VALMISTEYHTEENVETO. Kukin injektiopullo sisältää 1 mg tetrakis(2-metoksi-isobutyyli-isonitriili)kupari(i)-tetrafluoroboraattia.

VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI STAMICIS 1 mg Valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kukin injektiopullo sisältää 1 mg tetrakis(2-metoksi-isobutyyli-isonitriili)kupari(i)-tetrafluoroboraattia. Radioisotooppi ei sisälly valmisteyhdistelmään. Apuaineet: Yksi ml liuosta sisältää 4,5 mg natriumia Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Valmisteyhdistelmä radioaktiivista lääkettä varten Valkoinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu ainoastaan diagnostiseen käyttöön. Natrium ( 99m Tc)perteknetaatti-injektionesteen kanssa käyttövalmiiksi sekoittamisen jälkeen saatavan teknetium ( 99m Tc)-sestamibiliuoksen käyttöaiheita ovat: Sydänlihaksen perfuusion gammakuvaus Sepelvaltimotaudin ja sydäninfarktin toteaminen ja paikantaminen. Sydänkammioiden kokonaistoiminnan määrittäminen Ejektiofraktion ja /tai vasemman kammion ejektiofraktion, tilavuuden ja alueellisen kammion seinämän liikkeen määrittäminen EKG:n laukaiseman gated SPECT-tutkimuksella ensikiertomenetelmää käyttäen. Skintimammografian suorittaminen rintasyöpää epäiltäessä Rintasyövän toteaminen tapauksissa, joissa mammografian tulokset ovat epävarmoja, riittämättömiä tai vaikeasti tulkittavissa. Lisäkilpirauhaskudoksen liikatoiminnan paikantaminen potilailla, joilla on uusiutunut tai itsepintainen hyperparatyreoosi ja potilailla, joille on tarkoitus suorittaa lisäkilpirauhasiin kohdistuva leikkaus. 1

4.2 Annostus ja antotapa Tämä tuote on on tarkoitettu annettavaksi ainoastaan laskimonsisäisenä injektiona. Koska on olemassa kudosvaurion mahdollisuus, tämän radioaktiivisen valmisteen injektointia ekstravasaalisesti on ehdottomasti vältettävä. Ennen käyttöä tämä lääke saatetaan käyttövalmiiksi sekoittamalla siihen natrium ( 99m Tc)perteknetaatti-injektionestettä. Näin saatava teknetium ( 99m Tc)-sestamibiliuos on kirkas ja väritön ja liuos, jossa ei ole näkyviä hiukkasia. Valmistusohjeet ja radioaktiivisen lääkkeen radiokemiallisen puhtauden tarkistusta koskevat ohjeet on esitetty kohdassa 12. Annostus Aikuiset Normaalikokoiselle (70 kg) potilaalle laskimonsisäisesti annettava suositeltu aktiivisuus on: Sydänlihaksen perfuusion gammakuvaus: 400-900 MBq. Sydämen pumppausstoiminnan määrittäminen: 600-800 MBq bolusinjektiona. Iskeemisen sydänsairauden diagnosointia varten annetaan kaksi injektiota (levossa ja rasituksen aikana), jotta voidaan erottaa tilapäinen ja pysyvä vähentynyt kemikaalinkertyminen sydänlihakseen. Eurooppalaisen ohjeistuksen mukaan iskeemisen sydänlihaksen diagnosoinnissa käytettävä aktiivisuusalue on: - Kahden vuorokauden testi: 600-900 MBq/testi - Yhden vuorokauden testi: 400-500 MBq ensimmäisessä injektiossa, kolminkertainen määrä toisessa injektiossa. Yhden vuorokauden testissä ei tule annostella enempää kuin 2000 MBq ja kahden vuorokauden testissä 1800 MBq. Yhden vuorokauden testissä injektiot tulee antaa vähintään 2 tunnin välein (lepo- ja rasitustesti) mutta suoritusjärjestyksellä ei ole väliä. Rasitusinjektion jälkeen on suositeltavaa jatkaa rasitusta vielä minuutin ajan, jos se suinkin on mahdollista). Sydäninfarktin diagnosointiin riittänee yksi injektio levon aikana. Paikallisia diagnostisia viitearvoja suurempien aktiivisuuksien injektointi on perusteltava. Skintimammografia epäillyn rintasyövän havaitsemiseksi: 750-1000 MBq bolusinjektiona leesioon nähden vastakkaiseen yläraajaan. Lisäkilpirauhaskudoksen liikatoiminnan paikantaminen: 200-1000 MBq bolusinjektiona (annetun aktiivisuuden pitää kaikissa tapauksissa olla niin pieni kuin käytännön kannalta on mahdollista). Lapset ja nuoret Turvallisuutta ja tehokkuutta lapsille ei ole täysin selvitetty. On erityisesti harkittava muiden, ionisoivaa säteilyä käyttämättömien menetelmien käyttöä. 2

