Yksi annospussillinen rakeita sisältää montelukastinatriumia määrän, joka vastaa 4 mg montelukastia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Montelukast Teva 4 mg rakeet 6 kuukauden - 5 vuoden ikäisille lapsille 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi annospussillinen rakeita sisältää montelukastinatriumia määrän, joka vastaa 4 mg montelukastia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Rakeet. Valkoiset tai luonnonvalkoiset rakeet. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Montelukast Teva rakeet on tarkoitettu astman lisähoidoksi 6 kuukauden - 5 vuoden ikäisille lapsipotilaille, joilla sisäänhengitettävän kortikosteroidin käytöstä huolimatta on huonossa hoitotasapainossa oleva lievä tai keskivaikea krooninen astma, ja joilla tarpeen mukaan käytettävät lyhytvaikutteiset beeta-agonistit eivät riitä sairauden kliinisten oireiden hallinnassa pitämiseen. Montelukast Teva rakeita voidaan myös käyttää vaihtoehtona pieniannoksiselle sisäänhengitettävälle kortikosteroidihoidolle 2-5-vuotiaille, lievää kroonista astmaa sairastaville potilaille edellyttäen, ettei potilaalla äskettäin ole ollut suun kautta annettavaa kortikosteroidihoitoa vaativia vakavia astmakohtauksia ja että on todettu, ettei potilas pysty käyttämään sisäänhengitettäviä kortikosteroideja (ks. kohta 4.2). Montelukast Teva on lisäksi tarkoitettu 2-vuotiaiden ja sitä vanhempien lasten astmakohtausten estohoitoon, kun taudin vallitsevana piirteenä on rasituksen aiheuttama keuhkoputkien supistuminen. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Tätä lääkevalmistetta on annettava lapselle aikuisen valvonnassa. Vuorokausiannos 6 kuukauden - 5 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille on yksi 4 mg:n annospussi rakeita iltaisin. Sama annostus soveltuu koko tälle ikäryhmälle. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot lääkkeen tehosta hoidettaessa 6 kuukauden - 2 vuoden ikäisiä, kroonista astmaa sairastavia lapsia ovat niukat. Montelukastihoidolla saatu vaste olisi arvioitava 2-4 viikon hoidon jälkeen. Jos riittävää vastetta ei todeta, olisi montelukastihoito lopetettava. Montelukast Teva 4 mg:n rakeita ei suositella alle 6 kuukauden ikäisille lapsille. Antotapa Montelukast Teva rakeet voidaan antaa joko sellaisinaan suoraan suuhun tai sekoitettuna lusikalliseen kylmää tai huoneenlämpöistä pehmeää ruokaa (esim. omenasosetta, jäätelöä, porkkanasosetta tai riisiä). Annospussi tulee avata vasta juuri ennen lääkkeen ottamista. Koko

Montelukast Teva -annospussin sisältämä raeannos on käytettävä välittömästi pussin avaamisen jälkeen (viimeistään 15 minuutin kuluessa). Ruokaan sekoitettuja lääkerakeita ei myöskään saa säilyttää myöhempää käyttöä varten. Montelukast Teva rakeita ei ole tarkoitettu liuotettavaksi nesteeseen ennen käyttöä. Potilas saa kuitenkin juoda nestettä lääkkeen ottamisen jälkeen. Montelukast Teva rakeet voi ottaa riippumatta ruokailuajoista. Yleissuositukset: Montelukastin terapeuttinen vaikutus tulee näkyviin astman hoitotasapainoa kuvaavissa muuttujissa vuorokauden kuluessa. Potilasta on ohjeistettava jatkamaan Montelukast Teva - lääkitystään, vaikka hänen astmansa olisi hyvässä hoitotasapainossa, ja myös astman pahenemisvaiheiden aikana. Tämän lääkkeen annostusta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta, tai lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Tiedot valmisteen annosta vaikeasta maksan vajaatoiminnasta kärsiville potilaille puuttuvat. Samaa annostusta voidaan noudattaa sekä tyttöjen että poikien hoidossa. Montelukast Teva rakeiden käyttö pieniannoksisen, sisäänhengitettävän kortikosteroidihoidon vaihtoehtona lievää kroonista astmaa sairastavien potilaiden hoidossa: Montelukastia ei suositella ainoaksi hoidoksi keskivaikeaa kroonista astmaa sairastaville potilaille. Montelukastin käyttöä pieniannoksisen sisäänhengitettävän kortikosteroidihoidon vaihtoehtona lievää kroonista astmaa sairastavien 2-5-vuotiaiden lasten hoidossa voidaan harkita tapauksissa, joissa potilaalla ei ole äskettäin ollut suun kautta annettavaa kortikosteroidihoitoa vaativia vakavia astmakohtauksia ja kun on todettu, ettei potilas pysty käyttämään sisäänhengitettäviä kortikosteroideja (ks. kohta 4.1). Lievän kroonisen astman määritelmänä pidetään tilannetta, jossa astmaoireita ilmenee useammin kuin kerran viikossa, mutta harvemmin kuin