VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 400 mg norfloksasiinia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Pyöreä, valkoinen, kalvopäällysteinen tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tabletit on tarkoitettu seuraavien norfloksasiinille herkkien patogeenien aiheuttamien bakteeri-infektioiden hoitoon: komplisoitu ja komplisoitumaton, akuutti ja krooninen kystiitti ja pyeliitti krooninen prostatiitti komplisoitumaton pyelonefriitti. Viralliset, paikalliset ohjeet tulee ottaa huomioon esim. kansalliset suositukset koskien mikrobilääkkeiden asianmukaista käyttöä ja määräämistä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuisille: 1 kalvopäällysteinen tabletti (400 mg norfloksasiinia) kaksi kertaa päivässä. Akuutista, komplisoitumattomasta virtsarakon tulehduksesta kärsivillä naisilla kolmen päivän hoito suositetulla norfloksasiiniannoksella on usein osoittautunut riittäväksi. Virtsatieinfektioiden hoidossa hoitoaika Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tableteilla on aikuisilla yleensä 7-10 vuorokautta. Kroonisen prostatiitin hoidossa saavutettiin hyviä tuloksia suositellulla annoksella neljän viikon hoidolla. Virtsatieinfektion oireet kuten kirvely virtsatessa, kipu ja kuume häviävät tavallisesti 1-2 päivän kuluessa. Hoitoa Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tableteilla tulee kuitenkin jatkaa jopa 12 viikkoa kroonisissa, toistuvissa virtsatieinfektioissa. Jos riittävä vaste saavutetaan ensimmäisten neljän hoitoviikon aikana, annos voidaan pienentää 400 mg:aan norfloksasiinia (1 kalvopäällysteinen tabletti) päivässä. Toistaiseksi ei ole saatavilla kliinistä tietoa yli kahdeksan viikon hoitojaksoista.

2 Iäkkäille potilaille: 1 kalvopäällysteinen tabletti (400 mg norfloksasiinia) kaksi kertaa päivässä. Tavallisesti annostusta ei tarvitse säätää tässä potilasryhmässä, ellei potilailla ole merkittävää munuaisten toimintavajausta. Annostus potilailla, joilla on alentunut munuaisten toiminta: Suositeltu annos kaikille potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 30 ml/min x 1,73 m 2 ja jotka eivät tarvitse hemodialyysia, on 1 kalvopäällysteinen Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tabletti (400 mg norfloksasiinia) päivässä. Tällä annoksella pitoisuus elimistön nesteissä ja kudoksissa ylittää alimmat estopitoisuudet useimmille norfloksasiinille herkille ja virtsatieinfektioita aiheuttaville patogeeneille. Pediatriset potilaat: Norfloxacin-ratiopharm 400 mg tabletit on kontraindisoitu lapsilla ja kasvuiässä olevilla nuorilla (ks. myös kohta 4.3). Antotapa Kalvopäällysteiset tabletit niellään riittävän nestemäärän kanssa (esim. lasillinen vettä) vähintään tuntia ennen ruokailua tai maidon juomista tai kaksi tuntia niiden jälkeen. Kalvopäällysteiset tabletit tulisi mieluiten nauttia aamulla ja illalla. Kerran päivässä tapahtuvan annostuksen yhteydessä annos tulisi nauttia aina samaan aikaan päivästä. Suun kautta annosteltavia norfloksasiinivalmisteita ei suositella akuutin tai kroonisen, komplisoidun pyelonefriitin hoitoon. Hoidontarpeen aiheuttavan organismin herkkyys tulee testata (mikäli mahdollista), hoito voidaan kuitenkin aloittaa ennen kuin tulokset ovat saatavilla. Jos epäillään, että hoito ei tehoa, mahdollinen bakteeriresistenssi tulee selvittää mikrobiologisin tutkimuksin. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, muille kinolonien ryhmään kuuluville kemoterapeuttisille aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Norfloksasiinia ei pidä käyttää raskauden eikä imetyksen aikana (ks. kohta 4.6). Norfloksasiini on kontraindikoitu potilailla, joilla on ollut fluorokinolonien käyttöön liittyvä jännetulehdus ja/tai jänteen repeämä (ks. kohdat 4.4 ja 4.8). Norfloksasiini on kontraindikoitu esipuberteetti-iässä olevilla lapsilla tai kasvuiässä olevilla nuorilla, koska käytön turvallisuudesta tässä ryhmässä ei ole riittävästi tietoja ja koska eläinkokeiden perusteella nivelrustovaurioiden mahdollisuutta kehittyvässä elimistössä ei voida täysin sulkea pois.

