LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN KEKSITYISTÄ NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOSTA, VAHVUUDESTA, ANTOREITISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJASTA JÄSENVALTIOISSA

LIITE I LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN KEKSITYISTÄ NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOSTA, VAHVUUDESTA, ANTOREITISTÄ JA MYYNTILUVAN HALTIJASTA JÄSENVALTIOISSA 1

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Keksitty nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Itävalta Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Belgia Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Tanska Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Viro Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Suomi Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Ranska Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Saksa Contragest GmbH Pharmavertrieb Kelsterbacher Str. 28 D-64546 Walldorf-Moerfelden Germany Kreikka Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Latvia Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Luxemburg Exelgyn S.A. 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France 2

Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Keksitty nimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Exelgyn Norja 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Espanja Exelgyn 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Exelgyn Ruotsi 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris France Bipharma B.V. Alankomaat Postbus 151 1380 AD Weesp The Netherlands Exelgyn Yhdistynyt 216 Boulevard St Germain, 75 007 Paris kuningaskunta France 3

LIITE II EMEAN TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA PERUSTEET VALMISTEYHTEENVETOJEN JA PAKKAUSSELOSTEIDEN MUUTTAMISELLE 4

TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO MIFEPRISTONIA SISÄLTÄVIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Mifepristoni on synteettinen steroidi, jolla on antiprogestiininen vaikutus; se kilpailee progesteronin kanssa progesteronireseptoreista. Naisilla vähintään 1 mg/kg annoksina mifepristoni toimii progesteronin vastavaikuttajana kohdun limakalvolla ja kohtulihaksessa. Raskauden aikana se herkistää kohtulihaksen prostaglandiinien aiheuttamille supistuksille. Kun raskauden keskeytys tehdään varhaisessa vaiheessa, prostaglandiinianalogisarjan yhdistäminen mifepristonihoitoon lisää onnnistumisastetta noin 95 prosenttiin tapauksista ja nopeuttaa sikiön poistumista. Ranska on pyytänyt CHMP:ltä lausuntoa mifepristonin hyöty-riskiprofiilista, jonka osalta se on esittänyt muutamia mifepristonin tehoon ja turvallisuuteen liittyviä kysymyksiä hyväksytyn annoksen (600 mg) käytöstä 200 mg:n annokseen verrattuna silloin, kun käyttöaihe on varhaisessa kehitysvaiheessa olevan kohdunsisäisen raskauden lääkkeellinen keskeytys hoitosarjana prostaglandiinianalogin kanssa. Ranska on esittänyt myös joitakin mifepristonin käytön turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita. Saatavilla olevien kliinisten tietojen, kuten tutkimusten ja kansainvälisten kliinisten ohjeiden perusteella CHMP antoi lausunnon mifepristonin annostuksesta yhdistettynä prostaglandiinianalogiin (gemeprosti tai misoprostoli) käyttöaiheessa varhaisessa kehitysvaiheessa olevan kohdunsisäisen raskauden lääkkeellinen keskeytys hoitosarjana prostaglandiinianalogin (gemeprosti tai misoprostoli) kanssa viimeistään 63. päivänä kuukautisten poisjäämisestä. CHMP vahvisti 600 mg:n annoksen käytön yhdistettynä 400 mikrogrammaan misoprostolia suun kautta tai 1 mg:aan gemeprostia emättimeen raskauden keskeyttämiseksi viimeistään 49. päivänä kuukautisten poisjäämisestä, ja ulotti 600 mg:n annoksen käytön tapauksiin, joissa sen kanssa annetaan 1 mg gemeprostia emättimeen raskauden keskeyttämiseksi viimeistään 63. päivänä kuukautisten poisjäämisestä. Lisäksi CHMP suositteli vaihtoehtoiseksi hoidoksi 200 mg mifepristonia, johon yhdistetään 1 mg gemeprostia emättimeen raskauden keskeyttämiseksi viimeistään 63. päivänä kuukautisten poisjäämisestä. Julkaistujen tutkimustietojen perusteella CHMP katsoo, että mifepristoniin yhdistettynä emättimeen annettu gemeprosti on tehokkaampi prostaglandiini kuin suun kautta annettu misoprostoli. Vaikka yhdistelmästä 200 mg mifepristonia + 1 mg gemeprostia on saatavilla niukasti tietoja, CHMP totesi, että tämä yhdistelmä on täydellisten keskenmenojen ja jatkuneiden raskauksien prosenttiosuuksien perusteella havaittu yhtä tehokkaaksi kuin 600 mg mifepristonia + 1 mg gemeprostia. Ei-vertailevia tutkimuksia tarkasteltuaan CHMP katsoi, että hoitojen onnistumisasteen perusteella 200 mg:n ja 600 mg:n mifepristoniannokset, joihin yhdistetään 1 mg gemeprostia emättimeen, ovat yhtä tehokkaita raskauden lääkkeellisessä keskeytyksessä 49. päivänä sekä 50. 63. päivän kuluttua kuukautisten poisjäämisestä. Jatkuneiden raskauksien prosenttiosuuden perusteella CHMP pitää kuitenkin hyväksyttävänä säilyttää 600 mg:n mifepristoniannos yhdistettynä 400 mikrogrammaan misoprostolitabletteja suun kautta silloin, kun raskaus keskeytetään viimeistään 49. raskauspäivänä; kolmen ei-vertailevan tutkimuksen perusteella 200 mg:n mifepristoniannos, johon yhdistetään 400 mikrogrammaa misoprostolia suun kautta otettuna, ei CHMP:n näkemyksen mukaan ole yhtä tehokas. Raskaudenkeskeytysmenetelmien turvallisen käytön ja niihin liitettävien misoprostolitablettien kaltaisten prostaglandiinianalogien käytön osalta CHMP vahvistaa, että suun kautta annettava misoprostoli voidaan yhdistää 600 mg:aan mifepristonia vain, jos raskauden lääkkeellinen keskeytys tehdään viimeistään 49. päivänä kuukautisten poisjäämisestä. Hyvin harvinaisissa tapauksissa on raportoitu fataalista toksisesta sokista sellaisen lääkkeellisesti tehdyn raskauden keskeytyksen jälkeen, jossa potilaalle on annettu ensin 200 mg mifepristonia ja sen jälkeen ohjeiden vastaisesti emättimeen suun kautta otettavia misoprostolitabletteja. CHMP kehottaakin kliinikoita noudattamaan hyväksyttyä 5