kerran vuorokaudessa, ja yöllisiä oireita esiintyy useammin kuin kaksi kertaa kuukaudessa, mutta harvemmin kuin kerran viikossa. Lisäksi keuhkojen toiminta kohtausten välissä on oltava normaali. Jos tyydyttävää hoitotasapainoa ei saavuteta seurantajakson aikana (tavallisesti kuukauden kuluessa), on anti-inflammatorisen lisähoidon tai toisenlaisen anti-inflammatorisen hoidon mahdollista tarvetta arvioitava ns. astman hoidon asteittaisen arviointimenetelmän mukaisesti. Potilaan astman hoitotasapainoa on arvioitava ajoittain hoidon aikana. Montelukast Teva rakeet astmakohtausten estohoitona 2-5-vuotiaille lapsille, joiden taudin vallitsevana piirteenä on rasituksen aiheuttama keuhkoputkien supistuminen: 2-5-vuotiailla potilailla sisäänhengitettävää kortikosteroidihoitoa vaativa krooninen astma voi ilmetä pääasiassa rasituksen aiheuttamana keuhkoputkien supistumisena. Potilaiden tila on arvioitava, kun montelukastihoitoa on jatkunut 2-4 viikon ajan. Jos tyydyttävää vastetta ei ole saavutettu, on harkittava lisähoidon tai toisenlaisen hoidon mahdollista tarvetta. Montelukast Teva rakeiden käyttö suhteessa muihin astmahoitoihin: Tilanteissa, joissa Montelukast Teva rakeita käytetään sisäänhengitettävien kortikosteroidien lisähoitona, sisäänhengitettävää kortikosteroidihoitoa ei saa lopettaa äkillisesti ja korvata Montelukast Teva -hoidolla (ks. kohta 4.4). Muut saatavana olevat vahvuudet/lääkemuodot: Aikuisten ja yli 15-vuotiaiden potilaiden hoitoa varten on olemassa 10 mg:n kalvopäällysteiset tabletit. 6-14-vuotiaiden lasten hoitoon on olemassa 5 mg:n purutabletit. 2-5-vuotiaiden lasten hoitoon on rakeiden lisäksi olemassa 4 mg:n purutabletit. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lastentautien erikoislääkärin tai keuhkosairauksiin erikoistuneen lääkärin on vahvistettava kaikista nuorimpien (6 kuukauden - 2 vuoden ikäisten) lasten kroonisen astman diagnoosi. Potilaita on ohjeistettava olemaan käyttämättä suun kautta otettavaa montelukastivalmistetta akuuttien astmakohtaustensa hoitoon sekä pitämään tavanomainen akuuttikohtaustensa hoitoon määrätty lääkkeensä aina nopeasti saatavilla.astmakohtauksen sattuessa potilaiden on käytettävä lyhytvaikutteista, sisäänhengitettävää beeta-agonistia. Jos potilaat tarvitsevat tavallista useampia lyhytvaikutteisia beeta-agonisti-inhalaatioita, heidän on käännyttävä lääkärinsä puoleen mahdollisimman pian. Sisäänhengitettävää tai suun kautta otettavaa kortikosteroidihoitoa ei äkillisesti saa vaihtaa montelukastiin. Ei ole olemassa tutkimustietoa, jonka perusteella suun kautta otettavan kortikosteroidilääkityksen annostusta voisi pienentää samanaikaisen montelukastihoidon yhteydessä. Joissakin harvoissa tapauksissa astmalääkkeitä (kuten montelukastia) käyttäville potilaille saattaa kehittyä systeeminen eosinofilia. Tämä ilmenee toisinaan kliinisesti Churg-Straussin oireyhtymän kaltaisena vaskuliittina, jota puolestaan usein hoidetaan systeemisellä kortikosteroidilääkityksellä. Tapaukset ovat toisinaan liittyneet tablettimuotoisen kortikosteroidilääkityksen vähentämiseen tai lopettamiseen. Vaikka leukotrieenireseptoriantagonismin yhteyttä Churg-Straussin oireyhtymän ilmaantumiseen ei ole osoitettu, lääkärin on seurattava potilaidensa tilannetta eosinofilian, vaskuliitin aiheuttaman ihottuman, keuhko-oireiden pahenemisen, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian varalta. Jos näitä oireita ilmenee, potilaan tila ja hoito tulee arvioida uudelleen. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Montelukast Teva rakeita voidaan antaa yhdessä muiden astmakohtausten ehkäisyyn ja kroonisen astman hoitoon tavanomaisesti käytettävien lääkkeiden kanssa. Yhteisvaikutustutkimuksissa kliiniseen käyttöön suositelluilla montelukastiannoksilla ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta seuraavien lääkeaineiden farmakokinetiikkaan: teofylliini, prednisoni, prednisoloni, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (etinyyliestradioli/noretisteroni; 35/1), terfenadiini, dikogsiini ja varfariini. Samanaikaisen fenobarbitaalikäytön yhteydessä montelukastin pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan todettiin pienentyneen noin 40 % normaalista. Koska montelukasti metaboloituu CYP3A4:n, CYP2C8:n ja CYP2C9:n välityksellä, on etenkin lapsipotilaiden osalta syytä varovaisuuteen, jos montelukastia käytetään samanaikaisesti