainakin joidenkin käyttöaiheiden kohdalla. Yleisesti herkät lajit Gramnegatiiviset aerobit Aeromonas hydrophilia Proteus vulgaris Providencia rettgeri Salmonella spp Shigella spp. Lajit, joiden kohdalla hankinnainen resistenssi voi olla ongelma Grampositiiviset aerobit Enterococcus faecalis $ Stapylococcus aureus (metisilliinille herkkä) Staphyllococcus saprophyticus Gramnegatiiviset aerobit Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloaca Escherichia coli & Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Luontaisesti resistentit mikrobit Grampositiiviset aerobit Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (metisilliinille resistentti) Streptococcus agalactiae Gramnegatiiviset aerobit Stenotrophomonas maltophilia Anaerobit Clostridium difficile Muut Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum $ Useimpien isolaattien luontainen herkkyys on kohtalaista. & Komplisoitumatonta kystiittiä sairastavilla naispotilailla resistenssiprosentti on < 10 %, muutoin 10 %. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Norfloksasiini imeytyy nopeasti oraalisen annon jälkeen. Terveillä vapaaehtoisilla oraalisesta annoksesta imeytyy vähintään 30-40 % kaikilla nykyään saatavilla olevilla lääkemuodoilla. Ruoan ja/tai maitotuotteiden samanaikainen nauttiminen voi vähentää imeytymistä. Jakautuminen Seerumista mitatut pitoisuudet olivat 0,84 1,64 mg/l 1 1,5 tunnin kuluttua 400 mg:n oraalisesta annoksesta. Huippupitoisuus plasmassa (t max ) saavutettiin 0,75 2,0 tunnissa. Keskimääräinen 8
puoliintumisaika seerumissa terveillä vapaaehtoisilla on 3-4 tuntia ja se on riippumaton annostuksesta. Näennäinen jakautumistilavuus (Vdβ ) on keskimäärin 223 ± 97 l. Sitoutuminen proteiineihin Pitoisuudella 2,5 mg/l ihmisen seerumissa norfloksasiinin sitoutumisaste plasmaproteiineihin on noin 13,8 %. Eliminaatio Maha-suolikanavasta imeytynyt norfloksasiini eliminoituu sekä metaboloitumalla että munuaisten ja sapen kautta. Kuten suuresta munuaispuhdistumasta, noin 236 56 ml/min, ja probenesidin eliminaation estosta voidaan päätellä, erittyminen munuaisten kautta tapahtuu sekä glomerulusfiltraation että tubulussekreetion avulla. Kokonaispuhdistuma on 506 211 ml/min. Aikuisilla vapaaehtoisilla, joilla munuaisten toiminta oli normaali, noin 25-40 % annoksesta löytyi virtsasta peroraalisen 400 mg:n kerta-annoksen ja toistuvien peroraalisten 400 mg annosten jälkeen. Terveillä iäkkäämmillä vapaaehtoisilla (iältään 65-75 vuotta ja munuaisten toiminta normaali suhteessa ikään) norfloksasiini eliminoituu hitaammin johtuen fysiologisesta munuaistoiminnan heikkenemisestä tässä ikäryhmässä. Lääkeaineen imeytyminen näyttää olevan muuttumaton. Geriatrisilla potilailla eliminaation puoliintumisaika oli 2.7 3.5 tuntia 400 mg:n päiväannoksen jälkeen ja 5.3-5.4 tuntia, kun annos oli 400 mg kaksi kertaa päivässä. Norfloksasiini erittyy virtsaan muuttumattomassa muodossa sekä kuutena aktiivisena aineenvaihduntatuotteena, joilla on heikompi antibakteerinen vaikutus kuin emoyhdisteellä. Yli 70 % erittyneestä lääkeaineesta on muuttumattomassa muodossa. Virtsan ph:n muutoksilla ei ole vaikutusta norfloksasiinin antibakteeriseen tehoon. Farmakokinetiikka munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Norfloksasiinin biologisessa hyötyosuudessa 400 mg:n kerta-annoksen