3 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyysreaktiot Norfloksasiini voi aiheuttaa vakavia, mahdollisesti fataaleja yliherkkyysreaktioita (anafylaktisia ja anafylaktoidisia reaktioita), satunnaisesti heti ensimmäisen annoksen jälkeen (ks. kohta 4.8). Potilaita pitää neuvoa lopettamaan hoito heti, jos he saavat tällaisia reaktioita, ja ottaa yhteys lääkäriinsä tai sairaalan ensiapuun, jossa voidaan aloittaa asianmukaiset ensiaputoimenpiteet. Jännetulehdus ja/tai jänteen repeämä Norfloksasiinia ei tulisi määrätä potilaille, joilla on tai on ollut akillesjänteen vamma, tulehdus tai repeämä (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Jännetulehdusta ja/tai jänteen repeämää (erityisesti akillesjänteen) saattaa esiintyä kinoloniantibioottien käytön yhteydessä. Tällaisia reaktioita on todettu erityisesti iäkkäillä potilailla ja potilailla jotka ovat saaneet samanaikaisesti kortikosteroidihoitoa. Jännekivun tai tulehdusoireiden ilmetessä akillesjänteessä norfloksasiinihoito tulee välittömästi keskeyttää ja potilasta hoitaa oireiden mukaisesti. Käyttö epilepsiapotilailla ja potilailla, joilla on muita keskushermostohäiriöitä Norfloksasiinia tulisi määrätä potilaille, jotka kärsivät epilepsiasta tai sairaudesta, johon liittyy alentunut kouristuskynnys, vain mikäli käyttöön on ehdoton kliininen tarve. Norfloksasiinia saaneilla potilailla on harvoissa tapauksissa raportoitu esiintyneen kouristuksia. Norfloksasiini saattaa johtaa psykiatrisista sairauksista, hallusinaatioista ja/tai sekavuudesta kärsivillä potilailla oireiden voimistumiseen. Jos kouristuskohtauksia esiintyy, norfloksasiinihoito on lopetattava. Sydänvaivat Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien norfloksasiini, potilaille, joiden QT-ajan pitenemisriski on tunnettu, esimerkiksi: - potilaille, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä - potilaille, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidit, psykoosilääkkeet) - potilaille, joilla on hoitamaton elektrolyyttihäiriö (esim. hypokalemia, hypomagnesemia) - potilaille, joilla on sydänsairaus (esim. sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, bradykardia). Iäkkäät potilaat ja naiset voivat olla herkempiä QTc-aikaa pidentäville lääkkeille. Siksi näillä potilailla tulee noudattaa erityistä varovaisuutta käytettäessä fluorokinoloneja, mukaan lukien norfloksasiinia. (Ks. kohta 4.2 Iäkkäille potilaille sekä kohdat 4.5, 4.8 ja 4.9). Perifeerinen neuropatia Kinoloneja (myös norfloksasiinia) käyttäneillä potilailla on harvoissa tapauksissa raportoitu pieniin ja/tai isoihin aksoneihin kohdistuvaa sensorimotorista aksonaalista polyneuropatiaa ja sen seurauksena parestesiaa, hypestesiaa, dysestesiaa sekä lihasheikkoutta. Norfloksasiinihoito on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee neuropatian oireita, kuten kipua, polttavaa tunnetta, pistelyä, puutumista ja/tai lihasheikkoutta, tai jos hänellä huomataan puutteita kevyen kosketuksen, kivun tai lämmön tunnossa, kosketuskohdan paikantamisessa, värinän tunnossa ja/tai liikelihasten voimassa. Hoidon keskeytys on tarpeen palautumattoman tilan syntymisen ehkäisemiseksi. Käyttö myasthenia gravis -potilailla Norfloksasiini saattaa voimistaa myasthenia gravikseen liittyviä oireita, mistä saattaa olla seurauksena hengenvaarallinen hengityslihaksiston heikkous. Jos havaitaan viitteitä hengitystoiminnan häiriöistä, tulee viivytyksettä ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin.