Teknetium( 99m Tc)sestamibin käyttöä lapsilla ja nuorilla on harkittava tarkkaan, tämän potilasryhmän hoitoon liittyvien tarpeiden ja hyötyjen ja haittojen välisen suhteen huolelliseen punnitsemiseen. Lapsille annettavien annosten aktiivisuus pitää modifioida Paediatric Task Group of the EANM (1990) suositusten mukaisesti. Tämä aktiivisuus voidaan määrittää aikuisille suositetuista aktiivisuuksista ruumiinpainon perusteella käyttäen seuraavaa kerrointa: 3 kg = 0,10 12 kg = 0,32 22 kg = 0,50 32 kg = 0,62 42 kg = 0,78 52-54 kg = 0,90 4 kg = 0,14 14 kg = 0,36 24 kg = 0,53 34 kg = 0,64 44 kg = 0,80 56-58 kg = 0,92 6 kg = 0,19 16 kg = 0,40 26 kg = 0,56 36 kg = 0,66 46 kg = 0,82 60-62 kg = 0,96 8 kg = 0,23 18 kg = 0,44 28 kg = 0,58 38 kg = 0,68 48 kg = 0,85 64-66 kg = 0,98 10 kg = 0,27 20 kg = 0,46 30 kg = 0,60 40 kg = 0,70 50 kg = 0,88 68 kg = 0,99 Antotapa ja skintigrafia Sydänlihaksen perfuusion gammakuvaus Potilaan pitäisi paastota vähintään 4 tuntia ennen tutkimusta jos se suinkin on mahdollista. On suositeltavaa, että potilaat ennen tutkimusta nauttivat kevyen, rasvaa sisältävän aterian tai juovat 1 2 lasillista maitoa jokaisen injektion jälkeen. Tämä edistää teknetium( 99m Tc)sestamibin nopeaa hepatobiliaarista puhdistumaa, mikä vähentää maksan aktiivisuutta skintigrammissa. Kuvaus pitää aloittaa noin 60 minuutin kuluttua injektiosta, jotta hepatobiliaarinen puhdistuminen ehtii tapahtua. On ehkä tarpeen viivyttää pitempään lepokuvien ja vasodilataattoreiden kanssa tehtyjen rasituskuvien ottamista, sillä on olemassa suuremman subdiafragmaattisen 99m Tcaktiivisuuden riski. Ei ole olemassa viitteitä siitä, että muutoksia merkittäviä muutoksia ilmenisi sydänlihaksen merkkiaineiden pitoisuuden tai jakautumisen muutoksia, minkä vuoksi kuvantaminen voidaan suorittaa jopa 6 tunnin kuluttua injektiosta. Testi voidaan suorittaa joko yhden tai kahden vuorokauden testinä. Mieluiten pitäisi tehdä tomografia (SPECT) joko käyttäen EKG gating -tekniikkaa tai ilman sitä kansainvälisen käytännön mukaisesti. Rintojen kuvantaminen Valmiste annetaan epäiltyyn leesioon nähden vastakkaisen puolen yläraajan laskimoon. Jos sairaus on molemminpuolinen, injektio annetaan mieluiten jalan laskimoon. Rinnan kuvantaminen aloitetaan optimaalisesti 5 10 minuutin kuluttua injektiosta potilaan ollessa päinmakuulla rinnan riippuessa vapaasti. Rinnasta, jossa syöpää epäillään, tulisi ottaa 10 minuutin sivukuva kameran kuvapään ollessa mahdollisimman lähellä rintaa. Potilas pitää sen jälkeen asettaa uudelleen siten, että vastakkainen rinta riippuu vapaasti ja siitä voidaan ottaa sivukuva. Sen jälkeen voidaan ottaa etukuva selinmakuulla potilaan pitäessä käsivarsiaan pään takana. 3

Lisäkilpirauhasten kuvantaminen Kuvantaminen tapahtuu valitun protokollan mukaisesti. Useimmiten käytetyt protokollat ovat joko kaksoisfaasi- ja/tai subtraktiotekniikat, jotka voidaan suorittaa yhdessä. Kilpirauhasen aktiivisuuden subtraktiotekniikka: Lisäkilpirauhasen kuvaamiseksi voidaan antaa ensin joko perteknetaatti( 99m Tc) tai jodi ( 123 I), jonka jälkeen annetaan teknetium( 99m Tc)sestamibi tai teknetium( 99m Tc)sestamibi voidaan antaa ensin ja sen jälkeen perteknetaatti ( 99m Tc). Jodia ( 123 I) annettaessa annetaan 10 20 MBq jodia ( 123 I) suun kautta. Neljä tuntia 123 I:n antamisen jälkeen kuvannetaan kaula ja rintakehä. Jodikuvien ( 123 I) ottamisen jälkeen injektoidaan 185 370 MBq teknetium( 99m Tc)sestamibia ja kuvantaminen suoritetaan 10 minuutin kuluttua injektiosta kaksoiskuvantamismenetelmällä, jossa rekisteröidään 2 gammasäteilypiikkiä (140 kev: teknetium ( 99m Tc) ja 159 kev: jodi ( 123 I)). Kun perteknetaattia ( 99m Tc) käytetään lisäkilpirauhasten kuvantamiseen, injektoidaan 40-150 MBq natriumperteknetaattia ( 99m Tc) ja kaula ja rintakehä kuvannetaan 30 minuuttia myöhemmin. Sen jälkeen injektoidaan 185-370 MBq teknetium( 99m Tc)sestamibia ja toinen kuvasarja otetaan 10 minuuttia myöhemmin. Kaksoisfaasitutkimus: Injektoidaan 350-1000 MBq teknetium( 99m Tc)sestamibia. Otetaan varhaiset kuvat (10 minuuttia injektiosta) ja viivästyneet kuvat (1,5-2,5 h injektiosta) suureen laskentamäärään perustuen. Munuaisten vajaatoiminnassa altistus ionisoivalle säteilylle saattaa suurentua. Tämä on huomioitava, kun lasketaan annettavan aktiivisuuden suuruutta. Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, aktiivisuuden valinta on suoritettava varoen, aloittaen annostusvälin pienemmästä päästä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Jos ilmenee yliherkkyys- tai anafylaktoidi reaktio, valmisteen anto on lopetettava välittömästi ja aloitettava tarvittaessa laskimonsisäinen hoito. Jotta välitön hoito on mahdollinen hätätapauksessa, tarvittavat lääkkeet ja välineistö, kuten intubaatioputki ja ventilaattori, pitää olla käytettävissä välittömästi. Virtsarakon sädealtistuksen vähentämiseksi on tärkeää, että potilas on nesteytetty asianmukaisesti ja hän virtsaa usein muutaman tunnin ajan injektion jälkeen. Vastasyntyneillä, vauvaikäisillä, lapsilla ja nuorilla on kiinnitettävä erityistä huomiota siihen, että efektiivinen annos MBq:iä kohti on suurempi kuin aikuisilla (ks. kohdat 4.2 ja 11). Sydänlihaksen rasitusskintigrafiaa suoritettaessa on otettava huomioon ergometrirasituksen ja farmakologisen rasituksen aloittamiseen liittyviin yleisiin vasta-aiheisiin ja varotoimiin. Rintaleesioita, jotka ovat läpimitaltaan alle 1 cm, ei ehkä lainkaan havaita skintimammografiassa, sillä teknetium( 99m Tc)sestamibin herkkyys havaita mainittuja leesioita on 52 % histologiseen diagnoosiin verrattuna. Negatiivinen tutkimustulos ei sulje pois rintasyöpää, varsinkaan sellaista pientä leesiota. 4