CYP3A4-, CYP2C8- jacyp2c9- isoentsyymejä indusoivien lääkkeiden (kuten fenytoiinin, fenobarbitaalin tai rifampisiinin) kanssa. In vitro -tutkimuksissa montelukasti on osoittautunut voimakkaaksi CYP2C8:n estäjäksi. Montelukasti- ja rosiglitatsonilääkkeiden (tutkimuksessa käytetty testisubstraatti, joka edustaa pääasiallisesti CYP2C8:n välityksellä metaboloituvia lääkeaineita) välisiä interaktioita selvittäneen kliinisen tutkimuksen tulokset ovat kuitenkin osoittaneet, ettei montelukasti toimi CYP2C8:n estäjänä in vivo. Näin ollen montelukastilla ei odoteta olevan merkittävää vaikutusta tämän entsyymin kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. paklitakselin, rosiglitatsonin ja repaglinidin) aineenvaihduntaan. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että montelukasti on sytokromin P2C8 substraatti ja

vähäisemmässä määrin sytokromien P2C9 ja P3A4 substraatti. Kliinisessä lääkeinteraktiotutkimuksessa montelukastilla ja gemfibrotsiililla (joka on sekä sytokromin P2C8 että P2C9 estäjä) gemfibrotsiili suurensi montelukastin systeemistä altistusta 4,4-kertaisesti. Käytettäessä samanaikaisesti montelukastia ja gemfibrotsiilia tai muuta voimakasta sytokromin P2C8 estäjää annostusta ei normaalisti tarvitse muuttaa, mutta lääkärin on huomioitava että haittavaikutuksia voi esiintyä enemmän. In vitro -tulosten perusteella ei ole odotettavissa kliinisesti merkitseviä lääkeinteraktioita vähemmän voimakkaiden sytokromin P2C8 estäjien (esim. trimetopriimi) kanssa. Kun montelukastia ja itrakonatsolia, joka on vahva sytokromin P3A4 estäjä, käytettiin samanaikaisesti, ei havaittu merkitsevää suurentumista montelukastin systeemisessä altistuksessa. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Eläinkokeiden tulokset eivät viittaa haitallisiin vaikutuksiin raskauden kulkuun tai alkion/sikiön kehitykseen. Myyntiintulon jälkeen raskaustietokantaan kertyneet niukat tiedot eivät viittaa yhteyksiin montelukastikäytön ja sen aikana harvoin raportoitujen epämuodostumien (esim. raajaepämuodostumien) synnyn välillä. Montelukast Tevaa voidaan käyttää raskauden aikana vain, jos lääkkeen käyttöä pidetään kiistatta välttämättömänä. Imetys Rotilla suoritetut eläinkokeet ovat osoittaneet montelukastin erittyvän eläinten rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Ei tiedetä, erittyykö montelukasti ihmisen rintamaitoon. Montelukast Teva rakeita voidaan käyttää imetyksen aikana vain, jos käyttöä pidetään kiistatta välttämättömänä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Montelukast Teva -valmisteen ei oleteta vaikuttavan haitallisesti potilaan ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Hyvin harvoissa tapauksissa joillakin yksittäisillä potilailla on kuitenkin raportoitu esiintyneen uneliaisuutta tai huimausta. 4.8 Haittavaikutukset Montelukastia on arvioitu kliinisissä tutkimuksissa kroonista astmaa sairastavilla seuraavasti: 10 mg:n kalvopäällysteiset tabletit; noin 4 000 aikuista ja yli 15-vuotiasta tutkimuspotilasta 5 mg:n purutabletit; noin 1 750 pediatrista potilasta ikäluokasta 6-14 vuotta 4 mg:n purutabletit; 851 pediatrista potilasta ikäluokasta 2-5 vuotta 4 mg:n rakeet; 175 pediatrista potilasta ikäluokasta 6 kuukautta - 2 vuotta. Montelukastin vaikutuksia jaksoittaista astmaa sairastavien potilaiden hoidossa on lisäksi selvitetty: 4 mg:n rakein ja purutabletein suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 1 038 pediatrista potilasta ikäluokasta 6 kuukautta - 5 vuotta. Seuraavia lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia on raportoitu esiintyneen yleisinä haittoina ( 1/100, < 1/10) montelukastia kliinisissä tutkimuksissa saaneilla potilailla, ja suuremmalla esiintyvyydellä kuin lumelääkettä saaneilla potilailla:

