LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TRISENOX 1 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra TRISENOXia sisältää 1 mg arseenitrioksidia Apuaineet, ks. 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Steriili, kirkas, väritön vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet TRISENOX on tarkoitettu käytettäväksi remission induktioon ja konsolidaatioon aikuispotilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), jolle on tyypillistä t(15;17)- translokaatio ja/tai promyelosyyttileukemia/retinoiinihapporeseptori-alfa (PML/RAR-alfa) geeni. Edeltävän hoidon tulisi olla sisältänyt retinoidia ja solunsalpaajia. Muiden akuuttien myelogeenisten leukemia-alatyyppien vastetta TRISENOXille ei ole tutkittu. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus TRISENOXia täytyy käyttää akuuttien leukemioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Samaa annostusta suositellaan lapsille, aikuisille, ja iäkkäille. Induktiohoito-ohjelma: TRISENOXia täytyy antaa laskimoon samansuuruisina annoksina 0,15 mg/kg/vrk päivittäin annettuna, kunnes luuytimen todetaan olevan remissiossa (alle 5% blasteja luuydinsolukossa ilman leukemiasoluja). Jos luuydinremissiota ei ole saavutettu 50 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta, annostelu on lopetettava. Akuutin leukemian hoitoon perehtyneen lääkärin on annostelua määrätessään seurattava osassa 4.4. kuvattuja hoidon valvontaa koskevia erikoisohjeita. Konsolidaatiohoito-ohjelma: Konsolidaatiohoito täytyy aloittaa 3 4 viikkoa sen jälkeen kun induktioterapia on lopetettu. TRISENOXia annostellaan laskimoon 0,15 mg/kg/vrk yhteensä 25 annosta, siten, että hoitoa annetaan ensin 5 päivänä viikossa ja sitten pidetään 2 päivän tauko ja tämä toistetaan 5 viikon ajan. Akuutin leukemian hoitoon perehtyneen lääkärin on annostelua määrätessään seurattava osassa 4.4. kuvattuja hoidon valvontaa koskevia erikoisohjeita. Antotapa TRISENOX on annettava laskimoon 1-2 tunnin aikana. Infuusiota voidaan jatkaa aina 4 tuntiin saakka mikäli havaitaan vasomotorisia reaktioita. Keskuslaskimokatetria ei tarvita. Potilaat täytyy hoitaa sairaalan vuodeosastolla hoidon alkuvaiheessa sairauden aiheuttamien oireiden vuoksi ja jotta voidaan varmistaa riittävä valvonta. 2

4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys arsenikille tai apuaineille. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kliinisesti epävakaat potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), kuuluvat riskiryhmään. Näissä tapauksissa on seurattava tavallista tiheämmin elektrolyyttejä, verensokeria, verenkuvaa sekä maksan ja munuaisten toimintakokeita sekä hyytymistekijöitä. Leukosyyttien aktivoitumisoireyhtymä (APL-erilaistumisoireyhtymä): Kahdellakymmenelläviidellä prosentilla TRISENOXia saaneista APL-potilaista ilmeni oireita, jotka muistuttivat ns. retinoiinihappo-akuutti promyelosyyttileukemiaoireyhtymää tai APLerilaistumisoireyhtymää (retinoic-acid-acute promyelocytic leukaemia (RA-APL) syndrome/apl Differentation syndrome), johon tyypillisesti liittyy kuumetta, hengenahdistusta, painonlisäystä, keuhkoinfiltraatteja ja keuhko- tai sydänpussin effuusiota, joihin liittyy tai ei liity leukosytoosia. Tämä oireyhtymä voi johtaa kuolemaan. Oireyhtymän hoitoa ei ole tutkittu riittävästi, mutta suuriannoksinen steroidihoito heti RA-APL-oireyhtymää epäiltäessä näyttää vähentävän sairauden merkkejä ja oireita. Kun ensimmäiset merkit mahdollisesta oireyhtymästä ilmenevät (selittämätön kuume, hengenahdistus ja/tai painonlisäys, epänormaali keuhkojen auskultaatiolöydös ja röntgenologiset muutokset), suuriannoksinen steroidihoito (deksametasoni 10 mg laskimoon kahdesti vuorokaudessa) täytyy aloittaa välittömästi, leukosyyttiarvoista riippumatta. Hoitoa on jatkettava vähintään 3 vuorokauden ajan tai siihen saakka kun oireyhtymän merkit ja oireet ovat hävinneet. Suurimman osan potilaista ei tarvitse lopettaa TRISENOX-hoitoa APL-erilaistumisoireyhtymän hoidon aikana. On suositeltavaa, ettei solunsalpaajahoitoa lisätä hoito-ohjelmaan steroidihoidon lisäksi koska ei ole kokemusta samanaikaisesta steroidihoidosta ja solunsalpaajahoidosta hoidettaessa TRISENOX-hoidon aiheuttamaa leukosyyttien aktivaatio-oireyhtymää. EKG-muutokset: Arseenitrioksidi voi pidentää QT-aikaa ja aiheuttaa täydellisen eteiskammiokatkoksen. QT-ajan piteneminen voi aiheuttaa kääntyvien kärkien tyyppisen kammioarytmian, joka voi johtaa kuolemaan. Aiempi antrasykliinihoito saattaa lisätä QT-ajan pidentymisen riskiä. Kääntyvien kärkien kammioarytmian vaara on suhteessa QT-ajan pidentymisen määrään, QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden samanaikaiseen annosteluun (kuten luokan Ia ja III rytmihäiriölääkkeet (esim. kinidiini, amiodaroni, sotaloli, dofetilidi), psyykenlääkkeet (esim. tioridatsiini), masennuslääkkeet (esim. amitriptyliini), jotkut makrolidit (esim. erytromysiini), jotkut antihistamiinit (esim. terfenadiini ja astemitsoli), jotkut kinoloniantibiootit (esim. sparfloksasiini) ja muut yksittäiset lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa (esim. sisapridi)), kääntyvien kärkien kammioarytmian aikaisempaan esiintymiseen, olemassaolevaan QT-ajan pidentymiseen, sydämen vajaatoimintaan, amfoterisiini B:n tai kaliumin menetystä aiheuttavien diureettien käyttöön tai muihin tiloihin, jotka aiheuttavat hypokalemiaa ja hypomagnesemiaa. Kliinisissä kokeissa 40 %:lla TRISENOXilla hoidetuista potilaista esiintyi vähintään yksi yli 500 ms pituinen korjattu QT(QTc)-aika. Pidentynyt QTc havaittiin 1-5 viikon kuluessa TRISENOX-infuusiosta ja se palasi alkuarvoon 8 viikon kuluessa TRISENOX-infuusiosta. Yhdellä potilaalla (joka sai useita lääkevalmisteita samanaikaisesti, mm. amfoterisiini B:tä), jota hoidettiin arseenitrioksidilla APL-relapsin vuoksi, ilmeni oireeton kääntyvien kärkien kammioarytmia. Suositukset EKG:n ja elektrolyyttitasapainon valvomiseksi: Ennen TRISENOX-hoidon aloitusta täytyy ottaa 12-kytkentäinen EKG ja määrittää seerumin elektrolyytit (kalium, kalsium ja magnesium) ja kreatiniini. Elektrolyyttitasapaino on tarvittaessa korjattava, ja mahdollisuuksien mukaan lopetettava sellaisten lääkevalmisteiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa. Potilailla, joilla on QTc:n pidentymisen tai kääntyvien kärkien kammioarytmian riskitekijöitä, tulisi olla jatkuva EKGseuranta. Jos QTc-aika on pitempi kuin 500 ms, korjaavat toimenpiteet on suoritettava ja QTc-aika määritettävä uudelleen EKG-sarjalla ennen TRISENOX-hoidon harkintaa. TRISENOX-hoidon aikana kaliumpitoisuus täytyy pitää yli 4 meq/l:ssa ja magnesiumpitoisuus yli 1,8 mg/dl:ssa. Potilaat joiden absoluuttinen QT-aika on yli 500 ms, täytyy arvioida uudelleen ja on ryhdyttävä välittömästi korjaamaan mahdollisia samanaikaisia riskitekijöitä ja samalla arvioitava TRISENOX-hoidon jatkamisesta tai sen lopettamisesta aiheutuvaa riski-hyötysuhdetta. Jos ilmenee pyörtymistä tai nopea 3