Vain viranomaisten hyväksymän pätevyyden omaavat henkilöt saavat käyttää ja käsitellä radioaktiivisia valmisteita. Niiden vastaanottamiseen, säilytykseen, siirtämiseen ja hävittämiseen tarvitaan asianomaiset viranomaisten myöntävät luvat. Jokaisen potilaan kohdalla ionisoivalle säteilylle altistumisen on oltava perusteltua todennäköiseen hyötyyn perustuen. Annetun aktiivisuuden pitää olla sellainen, että sen aiheuttama säteilyannos on mahdollisimman alhainen halutun diagnostisen tai terapeuttisen tuloksen saavuttamisen kannalta. Radioaktiiviset lääkkeet tulee valmistaa sekä säteilyturvallisuutta että farmaseuttista laatua koskevien vaatimusten mukaisesti. On noudatettava asiaankuuluvaa aseptiikkaa ja farmaseuttisten valmisteiden hyvää valmistustapaa. Raskaus (ks. kohta 4.6). Apuaineisiin liittyviä varoituksia: Tämä lääkevalmiste sisältää vähemmän kuin 1 mmol (23 mg) natriumia yhtä injektiopulloa kohti, eli se on käytännöllisesti katsoen natriumiton. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkeyhteisvaikutuksia ei ole raportoitu. Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat sydänlihaksen toimintaan ja/tai verenvirtaukseen, voivat aiheuttaa vääriä negatiivisia tuloksia sepelvaltimotaudin diagnostiikassa. Tästä syystä samanaikainen lääkitys on huomioitava kun skintigrafian tuloksia tulkitaan. 4.6 Raskaus ja imetys Hedelmällisessä iässä olevat naiset Jos on tarpeen antaa radioaktiivisia valmisteita hedelmällisessä iässä oleville naisille, on aina selvitettävä, onko nainen raskaana. Jokaista naista, jolta kuukautiset ovat jäänee väliin, täytyy pitää potentiaalisesti raskaana kunnes toisin on osoitettu. Epävarmoissa tapauksissa on tärkeää, että säteilyaltistus pidetään mahdollisimman pienenä haluttua diagnostista tietoa hankittaessa. On aina harkittava muiden, ionisoivaa säteilyä käyttämättömien menetelmien käyttöä. Raskaana olevat naiset Käytettäessä radionuklideja raskaana olevilla naisilla myös sikiö altistuu säteilylle. Vain erittäin välttämättömiä tutkimuksia saa suorittaa raskauden aikana silloin, kun todennäköinen hyöty on suurempi kuin äitiin ja sikiöön kohdistuva riski. Imetys Koska aktiivisuus erittyy rintamaitoon, on ennen kuin radioaktiivista lääkettä ryhdytään antamaan imettävälle äidille harkittava, voidaanko tutkimus siirtää tehtäväksi imetyksen loppumisen jälkeen ja onko käytettävä radioaktiivinen lääke paras valinta tässä tilanteessa. Jos radioaktiivisen lääkkeen anto katsotaan tarpeelliseksi, imetys pitää keskeyttää 24 tunniksi ja talteen otettu maito hävitettävä. Läheistä kontaktia vauvaikäisiin pitää välttää tänä aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn STAMICIS ei vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. 5