annostusta, joka on 600 mg mifepristonia ja sen jälkeen 400 mikrogrammaa misoprostolia suun kautta, ja varoittaa ei-hyväksytyn käytännön riskeistä. Sittemmin CHMP yhdenmukaisti mifepristonin käyttöaiheet EU:ssa. Näiden havaintojen pohjalta CHMP tuli siihen tulokseen, että mifepristonin kokonaistehoon vaikuttaa kuukautisten poisjäämisestä kulunut aika, itse prostaglandiinityyppi ja antotapa. Turvallisuuden osalta CHMP lisäsi valmisteyhteenvetoon joitakin varoituksia ja käyttöön liittyviä varotoimia, kuten maininnat runsaan verenvuodon riskistä, samanaikaisesta muusta lääkityksestä, yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, tiettyihin populaatioihin liittyvistä riskeistä, infektioista ja potilaan seurannasta raskauden keskeytyksen jälkeen. Valmisteyhteenveto on tarkistettu perusteellisesti, ja pakkausselosteeseen on tehty vastaavat muutokset. PERUSTEET VALMISTEYHTEENVETOJEN JA PAKKAUSSELOSTEIDEN MUUTTAMISELLE Ottaen huomioon, että - Lääkevalmistekomitea tutki direktiivin 2001/83/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, 31 artiklan mukaisen pyynnön, joka koski mifepristonia sisältäviä lääkevalmisteita. - Komitea katsoi, että mifepristonin on osoitettu olevan tehokas käyttöaiheessa varhaisessa kehitysvaiheessa olevan kohdunsisäisen raskauden lääkkeellinen keskeytys hoitosarjana prostaglandiinianalogin (gemeprosti tai misoprostoli) kanssa viimeistään 49. päivänä kuukautisten poisjäämisestä, kun annostus on 200 mg tai 600 mg mifepristonia + 1 mg gemeprostia tai 600 mg mifepristonia + 400 mikrogrammaa misoprostolia. Komitea totesi mifepristonin olevan tehokas myös käyttöaiheessa varhaisessa kehitysvaiheessa olevan kohdunsisäisen raskauden lääkkeellinen keskeytys hoitosarjana prostaglandiinianalogin (gemeprosti tai misoprostoli) kanssa 50. 63. päivän kuluttua kuukautisten poisjäämisestä, kun annostus on 200 mg tai 600 mg mifepristonia + 1 mg gemeprostia. - Komitea myönsi, että hyvin harvinaisissa tapauksissa raskauden lääkkeellisen keskeytyksen jälkeen on raportoitu Clostridium sordellii -bakteerista johtuvan kohdun limakalvon tulehduksen aiheuttamasta fataalista toksisesta sokista ilman kuumetta tai muita ilmeisiä tulehdusoireita, kun potilaalle on annettu 200 mg mifepristonia ja sen jälkeen ohjeiden vastaisesti emättimeen suun kautta otettavia misoprostolitabletteja. Saatavilla olevien tietojen perusteella CHMP päätteli, että mahdollinen yhteys mifepristonin käyttöön voidaan sulkea pois, mutta valmisteyhteenvedon kohtiin 4.4 ja 4.8 sisällytettiin kuitenkin asiaa koskeva maininta. Lisäksi valmisteyhteenvetoon lisättiin joitakin valmisteen turvallisuuteen liittyviä tietoja, kuten maininnat runsaan verenvuodon riskistä, samanaikaisesta muusta lääkityksestä, yhteisvaikutuksista muiden lääkevalmisteiden kanssa, tiettyihin populaatioihin liittyvistä riskeistä, infektioista ja potilaan seurannasta raskauden keskeytyksen jälkeen. - Näin ollen komitea totesi, että mifepristonia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhde on suotuisa käyttöaiheessa varhaisessa kehitysvaiheessa olevan kohdunsisäisen raskauden lääkkeellinen keskeytys hoitosarjana prostaglandiinianalogin (gemeprosti tai misoprostoli) kanssa viimeistään 63. päivänä kuukautisten poisjäämisestä. CHMP piti mifepristonia sisältävien lääkevalmisteiden hyöty-riskisuhdetta suotuisana hyväksytyissä käyttöaiheissa. Näin ollen CHMP suositteli myyntiluvan voimassa pitämistä liitteessä I mainituille lääkevalmisteille, ja muutokset valmisteyhteenvetojen ja pakkausselosteiden asianomaisiin kohtiin esitetään liitteessä III. 6

LIITE III VALMISTEYHTEENVETO, MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 7

VALMISTEYHTEENVETO 8

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Mifegyne 200 mg tabletit 2. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ Jokainen tabletti sisältää 200 mg mifepristonia. Täydellinen luettelo apuaineista, ks. osa 6.1 3. LÄÄKEMUOTO Tabletti. [täytetään kansallisesti] 4. KLIINISET TIEDOT Raskauden keskeytykseen MIFEGYNE ja prostaglandiinia voi saada vain lääkärin määräyksestä ja sen anto tapahtuu maakohtaisten lakien ja asetusten mukaisesti. 4.1 Käyttöaiheet 1-Lääketieteellinen, kohdunsisäisen raskauden keskeytys. Sekventiaalisessa käytössä prostaglandiinin analogilla 63 päivään saakka kuukautisten poisjäämisestä. 2-Kohdun kaulan (cervix uteri) pehmentäminen ja laajentaminen ennen kirurgista raskauden keskeytystä ensimmäisen kolmanneksen aikana. 3-Prostaglandiinianalogien vaikutukseen valmistaminen raskauden keskeytyksessä lääketieteellisistä syistä (ensimmäisen kolmanneksen jälkeen). 4-Synnytyksen käynnistäminen kuolleen sikiön poistamiseksi kohdusta. Potilailla, joilla prostaglandiinia tai oksytosiinia ei voida käyttää 4.2 Annostus ja antotapa 1-Lääketieteellinen, kohdunsisäisen raskauden keskeytys Antotapa on seuraava: 49 päivään saakka kuukautisten poisjäämisestä: 600 mg mifepristonia (eli 3 tablettia, joista kukin on 200 mg) otetaan suun kautta yhtenä kertaannoksena, jota seuraa 36 48 tuntia myöhemmin prostaglandiinianalogin anto: misoprostoli-400 µg suun kautta tai gemeprosti-1 mg emättimeen. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 200 mg mifepristonia yhtenä suun kautta otettavana kerta-annoksena, jota seuraa 36-48 tuntia myöhemmin prostaglandiinin analogin gemeprosti-1 mg:n anto emättimeen (ks. osa 5.1 Farmakodynamiikka). 50 63 päivää kuukautisten poisjäämisestä: 600 mg mifepristonia (eli 3 tablettia, joista kukin on 200 mg) otetaan suun kautta yhtenä kertaannoksena, jota seuraa 36 48 tuntia myöhemmin prostaglandiinin analogina gemeprosti-1 mg:n anto emättimeen. 9