tai epäsäännöllinen syke, potilas on otettava sairaalaan ja häntä on valvottava jatkuvasti seerumin elektrolyyttitasapaino on määritettävä, ja TRISENOX-hoito on keskeytettävä kunnes QTc-aika laskee alle 460 ms, elektrolyyttitasapaino on korjaantunut ja pyörtyily sekä epäsäännöllinen syke lakkaavat. TRISENOXin vaikutuksesta QTc-aikaan infuusion aikana ei ole olemassa tietoja. EKG on otettava kahdesti viikossa ja useamminkin, jos potilaan tila on epävakaa sekä induktio- että konsolidaatiovaiheen aikana. Annoksen modifiointi: TRISENOX-hoito on keskeytettävä, annosta säädettävä tai hoito lopetettava ennen hoito-ohjelman suunniteltua päättämistä aina, kun havaitaan 3 asteen tai sitä suurempi toksisuus (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, Version 2), jonka arvellaan liittyvän TRISENOX-hoitoon. Potilailla, joilla ilmenee sellaisia reaktioita, joiden arvellaan johtuvan TRISENOXista, hoitoa saa jatkaa vain toksisten oireiden poistuttua tai kun hoidon keskeyttämisen Aiheuttanut muutos on palautunut lähtötasolle. Sellaisissa tapauksissa hoito on aloitettava uudelleen 50% annoksella hoidon keskeyttämistä edeltävästä annoksesta. Jos toksiset oireet eivät palaa 3 vuorokauden aikana hoidon uudelleen aloittamisesta pienemmällä annoksella, vuorokausiannos voidaan nostaa takaisin alkuperäiseen (100%:n) hoitoannokseen. Potilailla, joilla uudestaan ilmenee toksisuutta, hoito on kokonaan lopetettava. Laboratoriokokeet: Elektrolyyttitasapainoa, verensokeria, verenkuvaa, maksan ja munuaisten toimintakokeita sekä veren hyytymistä koskevia kokeita on seurattava vähintään kahdesti viikossa ja useamminkin, jos potilaan tila on epävakaa induktiovaiheen aikana ja vähintään viikottain konsolidaatiovaiheen aikana. Potilaat, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta: TRISENOXin turvallisuutta tai tehokuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Erityistä varovaisuutta on noudatettava TRISENOXia saavilla potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, sillä arsenikki eliminoituu pääasiassa erittymällä munuaisten kautta. Käyttö lapsilla: TRISENOXin käytöstä lapsilla on vain vähän tietoa. Seitsemästä alle 18-vuotiaasta (5 16 vuotta) TRISENOXilla suositusten mukaisella annostuksella 0,15 mg/kg/vrk hoidetusta potilaasta 5 saatiin täysi hoitovaste. Turvallisuutta ja tehokkuutta alle 5-vuotiailla lapsilla ei ole tutkittu. Iäkkäät potilaat: TRISENOXin käytöstä iäkkäillä ihmisillä on vain vähän tietoa. Iäkkäillä potilailla on munuaisten vajaatoiminnan suurentunut riski. Koska arsenikki eliminoituu pääasiallisesti erittymällä munuaisten kautta, erityistä varovaisuutta tarvitaan näillä potilailla. Hyperleukosytoosi: Joillakin TRISENOX-hoitoa saaneilla potilailla on kehittynyt hyperleukosytoosi ( 10 x 10 3 / l). Valkosolujen määrän perustasolla ja hyperleukosytoosin kehittymisellä ei näyttänyt olevan yhteyttä; myöskään ei havaittu korrelaatiota valkosolujen lukumäärän perustason ja huipputason välillä. Hyperleukosytoosia ei koskaan hoidettu ylimääräisellä solunsalpaajahoidolla ja sen taso laski TRISENOX-hoitoa jatkettaessa. Valkosolujen määrä konsolidaatiovaiheen aikana ei ollut yhtä suuri kuin induktiohoidon aikana ja oli < 10 x 10 3 / l lukuunottamatta yhtä potilasta, jonka valkosolumäärä oli konsolidaatiovaiheen aikana 22 x 10 3 / l. Kahdellakymmenellä potilaalla (50%:lla) ilmeni leukosytoosia; kaikilla näillä potilailla valkosolujen määrä pieneni jatkuvasti tai oli normalisoitunut luuytimen remission aikana, jonka vuoksi solunsalpaajahoitoa tai leukofereesia ei tarvittu. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Muodollisia tutkimuksia TRISENOXin ja muiden lääkevalmisteiden välisistä farmakokineettisistä yhteisvaikutuksista ei ole tehty. QT/QTc-ajan pidennys on odotettavissa TRISENOX-hoidon aikana. On raportoitu esiintyneen kääntyvien kärkien kammioarytmioita ja täydellistä eteiskammiokatkosta. Potilailla, jotka saavat tai ovat saaneet hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa aiheuttavia lääkevalmisteita kuten diureetteja tai amfoterisiini B:tä, saattaa olla suurentunut riski saada kääntyvien kärkien kammioarytmioita. On noudatettava varovaisuutta annettaessa TRISENOXia yhdessä muiden 4