4.8 Haittavaikutukset Alla olevassa taulukossa on esitetty haittavaikutusten tiheyden kuvaus: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, <1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) Hyvin harvinainen <1/10 000 Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Immuunijärjestelmä: Harvinainen: Vaikeat yliherkkyysreaktiot, kuten hengenahdistus, hypotensio, bradykardia, astenia ja oksentelu (tavallisesti kahden tunnin kuluessa annosta), angioedeema. Hermosto: Melko harvinainen: Päänsärky. Harvinainen: Kouristukset (välittömästi annon jälkeen), synkopee. Sydän: Melko harvinainen: Rintakipu/angina pectoris, poikkeava EKG. Harvinainen: Rytmihäiriö. Ruoansulatuselimistö: Melko harvinainen: Pahoinvointi. Harvinainen: Vatsakivut. Iho ja ihonalainen kudos: Harvinainen: Allergiset iho- ja limakalvoreaktiot ja eksanteema (kutina, urtikaria, edeema), vasodilataatio, paikalliset reaktiot injektiokohdassa, hypestesia ja parestesiat, punoitus. Hyvin harvinainen: Muita yliherkkyysreaktiota on kuvattu alttiilla henkilöillä. Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Erythema multiforme. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Yleinen: Heti injektion jälkeen voi esiintyä metallin- tai karvasta makua varsinkin suun kuivumisen yhteydessä sekä hajuaistin muutosta. Harvinainen: Kuume, väsymys, heitehuimaus, tilapäinen niveltulehduksen kaltainen kipu. Muut häiriöt: Altistuminen ionisoivalle säteilylle on liitetty syövän syntyyn ja mahdollisesti perinnöllisten defektien kehittymiseen. Koska useimmissa isotooppidiagnostiikkatutkimuksissa käytettävät säteilyannokset ovat pieniä, alle 20 msv, haitallisten reaktioiden todennäköisyys on pieni. Tehokas annos laskettuna 2000 MBq:n keskimääräisellä aktiivisuudella (500 levossa ja 1500 MBq rasituksessa) yhden vuorokauden tutkimusprotokollan mukaan on 16,3 msv. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 6

FI-00034 Fimea 4.9 Yliannostus Jos annetaan liian suuri sädeannos teknetium( 99m Tc)sestamibia, absorboitunutta annosta pitää mahdollisuuksien mukaan pienentää tehostamalla radionuklidin eliminaatiota virtsaamalla ja ulostamalla usein. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: diagnostiset radioaktiiviset lääkevalmisteet, teknetium( 99m Tc)- yhdisteet, ATC-koodi :V09GA01 Teknetium( 99m Tc)sestamibin annon ei odoteta aiheuttavan farmakodynaamisia vaikutuksia. Natriumperteknetaatti( 99m Tc)liuokseen injektiota varten liuottamisen jälkeen muodostuu seuraavia teknetium( 99m Tc)sestamibikomplekseja: ( 99m Tc) (MIBI)6 + Jossa: MIBI = 2-metoksi-isobutyyli-isonitriili Teknetium( 99m Tc)sestamibilla ei ole kliinisesti havaittavia farmakodynaamisia vaikutuksia kun sitä annetaan tavallisina aktiivisuuksina ja tavanomaisia antotapoja käyttäen. Teknetium( 99m Tc)sestamibin kertyminen kudoksiin riippuu ensisijaisesti kudoksen vaskularisaatiosta, mikä yleisesti on suurentunut kasvainkudoksessa. Lipofiilisyytensä ja positiivisen varauksensa ansiosta teknetium( 99m Tc)sestamibikompleksi läpäisee solukalvon ja rikastuu solun negatiivisimman varauksen omaaviin rakenteisiin, mitokondrioihin. Sydämen kuvantaminen Teknetium( 99m Tc)sestamibi sitoutuu mitokondrion kalvoon ja mitokondrion normaali kalvopotentiaali on tärkeää solunsisäisen sitoutumisen kannalta. Teknetium( 99m Tc)sestamibin kertyminen sydänlihakseen on suhteessa verenvirtaukseen fysiologisen verenvirtauksen vaihteluvälin puitteissa. Passiivisen oton nopeus riippuu kalvon läpäisevyydestä lääkeaineelle ja altistuneen alueen vaskularisaatiosta. Koska radioaktiivinen merkkiaine siirtyy soluun diffuusion kautta, virtausnopeuden ollessa suuri (>2.0 ml/g/min) testillä määritetty virtausnopeus on todellista virtausnopeutta pienempi. Kun sepelvaltimovirtaus oli 0,52 3,19 ml/g/min, teknetium( 99m Tc)sestamibin kertyminen sydänlihkaseen oli keskimäärin 0,38 +/- 0,09. Veressä oleva teknetium( 99m Tc)sestamibi jakautuu nopeasti kudokseen. Viisi minuuttia injektion jälkeen vain noin 8 prosenttia injektoidusta aktiivisuudesta on edelleen verenkierrossa. Teknetium( 99m Tc)sestamibi jakautuu uudelleen vain minimaalisesti ajan kuluessa. Tämä voi haitata leesion havaitsemista, koska merkkiaineen poistumisnopeus normaalista ja iskeemisestä sydänlihaksesta on erilainen, mikä voi näennäisesti pienentää vaurion laajuutta ja vaikeusastetta ajan kuluessa. Rintojen kuvantaminen On osoitettu, että teknetium( 99m Tc)sestamibin pitoisuus solussa on suurempi rintakasvainkudoksessa, mikä todennäköisesti johtuu kasvainsolujen suuresta mitokondrioiden määrästä ja kasvainsolujen suuresta kalvopotentiaalista. Useissa in vitro -tutkimuksissa osoitettiin, että teknetium( 99m Tc)sestamibi on P-glykoproteiinin eräs substraatti. On osoitettu, että P-glykoproteiinin ekspression ja teknetium( 99m Tc)sestamibin 7