4 Käyttö munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä Vakavasta munuaisten toiminnanvajauksesta kärsivillä potilailla norfloksasiinin käytön edut ja haitat tulisi huolellisesti arvioida potilaskohtaisesti (ks. kohta 4.2). Norfloksasiinin pitoisuus virtsassa saattaa olla alentunut vakavasta munuaisten toiminnanvajauksesta kärsivillä potilailla, koska norfloksasiini erittyy pääasiallisesti munuaisten kautta. Kidevirtsaisuus Pitkäaikaisen käytön yhteydessä kidevirtsaisuuden esiintymistä tulisi tarkkailla. Kidevirtsaisuutta ei odoteta ilmenevän tavallisissa olosuhteissa käytettäessä annosta 400 mg kahdesti päivässä, mutta varotoimenpiteenä tulisi pyrkiä välttämään suositellun annostuksen ylittämistä ja takaamaan riittävän nestemäärän ottaminen tarvittavan hydraatiotilan ja virtsamäärän varmistamiseksi. Valoyliherkkyys Valoyliherkkyysreaktioita on todettu potilailla, jotka ovat altistuneet liialliselle auringonvalolle ja saaneet samanaikaisesti tähän lääkeryhmään kuuluvaa lääkettä. Liiallista altistusta auringonvalolle ja solariumin käyttöä tulisi välttää norfloksasiinihoidon aikana. Hoito tulee keskeyttää, jos valoyliherkkyyttä ilmenee. G6PD (Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi) -puutos Kinoloniryhmälle ominaiset hemolyyttiset reaktiot ovat mahdollisia potilailla, joilla on latentti tai todellinen G6PD (glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi) -puutos. Pseudomembraaninen koliitti Vakavan ja jatkuvan ripulin ilmeneminen hoidon aikana tai sen jälkeen voi olla todiste erittäin harvoin todetusta pseudomembraanisesta koliitista. Tällaisessa tapauksessa hoito täytyy keskeyttää välittömästi ja aloittaa soveltuva hoito (esim. 4 x 250 mg vankomysiiniä oraalisesti). Peristaltiikkaa estävät lääkkeet ovat kontraindikoituja. Kolestaattinen hepatiitti Kolestaattista hepatiittia raportoidaan yleisesti norfloksasiinin käytön yhteydessä (ks. kohta 4.8). Potilaita pitää neuvoa lopettamaan hoito ja ottamaan yhteyttä lääkäriinsä, jos maksasairauden merkkejä ja oireita, kuten anoreksiaa, keltaisuutta, tummavirtsaisuutta, kutinaa tai vatsan kosketusarkuutta, esiintyy. Näköhäiriöt Jos näkökyky heikkenee tai muita näköön liittyviä vaikutuksia ilmenee, on potilaan välittömästi hakeuduttava silmälääkärin hoitoon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Nitrofurantoiinin antagonismi on osoitettu in vitro. Tämän vuoksi nitrofurantoiinin ja norfloksasiinin samanaikaista käyttöä tulisi välttää. Probenesidi pienentää norfloksasiinin erittymistä virtsan kautta, mutta ei vaikuta sen pitoisuuteen seerumissa. Norfloksasiini estää CYP 1A2:a ja tämä voi johtaa interaktioihin sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat tämän entsyymin välityksellä. Teofylliinin ja kinolonien samanaikaisen käytön yhteydessä on todettu kohonneita teofylliinipitoisuuksia plasmassa. Yksittäistapauksissa on todettu myös teofylliinille ominaisia haittavaikutuksia potilailla, jotka ovat saaneet samanaikaisesti norfloksasiini- ja teofylliinihoitoa. Tämän vuoksi plasman teofylliinipitoisuuksia tulisi seurata ja annostusta tarpeen mukaan säätää.