QT/QTc-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden kanssa, kuten makrolidiantibioottien, tioridatsiinineuroleptin tai hypokalemiaa tai hypomagnesemiaa aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa. Lisätietoja QT-aikaa pidentävistä lääkeaineista on annettu kohdassa 4.4. TRISENOXin vaikutusta muiden antileukeemisten lääkevalmisteiden tehoon ei tunneta. 4.6 Raskaus ja imetys Arseenitrioksidin on osoitettu olevan eläinkokeissa embryotoksinen ja teratogeeninen (Ks. 5.3). TRISENOXin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tutkimuksia. Jos tätä lääkevalmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen käytön aikana, potilaalle on ilmoitettava sikiöön kohdistuvasta riskistä. Miesten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta raskaudenehkäisyä TRISENOX-hoidon aikana. Arsenikki erittyy äidinmaitoon. Koska TRISENOX saattaa aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imeväiseen, imetys on lopetettava ennen lääkevalmisteen antoa ja hoidon ajaksi. 4.7 Vaikutukset ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä kokeissa ilmeni kaittavaikutuksia 37%:lla potilaista. Yleisimmin raportoituja vaikutuksia olivat hyperglykemia, hypokalemia, neutropenia ja suurentunut alaniiniaminotransferaasi (ALAT) pitoisuus. Leukosytoosia tavattiin 50 %:lla APL-potilaista hematologisiin löydöksiin, ei niinkään haittavaikutusilmoituksiin perustuen. Vakavat haittavaikutukset (SAE) olivat yleisiä (1-10%) eivätkä odottamattomia tässä ryhmässä. TRISENOXille tunnusomaisia vakavia haittavaikutuksia olivat mm. APL-erilaistumisoireyhtymä (3), leukosytoosi (3), pidentynyt QT-aika (4, yhdellä potilaista kääntyvien kärkien kammioarytmia), eteisvärinä/lepatus (1), hyperglykemia (2) ja lukuisia muita vakavia sivuvaikutuksia verenvuotoon, infektioihin, kipuun, ripuliin ja pahoinvointiin liittyen. Yleisesti ottaen, hoitoon liittyvillä haittavaikutuksilla oli taipumus vähentyä ajan myötä, kenties taustalla olevan sairausprosessin laantumisen johdosta. Potilailla oli taipumus sietää konsolidaatio- ja ylläpitohoitoa vähemmin haittavaikutuksin kuin induktiohoitoa. Tämä johtuu luultavasti haittavaikutusten ja hoidon alkuvaiheessa hallitsemattomasta sairaudesta aiheutuvien oireiden sekoituksesta kun lukuisia eri lääkeaineita käytetään sairauden ja sen aiheuttamien oireiden hoitoon. Alla olevassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita esiintyi 107 potilaalla, jotka saivat TRISENOX-hoitoa kliinisissä kokeissa. 5

Elinjärjestelmä Yleinen* Harvinainen** Veren ja imuteiden häiriöt Neutropenia Kuumeinen neutropenia Trombosytopenia Leukosytoosi Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt Hermoston häiriöt Sydämen häiriöt Verisuonihäiriöt Hengityselinten, rintakehän ja välikarsinan häiriöt Gastrointestinaaliset häiriöt Ihon ja ihonalaiskudosten häiriöt Lihasten ja luuston, sidekudoksen ja luun häiriöt Yleiset häiriöt ja antokohdan oireet Hyperglykemia Hypokalemia Parestesia Hengenahdistus Pleuriittikipu Nivelkipu Luukipu Väsymys Kuumeilu Tutkimukset ALAT koholla Aspartaattiaminotransferaasi koholla EKG:n QT-aika pidentynyt *Yleinen >1/100 ja <1/10 **Harvinainen >1/1 000 ja <1/100 Leukopenia Hypermagnesemia Hypernatremia Ketoasidoosi Sydänpussin effuusio Takykardia Vaskuliitti Hypoksia Keuhkopussin effuusio Alveolaarinen verenvuoto Ylävatsakivut Ripuli Punoitus Kutina Selkäkipu Voimakas luukipu Lihassärky Raajakipu Rintakipu Voimakas väsymys Kipu Luuydinnäyte epänormaali Veren bilirubiinitaso koholla Veren magnesiumtaso alentunut TRISENOX-hoidon aikana kolmellatoista 52 potilaasta APL-tutkimuksessa oli yksi tai useampia APL-erilaistumisoireyhtymän oireita, joita ovat tyypillisesti kuume, hengenahdistus, painonlisäys, keuhkoinfiltraatit ja keuhko- tai sydänpussin effuusiot, joihin liittyy tai ei liity leukosytoosia (ks. kohta 4.4.). Kahdellakymmenelläseitsemällä potilaalla oli leukosytoosi ( 10 x 10 3 / l) induktion aikana; näistä 4:llä valkosolujen määrä oli yli 100 000/ l. Tutkimuksen mukaan perustason valkosolumäärät eivät korreloineet leukosytoosin kehittymisen kanssa, eivätkä valkosolumäärät konsolidaatioterapian aikana olleet yhtä suuret kuin induktion aikana. Näissä tutkimuksissa leukosytoosia ei hoidettu solunsalpaajavalmisteilla. Valkosolumäärän pienentämiseen käytettävät lääkevalmisteet pahentavat usein leukosytoosiin liittyvää toksisuutta, eikä mikään standardimenetelmä ole osoittautunut tehokkaaksi. Eräs potilas, jota hoidettiin myötätunto-ohjelman (Compassionate Use Program) mukaisesti, kuoli aivoinfarktiin leukosytoosin vuoksi valkosolumäärää pienentävän kemoterapeuttisen lääkevalmisteen käytön jälkeen. Tarkkailu on suositeltavin ratkaisu, interventiota tulisi käyttää vain valikoiduissa tapauksissa. Keskeisissä tutkimuksissa kuolleisuus disseminoituun suonensisäiseen koagulaatioon (DIC) liittyvään verenvuotoon oli hyvin yleistä (> 10%) mikä on yhtäpitävä kirjallisuudessa raportoidun varhaiskuolleisuuden kanssa. Arseenitrioksidi voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä (ks. kohta 4.4). QT-ajan pidentyminen voi aiheuttaa kääntyvien kärkien tyyppisen kammioarytmian, joka voi johtaa kuolemaan. Kääntyvien kärkien kammioarytmian riski liittyy QT-ajan pidentymisen määrään, samanaikaiseen QT-aikaa pidentävien lääkevalmisteiden käyttöön, aikaisemmin esiintyneisiin kääntyvien kärkien kammioarytmioihin, olemassaolevaan QT-ajan pidentymiseen, sydämen vajaatoimintaan, hypokalemiaa aiheuttavien diureettien käyttöön tai muihin tiloihin, jotka aiheuttavat hypokalemiaa tai 6