kasvaimista eliminoitumisen välillä vallitsee suora yhteys. P-glykoproteiinin yliekspressio soluissa voi aiheuttaa kasvainten kuvantamisessa vääriä negatiivisia tuloksia, varsinkin yli 1 cm:n suuruisissa kasvaimissa. Lisäkilpirauhasten kuvantaminen Lisäkilpirauhasten adenoomissa verenkierto on lisääntynyt ja mitokondrioiden määrä on suurentunut. Nämä seikat selittänevät teknetium( 99m Tc)sestamibin suurentuneen kertymisen ja jäämisen lisäkilpirauhasen adenoomiin. Teknetium( 99m Tc)sestamibin kertyminen näyttää riippuvan verenvirtauksesta kudokseen, kudokseen tulevan teknetium( 99m Tc)sestamibin pitoisuudesta ja lisäkilpirauhasadenooman koosta. 5.2 Farmakokinetiikka Teknetium( 99m Tc)sestamibi on kationinen kompleksi, jota kertyy elinkelpoiseen sydänlihakseen suhteessa alueelliseen sepelvaltimovirtaukseen. Veressä oleva teknetium( 99m Tc)sestamibi jakautuu nopeasti kudokseen: Viisi minuuttia injektion jälkeen vain noin 8 prosenttia injektoidusta aktiivisuudesta on edelleen verenkierrossa. Kertyminen sydänlihakseen Kertyminen sydänlihakseen riippuu sepelvaltimovirtauksesta ja on rasituksessa 1,5 % injektoidusta annoksesta ja levossa 1,2 % injektoidusta annoksesta. Eläinkokeissa on osoitettu, että kertyminen ei riipu natrium kalium-pumpun toiminnasta. Pysyvästi vaurioituneisiin soluihin ei kuitenkaan kerry teknetium( 99m Tc)sestamibia. Hypoksia vähentää kertymistä sydänlihakseen. Sydänlihakseen kertyneen aineen puhdistuma on minimaalista ja uudelleenjakautuminen on merkityksetöntä vähintään 4 tuntia koiralla aikaansaadun iskemian jälkeen. Veressä oleva teknetium( 99m Tc)sestamibi jakautuu nopeasti kudokseen: Viisi minuuttia injektion jälkeen vain noin 8 prosenttia injektoidusta aktiivisuudesta on edelleen verenkierrossa. Joissakin kokeellisissa ja kliinisissä tutkimuksissa on kuitenkin osoitettu, että vaikeasti iskeemisillä alueilla ilmenee uudelleenjakautumista. Tutkimuksen diagnostista laatua mahdollisesti heikentävää vaikutusta ei ole havaittu. Skintimammografia Teknetium( 99m Tc)sestamibi kertyy eri kasvaimiin ja merkittävimmin mitokondrioihin. Sen kertyminen on suhteessa lisääntyneeseen energiasta riippuvaan metaboliaan ja solujen lisääntymiseen. Sen kertyminen soluun on vähäisempää tapauksissa, joissa yli-ilmentyy monille lääkevalmisteille resistenttejä proteiineja. Lisäkilpirauhasten kuvantaminen kudoksen liikatoiminnassa Teknetium( 99m Tc)sestamibia kertyy sekä lisäkilpirauhaskudokseen että toimivaan kilpirauhaskudokseen, mutta se poistuu tavallisesti normaalista kilpirauhaskudoksesta nopeammin kuin epänormaalista lisäkilpirauhaskudoksesta. Eliminaatio Teknetium( 99m Tc)sestamibin pääasiallinen puhdistuma tapahtuu hepatobiliaarisen järjestelmän kautta. Sappirakossa ilmenevä aktiivisuus ilmestyy suoleen yhden tunnin kuluessa injektiosta. Noin 27 % injektoidusta annoksesta puhdistuu eliminoitumalla munuaisten kautta 24 tunnin kuluessa ja noin 33 % injektoidusta annoksesta eliminoituu ulosteen mukana 48 tunnin kuluessa. Puoliintumisaika Sydänlihaksen biologinen T½ on noin 7 tuntia levossa ja rasituksessa. Tehokas T½ (sisältäen biologisen ja fysikaalisen puoliintumisajan) on noin 3 tuntia. 8