5 Kinolonien ja myös norfloksasiinin on osoitettu estävän kofeiinin metaboliaa. Tästä voi olla seurauksena kofeiinin hidastunut eliminaatio ja pidentynyt puoliintumisaika plasmassa. Tämän vuoksi norfloksasiinihoidon aikana kofeiinia sisältävien valmisteiden (esim. eräiden analgeettien) ottamista tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää. Siklosporiinin pitoisuuden on todettu kohonneen seerumissa, kun sitä on käytetty samanaikaisesti norfloksasiinin kanssa. Tämän vuoksi siklosporiinipitoisuuksia seerumissa tulisi seurata ja annostusta tarpeen mukaan säätää. Kinolonit, norfloksasiini mukaanlukien, saattavat voimistaa oraalisen antikoagulantin varfariinin tai sen johdannaisten vaikutusta. Näiden lääkkeiden samanaikaisen käytön yhteydessä tulee huolellisesti seurata protrombiiniaikaa tai muuta soveltuvaa koagulaatioparametria. Monenlaiset yhdisteet (valmisteet, jotka sisältävät rautaa/antasideja ja tuotteita, jotka sisältävät magnesiumia, aluminiumia, kalsiumia tai sinkkiä): monivitamiinivalmisteet, jotka sisältävät kalsiumia, valmisteet, jotka sisältävät rautaa tai sinkkiä, antasidit tai sukralfaatti alentavat norfloksasiinin imeytymistä ja yhteiskäytön seurauksena norfloksasiinin pitoisuudet sekä seerumissa että virtsassa ovat merkittävästi alentuneita. Tämän vuoksi norfloksasiini tulisi ottaa vähintään 2 tuntia ennen näiden valmisteiden ottoa tai 4 tuntia niiden ottamisen jälkeen. Tämä rajoitus ei koske H 2 -reseptoriantagonisteja. Suun kautta nautittavat ravintovalmisteet ja meijerituotteet (maito ja maitotuotteet kuten jugurtti) heikentävät norfoksasiinin imeytymistä. Norfloksasiini tulisi sen vuoksi ottaa tuntia ennen näiden valmisteiden nauttimista tai kaksi tuntia niiden nauttimisen jälkeen. Eläinkokeiden perusteella kinolonien ja fenbufeenin samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa kouristuksia. Kinolonien ja fenbufeenin samanaikaista käyttöä tulisi sen vuoksi välttää. Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa: Muiden fluorokinolonien tavoin norfloksasiinia on käytettävä varoen potilailla, jotka käyttävät QTaikaa tunnetusti pidentäviä lääkkeitä (esim. luokkiin IA ja III kuuluvat rytmihäiriölääkkeet, trisykliset masennuslääkkeet, makrolidiantibiootit, psykoosilääkkeet) (ks. kohta 4.4). 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Norfloksasiinia ei pidä määrätä raskaana oleville naisille, koska käytön turvallisuudesta tässä kohderyhmässä ei ole riittävästi tietoa ja koska eläinkokeiden tulosten perusteella nivelrustovaurioiden mahdollisuutta kehittyvässä elimistössä ei voida täysin sulkea pois. Eläinkokeissa ei ole todettu mitään viitteitä teratogeenisista vaikutuksista. Norfloksasiini siirtyy napavereen ja lapsiveteen. Imetys On yleisesti tiedossa, että kinolonit siirtyvät äidinmaitoon. Hoidettaessa imettäviä äitejä norfloksasiinilla, imettäminen tulee keskeyttää.