jälkeen ei ole eroa terveiden vapaaehtoisten ja sellaisten potilaiden välillä, joiden kreatiniinipuhdistuma oli yli 30 ml/min x 1.73 m 2. Norfloksasiinin erittyminen munuaisteitse on merkitsevästi vähäisempää, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min x 1.73 m 2. Aikuisilla, joiden kreatiniinipuhdistumat olivat 30-80 ml/min, 10-29 ml/min tai alle 10 ml/min x 1.73 m 2, keskimääräiset eliminaation puoliintumisajat olivat 4.4 tuntia, 6.6 tuntia ja 7.6 tuntia. Munuaisten vajaatoiminnalla ei näytä olevan vaikutusta norfloksasiinin huippupitoisuuteen seerumissa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kuten muutkin kinolonit, norfloksasiini aiheutti nivelsairauksia kasvavilla eläimillä. Norfloksasiini aiheutti kantavien nivelten vaurioita ja joillakin eläimillä niiden ruston eroosiota. Nivelsairauksia ei kehittynyt apinoille, jotka saivat norfloksasiinia alle 500 mg/kg/vrk (C max 15,6 mg/l), eikä tällaisia muutoksia havaittu myöskään täysikasvuisilla eläimillä. Hiirillä ja rotilla havaittiin alkiotoksisuutta, mutta kaneilla ja apinoilla suuret norfloksasiiniannokset lisäsivät alkiokuolleisuutta. Fertiliteettitutkimukset tai postnataali- ja perinataalitoksisuustutkimukset eivät tuoneet esiin haitallisia vaikutuksia. Norfloksasiini voidaan todeta sikiövedestä ja napaverestä. Eläintutkimusten perusteella nivelruston vaurioita kasvun aikana ei voida kokonaan sulkea pois. Eläintutkimuksissa ei ole tullut esiin viitteitä teratogeenisuudesta (ks. kohta 4.6). Kaihimuodostus Norfloksasiinin kaihia aiheuttavaa vaikutusta ei ole tutkittu spesifisissä tutkimuksissa. Koska tähän mennessä ei ole havaittu kaihiin viittaavia haittavaikutuksia norfloksasiinin terapeuttisen käytön aikana, näitä tutkimuksia ei pidetä tällä hetkellä tarpeellisina. 9
Karsinogeenisuus Rotille ja hiirille tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa norfloksasiinilla ei todettu näyttöä karsinogeenisista vaikutuksista. Genotoksisuus ja tuumorigeenisyys Norfloksasiinilla saattaa olla genotoksisia vaikutuksia nisäkässolun topoisomeraasientsyymien inhibition vuoksi. Tämä vaikutus tulee esiin kynnysarvolla, jota ei ylitetä terapeuttisessa käytössä. Pitkäaikaistutkimukset rotilla ja hiirillä eivät antaneet viitteitä tuumorigeenisistä vaikutuksista. Norfloksasiinin fotomutageenisuutta/fotokarsinogeenisuutta ei ole tutkittu. Muilla fluorokinoloneilla saadut vertailevat tutkimustulokset viittaavat siihen, että norfloksasiinilla voisi olla heikko fotomutageeninen/fototuumorigeeninen vaikutus in vitro ja eläinkokeissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tablettiydin Povidoni, natriumtärkkelysglykolaatti, mikrokiteinen selluloosa, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti, puhdistettu vesi Kalvopäällyste hypromelloosi, talkki, titaanidioksidi (E 171), propyleeniglykoli. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/PVDC/Alumiini -läpipainopakkaus: 2, 6, 7, 10, 14, 20, 30, 50 ja 100 kalvopäällysteistä tablettia. Yksittäispakatut PVC/PVDC/Al-läpipainopakkaukset: 100 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 10
7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Itävalta 8. MYYNTILUVAN NUMERO 16593 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 17.12.2001 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 16.08.2013 11