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää 200 mg mifepristonia yhtenä suun kautta otettavana kerta-annoksena, jota seuraa 36-48 tuntia myöhemmin prostaglandiinin analogin gemeprosti-1 mg:n anto emättimeen (ks. osa 5.1 Farmakodynamiikka). 2-Kohdun kaulan (cervix uteri) pehmentäminen ja laajentaminen ennen kirurgista raskauden keskeytystä ensimmäisen kolmanneksen aikana 200 mg mifepristonia (yksi tabletti), jota seuraa 36 48 tuntia myöhemmin (ei kuitenkaan yli sen) kirurginen raskauden keskeytys. 3-Prostaglandiinianalogien vaikutukseen valmistaminen raskauden keskeytyksessä, joka tehdään lääketieteellisistä syistä 600 mg mifepristonia (eli 3 tablettia, joista kukin on 200 mg) otetaan suun kautta yhtenä kertaannoksena, 36 48 tuntia ennen aikataulun mukaista prostaglandiinin antoa, joka toistetaan niin usein kuin on ilmoitettu. 4-Synnytyksen käynnistäminen kuolleen sikiön poistamiseksi kohdusta 600 mg mifepristonia (eli 3 tablettia, joista kukin on 200 mg) otetaan suun kautta yhtenä päivittäisenä kerta-annoksena kahtena peräkkäisenä päivänä. Synnytys käynnistetään tavanomaisilla menetelmillä, ellei se ole alkanut mifepristonin antoa seuraavien 72 tunnin sisällä. 4.3 Vasta-aiheet Tätä tuotetta EI SAA KOSKAAN määrätä seuraavissa tilanteissa. Kaikissa käyttöaiheissa: - krooninen adrenaliinivajaus, - yliherkkyys lääkeaineelle tai jollekin tuotteen sisältämälle apuaineelle, - vakava, hoitamaton astma, - perinnöllinen porfyria. Käyttöaiheessa: etenevän raskauden lääketieteellinen keskeytys: - raskautta ei ole vahvistettu ultraääniskannerilla tai biologisilla kokeilla, - yli 63 päivää kuukautisten pois jäämisestä kestänyt raskaus, - epäillään kohdunulkoista raskautta, - vasta-aihe valitulle prostaglandiinianalogille Käyttöaiheessa: kohdun kaulan (cervix uteri) pehmeneminen ja laajeneminen ennen kirurgista raskauden keskeytystä: - raskautta ei ole vahvistettu ultraääniskannerilla tai biologisilla kokeilla, - raskaus on kestänyt yli 84 päivää, - epäillään kohdunulkoista raskautta. Prostaglandiinin analogien valmistaminen lääketieteellisistä syistä tehtävässä raskauden keskeytyksessä (ensimmäisen kolmanneksen jälkeen): - vasta-aiheet valitulle prostaglandiinianalogille Synnytyksen käynnistäminen kuolleen sikiön poistamiseksi kohdusta Mikäli vaaditaan prostaglandiinin yhdistelmä, katso valitun prostaglandiinianalogin vasta-aiheet. 10

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Erityistutkimusten puuttuessa Mifegyneä ei suositella potilaille, joilla on: - Munuaisten vajaatoiminta, - Maksan vajaatoiminta, - Aliravitsemus. 1-Kohdunsisäisen raskauden lääketieteellinen keskeytys Tämä menetelmä vaatii aktiivista osallistumista naiselta, jolle on tiedotettava menetelmän vaatimuksista: - on tarpeen yhdistää annettava prostaglandiinhoito toiseen käyntikertaan, - on tarpeen suorittaa seurantakäynti (3. käyntikerta) 14-21 päivän sisällä sen jälkeen, kun Mifegyneä on otettu, jotta voitaisiin tarkistaa, onko ekspulsio täydellinen, - menetelmän mahdollinen epäonnistuminen, joka johtaa raskauden keskeytykseen muulla menetelmällä. Siinä tapauksessa, että raskauteen liittyy kohdunsisäinen laite (väline?) in situ, tämä laite (väline?) täytyy poistaa ennen Mifegynen antoa. Ekspulsio voi tapahtua ennen prostaglandiinin antoa (noin 3 % tapauksista). Tämä ei sulje pois kontrollikäynnin tarpeellisuutta, jolla tarkistetaan, onko ekspulsio täydellinen ja kohtu tyhjä. Menetelmään liittyvät riskit - Epäonnistumiset Hoito epäonnistuu 1.3 7.5 % tapauksista, minkä vuoksi kontrollikäynti on pakollinen sen varmistamiseksi, että ekspulsio on ollut täydellinen. - Verenvuoto Potilasta on varoitettava pitkittyneestä ja runsaasta verenvuodosta emättimestä (keskimäärin 12 päivää tai kauemmin Mifegynen oton jälkeen). Verenvuotoa esiintyy melkein kaikissa tapauksissa eikä välttämättä merkitse kohdun täydellistä tyhjentymistä. Potilasta on kiellettävä lähtemästä matkoille pois lääkemääräyksen antaneesta hoitokeskuksesta siihen saakka kuin sairauskertomukseen ei ole tehty merkintää täydellisestä ekspulsiosta. Hän en on saatava tarkat ohjeet siitä, kenen puoleen hänen voi kääntyä ja mihin mennä ongelmatapauksessa erityisesti voimakkaan emätinverenvuodon yhteydessä. Seurantakäynti on tehtävä 14 21 päivän sisällä Mifegynen annosta, jolloin tarkistetaan tarkoituksenmukaisin keinoin (kliininen tutkimus, kaikukuvaus ja koriongonadotropiini-beeta (hcgbeta)-mittaus), että ekspulsio on saatu päätökseen ja että verenvuoto emättimestä on tyrehtynyt. Siinä tapauksessa, että esiintyy yhtämittaista verenvuotoa (jopa lievää) kontrollikäynnin jälkeen, on tarkistettava muutaman päivän sisällä, että se on kadonnut. Mikäli epäillään raskauden jatkuvan, voi olla tarpeen suorittaa myöhempi kaikukuvaus, jolla arvioidaan sen elinkykyisyys. Yhtämittainen verenvuoto emättimestä tässä kohdin voisi merkitä epätäydellistä aborttia tai huomaamatonta kohdunulkoista raskautta, ja sopivaa hoitoa on harkittava. 11

Siinä tapauksessa, että jatkuva raskauden tila on diagnosoitu kontrollikäynnin jälkeen, naiselle ehdotetaan muuta raskauden keskeytysmenetelmää. Koska runsasta kohdunkaavinnan vaativaa verenvuotoa ilmenee 0 1.4 % tapauksista lääketieteellisen raskauden keskeytysmenetelmän käytönyhteydessä, hemostaattisista häiriöistä, alentuneesta veren hyytymiskyvystä tai anemiasta kärsiviä potilaita on seurattava erityisen huolellisesti. Päätös lääkkeellisen tai kirurgisen menetelmän käyttämisestä on tehtävä hemostaattisen häiriön tai anemian tason mukaan konsultoiden erikoislääkäreitä. Infektio: Hyvin harvoja tapauksia, joissa kuolemaan johtanut Clostridium sordellii-endometriitin aiheuttama myrkytyskohtaus ilman kuumetta ja muita ilmeisiä infektio-oireita, on raportoitu sen jälkeen, kun on tehty lääketieteellinen raskauden keskeytys antamalla 200 mg mifepristonia, jota seurasi suun kautta otettavaksi tarkoitettujen 800 µg:n misoprostolitablettien luvaton anto emättimeen. Kliinikkojen on oltava tietoisia tästä komplikaatiosta, joka voi potentiaalisesti koitua kohtalokkaaksi. 2-Kohdun kaulan (cervix uteri) pehmentäminen ja laajentaminen ennen kirurgista raskauden keskeytystä Jotta terapian teho olisi täydellinen kirurginen raskauden keskeytys on suoritettava 36 48 tunnin Mifegynen käytön jälkeen eikä myöhemmin, Menetelmään liittyvät riskit - Verenvuoto Naiselle on kerrottava emättimen mahdollisesti runsaastakin verenvuodon riskistä Mifegynen oton jälkeen. Hänelle on kerrottava kirurgiaa edeltävästä aborttiriskistä (vaikka se on minimaalinen): hänen on tiedettävä, minne mennä tarkistuttamaan ekspulsion täydellisyys tai missä tahansa hätätapauksessa. Koska kohdunkaavinnan vaativaa runsasta verenvuotoa esiintyy noin 1 %:lla potilaista, hemostattisista häiriöistä, alentuneesta verenhyytymiskyvystä tai vakavasta anemiasta kärsiviä naisia on seurattava erityisen huolellisesti. - Muut riskit Ne ovat samat kuin kirurgisessa menettelyssä. 3- Kaikissa tapauksissa Mifegynen käyttö vaatii rhesus-tekijän määrityksen ja tästä syystä veriryhmien alloimmunisaation eston samoin kuin yleiset kaikissa raskauden keskeytyksissä tehtävät toimenpiteet. Kliinisten kokeiden aikana raskauksia esiintyi sikiön ekspulsion ja kuukautisten jatkumisen välillä. Jotta vältetään mifepristonille altistuminen mahdollisen uuden raskauden aikana, on suositeltavaa estää hedelmöittyminen seuraavan kuukautiskierron aikana. Luotettavia ehkäisyvälineitä on sen tähden syytä ryhtyä käyttämään mahdollisimman pian mifepristonin annon jälkeen. Käyttöön liittyvät varotoimet 1- Kaikissa tapauksissa Mikäli epäillään akuuttia adrenaalinivajausta, suositellaan deksametasonin antamista. 1 mg deksametasonia antagonisoi 400 mg annoksen mifepristonia. Mifepristonin antiglukokortikoidivaikutuksen ansiosta pitkäaikaisen kortikosteroidi-terapian mukaan lukien inhaloitavien kortikosteroidien tehokkuus astmapotilailla, saattaa vähentyä 3 4 päivän ajan sen jälkeen kun Mifegyneä on otettu. Hoito on säädettävä. 12