6 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Norfloksasiini saattaa vaikuttaa potilaan reaktiokykyyn siten, että autolla-ajokyky, koneiden käyttökyky tai kyky työskennellä turvallisesti ilman kiinteitä tukirakenteita on alentunut, erityisesti hoidon alussa, hoitoannosta suurennettaessa tai hoitoa vaihdettaessa ja yhdessä alkoholin kanssa. 4.8 Haittavaikutukset Hyvin yleiset ( 1/10) Yleiset ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinaiset (< 1/10 000) Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Veri ja imukudos Melko harvinaiset: Harvinaiset: leukopenia, neutropenia, eosinofilia, trombosytopenia, alentunut hemotokriitti, pidentynyt protrombiiniaika. hemolyyttinen anemia, johon joskus liittyy glukoosi-6 fosfaattidehydrogenaasipuutos. Immuunijärjestelmä Harvinaiset: anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot (ks. kohta 4.4). Yleisyys tuntematon: yliherkkyys. Psyykkiset häiriöt Harvinaiset: Hermosto Melko harvinaiset: Harvinaiset: Silmät Harvinaiset: Kuulo ja tasapainoelin Harvinaiset: mielialavaihtelut, depressio, ahdistuneisuus, levottomuus, ärtyneisyys, euforia, desorientaatio, hallusinaatiot, sekavuus, psyykkiset häiriöt ja psykoottiset reaktiot. päänsärky, huimaus ja uneliaisuus. parestesiat, unettomuus, unihäiriöt, polyneuropatia mukaanlukien Guillain- Barré oireyhtymä ja kouristukset, ja mahdollinen myasthenia graviksen paheneminen (ks. kohta 4.4). näköhäiriöt, lisääntynyt lakrimaatio. tinnitus. Sydän Yleisyys tuntematon: takykardia, kammioperäiset rytmihäiriöt ja kääntyvien kärkien takykardia (raportoitu pääosin potilailla, joilla oli jokin QT-ajan pidentymiselle altistava riskitekijä), QT-ajan pidentyminen EKG:ssä (ks. kohdat 4.4 ja 4.9). Verisuonisto Harvinaiset: petekia ja verta sisältävät rakkulat/papulat, joihin liittyy vaskuliitti. Ruoansulatuselimistö Melko harvinaiset: vatsakivut ja kouristukset, närästys, ripuli ja pahoinvointi.

7 Harvinaiset: oksentelu, ruokahaluttomuus, pseudomembraaninen koliitti (ks. kohta 4.4), pankreatiitti. Maksa ja sappi Yleiset: kolestaattinen hepatiitti (ks. kohta 4.4), hepatiitti. Melko harvinaiset: kohonnut ALAT(SGOT), ASAT (SGPT) ja alkaalinen fosfataasi. Yleisyys tuntematon: keltaisuus. Iho ja ihonalainen kudos Melko harvinaiset: ihottuma. Harvinaiset: ihoreaktiot, eksfoliatiivinen dermatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä), erythema multiforme (Stevens-Johnson oireyhtymä), valoyliherkkyys (ks. kohta 4.4), kutina ja urtikaria, angioödeema. Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen: rabdomyolyysi. Harvinaiset: jänne- tai jännetuppitulehdus (ks. kohta 4.4), lihas- ja/tai nivelkivut, niveltulehdus. Hyvin harvinaiset: jänteiden repeäminen (esim. akillesjänteen, ks. kohta 4.4). Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinaiset: kidevirtsaisuus. Harvinaiset: interstitiaalinen nefriitti. Sukupuolielimet ja rinnat Harvinaiset: vaginaalinen kandidiaasi. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Harvinaiset: väsymys. Huom: Kinolonityyppisellä lääkityksellä hoidettavilla potilailla on havaittu valoyliherkkyyttä (fototoksisia reaktioita, fotosensitaatiota, johon liittyy rakkulamuodostusta, punoitusta, turvotusta ja värimuutoksia) voimakkaan auringonvalo- tai solarium-altistuksen seurauksena (ks. kohta 4.4). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL Fimea 4.9 Yliannostus Akuutin yliannostuksen yhteydessä vatsa tulee tyhjentää joko oksennuttamalla tai vatsahuuhtelulla. Potilaan tilaa tulee seurata huolellisesti ja antaa oireenmukaista ja tukihoitoa tarpeen mukaan. Riittävä hydraatio tulee ylläpitää, jotta kidevirtsaisuus ehkäistään. Potilaan EKG.tä on seurattava QT-ajan pidentymisriskin vuoksi.