hypomagnesemiaa. Yhdellä potilaalla, joka sai lukuisia samanaikaisia lääkevalmisteita amfoterisiini B mukaan lukien, ilmeni oireeton kääntyvien kärkien kammioarytmia käytettäessä APL- relapsin induktiohoidon aikana arseenitrioksidia. Potilaan hoitoa jatkettiin konsolidaatioon ilman, että jatkossa enää esiintyi QT-ajan pidentymistä. Perifeerinen neuropatia, jossa tyypillisesti esiintyy parestesiaa ja dysestesiaa, on yleinen ja hyvin tunnettu oire ympäristön arsenikille altistuneissa henkilöissä. Vain kaksi potilasta lopetti hoidon varhaisvaiheessa tämän haittavaikutuksen vuoksi, ja heistä toinen sai uudestaan TRISENOXia myöhemmässä hoito-ohjelmassa. Neljälläkymmenelläneljällä prosentilla potilaista ilmeni oireita, joita voitiin pitää neuropatiaan liittyvinä; suurin osa oireista oli lieviä tai kohtalaisia ja katosivat TRISENOX-hoidon loputtua. 4.9 Yliannostus Jos vakavaan, akuuttiin arsenikin aiheuttamaan myrkytykseen viittaavia oireita ilmenee (esim. kouristuksia, lihasheikkoutta ja sekavuutta), TRISENOXin käyttö on heti lopetettava ja harkittava kelaattihoitoa. Tavanomainen akuutin arsenikkimyrkytyksen hoito-ohjelmaan kuuluu dimerkaprolin anto lihakseen (3 mg/kg) joka 4. tunti, kunnes välitön toksisuuteen liittyvä hengenvaara on ohi. Sen jälkeen voidaan antaa 250 mg penisillamiinia suun kautta, enintään 4:sti vuorokaudessa ( 1 g/vrk). Jos potilaalla on koagulopatia, voidaan antaa suun kautta kelatoivaa lääkevalmistetta dimerkaptomeripihkahapposukkimeeria (DCI) 10 mg/kg tai 350 mg/m 2 joka 8. tunti 5 vuorokauden ajan, ja sen jälkeen 12 tunnin välein 2 viikon ajan. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut antineoplastiset lääkevalmisteet, ATC-koodi: L01XX27 Vaikutustapa: Vaikutustapaa ei kokonaan ymmärretä, mutta näyttää siltä, että arseenitrioksidi aiheuttaa apoptoosille ominaisia morfologisia muutoksia ja desoksiribonukleiinihapon (DNA:n) pilkkoutumista ihmisen NB4 promyelosyyttisi leukemiasoluissa in vitro. Arseenitrioksidi aiheuttaa myös PML/RAR-alfa-fuusioproteiinin vaurioitumista tai hajoamista. Kliiniset kokeet: TRISENOXia on tutkittu 52 APL-potilaalla, joita oli aiemmin hoidettu antrasykliiniretinoidi-hoito-ohjelmalla kahdessa avoimessa, yksihaaraisessa, ei-vertailevassa tutkimuksessa. Toinen oli yhden tutkijan tekemä kliininen tutkimus (n=12) ja toinen yhdeksän laitoksen tekemä monikeskustutkimus (n=40). Ensimmäisen tutkimuksen potilaat saivat TRISENOXia keskimääräisenä annoksena 0,16 mg/kg/vrk (0,06 0,20 mg/kg/vrk) ja monikeskustutkimuksen potilaat saivat kiinteän annoksen, 0,15 mg/kg/vrk. TRISENOXia annettiin laskimoon 1 2 tunnin aikana kunnes luuytimessä ei enää ollut leukemiasoluja, pisimmillään 60 päivän ajan. Potilaat, joilla havaittiin täydellinen remissio, saivat lisäksi konsolidaatiohoitona 25 annosta TRISENOXia 5 viikon aikana. Konsolidaatiohoito aloitettiin 6 viikkoa (vaihteluväli 3 8 viikkoa) induktion jälkeen yhden laitoksen tutkimuksessa ja 4 viikkoa (vaihteluväli 3 6 viikkoa) induktion jälkeen monikeskustutkimuksessa. Täydellinen remissio (Complete Remission, CR) määriteltiin tilaksi, jossa leukemiasoluja ei havaittu luuytimessä ja perifeerisen veren trombosyytti- ja valkosolumäärät korjaantuivat. Yhden keskuksen tutkimuksessa potilailla oli ilmennyt relapsi 1 6 aiemman hoito-ohjelman jälkeen ja kahdella potilaalla oli ilmennyt relapsi kantasolujen siirron jälkeen. Monikeskustutkimuksessa potilailla oli ilmennyt relapsi 1-4 aiemman hoitojakson jälkeen ja 5 potilaalla kantasolujen siirron jälkeen. Yhden keskuksen tutkimuksessa ikämediaani oli 33 vuotta (9 75 v) ja monikeskustutkimuksessa 40 vuotta (9 73 v). Tulokset on yhdistetty alla olevaan taulukkoon. 7