Menetelmän teho voi teoreettisesti vähentyä ei-steroidien anti-inflammatoristen lääkkeiden (NSAID:t) mukaanlukien aspiriini (asetyylisalisyylihappo) prostaglandiinien vaikutusta kumoavien ominaisuuksien vuoksi. Rajalliset todisteet osoittavat, että rinnakkainen NSAID:ien anto prostaglandiiniannoksen antopäivänä ei vaikuta haitallisesti mifepristonin tai prostaglandiinin tehoon kohdunkaulan kypsymisessä tai kohdun supistumiskyvyssä eikä vähennä lääketieteellisen raskaudenkeskeytyksen kliinistä tehokkuutta. 2-Kohdunulkoisen raskauden lääketieteellinen keskeytys Harvoja mutta vakavia kardiovaskulaarisia tapahtumia on raportoitu prostaglandiinin analogin lihaksensisäisen annon seurauksena. Tästä syystä naiset, joilla on sydän- ja verisuonitaudin riskitekijöitä ja osoitettu sydän- ja verisuonitauti, on hoidettava varovaisesti. Prostaglandiinin antotapa Annon aikana ja sitä seuraavan 3-4 tunnin ajan potilasta on seurattava hoitokeskuksessa, jotta prostaglandiinin annon akuutit seuraukset eivät jää huomaamatta. Hoitokeskuksen on oltava varustettu asiaankuuluvilla lääketieteellisillä välineillä. Kaikille hoitokeskuksesta pois pääseville naisille on hankittava asiaankuuluvat lääkehoidot tarpeen vaatiessa, joita on yksityiskohtaisesti neuvottu todennäköisten merkkien ja oireiden varalta, joita nainen voi kokea, ja hänellä on oltava suora pääsy hoitokeskukseen puhelimella tai paikalle pääsy. 3-Mifegynen sekventiaaliseen käyttöön - Prostaglandiini, mihin tahansa hoitoperusteeseen Prostaglandiinin käyttöön liittyviin varotoimiin on ryhdyttävä silloin kun ne ovat asiaankuuluvia. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Sen perusteella, että tämä lääke metaboloituu CYP3A4 entsyymin välityksellä on mahdollista, että ketokonatsoli, itrakonatsoli, erytromysiini ja greippimehu saattavat estää sen metaboliaa (nostaen mifepristonin pitoisuutta seerumissa). Lisäksi rifampisiini, deksametasoni, mäkikuisma ja tietyt antikonvulsantit (fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini) saattavat indusoida mifepristonin metaboliaa (alentaen mifepristonin pitoisuutta seerumissa). In vitro-inhibiitioon perustuen mifepristonin samanaikainen anto CYP3A4-substraattina toimivien lääkeaineiden kanssa voi johtaa näiden lääkkeiden pitoisuuksien kohoamiseen seerumissa. Koska mifepristoni eliminoituu hitaastielimistöstä, tämänkaltainen yhteisvaikutus on mahdollista pitemmällä aikavälillä lääkkeen oton jälkeen. Sen tähden on noudatettava varovaisuutta annettaessa mifepristonia sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka ovat CYP3A4-substraatteja, ja joilla on kapea terapeuttinen leveys mukaan lukien jotkut yleisanestesiassa käytettävät aineet. 4.6 Raskaus ja imetys Eläimillä (ks. kohta 5.3 Prekliinset turvallisuustiedot) mifepristonin keskenmenon aiheuttava vaikutus estää arvioimasta molekyylin teratogeenisiä vaikutuksia. Käytettäessä annoksia, jotka eivät aiheuttaneet keskenmenoa, havaittiin kaneissa, mutta ei rotissa tai hiirissä, yksittäisiä epämuodostumia. Tapauksia on liian vähän ollakseen merkityksellisiä, tai jotta niiden katsottaisiin voivan aiheutua mifepristonista. Ihmisillä raportoidut muutamat epämuodostumatapaukset eivät riitä osoittamaan syy-yhteyttä pelkkään mifepristonin käyttöön tai sen käyttöön prostaglandiinin kanssa. Sen tähden aineistoa on liian niukasti molekyylin humaanin teratogeneettisyyden määrittämiseksi. 13