Elinjärjestelmä Aikuiset potilaat, eli vähintään 15 vuotta täyttäneet Pediatriset potilaat ikäluokasta 6-14-vuotiaat Pediatriset potilaat ikäluokasta 2-5- vuotiaat Pediatriset potilaat ikäluokasta 6 kuukautta - 2 vuotta (kaksi 12 viikkoa kestänyttä tutkimusta; n = 795) (yksi 8 viikkoa kestänyt tutkimus; n = 201) (kaksi 56 viikkoa kestänyttä tutkimusta; n = 615) (yksi 12 viikkoa kestänyt tutkimus; n = 461) (yksi 48 viikkoa kestänyt tutkimus; n = 278) (yksi 6 viikkoa kestänyt tutkimus; n = 175) Hermosto päänsärky päänsärky hyperkinesia Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina astma Ruoansulatuselimistö vatsakivut vatsakivut ripuli Iho ja ihonalainen kudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Lääkkeen turvallisuusprofiili ei muuttunut, kun kliinisissä tutkimuksissa pienelle määrälle aikuispotilaita annettua lääkitystä jatkettiin aina kahteen vuoteen asti ja 6-14-vuotiaille lapsipotilaille annettua lääkitystä jatkettiin aina 12 kuukauteen asti. jano eksemaattinen dermatiitti, ihottuma Suoritetuissa tutkimuksissa yhteensä 502 pediatrista potilasta ikäluokasta 2-5-vuotiaat ovat saaneet montelukastihoitoa vähintään 3 kuukauden ajan, 338 potilasta vähintään 6 kuukauden ajan, ja 534 potilasta vähintään 12 kuukauden ajan. Pitkäaikaishoidossa lääkkeen turvallisuusprofiili ei muuttunut näidenkään potilaiden osalta. Montelukastin turvallisuusprofiili 6 kuukauden - 2 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden osalta ei muuttunut, kun hoitoa jatkettiin aina kolmeen kuukauteen asti. Kokemukset lääkkeen markkinoille tulemisen jälkeen Elinjärjestelmä Haittavaikutus Esiintymistiheys* Infektiot Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Psyykkiset häiriöt ylähengitystieinfektiot lisääntynyt verenvuototaipumus yliherkkyysreaktiot mukaan lukien anafylaksia eosinofiilien infiltraatio maksaan epänormaalit unet mukaan lukien painajaiset, unettomuus, unissakävely, ärtyisyys, tuskaisuus, levottomuus, ahdistuneisuus mukaan lukien aggressiivinen käyttäytyminen Hyvin yleinen Harvinainen Hyvin harvinainen

Hermosto tai vihamielisyys, depressio vapina hallusinaatiot, sekavuus, itsemurhaajatukset ja itsemurhakäyttäytyminen (suisidaalisuus) heitehuimaus, uneliaisuus, parestesiat/hypestesiat, kouristukset Harvinainen Hyvin harvinainen Sydän Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat sydämentykytys nenäverenvuoto Churg-Strauss-oireyhtymä (CSS) (ks. kohta 4.4) ripuli, pahoinvointi, oksentelu suun kuivuminen, dyspepsia seerumin transaminaasiarvojen (ALAT ja ASAT) kohoaminen hepatiitti (mm. kolestaattinen, hepatosellulaarinen ja sekamuotoinen maksavaurio) ihottuma mustelmat, nokkosihottuma, kutina angioedeema kyhmyruusu, monimuotoinen punavihoittuma nivelsärky, lihassärky mukaan lukien lihaskouristukset kuume voimattomuus/väsymys, huonovointisuus, turvotus Harvinainen Hyvin harvinainen Yleinen Yleinen Hyvin harvinainen Yleinen Harvinainen Hyvin harvinainen Yleinen *Esiintymistiheys: Määritelty jokaiselle haittavaikutukselle kliinisten tutkimusten tietokannassa raportoitujen tapausten määrän perusteella: Hyvin yleinen ( 1/10), Yleinen ( 1/100, <1/10), ( 1/1000, <1/100), Harvinainen ( 1/10 000, <1/1000), Hyvin harvinainen (<1/10 000). Tämä haittavaikutus, jonka raportoitiin esiintyneen hyvin yleisenä montelukastia saaneilla potilailla, raportoitiin esiintyneen myös hyvin yleisenä plaseboa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa. Tämä haittavaikutus, jonka raportoitiin esiintyneen yleisenä montelukastia saaneilla potilailla, raportoitiin esiintyneen myös yleisenä plaseboa saaneilla potilailla kliinisissä tutkimuksissa.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI 00034 Fimea 4.9 Yliannostus Erityistä yksityiskohtaista ohjeistusta liittyen montelukastiyliannostuksen hoitoon ei ole olemassa. Kroonista astmaa koskeneissa tutkimuksissa montelukastia on annettu aikuispotilaille enimmillään 200 mg/vrk, 22 viikon ajan; ja lyhytaikaisissa tutkimuksissa puolestaan enimmillään 900 mg/vrk noin yhden viikon ajan ilman kliinisesti merkitseviä haittavaikutuksia. Montelukastin myyntiintulon jälkeen sekä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu akuutteja yliannostustapauksia. Näiden tapausten joukossa on sellaisia, joissa aikuiset ja lapset olivat saaneet jopa 1 000 mg montelukastia (42 kuukauden ikäinen lapsi sai noin 61 mg/kg). Kliiniset havainnot ja laboratoriolöydökset olivat yhdenmukaisia montelukastin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa sekä aikuisilla että lapsilla. Useimpiin raportoituihin yliannostustapauksiin ei liittynyt haittavaikutuksia, mutta yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset olivat yhdenmukaiset montelukastin turvallisuusprofiilin kanssa. Tällaisia haittavaikutuksia olivat vatsakivut, uneliaisuus, jano, päänsärky, oksentelu ja psykomotorinen hyperaktiivisuus. Ei tiedetä, poistuuko montelukasti peritoneaali- tai hemodialyysissä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet; leukotrieenireseptoriantagonistit ATC-koodi: R03DC03 Vaikutusmekanismi Kysteinyylileukotrieenit (LTC4, LTD4, LTE4) ovat eri soluista, mm. syöttösoluista ja eosinofiileista, vapautuvia voimakasvaikutteisia, tulehdusoireita välittäviä eikosanoideja. Nämä tärkeät astmareaktioita aiheuttavat välittäjäaineet kiinnittyvät ihmisen hengitysteissä sijaitseviin kysteinyylileukotrieenireseptoreihin (CysLT) aiheuttaen hengitystiereaktioita, kuten keuhkoputkien supistumista, limanerityksen ja verisuonten läpäisevyyden lisääntymistä sekä eosinofiilien aktivoitumista. Farmakodynaamiset vaikutukset