Yhden keskuksen tutkimus N=12 Monikeskustutkimus N=40 TRISENOX-annos, 0,16 (0,06 0,20) 0,15 mg/kg/vrk (mediaani, vaihteluväli) Täydellinen remissio (CR) 11 (92%) 34 (85%) Aika luuydinremissioon 32 vrk 35 vrk (mediaani) Aika täydelliseen 54 vrk 59 vrk remissioon (mediaani) 18-kuukauden eloonjäänti 67% 66% Yhden laitoksen tutkimuksessa oli mukana 2 lapsipotilasta (ikä < 18 v), jotka molemmat päätyivät täydelliseen remissioon. Monikeskustutkimuksessa oli mukana 5 lapsipotilasta (ikä < 18 v), joista 3 päätyi täydelliseen remissioon. Yhtään alle 5-vuotiasta lasta ei hoidettu. Konsolidaation jälkeisessä seurantahoidossa 7 potilasta yhden laitoksen tutkimuksessa ja 18 potilasta monikeskustutkimuksessa sai ylläpitävää TRISENOX-hoitoa. Kolme potilasta yhden laitoksen tutkimuksessa ja 15 potilasta monikeskustutkimuksessa saivat kantasolujen siirron TRISENOXhoidon lopetuksen jälkeen. Kaplan-Meier-mediaani täydellisen remission kestolle on 14 kuukautta yhden keskuksen tutkimuksessa, monikeskustutkimuksessa arvoa ei ole vielä saavutettu. Viimeisimmässä seurannassa 6 potilasta 12:sta yhden laitoksen tutkimuksessa oli elossa kun seurantaajan mediaani oli 28 kk ja vaihtelu-väli 25 29 kk. Monikeskustutkimuksessa 27 potilasta 40:stä oli elossa seuranta-aikana kun seuranta-ajan mediaani oli 16 kk ja vaihtelu-väli 9-25 kk. Kummankin tutkimuksen Kaplan-Meier-eloonjäämisestimaatit 18 kuukauden kohdalla on esitetty alla. 100% 80% 60% 40% 20% Yhden keskuksen Riskissä tutkimus 12 Monikeskus-tutkimus 40 Kuolemat 6 13 18 kuukautta 67% 66% 0% 0 6 12 18 24 30 36 Kuukaudet Sytogeneettinen varmistus normaaliin genotyyppiin siirtymisestä ja PML/RAR-alfan normaaliksi konvertoitumisen toteaminen käänteistransskriptaasi-polymeraasiketjureaktiota (RT-PCR) hyväksi käyttäen on esitetty alla olevassa taulukossa. 8

TRISENOX terapian jälkeinen sytogenetiikka Tavanomainen sytogenetiikka [t(15;17)] Puuttuu Havaittavissa Ei arvioitavissa PML- RAR :n havaitsemiseksi tehty RT-PCR Negatiivinen Positiivinen Ei arvioitavissa Yhden keskuksen pilottitutkimus Täydellisten remissioiden määrä = 11 8 (73%) 1 (9%) 2 (18%) 8 (73%) 3 (27%) 0 Monikeskustutkimus Täydellisten remissioiden määrä = 34 31 (91%) 0% 3 (9%) 27 (79%) 4 (12%) 3 (9%) Vasteet havaittiin kaikissa tutkituissa ikäryhmissä 6 ja 75 vuoden välillä. Vasteiden määrä oli samanlainen molemmilla sukupuolilla. TRISENOXin vaikutuksesta t(11;17)- ja t(5;17)- kromosomitranslokaation sisältävään APL-varianttiin ei ole kokemusta. 5.2 Farmakokinetiikka Farmakokineettiset ominaisuudet määritettiin potilailla, joilla oli APL (n=12), pitkälle edennyt pahanlaatuinen verisairaus (n=12) ja pitkälle edennyt kiinteä kasvain (n=22). He osallistuivat yhteen kolmesta kliinisestä TRISENOX-tutkimuksesta saaden yhden tai useamman laskimonsisäisen 0,06 0,30 mg/kg suuruisen vuorokausiannoksen. Näissä tutkimuksissa määritettiin ja analysoitiin vain arsenikin kokonaispitoisuus plasmassa. TRISENOXin aktiivisen aineen, kolmivalenttisen arsenikin farmakokinetiikkaa ei ole kuvattu. Arsenikille altistumisen määrä, joka havaitaan plasmapitoisuus-aikakäyrän alla olevasta pinta-alasta (AUC), näyttää lisääntyvän suhteessa annoksen suuruuteen. Arsenikin plasmapitoisuudet olivat suurimmillaan lähellä infuusion loppua ja laskivat hitaasti sen jälkeen. Päivittäisellä annostuksella plasmapitoisuudet näyttivät saavuttavan vakaan tason 8 10 päivässä. Metabolismi: Arsenikki kertyy lähinnä maksaan, munuaisiin, sydämeen, keuhkoihin, hiuksiin ja kynsiin. Ihmisellä kolmivalenttiset arseenimuodot metyloituvat ja pääasiassa erittyvät virtsaan. Päivittäinen 0,15 mg/kg/vrk arseenitrioksidiannostus aiheutti APL-potilailla noin nelinkertaisen lisäyksen (perustasoon verrattuna) virtsan arsenikkieritykseen 2 4 viikon yhtäjaksoisen annostuksen jälkeen. Eritys: Tutkimukset radioaktiivisella arseenitrioksidilla ovat osoittaneet, että otettaessa 0,06 ng arsenikkiä suun kautta, noin 60% radioaktiivisuudesta löytyy virtsasta 8 päivän kuluessa. Keskimääräinen plasmasta eliminoitumisen t 1/2 arvo TRISENOXia saaneilla potilailla oli 92 tuntia. Tämä 92 tunnin plasmasta eliminoitumisen puoliintumisaika on yhtäpitävä raportoidun 3 5 päivän arseenin virtsaan erittymisen puoliintumisajan kanssa. 9