Tämän seurauksena: - Naisia on informoitava raskaudenkeskeytyksen lääketieteelliseen menetelmään liittyvästä epäonnistumisen riskistä ja tuntemattomasta riskistä sikiölle, kontrollikäynnin välttämättömyydestä (ks. kohta 4.4 Käyttöön liittyvät erityiset varoitukset ja varotoimet). - Mikäli kontrollikäynnillä diagnosoidaan menetelmän epäonnistuminen (elinkykyinen jatkuva raskaudentila) ja mikäli potilas edelleen suostuu, raskaudenkeskeytys on vietävä päätökseen jotain muuta menetelmää käyttäen. - Mikäli potilas haluaa jatkaa raskauttaan, käytettävissä oleva tietoaineisto on liian rajallinen osoittamaan välttämättömäksi altistetun raskauden systemaattisen keskeyttämisen. Tällaisessa tapauksessa raskautta seurataan tarkasti ultraäänitutkimuksin. Imetys Mifepristoni on lipofilinen yhdiste ja sitä voi teoreettisesti erittyä äidin rintamaitoon. Kuitenkaan ei ole saatavissa tietoaineistoa. Näin siis mifepristonin käyttöä on vältettävä rintaruokinnan aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. 4.8 Haittavaikutukset Urogenitaalinen - Verenvuoto Runsasta verenvuotoa esiintyy noin 5 %:lla tapauksista ja hemostaattinen kohdunkaavinta saattaa olla välttämätön aina 1.4 %:iin saakka tapauksista. - Hyvin yleisenä esiintyvänä kohdun supistukset tai kouristukset (10 45 %) prostaglandiinin ottoa seuraavien tuntien aikana. - Toisen kolmanneksen aikana suoritettu raskauden keskeytys tai synnytyksen käynnistäminen kuolleen sikiön poistamiseksi kohdusta kolmannen kolmanneksen aikana, kohdun repeämistä on raportoitu harvoin prostaglandiinin oton jälkeen. Raportit koskivat varsinkin monisynnyttäjiä tai naisia, joilla oli keisarileikkausarpi. - Aborttia seuraava infektio. Epäiltyjä tai vahvistettuja infektioita (endometriitti, lantion inflammatorinen sairaus) on raportoitu alle 5 % naisista. - Hyvin harvoja ilmoituksia, joissa kuolemaan johtanut Clostridium sordellii-endometriitin aiheuttama myrkytyskohtaus ilman kuumetta ja muita ilmeisiä infektio-oireita, on raportoitu lääketieteellisen raskaudenkeskeytyksen jälkeen tapauksissa, joissa käytettiin 200 mg mifepristonia ja joiden jälkeen annostusohjeen vastaisesti suun kautta otettavaksi tarkoitettuja misoprostolitabletteja laitettiin emättimeen. Kliinikkojen on oltava tietoisia tästä komplikaatiosta, joka voi potentiaalisesti koitua kohtalokkaaksi (ks. kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet). 14

Gastrointestinaalinen - Kouristus, lievä tai kohtalainen (yleinen). - Kuvotus, ylenanataminen, ripuli (nämä prostaglandiinin käyttöön liittyvät haittavaikutukset ovat usein raportoituja). Harvoin hypotensio (0.25 %) Yliherkkyys ja iho - Yliherkkyys: ihottuma epätavallinen (0.2 %), yksittäisiä tapauksia urtikariaa. - Yksittäisiä tapauksia erytrodermiaa, kyhmyruusua ja epidermaalista nekrolyysia on myös raportoitu. Muut järjestelmät Harvoja tapauksia päänsärkyä, huonovointisuutta, vagaalisia oireita (kuumia aaltoja, huimausta, vilunväristyksiä on raportoitu) ja kuumetta. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. Jos tuotetta niellään vahingossa suuria määriä, voi ilmaantua merkkejä adrenaliinivajauksesta. Merkit akuutista myrkytyksestä voivat vaatia erikoislääkärin hoitoa sekä deksametasonin antamista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka MUU SUKUPUOLIHORMONI JA REPRODUKTIIVISEN TOIMINNAN MODULAATTORI/ANTIPROGESTAGEENI: GO3 X B01. Mifepristoni on synteettinen steroidi, jolla on antiprogestationaalinen vaikutus, progesteronin ja progesteronireseptorien välisestä kilpailun tuloksena. Annoksilla, jotka vaihtelevat 3 10 mg/kg:n välillä suun kautta otettuina, se estää endogeenisen tai eksogeenisen progesteronin vaikutuksen eri eläinlajeissa (rotta, hiiri, kani ja apina). Tämä vaikutus ilmenee raskauden keskeytyksen muodossa jyrsijöillä. Naisilla annoksissa, jotka ovat suurempia tai yhtä suuria kuin 1mg/kg, mifepristoni antagonisoi progesteronin endometriset ja myometriset vaikutukset. Raskauden aikana se herkistää kohtulihaksen supistukseen indusoiden prostaglandiinin vaikutuksen. Ensimmäisen kolmanneksen aikana esihoito mifepristonilla aikaansaa kohdunkaulan (cervix uteri) laajenemisen ja avautumisen. Kliinisten tietojen osoittettua, että mifepristoni helpottaa kohdun kaulan laajentumista, ei ole käytettävissä tietoja, jotka osoittavat, että tämä on peräisin laajenemisprosessin varhais- tai myöhäisvaiheeseen liittyvien komplikaatioiden määrän laskusta. Jos raskauden keskeytys tehdään aikaisessa vaiheessa, prostaglandiinin analogin kanssa käytetty yhdistelmä sekventiaalisessa hoitokuurissa mifepristonin käytön jälkeen johtaa onnistumisien määrään, joka on noin 95 % tapauksista ja nopeuttaa sikiön lähdetystä. Tulokset kliinisissä kokeissa vaihtelevat jonkin verran riippuen käytetystä prostaglandiinista ja käyttöajankohdasta. Onnistumisten määrä on suunnilleen 95 %, kun 600 mg mifepristonia yhdistetään suun kautta otettavaan misoprostoli-400 µg:aan 49 päivään saakka kuukautisten poisjäämisestä. Vaginaalisesti 15