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Akuuttia laskimonsisäistä toksisuutta koskevissa kokeissa hiirillä, rotilla ja koirilla, valmistetun liuoksen pienin kuolemaan johtanut annos oli 7 mg/kg (ilmaistuna Cu (MIBI) 4 BF 4 -sisältönä) naarasrotilla. Tämä vastaa 500-kertaista annosta ihmiselle annettavaa aikuisten (70 kg) maksimiannosta (MHD), 0,014 mg/kg. Rotilla ja koirilla ei ilmennyt altistukseen liittyviä vaikutuksia, kun niille annettiin valmistussarjasta valmistetun liuoksen annoksia 0,42 mg/kg (30 kertaa MHD) ja vastaavasti 0,07 mg/kg (5 kertaa MHD) 28 vuorokauden ajan. Lisääntymiseen kohdistuvaa myrkyllisyyttä ei ole tutkittu. Cu (MIBI) 4 BF 4 aiheuttanut perimään kohdistuvia vaikutuksia Ames-, CHO/HPRT-testeissä tai sisarkromatidin vaihtoa koskevissa testeissä. Sytotoksisissa pitoisuuksissa in vitro havaittiin kromosomiaberraatiota ihmisen lymfosyyttimäärityksessä. Genotoksisia vaikutuksia ei havaittu in vivo hiiren mikrotumatestissä annoksella 9 mg/kg. Karsinogeenistä potentiaalia koskevia tutkimuksia ei ole suoritettu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet tinaklorididihydraatti kysteiinihydrokloridimonohydraatti natriumsitraatti mannitoli 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka on mainittu kohdassa 12. 6.3 Kestoaika 1 vuosi. Älä säilytä nesteeseen sekoitettua ja radioisotoopilla merkittyä tuotetta yli 25 C:n lämpötilassa ja käytä se 10 tunnin kuluessa. 6.4 Säilytys Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä alle 25 C Käyttövalmiiksi sekoitetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Radioaktiiviset lääkevalmisteet säilytetään määräysten mukaisesti. radioaktiivisia materiaaleja koskevien kansallisten 9

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 15 ml:n lasinen moniannosinjektiopullo, tyypin I boorisilikaattilasia, joka on suljettu bromibutyylikumitulpalla ja alumiinikannella. Pakkauskoko: 5 injektiopulloa 6.6 Käyttö- ja käsittely- (sekä hävittämis)ohjeet Radioaktiivisten lääkkeiden antoon liittyy muihin henkilöihin kohdistuvia riskejä, jotka voivat aiheutua ulkoisesta säteilystä tai virtsan tai oksennuksen läikkymisestä. Sen vuoksi on ryhdyttävä kansallisten säteilysuojausmääräysten mukaisiin varotoimiin. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA CIS bio international B.P.32 F-91192 Gif-sur -Yvette Cedex 8. MYYNTILUVAN NUMERO Mtnr 25091 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 09/12/2008 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 21/04/2013 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18/02/2014 11. DOSIMETRIA Teknetium( 99m Tc) valmistetaan ( 99 Mo/ 99m Tc)-generaattorissa ja se hajoaa lähettäen gammasäteilyä, jonka keskimääräinen energia on 140 kev ja puoliintumisaika 6,02 tuntia, teknetium( 99m Tc):ksi, jota voidaan pitää puolistabiilina, sillä sen puoliintumisaika on pitkä, 2,13 x 10 5 vuotta. 10

Alla olevassa taulukossa esitetyt tiedot perustuvat ICRP 80:een ja ne on laskettu seuraavien olettamusten perusteella: laskimon sisäisen injektion jälkeen aine eliminoituu nopeasti verestä ja kertyy etupäässä lihaskudokseen (sydän mukaan lukien), maksaan, munuaisiin ja vähäisemmässä määrin sylkirauhasiin ja kilpirauhaseen. Kun ainetta injektoidaan rasituskokeen yhteydessä, kertyminen elimiin ja kudoksiin lisääntyy huomattavasti. 75 % aineesta erittyy maksan ja 25 % munuaisten kautta. Teknetium( 99m Tc)sestamibin injektion jälkeen absorboitunut annos (levossa oleva henkilö) Elin Absorboitunut annos annetun aktiivisuuden mukaan [mgy/mbq] (levossa) Aikuinen 15-vuotias 10-vuotias 5-vuotias 1-vuotias Lisämunuaiset 0,0075 0,0099 0,015 0,022 0,038 Virtsarakon 0,011 0,014 0,019 0,023 0,041 seinämä Luun pinta 0,0082 0,010 0,016 0,021 0,038 Aivot 0,0052 0,0071 0,011 0,016 0,027 Rinnat 0,0038 0,0053 0,0071 0,011 0,020 Sappirakko 0,039 0,045 0,058 0,10 0,32 Ruuansulatuskana va Maha 0,0065 0,0090 0,015 0,021 0,035 Ohutsuoli 0,015 0,018 0,029 0,045 0,080 Paksusuoli 0,024 0,031 0,050 0,079 0,015 Paksusuolen 0,027 0,035 0,057 0,089 0,17 yläosa Paksusuolen alaosa 0,019 0,025 0,041 0,065 0,12 Sydän 0,0063 0,0082 0,012 0,018 0,030 Munuaiset 0,036 0,043 0,059 0,085 0,015 Maksa 0,011 0,014 0,021 0,030 0,052 Keuhkot 0,0046 0,0064 0,0097 0,014 0,025 Lihakset 0,0029 0,0037 0,0054 0,0076 0,014 Ruokatorvi 0,0041 0,0057 0,0086 0,013 0,023 Munasarjat 0,0091 0,012 0,018 0,025 0,045 Haima 0,0077 0,010 0,016 0,024 0,039 Luuydin 0,0055 0,0071 0,011 0,030 0,044 Sylkirauhaset 0,014 0,017 0,022 0,015 0,026 Iho 0,0031 0,0041 0,0064 0,0098 0,019 Perna 0,0065 0,0086 0,014 0,020 0,034 Kivekset 0,0038 0,0050 0,0075 0,011 0,021 Kateenkorva 0,0041 0,0057 0,0086 0,013 0,023 Kilpirauhanen 0,0053 0,0079 0,012 0,024 0,045 Kohtu 0,0078 0,010 0,015 0,022 0,038 Muut elimet 0,0031 0,0039 0,0060 0,0088 0,016 Tehokas annos 0,0090 0,012 0,018 0,028 0,053 [msv/mbq] 11