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Harvojen eläimillä suoritettujen arseenitrioksidin lisääntymisvaikutuksia koskevien tutkimusten perusteella on viitteitä siitä, että arseenitrioksidilla on embryotoksisia ja teratogeenisia vaikutuksia (neuraaliputken defektejä, anoftalmiaa ja mikroftalmiaa) kun annos on 1 10 kertainen suositeltuun hoitoannokseen verrattuna (mg/m 2 ). TRISENOXilla ei ole suoritettu hedelmällisyyttä koskevia kokeita. Arsenikkiyhdisteet indusoivat kromosomimuutoksia ja imettäväisten solujen muutoksia in vitro ja in vivo. Muodollisia arseenitrioksidin karsinogeenisyyttä kokevia tutkimuksia ei ole suoritettu. Arseenitrioksidia ja muita epäorgaanisia arseeniyhdisteitä pidetään kuitenkin ihmisille syöpävaaraa aiheuttavina. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet natriumhydroksidi kloorivetyhappo ph:n säätöön injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Yhteensopimattomuutta koskevien tutkimusten puutteen vuoksi tätä lääkeainetta ei saa sekoittaa muiden kuin osassa 6.6 mainittujen lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta Kun TRISENOX on laimennettu laskimoon annettaviin liuoksiin, se on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tunnin ajan 15-30 C:n lämpötilassa ja 48 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta tuote on käytettävä välittömästi. Jos tuotetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä se saa normaalisti olla pitempi kuin 24 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa, mikäli laimennus ei ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Ei saajäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 10 ml:n tyypin I borosilikaattilasiampulli. Pakkaus sisältää 10 ampullia. 6.6 Käyttö-, käsittely sekä hävittämisohjeet TRISENOXin valmistus TRISENOXIA KÄYTTÖKUNTOONSAATETTAESSA ON AINA NOUDATETTAVA EHDOTONTA ASEPTIIKKAA SILLÄ SE EI SISÄLLÄ SÄILYTYSAINETTA. TRISENOX täytyy laimentaa 100-250 ml:lla 5-prosenttista (50 mg/ml) glukoosi-injektioliuosta tai 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioliuosta heti ampullista vetämisen jälkeen. Ainoastaan kertakäyttöön. Ampulliin jäänyt lääkevalmiste on hävitettävä asianmukaisesti. Käyttämättömiä annoksia ei saa säästää myöhempää käyttöä varten. TRISENOXia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa eikä antaa samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa saman infuusioletkun kautta. 10

TRISENOX on annettava laskimoon 1 2 tunnin aikana. Infuusion kestoa voidaan jatkaa aina neljään tuntiin saakka jos ilmenee vasomotorisia reaktioita. Keskuslaskimokatetria ei tarvita. Laimennetun liuoksen täytyy olla kirkas ja väritön. Kaikki parenteraalisesti annettavat liuokset on tarkastettava visuaalisesti hiukkasten ja värjäytymien varalta ennen annostelua. Valmistetta ei saa käyttää, jos liuoksessa ilmenee vieraita hiukkasia. Hävitystapa Käyttämätön tuote, kaikki tuotteen kanssa kosketukseen joutunut materiaali ja jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Cell Therapeutics (UK) Limited 1 Ropemaker Street London EC2Y 9HT - UK Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11

LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUVAN EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET 12

A ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Galen Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon BT63 5UA UK B MYYNTILUVAN EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (ks. liite I: Valmisteyhteenvedon kohta 4.2). MUUT EHDOT Tämän myyntiluvan haltijan on tiedotettava Euroopan komissiolle tämän päätöksen perusteella hyväksytyn lääkevalmisteen markkinointisuunnitelmista. C. MYYNTILUVAN HALTIJALLE ASETETUT ERITYISVELVOITTEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyöty/haittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot Tutkimus # Otsikko Tutkimuspöyt äkirja toimitettava Suunniteltu tutkimuksen aloitus Odotetut lopulliset tulokset ja tutkimusraportin lähettäminen CTI-1073 Toimitettava Trisenox-injektiosta (arseenitrioksidi) selvitys, joka koskee aikuisia syöpäpotilaita, joilla on maksan toimintahäiriö. Marraskuu 2001 Tammikuu 2002 Tammikuu 2004 CTI-1064 Trisenoxia (arseenitrioksidi) koskeva I-vaiheen tutkimus potilailla, joilla on maksasolujen karsinooma. Marraskuu 2001 Tammikuu 2002 Heinäkuu 2004 CALGB C9710 III-vaiheen satunnaistettu tutkimus samanaikaista tretinoini- ja kemoterapiaa arseenitrioksidin (As2O3) kanssa tai ilman sitä käyttäen alustavana konsolidaatioterapiana. Sitä seuraa ylläpitohoito jaksottaisella tretinoinihoidolla verrattuna jaksottaiseen tretioini- sekä merkaptopuriini- ja metotreksaattihoitoon potilailla, joilla on hoitamaton akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL). Marraskuu 2001 Kesäkuu 1999 Joulukuu 2004 13

NU 01H2 II-vaiheen tutkimus arseenitrioksidilla potilailla, joilla APL uusiutuu molekyylitasolla todetulla tavalla. T99-0077 II-vaiheen tutkimus arseenitrioksidilla pitkälle edenneessä hormonirefraktaarisessa eturauhassyövässä (vain farmakokinetiikkaa koskevat ja EKG-tulokset). Satunnaistettu tutkimus ATRA:lla ja Trisenoxilla verrattuna pelkästään ATRA:an ennen hoitamattomilla APL-potilailla. Ryhmien välinen farmakokineettinen apututkimus, joka liittyy CALGB 9710:een valituissa tutkimuspaikoissa. Marraskuu 2001 Marraskuu 2001 Maaliskuu 2002 (luonnos) Joulukuu 2001 Joulukuu 2001 Joulukuu 2003 Syyskuu 1999 Joulukuu 2003 Sovitaan myöhemmin Sovitaan myöhemmin Sovitaan myöhemmin Sovitaan myöhemmin 14