annetun gemeprostin kanssa onnistumisprosentti on 98 % 49 päivään saakka kuukautisten poisjäämisestä ja 95 % 63 päivään saakka kuukautisten poisjäämisestä. Epäonnistumisen määrä vaihtelee eri kliinissä tutkimuksissa ja käytetyn prostoglandiinityypin mukaan. Epäonnistumisia esiintyy 1.3 7.5% tapauksissa, jotka saavat sekventiaalisesti Mifegyneä ennen prostaglandiinin analogia seuraavin seuraamuksin: - 0 1.5 % jatkuvia raskaudentiloja, - 1.3 4.6 % osittaisia abortteja, joissa sikiön lähdettäminen on epätäydellinen - 0 1.4 % hemostaattisia kohdunkaavintoja Kuukautisten poisjäämisestä 49 päivään saakka kestäneistä raskauksista tehdyt vertailevat tutkimukset, joissa mifepristonia käytettiin 200 mg 600 mg yhdessä oraalisen 400 µg:n misoprostolin kanssa, eivät voi poissulkea suurempaa riskiä raskauden jatkumisesta 200 mg:n annoksella. Kuukautisten poisjäämisestä 63 päivään saakka kestäneistä raskauksista tehdyt vertailevat tutkimukset, joissa mifepristonia käytettiin 200 mg 600 mg yhdessä vaginaalisesti annetun gemeprosti-1 mg:n kanssa, osoittavat, että 200 mg mifepristonia saattaa olla yhtä tehokas kuin 600 mg mifepristonia: * Täydellisten raskauden keskeytyksien määrät 200 mg:lla ja 600 mg:lla olivat 93.8 % ja 94.3 % naisilla, joilla oli kuukautisten pois jäämisestä oli alle 57 päivää (n=777. WHO 1993) sekä vastaavasti 92.4 % ja 91.7 % 200 mg:lla ja 600 mg:lla hoidetuilla naisilla, joilla kuukautisten poisjäämisestä oli 57-63 päivää (n=896, WHO 2001). * Jatkuvien raskauksien määrä 200 mg:lla ja 600 mg:lla olivat 0.5% ja 0.3% naisilla, joilla kuukautisten poisjäämisestä oli alle 57 päivää ja 1.3 % ja 1.6 % 200 mg:lla ja 600 mg:lla hoidetuilla naisilla, joilla kuukautisten pois jäämisestä oli 57-63 päivää. Mifepristonihoidon yhdistämistä muihin prostaglandiinin analogeihin kuin misoprostoliin ja gemeprostiin ei ole tutkittu. Lääketieteellisistä syistä tehdyn raskauden keskeytyksen aikana ensimmäisen kolmanneksen jälkeen annettu mifepristonia 600-mg annoksena 36 48 tuntia ennen ensimmäistä prostaglandiinien antoa lyhentää käynnistämisen ja abortin aikaväliä ja myös pienentää sikiön lähdettämiseen tarvittavan prostaglandiinin annosta. Kun mifepristonia käytetään synnytyksen käynnistämiseksi kuolleen sikiön poistamiseksi kohdusta, yksin käytettynä se indusoi sikiön ekspulsion noin 60 %:ssa tapauksista ensimmäistä lääkkeenottoa seuraavien 72 tunnin aikana. Tällaisessa tapauksessa prostaglandiinin tai okitosiinien antoa ei tarvita. Mifepristoni sitoutuu glukokortikoidireseptoriin. Eläimillä 10 25 mg/kg:n annoksina käytettynä se estää deksametasonin vaikutuksen. Ihmisellä antiglukokortikoidin vaikutus ilmaantuu 4.5 mg/kg:n tai sitä suuremmalla annoksella, ACTH:n (adrenokortikotrooppinen hormoni) ja kortisolin kompensatorisena nousuna. Glukokortikoidin bioaktiviteetti (GBA) voi laskea usean päivän ajaksi raskauden keskeytykseen annettun yhden 200 mg:n mifepristonin kerta-annoksen jälkeen. Tämän aiheuttamat kliiniset seuraamukset ovat epäselväiä; oksentelu ja pahoinvointi voivat kuitenkin lisääntyä herkillä naisilla. Mifepristonilla on heikko anti-androgeeninen vaikutus, joka ilmenee vain pitkäaikaisesti suurille annoksille altistetuilla eläimillä. 5.2 Farmakokinetiikka Kun mifepristonia annetaan suun kautta yksi 600 mg:n kerta-annos, se imeytyy nopeasti. Konsentraation huippu 1.98 mg/l saavutetaan 1.30 tunnin kuluttua (10 koehenkilön keskiarvo). 16

Annosvaste ei ole lineaarinen. Jakautumisvaiheen jälkeen eliminaatio on ensin hidasta, konsentraation laskiessa puoleen noin 12 72 tunnissa, jonka jälkeen se on nopeampaa antaen eliminaation puoliintumisajaksi 18 tuntia. Radioaktiivisilla reseptorimääritystekniikoilla saatu lopullinen puoliintumisaika on enintään 90 tuntia sisältäen kaikki mifepristonin metaboliitit, jotka pystyvät yhdistymään progesteronireseptoreihin. Kun mifepristonia on annettu pieniä annoksia (20 mg suun kautta tai laskimon sisään) absoluuttinen hyötyosuus on 69 %. Plasmassa mifepristoni sitoutuu 98 %:sti plasmaproteiineihin: albumiinin ja ensisijaisesti alfa-1- glykoproteiinihappoon (AAG), johon se sitoutuu saturoivasti. Tämän spesifisen sitoutumisen vuoksi mifepristonin jakautumistilavuus ja plasman puhdistuma ovat kääntäen verrannollisia AAG:n konsentraatioon. N-Demetylaatio ja 17-propynyyliketjun terminaalinen hydroksylaatio ovat tärkeimmät maksan oksidatiivisen metabolismin tärkeimmät metaboliatiet. Mifepristoni erittyy pääasiassa ulosteisiin. 600 mg:n radioaktiivisesta leimatusta annoksesta 10 % kokonaisradioaktiivisuudesta poistuu virtsassa ja 90 % ulosteissa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toksikologisissa 6 kuukautta rotilla ja apinoilla kestäneissä tutkimuksissa, mifepristoni lla oli sen sen antihormonaaliseen (antiprogesteroni, antiglukokortikoidi ja antiandrogeeni) toimintaan liittyviä vaikutuksia. Lisääntymiseen liittyvissä toksikologisissa tutkimuksissa mifepristoni vaikuttaa voimakkaan keskenmenon aiheuttajan tavoin. Mifepristonin teratogeenistä vaikutusta ei huomattu rotissa ja hiirissä, jotka jäivät henkiin sikiön altistuksen jälkeen. Kuitenkin kaneilla, jotka jäivät henkiin sikiöaikaisen altistuksen jälkeen, ilmeni yksittäisinä tapauksina vakavia poikkeavuuksia (kallonontelo, aivot ja selkäydin). Sikiöiden anomalioiden määrä ei ollut tilastollisesti merkittävä eikä annosksesta riippuvainen. Apinoilla sellaisten sikiöiden määrä, jotka jäivät henkiin mifepristonin keskenmenon aikaansaavalta vaikutukselta, oli riittämätön lopullisten johtopäätösten tekemiseen 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 6.2 Yhteensopimattomuudet 6.3 Kestoaika 6.4 Säilytys 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 17

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet 7. MYYNTILUVAN HALTIJA [Ks. Liite I - Täytetään kansallisesti] 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 18

MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 19

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT PAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MIFEGYNE 200 mg tabletit Mifepristoni 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Mifepristoni... 200 mg 3. LUETTELO APUAINEISTA 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Otetaan suun kautta. Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. ennen {kuukausi/vuosi} 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 20

11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE [Ks. Liite 1 - Täytetään kansallisesti] 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 13. ERÄNUMERO Erä nro. Käyt. ennen {kuukausi/vuosi} 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA 21

LÄPIPAINOPAKKAUKSISSA TAI LEVYISSÄ ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT {LUONNE/TYYPPI} 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI MIFEGYNE 200 mg tabletit Mifepristoni 2. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI [Ks. Liite 1 - Täytetään kansallisesti] 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. ennen {kuukausi/vuosi} 4. ERÄNUMERO Erä nro. 5. MUUTA 22