Montelukasti on suun kautta otettuna vaikuttava aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla ja selektiivisyydellä CysLT1-reseptoreihin. Kliinisissä tutkimuksissa montelukasti esti inhaloidun LTD4:n aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen jo 5 mg:n annoksella. Keuhkoputkien laajeneminen todettiin kahden tunnin kuluessa tabletin ottamisesta. Beeta-agonistin aikaansaama keuhkoputkien laajeneminen oli additiivinen montelukastin aikaansaaman vaikutuksen kanssa. Montelukastihoito esti antigeenialtistuksen aiheuttaman varhaisen ja myöhäisen vaiheen keuhkoputkien supistumisen. Montelukasti vähensi aikuis- ja lapsipotilaiden eosinofiilimäärää perifeerisessä veressä lumelääkkeeseen verrattuna. Erillisessä tutkimuksessa montelukastihoidon todettiin vähentäneen hengitysteissä (ysköksestä määritettynä) esiintyvien eosinofiilien määrää merkittävästi. Aikuispotilaissa ja 2 14-vuotiaissa pediatrisissa potilaissa montelukasti vähensi eosinofiilimäärää perifeerisessä veressä ja paransi samalla astman hoitotasapainoa lumelääkkeeseen verrattuna. Kliininen teho ja turvallisuus Aikuisille suoritetuissa tutkimuksissa, joissa montelukastia verrattiin lumelääkkeeseen, 10 mg:n montelukastiannos kerran vuorokaudessa paransi merkitsevästi aamuisin mitattua FEV1-arvoa (muutos lähtötasosta 10,4 % ja 2,7 %) ja aamuisin mitattua uloshengityksen huippuvirtausta (PEF) (muutos lähtötasosta 24,5 l/min ja 3,3 l/min) sekä vähensi merkitsevästi beeta-agonistien kokonaiskäyttöä (muutos lähtötasosta -26,1 % ja -4,6 %). Potilaiden itsensä ilmoittamien, yöllä ja päivällä esiintyvien astmaoireiden paraneminen oirepistemäärällä mitattuna oli merkitsevästi suurempi montelukastiryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. Aikuisille suoritetut tutkimukset ovat osoittaneet, että montelukastin ja inhaloitavan kortikosteroidin yhteiskäyttö aikaansaa additiivisen vaikutuksen (prosentuaaliset muutokset lähtötasosta, kun potilas sai inhaloitavaa beklometasonia + montelukastia tai pelkkää beklometasonia: FEV1-arvo 5,43 % vs. 1,04 % ja beetaagonistien käyttö -8,70 % vs. 2,64 %). Sisäänhengitettävään beklometasoniin (200 mikrogrammaa kaksi kertaa vuorokaudessa inhalaatiokammiolla varustetun laitteen kautta) verrattuna montelukasti sai aikaan nopeamman ensivasteen, joskin 12 viikon tutkimusaikana beklometasonin keskimääräinen hoitovaikutus oli suurempi (muutos lähtötasosta prosentteina: montelukastin FEV1-arvo 7,49 % ja beklometasonin 13,3 %, beeta-agonistien käyttö puolestaan -28,28 % ja -43,89 %). Suuri osa montelukastia saaneista potilaista saavutti kuitenkin samanlaisen kliinisen vasteen kuin beklometasonia saaneet potilaat (esim. 50 %:lla beklometasonia saaneista potilaista FEV1-arvo parani noin 11 % tai enemmän lähtötasosta, kun vastaavanlaisen vasteen saavutti noin 42 % montelukastia saaneista potilaista). Pediatriset potilaat Kahdeksan viikkoa kestäneessä, 6-14-vuotiailla pediatrisille potilaille suoritetussa tutkimuksessa, jossa kerran vuorokaudessa suun kautta annettujen 5 mg:n montelukastiannosten tehoa verrattiin lumelääkkeeseen, montelukastiryhmän potilaiden hengitystoiminnan todettiin parantuneen merkitsevästi (FEV1-arvon muutos lähtötasosta 8,71 % vs. 4,16 %; aamuisin mitatun PEF-arvon muutos lähtötasosta 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) ja tarpeen mukaan käytettävien beeta-agonistien käytön puolestaan vähentyneen merkittävästi (muutos lähtötasosta oli -11,7 % vs. +8,2 %). 12 kuukautta kestäneessä, 6-14-vuotiaille lievää kroonista astmaa sairastaville pediatrisille potilaille suoritetussa tutkimuksessa, jossa montelukastin tehoa verrattiin sisäänhengitettävään flutikasoniin, todettiin, ettei montelukasti ollut flutikasonia huonompi ensisijaisen päätetapahtuman osalta [eli niiden päivien prosentuaalisen osuuden lisääntyminen, jolloin ei tarvittu muuta astman hoitoa (rescue-free days, RFDs)]. 12 kuukautta kestäneen hoitojakson aikana RFD-päivien osuus lisääntyi keskimäärin montelukastiryhmässä 61,6:sta 84,0:ään ja flutikasoniryhmässä 60,9:stä 86,7:ään. Ryhmien välisten LS-keskiarvojen ero (LS = least square mean = pienimmän neliösumman menetelmällä laskettu keskiarvo) RFD-päivien