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 15

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 16

ULKOPAKKAUKSESSA TAI SEN PUUTTUESSA SISÄPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT {KARTONKIETIKETTI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI TRISENOX 1 mg/ml, infuusiokonsentraatti, liuosta varten Arseenitrioksidi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) 1 ml sisältää 1 mg:n arseenitrioksidia 3. LUETTELO APUAINEISTA Apuaineet: natriumhydroksidi kloorivetyhappo injektionesteisiin käytettävä vesi 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ infuusiokonsentraatti, liuosta varten kymmenen 10 ml:n ampullia (10 mg/10 ml) 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon, kertakäyttöön Laimennettava ennen käyttöä Lue pakkausseloste ennen käyttöä 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. Viim. {KK/VVVV} Lue pakkausselosteesta laimennetun tuotteen kestoaika 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 17

Ei saa jäätyä 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Cell Therapeutics (UK) Limited 1 Ropemaker Street London EC2Y 9HT - UK Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. VALMISTAJAN ERÄNUMERO Erä: {numero} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke 15. KÄYTTÖOHJEET 18

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT: {AMPULLIETIKETTI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) TRISENOX 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Arseenitrioksidi Laskimoon 2. ANTOTAPA Kertakäyttöön, laimennettava katso pakkausseloste 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. Viim. {KK/VVVV} 4. ERÄNUMERO Erä: {numero} 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 10 ml 19

B. PAKKAUSSELOSTE 20

PAKKAUSSELOSTE Lue tämä seloste huolellisesti ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. - Tämä lääke on määrätty Sinulle henkilökohtaisesti eikä sitä saa antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä TRISENOX on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät TRISENOXia 3. Miten TRISENOXia käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. TRISENOXin säilyttäminen TRISENOX 1 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten arseenitrioksidi - vaikuttava aine on arseenitriodiksi 1 mg/ml - muut aineet ovat natriumhydroksidi, kloorivetyhappo ja injektionesteisiin käytettävä vesi Myyntiluvan haltija: Cell Therapeutics (UK) Limited, 1 Ropemaker Street, London, EC2Y 9HT-UK, Iso-Britannia Valmistaja: Galen Limited, Seagoe Industrial Estate, Craigavon, BT63 5UA-UK, Iso-Britannia 1. MITÄ TRISENOX ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN TRISENOX on infuusiokonsentraatti, liuosta varten. TRISENOX toimitetaan lasiampulleissa konsentraattiliuoksena, joka on steriili, kirkas ja väritön vesiliuos. Potilaalle suonensisäisenä infuusiona (tiputuksena) annettava liuos valmistetaan sairaalassa laimentamalla. Jokaisessa rasiassa on 10 kertakäyttöistä lasiampullia. Jokainen ampulli sisältää 10 mg arseenitrioksidia. TRISENOXia käytetään potilaille, joilla on akuutti promyelosyyttileukemia (APL) ja joilla ei ole ilmennyt vastetta muille hoidoille. APL on harvinainen myelosyyttisen leukemian muoto, jossa esiintyy poikkeavia valkosoluja ja poikkeavaa verenvuotoa ja mustelmia. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT TRISENOXia TRISENOX-ruiske on annettava akuuttien leukemioiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Lääkärin on määrättävä verikoe, ennen TRISENOXin käyttöä sen varmistamiseksi etteivät veren kalsium- ja magnesiumpitoisuudet ole liian pieniä. Ennen ensimmäistä annosta on otettava myös 12- kytkentäinen EKG. Verikokeet on toistettava kaksi kertaa viikossa TRISENOX-hoidon kestäessä. Sinulle tehdään lisäksi EKG kaksi kertaa viikossa. Jos Sinulla on riskitekijöitä tietyn tyyppiselle epänormaalille sydämen rytmille (esim. kääntyvien kärkien kammiotakykardia tai pidentynyt QTc), Sinulle suoritetaan jatkuva sydämen valvonta. Älä käytä TRISENOXia - jos olet yliherkkä (allerginen) arseenitrioksidille tai muille TRISENOXin aineosille. Ole erityisen varovainen TRISENOXin suhteen: 21

- jos Sinulla ilmenee hengenahdistusta, kuumetta, äkillistä painonlisäystä, pyörtyilyä nesteen kertymistä tai sydämentykytystä (voimakkaat rinnassa tuntuvat sydämenlyönnit). Ilmoita näistä oireista heti lääkärillesi. - jos otat jotain erityyppisistä lääkkeistä, jotka voivat vaikuttaa sykkeeseen. Näitä ovat mm: tietyn tyyppiset rytmihäiriölääkkeet (lääkkeet, joita käytetään epäsäännöllisen sydämen rytmin korjaamiseen, esim. kinidiini, amiodaroni, sotaloli, dofetilidi) psyykenlääkkeet (e.g. tioridatsiini) masennuslääkkeet (esim. amitriptyliini) tietyn tyyppiset antibiootit (e.g. erytromysiini ja sparfloksasiini) jotkut antihistamiinit (esim. terfenadiini ja astemitsoli) lääkkeet, jotka alentavat veren magnesium- tai kaliumtasoa (esim. amfoterisiini B) sisapridi (lääke, jota käytetään tiettyihin vatsavaivoihin). TRISENOX voi pahentaa sykkeeseen vaikuttavien lääkkeiden vaikutusta. Muista kertoa lääkärille kaikista käyttämistäsi lääkkeistä. TRISENOXin käyttö ruuan ja juoman kanssa: - Ruuan ja juoman käytölle ei ole rajoituksia TRISENOXin käytön aikana. Raskaus Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. TRISENOX saattaa olla vahingollista sikiölle raskauden aikana. Jos olet sen ikäinen, että voit saada lapsia (tulla raskaaksi), Sinun täytyy käyttää tehokasta raskaudenehkäisyä TRISENOX-hoidon aikana. Jos olet raskaana tai tulet raskaaksi TRISENOXin käytön aikana, Sinun tulee kysyä neuvoa lääkäriltä. Miesten täytyy käyttää tehokasta raskaudenehkäisyä TRISENOX-hoidon aikana. Imettäminen Kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä. TRISENOX-hoitoa saavien potilaiden äidinmaito sisältää arsenikkia. Koska TRISENOX voi aiheuttaa imevässä vauvassa vakavia haittavaikutuksia, lasta ei saa imettää TRISENOX-hoidon aikana. Ajaminen ja koneiden käyttö: TRISENOXin vaikutuksesta autolla ajoon ei ole tietoa. Mikäli olo tuntuu hankalalta tai olet huonovointinen TRISENOX-ruiskeen jälkeen, Sinun täytyy odottaa kunnes oireet häviävät ennen kuin ryhdyt ajamaan autoa tai käyttämään koneita. Muiden lääkkeiden käyttö: Ilmoita lääkärillesi tai apteekkiin, jos parhaillaan käytät tai olet hiljattain käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. TRISENOX voi aiheuttaa muutoksia sydämen rytmiin, jota muut lääkkeet vielä voivat pahentaa. 3. MITEN TRISENOXIA KÄYTETÄÄN TRISENOX laimennetaan 100 250 ml:lla 5-prosenttisella (50 mg/ml) glukoosiliuoksella tai 0,9- prosenttisella (9 mg/ml) natriumkloridiliuoksella injektiota varten. Lääkäri antaa TRISENOXin suoneen tiputuksena 1 2 tunnin aikana. Tiputus saattaa kestää kauemmin, jos ilmenee haittavaikutuksia kuten punoitusta ta huimausta. 22