PAKKAUSSELOSTE 23

PAKKAUSSELOSTE: KÄYTTÄJÄN TIEDOT Mifegyne 200 mg tabletit Mifepristoni Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. - Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi puoleen. - Tämä lääke on määrätty vain Sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin Sinun. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärillesi. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä Mifegyne ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin otat Mifegyneä 3. Miten Mifegyneä otetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Mifegynen säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ MIFEGYNE ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Mifegyne on antihormoni, joka vaikuttaa salpaamalla progesteronin vaikutukset, hormonin, joka on tarpeellinen raskauden jatkumiselle. Mifegyne voi sen tähden aikaansaada raskauden keskeytyksen. Sitä voidaan myös käyttää pehmentämään ja avaamaan kohdunkaulan (cervix uteri) aukkoa. Mifegyneä suositellaan seuraaviin käyttöaiheisiin: 1) Lääketieteelliseen raskauden keskeytykseen: - vain 63 päivään asti viimeisten kuukautistesi alkamispäivästä laskettuna - yhdistelmähoitona prostaglandiiniksi kutsutun aineen kanssa (joka lisää kohdun supistumista) ja jota otetaan 36 48 tuntia Mifegynen oton jälkeen. 2) Pehmentämään ja avaamaan kohdun kaulaa ennen kirurgista raskaudenkeskeytystä ensimmäisen kolmanneksen aikana. 3) Esihoitona ennen prostaglandiinien antoa lääketieteellisistä syistä tehtävään raskaudenkeskeytykseen yli 3 kuukautta kestäneissä raskauksissa. 4) Käynnistämään synnytys tapauksissa, joissa sikiö on kuollut kohtuun ja silloin kun ei ole mahdollista käyttää muita lääketieteellisiä hoitoja (prostaglandiinia tai oksytosiinia). 2. ENNEN KUIN OTAT MIFEGYNEÄ ÄLÄ OTA MIFEGYNEÄ: Missään tapauksessa, - jos olet allerginen (yliherkkä) aktiiviaine mifepristonille tai jollekin muulle Mifegynen sisältämälle aineelle, - jos kärsit adrenaliinihäiriöstä, - jos kärsit vakavasta astmasta, jota ei voida hoitaa asiaankuuluvasti lääkityksellä, - jos Sinulla on perinnöllinen porfyria. Lisäksi, Raskauden keskeytykseen aina 63 päivään saakka kuukautisten poisjäämisestä: - jos raskauttasi ei ole vahvistettu biologisella testillä tai ultraääniskannerilla, - jos viimeisten kuukautistesi alkamispäivästä on yli 63 päivää, 24

- jos lääkärisi epäilee kohdun ulkopuolista raskautta (munasolu on kiinnittynyt kohdun ulkopuolelle), - koska prostaglandiinia joudutaan määräämään yhdessä Mifegynen kanssa, älä ota tätä hoitoa, jos olet allerginen prostaglandiineille. Kohdunkaulan pehmentämiseen ja avaamiseen ennen kirurgista raskaudenkeskeytystä: - jos raskautta ei ole vahvistettu biologisella testillä tai ultraääniskannerilla, - jos lääkärisi epäilee kohdun ulkopuolista raskautta. - jos viimeisten kuukautistesi alkamispäivästä on 84 päivää tai enemmän, Raskauden keskeytykseen yli 3 kuukautta kestäneessä raskaudessa: - jos prostaglandiineja joudutaan käyttämään Mifegynen vaikutuksen täydentämiseksi, katso myös sen lääkeaineen tuotetietoja, - koska prostaglandiinia joudutaan määräämään yhdessä Mifegynen kanssa, älä ota tätä hoitoa, jos olet allerginen prostaglandiineille. Synnytyksen käynnistämiseen, kun sikiö on kuollut kohdussa: Ole erityisen varovainen Mifegynen kanssa Joissakin muissa olosuhteissa hoito voi myös olla sopimaton Sinulle, joten ota yhteys lääkäriisi, jos: - Sinulla on sydänvika, - Sinulla on sellaisia sydäntautien riskitekijöitä kuin korkea verenpaine tai korkeat kolesteroliarvot (lisääntynyt rasvapitoisuus veressäsi), - jos kärsit astmasta, - jos kärsit sairaudesta, joka voi aiheuttaa veresi hyytymistä, - Sinulla on maksa- tai munuaissairaus, - olet aneeminen tai ravitsemuksesi on muuten virheellinen. Lääkärisi pystyy silloin neuvottelemaan kanssasi siitä, kykenetkö saamaan hoidon. Sinulla voi olla pitkään jatkuva ja/tai runsas verenvuoto emättimestä (keskimääräinen aika on noin 12 päivää tai enemmän Mifegynen käytön jälkeen). Nämä verenvuodot eivät liity keskeytysmenetelmän onnistumiseen. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö Lääkevalmisteet, jotka sisältävät seuraavia lääkeaineta, voivat häiritä Mifegynen vaikutusta: - kortikosteroidit (käytetään astman tai muun tulehduksen hoitoon) - ketokonatsoli, itrakonatsoli (käytetään sienilääkkeenä) - erytromysiini, rifampisiini (antibiotteja) - mäkikuisma (luonnonlääke, jota käytetään lievän masennuksen hoidossa) - fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini (käytetäänkouristuskohtausten hoitoon; epilepsia) Kerro lääkärillesi, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Mifegynen käyttö ruoan ja juoman kanssa Greippimehua ei saa juoda Mifegyne-hoidon yhteydessä. Raskaus ja imetys Koska Mifegyne voi siirtyä rintamaitoon ja vauvasi voi saada sitä, Sinun on lopetettava rintaruokinta heti, kun olet käyttänyt hoitoa. Tietoa riskeistä syntymättömälle lapselle on hyvin vähän. Jos raskaus jatkuu ja päätät jatkaa sitä, keskustele tästä lääkärisi kanssa, joka järjestää Sinulle sikiön huolellisen seurannan ja ultraäänitutkimukset. On suositeltavaa, että Mifegynen oton jälkeen vältät uudelleen raskaaksi tulemista ennen seuraavaa kuukautiskiertoasi. Tärkeää tietoa Mifegynen sisältämistä aineista 25