Teknetium( 99m Tc)sestamibin injektion jälkeen absorboituneet annokset (rasituksessa) Elin Absorboitunut annos annetun aktiivisuuden mukaan [mgy/mbq] (rasituskokeessa) Aikuinen 15-vuotias 10-vuotias 5-vuotias 1-vuotias Lisämunuaiset 0,0066 0,0087 0,013 0,019 0,033 Virtsarakon seinämä 0,0098 0,013 0,017 0,021 0,038 Luun pinta 0,0078 0,0097 0,014 0,020 0,036 Aivot 0,0044 0,0060 0,0093 0,014 0,023 Rinnat 0,0034 0,0047 0,0062 0,0097 0,018 Sappirakko 0,033 0,038 0,049 0,086 0,26 Ruuansulatuskana va Maha 0,0059 0,0081 0,013 0,019 0,032 Ohutsuoli 0,012 0,015 0,024 0,037 0,066 Paksusuoli 0,019 0,025 0,041 0,064 0,12 Paksusuolen yläosa 0,022 0,028 0,046 0,072 0,13 Paksusuolen alaosa 0,016 0,021 0,034 0,053 0,099 Sydän 0,0072 0,0094 0,010 0,021 0,035 Munuaiset 0,026 0,032 0,044 0,063 0,11 Maksa 0,0092 0,012 0,018 0,025 0,044 Keuhkot 0,0044 0,0060 0,0087 0,013 0,023 Lihakset 0,0032 0,0041 0,0060 0,0090 0,017 Ruokatorvi 0,0040 0,0055 0,0080 0,012 0,023 Munasarjat 0,0081 0,011 0,015 0,023 0,040 Haima 0,0069 0,0091 0,014 0,021 0,035 Luuydin 0,0050 0,0064 0,0095 0,013 0,023 Sylkirauhaset 0,0092 0,011 0,0015 0,0020 0,0029 Iho 0,0029 0,0037 0,0058 0,0090 0,017 Perna 0,0058 0,0076 0,012 0,017 0,030 Kivekset 0,0037 0,0048 0,0071 0,011 0,020 Kateenkorva 0,0040 0,0055 0,0080 0,012 0,023 Kilpirauhanen 0,0044 0,0064 0,0099 0,019 0,035 Kohtu 0,0072 0,0093 0,014 0,020 0,035 Muut elimet 0,0033 0,0043 0,0064 0,0098 0,018 Tehokas annos 0,0079 0,010 0,016 0,023 0,045 [msv/mbq] 12

Sydänlihaksen perfuusion gammakuvaus Tehokas annos laskettuna 1800 MBq:n keskimääräisellä aktiivisuudella (900 levossa ja 900 MBq rasituksessa) kahden vuorokauden tutkimusprotokollan mukaan on 15,2 msv. Tehokas annos laskettuna 2000 MBq:n keskimääräisellä aktiivisuudella (500 levossa ja 1500 MBq rasituksessa) yhden vuorokauden tutkimusprotokollan mukaan on 16,3 msv. Sydänkammioiden toiminnan määrittäminen 800 MBq:n injektoinnin jälkeen tehokas annos rasituksessa on 7,2 msv. 800 MBq:n injektoinnin jälkeen tehokas annos rasituksessa on 6,3 msv. Skintimammografia 1000 MBq:n injektoinnin jälkeen tehokas annos rasituksessa on 9,0 msv. Lisäkilpirauhasten kuvantaminen kudoksen liikatoiminnassa 1000 MBq:n injektoinnin jälkeen tehokas annos rasituksessa on 9,0 msv. 12. RADIOAKTIIVISTEN LÄÄKKEIDEN VALMISTUSOHJEET Sekoita käyttövalmiiksi lisäämällä natriumperteknetaatti( 99m Tc)injektioliuosta, Ph. Eur. Kuten aina mitä tahansa farmaseuttista valmistetta valmistettaessa, jos tämä injektiopullo vaurioituu tai kontaminoituu, sitä ei saa käyttää. Tämä valmiste ei sisällä bakteriostaattisia säilytteitä. Pakastekuivattu valmiste on pakattu typpi-ilmakehään. Teknetium( 99m Tc)sestamibin valmistusohjeet Teknetium( 99m Tc)sestamibi valmistetaan tästä valmistussarjasta jäljempänä esitetyllä tavalla aseptisesti ja säteilyturvallisuutta koskevia ohjeita noudattaen: A: Keittäminen 1 Valmistuksen aikana on käytettävä vettä läpäisemättömiä suojakäsineitä. Poista muovilevy injektiopullosta ja desinfioi injektiopullon tulpan pinta. 2 Aseta injektiopullo sopivan säteilysuojaan ja meritse siihen päivämäärä, valmistuksen kellonaika, tilavuus ja aktiivisuus. 3 Vedä aseptisesti steriiliin, säteilysuojalla varustettuun ruiskuun 1 3 ml steriiliä, pyrogeenitöntä natriumperteknetaatti( 99m Tc)liuosta (200 MBq 11 GBq). 4 Lisää natriumperteknetaatti( 99m Tc)liuos aseptisesti lyijysuojassa olevaan injektiopulloon. Jättäen neulan paikalleen ime saman verran ilmaa injektiopullosta injektiopullon paineen säilyttämiseksi samana. 5 Ravista voimakkaasti 5 10 kertaa ylösalaisilla liikkeillä. 13