Lääkäri antaa TRISENOXia päivittäin, kerran päivässä yhtenä tiputuksena. Ensimmäisellä hoitojaksolla hoitoa voidaan antaa päivittäin, enintään 50 päivän ajan, tai kunnes lääkäri toteaa, että sairaus alkaa parantua. Jos sairautesi vastaa TRISENOX-hoitoon, Sinulle annetaan toisella hoitojaksolla 25 annosta, yksi tiputus joka arkipäivä 5 viikon ajan. Lääkäri päättää tarkemmin, kuinka pitkään TRISENOX-hoitoa on jatkettava. TRISENOX-ampulli on kertakäyttöinen eikä sisällä säilöntäaineita. Käyttämätön lääkeaine tulee hävittää asianmukaisesti. Käyttämätöntä lääkevalmistetta ei saa säästää myöhempää käyttöä varten. TRISENOXia ei saa sekoittaa tai tiputtaa suoneen saman letkun kautta muiden lääkevalmisteiden kanssa. Jos lääkäri antaa Sinulle enemmän TRISENOXia kuin pitäisi: Sinulla voi ilmetä kouristuksia, lihasheikkoutta ja sekavuutta. Jos tällaista ilmenee, TRISENOX-hoito on lopetettava välittömästi, jolloin lääkäri aloittaa arsenikin yliannoksen hoidon. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikilla lääkkeillä, TRISENOXilla voi olla haittavaikutuksia. TRISENOXin käytön aikana saattaa ilmetä joitakin seuraavista reaktioista: suurentunut veren valkosolumäärä, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakivut, uupumus (väsymys), turvotus (nesteen kertyminen), suurentunut verensokeripitoisuus, hengenahdistus, yskä, ihottuma tai kutina, päänsärky sydämen rytmin muutokset ja huimaus. Jotkut potilaat saattavat kokea myös muita haittavaikutuksia yllämainittujen lisäksi. Ilmoita heti lääkärille, jos Sinulla ilmenee hengenahdistusta, kuumetta, äkillistä painonlisäystä, pyörtyilyä nesteen kertymistä tai sydämentykytystä (voimakkaat rinnassa tuntuvat sydämenlyönnit). Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. 5. TRISENOXIN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville Ei saa jäätyä Älä käytä ampullin myyntipäällysmerkinnöissä olevan viimeisen käyttöpäivän jälkeen. Jos tuotetta ei käytetä välittömästi laimennuksen jälkeen, valmiin liuoksen säilytysaika ja -olosuhteet ovat lääkärin vastuulla. Säilytysaika ei normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2 C 8 C:n lämpötilassa, paitsi silloin, jos laimennus on suoritettu steriileissä olosuhteissa. Älä käytä TRISENOXia, jos havaitset siinä vieraita hiukkasia tai siinä ilmenee värjäytymistä. Tämä tiedote on hyväksytty viimeksi {pvm} <-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ---- 23

Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain hoitoalan ammattilaisille: 24

TRISENOXin valmistus TRISENOXIA KÄYTTÖKUNTOONSAATETTAESSA ON AINA NOUDATETTAVA EHDOTONTA ASEPTIIKKAA SILLÄ SE EI SISÄLLÄ SÄILYTYSAINETTA. TRISENOX täytyy laimentaa 100-250 ml:lla 5-prosenttista (50 mg/ml) glukoosi-injektioliuosta tai 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektioliuosta heti ampullista vetämisen jälkeen. Ainoastaan kertakäyttöön. Ampulliin jäänyt lääkevalmiste on hävitettävä asianmukaisesti. Käyttämättömiä annoksia ei saa säästää myöhempää käyttöä varten. TRISENOXia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa tai antaa samanaikaisesti muiden lääkevalmisteiden kanssa saman infuusioletkun kautta. TRISENOX on annettava laskimoon 1 2 tunnin aikana. Infuusion kestoa voidaan jatkaa aina neljään tuntiin saakka jos ilmenee vasomotorisia reaktioita. Keskuslaskimokatetria ei tarvita. Laimennetun liuoksen täytyy olla kirkas ja väritön. Kaikki parenteraalisesti annettavat liuokset on tarkastettava visuaalisesti hiukkasten ja värjäytymien varalta ennen annostelua. Valmistetta ei saa käyttää, jos liuoksessa ilmenee vieraita hiukkasia. Kun TRISENOX on laimennettu laskimoon annettaviin liuoksiin, se on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 24 tunnin ajan 15-30 C:n lämpötilassa ja 48 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta tuote on käytettävä välittömästi. Jos tuotetta ei käytetä välittömästi, säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, eikä se saa normaalisti olla pitempi kuin 24 tuntia 2-8 C:n lämpötilassa, mikäli laimennus ei ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. Hävitystapa Käyttämätön tuote, kaikki tuotteen kanssa kosketukseen joutunut materiaali ja jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 25