lisääntymisessä oli tilastollisesti merkitsevä (-2,8; 95 %:n luottamusväli: -4,7 - -0,9), mutta etukäteen määritetyn kliinisen samanarvoisuuden rajojen sisällä. Sekä montelukasti että flutikasoni paransivat astman hoitotasapainoa myös, kun sitä arvioitiin toissijaisten muuttujien perusteella 12 kuukauden hoitojakson aikana: FEV1-arvo suureni montelukastiryhmässä 1,83 litrasta 2,09 litraan ja flutikasoniryhmässä 1,85 litrasta 2,14 litraan. Ryhmien LS-keskiarvojen ero FEV1- arvon paranemisen osalta oli -0,02 l (95 %:n luottamusväli: -0,06-0,02). Ennustetun FEV1-arvon keskimääräinen muutos lähtötasosta oli montelukastiryhmässä 0,6 % ja flutikasoniryhmässä 2,7 %. Ryhmien välinen ero ennustettujen FEV1-arvojen muutoksissa lähtötasosta LS-menetelmällä laskettuna oli merkitsevä: -2,2 % (95 %:n luottamusväli: -3,6 - -0,7). Niiden päivien prosentuaalinen osuus, jolloin beeta-agonistia tarvittiin, pieneni montelukastiryhmässä 38,0:stä 15,4:ään ja flutikasoniryhmässä 38,5:stä 12,8:aan. Ryhmien välinen ero LS-keskiarvoissa oli merkitsevä, eli 2,7 % (95 %:n luottamusväli: 0,9-4,5). Sellaisten potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla ilmeni astmakohtaus (astmakohtaukseksi määriteltiin ajanjakso, jolloin astma paheni niin, että hoitona tarvittiin suun kautta annettavia steroideja, ylimääräinen käynti lääkärin vastaanotolla, käynti ensiavussa tai sairaalahoito) oli montelukastiryhmässä 32,2 ja flutikasoniryhmässä 25,6. Kerroinsuhde (odds ratio) oli merkitsevä, eli 1,38 (95 %:n luottamusväli: 1,04-1,84). Niiden potilaiden osuus, jotka käyttivät systeemisiä kortikosteroideja tutkimusjakson aikana (pääasiallisesti suun kautta), oli montelukastiryhmässä 17,8 % ja flutikasoniryhmässä 10,5 %. Ryhmien välinen ero LS-keskiarvoissa oli merkitsevä, eli 7,3 % (95 %:n luottamusväli: 2,9-11,7). 12 viikkoa kestäneessä, 2-5-vuotiaille lapsipotilaille tehdyssä lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa 4 mg montelukastia kerran vuorokaudessa paransi astman hoitotasapainoa kuvaavia muuttujia lumelääkkeeseen verrattuna riippumatta muusta samanaikaisesta ylläpitohoidosta (sisäänhengitettävät kortikosteroidit tai natriumkromoglikaatti). 60 % tutkimukseen osallistuneista potilaista ei käyttänyt mitään muuta ylläpitohoitoa. Montelukasti paransi sekä päivisin (mukaan lukien yskää, hengityksen vinkumista, hengitysvaikeuksia ja suorituskyvyn alenemista) että yöaikaan ilmeneviä oireita lumelääkkeeseen verrattuna. Montelukasti vähensi myös astman pahenemisvaiheeseen tarpeen mukaan käytettävän beetaagonistin käyttöä sekä kortikosteroidihoidon tarvetta lumelääkkeeseen verrattuna. Potilailla, jotka saivat montelukastia, oli enemmän oireettomia päiviä kuin lumelääkettä saavilla potilailla. Hoitovaste saavutettiin jo ensimmäisen annoksen jälkeen. 12 kuukautta kestäneessä, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 2-5- vuotiaita lievää astmaa sairastavia ja astman pahenemisvaiheita kokevia pediatrisia potilaita, 4 mg montelukastia kerran vuorokaudessa todettiin vähentäneen astman pahenemisvaiheiden vuosittaista määrää merkitsevästi (p 0,001) lumelääkkeeseen verrattuna (1,60 pahenemisvaihetta montelukastilla ja 2,34 lumelääkkeellä) [astman pahenemisvaiheiden määritelmä: vähintään kolmena peräkkäisenä päivänä päivällä esiintyviä oireita, jotka vaativat beeta-agonistin käyttöä tai kortikosteroidihoitoa (suun kautta annettavaa tai sisäänhengitettävää) tai sairaalahoito astman vuoksi]. Astman pahenemisvaiheiden vuosittainen määrä aleni 31,9 % (95 %:n luottamusväli: 16,9-44,1). Lumelääkekontrolloituun kliiniseen tutkimukseen otettiin mukaan 6 kuukauden - 5 vuoden ikäisiä lapsipotilaita, joilla oli jaksoittain oireita aiheuttava astma, mutta ei jatkuvaoireista astmaa. Tutkimuksessa potilaat saivat montelukastihoitoa 12 kuukauden ajan joko annostuksella 4 mg kerran vuorokaudessa tai 12 vuorokauden pituisin hoitosarjoin, joista kukin aloitettiin jaksoittaisten oireiden alkaessa. Montelukastia 4 mg saaneiden ja lumelääkettä saaneiden potilaiden välillä ei todettu eroa astmakohtaukseen johtaneiden astmajaksojen määrässä, kun astmakohtaus määriteltiin astmajaksoksi, joka vaati joko terveydenhuollon