6 Ota injektiopullo lyijysuojasta ja aseta pystyasennossa sopivaan kiehuvaan vesihauteeseen siten, ettei injektiopullo kosketa suoraan astian pohjaan ja keitä 10 minuuttia. Vesihaude pitää varustaa säteilysuojalla. 10 minuutin keittoaika lasketaan siitä, kun vesi alkaa kiehua uudestaan. Huomautus: Injektiopullon pitää pysyä pystyssä keittämisen aikana. Käytä vesihaudetta, jossa tulppa pysyy vedenpinnan yläpuolella. 7 Ota injektiopullo vesihauteesta ja anna sen jäähtyä 15 minuutin ajan. 8 Tarkasta injektiopullo ennen antoa visuaalisesti hiukkasten ja värjäytymien varalta. 9 Vedä teknetium( 99m Tc)sestamibi aseptisesti säteilysuojalla varustettuun steriiliin ruiskuun. Käytä 10 tunnin kuluessa valmistuksesta. 10 Radiokemiallinen puhtaus pitää tarkastaa ennen antoa potilaalle jäljempänä esitetyn radio- TLC-menetelmän mukaisesti. B. Kuumennuslaitteen käyttö 1 Valmistuksen aikana on käytettävä vettä läpäisemättömiä suojakäsineitä. Poista muovilevy valmistussarjan injektiopullosta ja desinfioi injektiopullon tulpan pinta. 2 Aseta injektiopullo sopivan säteilysuojaan ja meritse siihen päivämäärä, valmistuksen kellonaika, tilavuus ja aktiivisuus. 3 Vedä aseptisesti steriiliin, säteilysuojalla varustettuun ruiskuun 1 3 ml steriiliä, pyrogeenitöntä natriumperteknetaatti( 99m Tc)liuosta (200 MBq 11.1 GBq). 4 Lisää natriumperteknetaatti( 99m Tc)liuos aseptisesti lyijysuojassa olevaan injektiopulloon. Jättäen neulan paikalleen ime saman verran ilmaa injektiopullosta injektiopullon paineen säilyttämiseksi samana. 5 Ravista voimakkaasti 5 10 kertaa nopeilla ylösalaisilla liikkeillä. 6 Aseta injektiopullo valmiiksi 100 C:seen lämmitettyyn kuumennuslaitteeseen ja inkuboi 15 minuuttia. Kuumennuslaite pitää sovittaa injektiopullon koon mukaiseksi, jotta lämpö siirtyy asianmukaisesti kuumennuslaitteesta injektiopullon sisältöön. Ota injektiopullo kuumennuslaitteesta ja anna sen jäähtyä 15 minuutin ajan. 7 Tarkasta injektiopullo ennen antoa visuaalisesti hiukkasten ja värjäytymien varalta. 8 Vedä teknetium( 99m Tc)sestamibi aseptisesti säteilysuojalla varustettuun steriiliin ruiskuun. Käytä 10 tunnin kuluessa valmistuksesta. 10 Radiokemiallinen puhtaus pitää tarkastaa ennen antoa potilaalle jäljempänä esitetyn radio-tlcmenetelmän mukaisesti. 14

Radiokemiallisen puhtauden laaduntarkkailu Menetelmä Ohutkerroskromatografia Materiaalit 1 Alumiinioksidilevyt, J.T. Baker «Baker-flex» IB-FTLC, valmiiksi leikattuna kokoon 2,5 cm x 7,5 cm. 2 etanolia 768 g/l 3 säteilymittari, jonka mittausalue on 0,7 12 GBq 4 yksi 22 26 G:n neulalla varustettu 1 ml:n ruisku 5 Pieni kannellinen kehitysallas (100 ml:n muovikalvolla peitetty laboratoriolasi riittää). Toimenpide 1 Kaada riittävästi etanolia kehitysaltaaseen (laboratoriolasiin), jotta nestekerroksen paksuus on 3 4 mm liuotinta. Peitä allas (laboratoriolasi) muovikalvolla ja anna sen tasaantua noin 10 minuutin ajan. 2 Tiputa 1 tippa etanolia 1 ml:n 22 26 G:n neulalla varustetulla ruiskulla alumiinioksidi- TLC-levylle, 1,5 cm päähän pohjasta. Älä anna läiskän kuivua. 3 Lisää 1 tippa valmistussarjan liuosta etanoliläiskän yläreunaan. Anna läiskän kuivua. Älä kuumenna. 4 Kehitä levyä, kunnes liuotin nousee 5,0 cm:n päähän läiskästä. 5 Katkaise liuska 4,0 cm:n päästä alareunasta lukien ja mittaa kummankin palan aktiivisuus säteilymittarilla. 6 Laske radiokemiallinen puhtausprosentti seuraavasti: Yläosan aktiivisuus % teknetium( 99m Tc)sestamibi = ------------------------------------- x 100 (Kokonaisaktiivisuus) Radiokemiallisen puhtauden pitää olla suurempi tai yhtäsuuri kuin 94 %, muussa tapauksessa valmistettu liuos pitää hävittää. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 15