8 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Norfloksasiini on bakteerisidinen antibiootti, joka kuuluu fluorokinolonien ryhmään. ATC-koodi: J01MA06 Vaikutusmekanismi Norfloksasiini estää bakteerien deoksiribonukleiinihapon (DNA) synteesiä estämällä niiden topoisomeraasi II:a (gyraasia) ja topoisomeraasi IV:ttä. Farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan välinen yhteys Teho on pääasiassa riippuvainen C max (maximum serum concentration)- ja MIC (minimum inhibitory concentration = pienin bakteerien kasvun estävä lääkepitoisuus) arvojen suhteesta sekä AUC (area under the curve)- ja MIC-arvojen suhteesta. Resistenssin mekanismit Norfloksasiiniresistenssi voi johtua seuraavista mekanismeista: - Muuttuneet kohderakenteet: resistenssi norfloksasiinia ja muita fluorokinoloneja kohtaan johtuu pääasiallisesti mutaatiosta, joka aiheuttaa muutoksia topoisomeraasi II:ssa ja IV:ssä. - Muut resistenssimekanismit aiheuttavat pienentyneen fluorokinolonipitoisuuden vaikutuspaikalla. Todennäköistä on bakteerisoluihin penetroitumisen väheneminen johtuen poriinirakenteiden vähentyneestä muodostumisesta tai lääkeaineen lisääntynyt virtaus ulos solusta ulosvirtauspumppujen kautta. - Escherichia colissa ja Klebsiella spp:ssa on osoitettu siirtyvä, plasmidiin koodattu resistenssi. Norfloksasiinin ja muiden fluorokinolonien välillä on osittainen tai täydellinen ristiresistenssi. Rajapitoisuudet Norfloksasiinin testaus tehdään käyttämällä tavallisia laimennossarjoja. Seuraavat pienimmät bakteerien kasvua estävät lääkepitoisuudet määritettiin herkille ja resistenteille mikrobeille: EUCASTin (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) mukaiset rajapitoisuudet: Laji herkkä resistentti Enterobacteriaceae 0,5 mg/ml > 1 mg/ml Ei-lajikohtaiset rajapitoisuudet* 0,5 mg/ml > 1 mg/ml * perustuu pääasiassa farmakokinetiikkaan Hankinnaisen resistenssin yleisyys Resistenssin yleisyys tietyllä lajilla saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajan funktiona. Tieto paikallisesta resistenssistä on siten tarpeen, erityisesti, jotta taataan riittävä hoito vaikeissa infektioissa. Jos paikallinen resistenssitilanne antaa aiheen epäillä norfloksasiinin tehoa, erikoisasiantuntijoita tulee konsultoida. Erityisesti vaikeissa infektioissa tai epäonnistuneen hoidon kohdalla mikrobiologinen tutkimus mikrobin varmistamiseksi ja sen norfloksasiiniherkkyyden määrittämiseksi tulee suorittaa.

9 Hankinnaisen resistenssin yleisyys perustuen viimeisen viiden vuoden aikana saatuihin tietoihin kansallisista resistenssin monitorointiprojekteista ja -tutkimuksista (muokattu viimeksi joulukuussa 2007). Tavallisesti herkät lajit grampositiiviset aerobit Staphylococcus saprophyticus gramnegatiiviset aerobit Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Proteus vulgaris Salmonella enterica (enteritis salmonella) Serratia marcescens Hankinnainen resistenssi voi olla ongelma seuraavien lajien yhteydessä grampositiiviset aerobit Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (herkkä metisilliinille) gramnegatiiviset aerobit Campylobacter jejuni $ Citrobacter freundii Escherichia coli & Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Luonnostaan resistentit organismit grampositiiviset aerobit Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (metisilliiniresistentti) Streptococcus agalactiae gramnegatiiviset aerobit Stenotrophomonas maltophilia anaerobit Clostridium difficile muut mikrobit Chlamydia trachomatis Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Taulukon julkaisemisajankohtana ei ollut ajankohtaista tietoa saatavana. Herkkyys arvioidaan peruskirjallisuudessa, -tutkimuksissa ja hoitosuosituksissa. $ Suurin osa isolaateista osoittaa kohtalaista herkkyyttä. & Potilailla, joilla on komplisoitumaton kystiitti, resistenssin esiintyvyys on < 10 %, muilla > 10 %.