palveluiden käyttämistä (kuten päivystyskäyntiä lääkärin vastaanotolla, ensiavussa tai sairaalassa) tai kortikosteroidihoitoa suun kautta, laskimoon tai lihakseen annettuna. Montelukastin tehon osoitus 6 kuukauden - 2 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden hoidossa perustuu ekstrapolointiin vähintään 2 vuoden ikäisillä astmapotilailla osoitettuun tehoon ja samankaltaiseen farmakokineettiseen dataan sekä olettamukseen, että sairauden kulku, patofysiologia ja lääkevalmisteiden vaikutukset ovat pääosin samat näiden kahden potilaspopulaation osalta. Aikuisille tehdyssä, 12 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa rasituksen aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen osoitettiin vähentyneen merkitsevästi montelukastiryhmässä (FEV1-arvon alenema enimmillään 22,33 % montelukastiryhmässä ja 32,40 % lumelääkeryhmässä; FEV1-arvon palautumisaika 5 prosentin päähän lähtöarvosta oli 44,22 min montelukastiryhmässä ja 60,64 min lumelääkeryhmässä). Vaikutus säilyi samanlaisena koko 12 viikkoa kestäneen tutkimuksen ajan. Rasituksen aiheuttaman keuhkoputkien supistumisen väheneminen osoitettiin myös 6-14- vuotiaille pediatrisille potilaille tehdyssä lyhytaikaisessa tutkimuksessa (FEV1-arvon alenema enimmillään 18,27 % montelukastiryhmässä ja 26,11 % plaseboryhmässä; FEV1-arvon palautumisaika 5 prosentin päähän lähtöarvosta oli 17,76 min montelukastiryhmässä ja 27,98 min lumelääkeryhmässä). Molemmissa tutkimuksissa lääkkeen tehoa todettiin vielä vuorokauden pituisen annosvälin lopussakin. Annettuna asetyylisalisyylihapolle herkille astmapotilaille, jotka saivat samanaikaisesti sisäänhengitettävää ja/tai tablettimuotoista kortikosteroidihoitoa, montelukasti paransi astman hoitotasapainoa merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna (FEV1-arvon muutos lähtötasosta oli 8,55 % vs. -1,74 % ja beeta-agonistien kokonaiskäytön muutos lähtötasosta puolestaan - 27,78 % ja 2,09 %). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta otettu montelukasti imeytyy nopeasti. Huippupitoisuus plasmassa (Cmax) saavutetaan 3 tunnissa (tmax), kun 10 mg:n kalvopäällystetty montelukastitabletti otetaan tyhjään mahaan. Keskimääräinen peroraalinen biologinen hyötyosuus on 64 %. Suun kautta otetun lääkkeen hyötyosuus ja Cmax eivät muutu, jos lääke otetaan ns. standardiaterian yhteydessä. Lääkkeen käytön turvallisuus ja teho on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa, joissa koehenkilöt saivat 10 mg:n kalvopäällysteisiä tabletteja ateriointiajoistaan riippumatta. Kun 5 mg:n kalvopäällysteinen tabletti annetaan tyhjään mahaan aikuisille, Cmax saavutetaan kahdessa tunnissa lääkkeen oton jälkeen. Keskimääräinen peroraalinen biologinen hyötyosuus on 73 %, ja tämä hyötyosuus pienenee 63 %:iin, jos tabletti otetaan standardiaterian yhteydessä. 2 5 -vuotiaiden pediatristen potilaiden plasmassa Cmax saavutetaan kahdessa tunnissa, kun 4 mg:n purutabletti annetaan tyhjään mahaan. Tällä annostuksella keskimääräinen Cmax on 66 % suurempi ja keskimääräinen Cmin pienempi kuin 10 mg:n tabletin saaneiden aikuisten plasmassa. 4 mg:n rakeet ovat bioekvivalentteja 4 mg:n purutablettien kanssa, kun nämä annetaan aikuisille tyhjään mahaan. 6 kuukauden - 2 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden elimistössä Cmax saavutetaan kahdessa tunnissa 4 mg:n raeannoksen annon jälkeen. Näissä potilaissa Cmax on lähes kaksinkertainen verrattuna 10 mg:n tabletin aikuisille tuottamaan Cmax-arvoon. Lääkerakeiden annolla yhdessä omenasoseen tai runsasrasvaisen standardiaterian kanssa ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta montelukastin farmakokinetiikkaan, kun