3. MITEN MIFEGYNEÄ OTETAAN 1) Kohdunsisäisen raskauden lääketieteelliseen keskeytykseen Mifegyneä otetaan yhtenä 3 tabletin kerta-annoksena, joista kukin sisältää 200 mg mifepristonia. Tabletit niellään veden kera lääkärin tai hänen alaisensa lääkintähenkilön läsnä ollessa. Prostaglandiini (misoprostoli-400 µg) annetaan joko veden kanssa nieltävinä tabletteina tai emätinpessaarina (gemeprosti-1 mg). Prostaglandiini otetaan kerta-annoksena 36 48 tuntia Mifegynen oton jälkeen. Tämä menetelmä vaatii Sinun aktiivista osallistumistasi, ja Sinun on sen tähden oltava tietoinen siitä, että: - Joudut ottamaan toista lääkettä (prostaglandiinia) hoidon tehon varmistamiseksi. - Sinun on suoritettava tarkastuskäynti (3. käyntikerta) 14 21 päivän sisällä, jolloin tarkistetaan, että raskautesi on täydellisesti päättynyt ja että voit hyvin. - Tämä raskauden lääketieteellinen keskeytysmenetelmä, Mifegynen ja prostaglandiininyhdistelmä, ei ole 100-prosenttisen tehokas. Keskimääräinen onnistumisarvo on 95 %, ja sen tähden voit tarvita kirurgista toimenpidettä hoitoa täydentämään. Raskauksissa, joiden alkaessa potilaalla on ollut paikalleen asetettu kierukka, se on poistettava ennen Mifegynen antoa. Alla olevaa aikataulua on seurattava. Mifegynen jälkeen palaat kotiin. Verenvuoto emättimestä alkaa tavallisesti 1 2 päivän päästä Mifegynen oton jälkeen. Harvoissa tapauksissa tyhjentyminen voi tapahtua ennen prostaglandiinin ottoa. Sinut on tarkastettava sen varmistamiseksi, että täydellinen tyhjentyminen on tapahtunut. Tätä varten Sinun on palattava hoitokeskukseen. Kahden päivän päästä Sinulle annetaan prostaglandiinia. Sinun on jäätävä levolle kolmeksi tunniksi saatuasi prostaglandiinin. Raskaus keskeytyy tunnin sisällä prostaglandiinin annosta tai seuraavien päivien aikana. Verenvuotoa kestää keskimäärin 12 päivää tai enemmän. Mikäli verenvuoto on runsasta ja jatkuvaa, potilaan on otettava välittömästi yhteys lääkäriin päästäkseen ennaltasuunniteltua aikaisemmin vastaanotolle. Sinun on palattava hoitokeskukseen 14 21 päivän sisällä Mifegynen ottamisesta. Jos raskaus jatkuu tai tyhjentyminen on epätäydellinen, Sinulle ehdotetaan muuta raskaudenkeskeytyksen menetelmää. On suositeltavaa, ettet matkusta kauas lääkemääräyksen antaneesta hoitokeskuksesta ennen tätä määräpäivää. Hätätapauksessa tai jos olet huolestunut jostain syystä, voit soittaa keskukseesi ja mennä sinne ennen seuraavaan lääkärissäkäyntiin varattua aikaa. Saat puhelinnumeron, johon voit soittaa hätätapauksissa tai jonkin muun ongelman vuoksi. Vaihtoehtoisesti 200 mg mifepristonia voidaan myös käyttää yhtenä suun kautta otettavana kerta-annoksena. Tätä suun kautta otettavaa annosta tulee seurata 36 48 tunnin päästä prostaglandiinianalogin gemeprosti-1mg:n anto emättimeen. 2) Kohdunkaulan pehmentämiseen ja avaamiseen ennen kirurgista raskaudenkeskeytystä: Mifegyneä otetaan 3 tabletin kerta-annoksena, jotka kukin sisältävä 200 mg mifepristonia. Tabletit on nieltävä veden kera lääkärin tai hänen avustajansa läsnä ollessa. - Sen jälkeen kun Sinulle on annettu Mifegyneä, palaat kotiin ja Sinulla on ajanvaraus 36 48 tuntia myöhemmin tehtävää kirurgista toimenpidettä varten. Lääkärisi selittää tämän toimenpiteen Sinulle. On mahdollista, että koet verenvuotoa otettuasi Mifegyneä ennen kirurgiaa. Harvoissa tapauksissa tyhjentyminen voi myös tapahtua ennen kirurgiaa. On oleellista, että Sinulle tehdään tarkastus ja vahvistetaan, että poisto on tapahtunut täydellisesti ja Sinun on mentävä uusintakäynnille hoitokeskukseen sitä varten. - Saat puhelinnumeron hätätapauksia varten. - Sinun on palattava kirurgista toimenpidettä varten valittuun keskukseen. Lepäät muutamia tunteja toimenpiteen jälkeen ja palaat sitten kotiin. 26

3) Raskauden keskeytykseen raskauden ensimmäisen kolmanneksen jälkeen: Mifegyneä otetaan 3 tabletin kerta-annoksena, jotka kukin sisältävät 200 mg mifepristonia. Tabletit on nieltävä veden kera lääkärin tai hänen alaisensa avustajansa läsnä ollessa. Saat ajanvarauksen hoitokeskukseen menoa varten 36 48 tuntia (2 päivää) myöhemmin prostaglandiinin antoa varten, joita voidaan joutua antamaan useita kertoja säännöllisin väliajoin, kunnes keskeytys on saatu päätökseen. 4) Synnytyksen käynnistämiseen, kun raskaus on keskeytynyt kohdunsisäisen sikiökuoleman vuoksi. Mifegyne-tabletit (3 tablettia / päivä) otetaan kahtena peräkkäisenä päivänä. Tabletit niellään veden kera. Kaikissa tapauksissa Mifegynen käyttö edellyttää, että Rhesus-tekijälle (jos olet Rhesus-negatiivinen) herkistymisen estämiseksi tehdään tavanomaiset muidenkin raskauksien päättymisten yhteydessä tehtävät toimenpiteet. On mahdollista, että tulet uudelleen raskaaksi heti, kun raskaudenkeskeytys on saatettu päätökseen. Uusi raskaus ei ole suositeltavaa ennen seuraavaa kuukautiskiertoasi Mifegynen oton jälkeen. JOS OTAT ENEMMÄN MIFEGYNEÄ KUIN SINUN PITÄISI Koska olet valvonnan kohteena hoidon aikana, on epätodennäköistä, että ottaisit enemmän kuin mitä Sinun pitäisi. JOS UNOHDAT MIFEGYNEÄ Jos unohdat ottaa jonkin osan hoidosta, on todennäköistä, ettei menetelmä ole täysin tehokas. Kerro lääkärillesi, jos unohdit ottaa hoidon. Jos Sinulla on muita kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärisi puoleen. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, Mifegynekin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Hyvin yleisiä (esiintyy useammalla kuin yhdellä potilaalla 10:stä): voimakas verenvuoto, kohdun supistukset tai kouristukset prostaglandiinin ottoa seuraavien tuntien aikana. Yleisiä (esiintyy useammalla kuin yhdellä potilaalla 100:sta mutta harvemmallakuin yhdellä 10:stä): Raskauden keskeytystä seuraava infektio, prostaglandiinin käyttöön liittyviä vaikutuksia kuten kuvotus, oksentelu tai ripuli. Epätavallisia (esiintyy useammalla kuin yhdellä potilaalla 1000:sta mutta harvemmalla kuin yhdellä potilaalla 100:sta): ihottumia, päänsärkyä, huonovointisuutta, vagaalisia oireita (kuumia aaltoja, huimausta, vilunväristyksiä on raportoitu) sekä kuumetta. Verenpaineen alenemista on myös havaittu. Hyvin harvinaisia (esiintyy harvemmalla kuin yhdellä potilaalla 10000:sta) tapauksia, joissa on kuolemaan johtanut Clostridium sordellii-endometriitin aiheuttama myrkytyssokki ilman kuumetta ja muita ilmeisiä infektio-oireita. Yksittäisiä havaittuja haittavaikutuksia ovat: urtikaria ja ihottumat, jotka ovat joskus vakavia. Hyvin harvoilla naisilla, etupäässä niillä, joille on tehty kohtuleikkaus tai jotka ovat synnyttäneen lapsen keisarileikkauksella, on riskinä saada emättimen tai kohdun luiskahdus tai repeämä. 27

Muita haittavaikutuksia ovat ruuansulatuskanavan kouristus, lievänä tai kohtalaisena. Raskaus Jos raskaus jatkuu ja päätät jatkaa sitä, keskustele tästä lääkärisi kanssa, joka järjestää Sinulle huolellisen sikiön seurannan ja toistuvat ultraäänitutkimukset. 5. MIFEGYNEN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Älä käytä, jos huomaat näkyviä muutoksia pakkauksessa tai läpipainolevyissä näkyy merkkejä. 6. MUUTA TIETOA Mitä Mifegyne sisältää - Aktiiviaine on mifepristoni. - Muu(t) apu-aine(et) on (ovat) Mifegyne-valmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot) Myyntiluvan haltija ja valmistaja [Ks. Liite I - Täytetään kansallisesti] Tämä seloste on hyväksytty viimeksi {pvm} 28

29