10 5.2 Farmakokinetiikka Norfloksasiini imeytyy suun kautta otetun annoksen jälkeen nopeasti. Terveillä vapaaehtoisilla absoluuttinen biologinen hyväksikäytettävyys on 40 %. Tunti 400 mg annoksen ottamisen jälkeen pitoisuus seerumissa on 1,5 g/ml. Keskimääräinen puoliintumisaika seerumissa on kolmesta neljään tuntia ja se on riippumaton annoksesta. Puoliintumisaika on kaksinkertainen potilailla, joilla on vakava munuaisten toimintavajaus (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Keskimääräiset pitoisuudet elimistön nesteissä ja kudoksissa mitattuina 1-4 tuntia 2 x 400 mg annoksen nauttimisen jälkeen vaihtelivat 1,6 ja 7,3 g/ml välillä. Norfloksasiini erittyy munuaisten sekä sapen kautta osittaisen metaboloitumisen seurauksena. Erittyminen munuaisista tapahtuu sekä glomerulusfiltraation että tubulussekreetion kautta, mikä onkin ilmeistä korkean renaalisen puhdistuman (n. 275 ml/min) perusteella. Norfloksasiini erittyy virtsaan sekä muuttumattomana että kuuden aktiivisen metaboliitin muodossa, joilla on heikko antibakteerinen teho. Metaboloitumaton muoto muodostaa n. 70 % kokonaiseliminaatiosta. Virtsan ph ei vaikuta norfloksasiinin bakterisidiseen aktiivisuuteen. Seerumin 2,5 mg/l:n norfloksasiinipitoisuus johtaa 13,8 %:n proteiinisitoutumisasteeseen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Kuten muidenkin kinolonien kohdalla norfloksasiinin antaminen johtaa kasvavissa eläimissä nivelsairauksiin. Samanlaista patologiaa ei tavata aikuisten eläinten kohdalla. Eläinkokeissa mitatut seerumin huippupitoisuudet nivelsairauksia aiheuttavilla annoksilla olivat paljon korkeampia kuin vastaavat pitoisuudet lapsilla. Norfloksasiinin käyttöä lapsilla ei kuitenkaan suositella, koska kliininen kokemus on vähäistä. Hiirillä ja rotilla ei ole todettu embryotoksisuutta, mutta kaneilla ja apinoilla suuret norfloksasiiniannokset aiheuttivat kohonnutta sikiökuolleisuutta. Norfloksasiinilla (supra-terapeuttisilla annoksilla) voi olla genotoksisia vaikutuksia nisäkässoluihin topoisomeraasien eston seurauksena. Joillakin fluorokinoloneilla on todettu heikko fotomutageeninen tai fototumorigeeninen vaikutus in vitro tai eläinkokeissa. Muita merkittäviä teratogeenisia, mutageenisia tai karsinogeenisia vaikutuksia ei ole todettu. Vuosien terapeuttinen käyttö ei ole antanut perusteita epäillä kaihia aiheuttavaa vaikutusta. Yhtään tutkimusta, joka selventäisi asian, ei ole tehty norfloksasiinilla.

11 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet povidoni natriumtärkkelysglykolaatti mikrokiteinen selluloosa vedetön kolloidinen piidioksidi magnesiumstearaatti puhdistettu vesi hypromelloosi talkki titaanidioksidi (E 171) propyleeniglykoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäisessä pakkauksessa. Säilytä läpipainopakkaus ulkopakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot PVC/PVdC/Al läpipainopakkaus 2, 6, 7, 10, 14, 20, 30, 50 kalvopäällysteistä tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm Oy PL 67, Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO 13765

12 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