farmakokinetiikka määriteltiin AUC-arvon perusteella (AUC oli 1225,7 ng*h/ml omenasoseen kanssa vs. 1223,1 ng*h/ml ilman sosetta ja 1191,8 ng*h/ml runsasrasvaisen aterian yhteydessä ja 1148,5 ng*h/ml ilman runsasrasvaista ateriaa). Jakautuminen Montelukasti sitoutuu plasman proteiineihin yli 99 %:sti. Montelukastin jakaantumistilavuus vakaassa tilassa on keskimäärin 8-11 litraa. Radioleimatulla montelukastilla suoritetut tutkimukset rotilla viittaavat minimaaliseen kulkeutumiseen veri-aivoesteen läpi. Lisäksi radioleimatun aineen pitoisuudet kaikissa muissakin kudoksissa olivat erittäin vähäiset 24 tuntia lääkkeen annon jälkeen. Biotransformaatio Montelukasti metaboloituu hyvin suurelta osin. Terapeuttisin annoksin suoritetuissa tutkimuksissa montelukastimetaboliittien pitoisuudet plasmassa olivat vakaassa tilassa niin pienet, että ne jäivät määritysmenetelmän havainnointirajan alapuolelle sekä aikuisissa että lapsissa. Ihmisen maksan mikrosomeilla suoritetut in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että sytokromi P450:n 3A4-, 2A6- ja 2C9-isoentsyymit osallistuvat montelukastin metaboliaan. Muiden ihmisen maksan mikrosomeilla suoritettujen in vitro -lisäselvitysten tulosten perusteella montelukasti ei estä sytokromi P450:n isoentsyymejä 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 tai 2D6. Metaboliittien osuus montelukastin tehoon on äärimmäisen pieni. Eliminaatio Terveissä aikuisissa montelukastin plasmapuhdistuma on keskimäärin 45 ml/min. Radioleimatusta, niellystä montelukastiannosta 86 % todettiin erittyneen 5 vuorokauden aikana kerättyihin ulostenäytteisiin ja < 0,2 % virtsaan. Tämän havainnon sekä suun kautta otetun montelukastin hyötyosuuden arvioinnin perusteella montelukasti ja sen metaboliitit erittyvät lähes yksinomaan sapen kautta. Lääkkeen käyttäytyminen potilaissa Annosmuutoksiin ei ole tarvetta hoidettaessa iäkkäitä potilaita eikä lievän tai kohtalaisen maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Tutkimuksia ei ole tehty munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Koska montelukasti ja sen metaboliitit erittyvät pääosin sapen kautta, annosmuutoksiin ei oleteta olevan tarvetta munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Montelukastin farmakokinetiikasta vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavissa potilaissa ei ole tietoa (Child-Pugh yli 9). Suurten montelukastiannosten (20- ja 60-kertaiset annokset aikuisille suositeltuun normaaliannokseen verrattuna) on havaittu pienentävän teofylliinipitoisuutta plasmassa. Tätä vaikutusta ei ole havaittu normaalein suositusannoksin (10 mg kerran vuorokaudessa). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Koe-eläimillä suoritetuissa toksisuustutkimuksissa havaittiin vähäisiä, ohimeneviä muutoksia ALAT-, glukoosi-, fosfori- ja triglyseridiarvoissa seerumissa. Toksisuusoireita koe-eläimissä olivat lisääntynyt syljen eritys, maha-suolikanavan oireet, löysät ulosteet ja ionitasapainon häiriöt. Tällaisia oireita ilmeni sellaisin annoksin, jotka aikaansaivat yli 17-kertaisen systeemisen altistuksen normaaliin kliiniseen annokseen verrattuna. Apinoilla toksisia vaikutuksia ilmeni annoksesta 150 mg/kg/vrk alkaen (yli 232-kertainen systeeminen altistus kliiniseen käyttöön tarkoitettuun annokseen verrattuna). Koe-eläintutkimuksissa montelukasti ei vaikuttanut hedelmällisyyteen eikä lisääntymiskykyyn systeemisellä altistustasolla, joka ylitti kliinisen systeemisen altistuksen yli 24-kertaisesti. Naarasrotilla 200 mg/kg/vrk:n annoksin tehdyssä hedelmällisyystutkimuksessa (yli 69-kertainen altistus kliiniseen systeemiseen altistukseen verrattuna) todettiin vähäistä poikasten painon alenemista. Kaneilla

tehdyissä tutkimuksissa todettiin kontrolleihin verrattuna enemmän poikasten luutumishäiriöitä systeemisellä altistustasolla, joka oli yli 24-kertainen kliinisen annoksen aikaansaamaan systeemiseen altistukseen verrattuna. Normaalista poikkeavia löydöksiä ei todettu rotissa. Eläimillä montelukastin on todettu läpäisevän istukan ja erittyvän emojen maitoon. Suun kautta annetut, jopa 5 000 mg/kg:n montelukastinatriumin kerta-annokset eivät aiheuttaneet hiirten eikä rottien kuolemia (vasta 15 000 mg/m 2 hiirelle ja 30 000 mg/m 2 rotalle). Kyseinen enimmäisannos on 25 000-kertainen ihmiselle suositeltuun aikuisen vuorokausiannokseen verrattuna (laskentaperusteena 50 kg painava aikuinen). Tutkimuksissa, joissa enimmäisannos oli 500 mg/kg/vrk (n. yli 200-kertainen systeeminen altistus), montelukastin ei todettu olevan fototoksinen hiirillä UVA-, UVB- ja näkyvän valon aallonpituuksilla. Montelukasti ei ollut mutageeninen in vitro- eikä in vivo -tutkimuksissa, eikä se aiheuttanut kasvaimia jyrsijöille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli (Pearlitol 50C), hydroksipropyyliselluloosa (Klucel LF), natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Rakeet on pakattu laminoituihin paperi/ldpe/al/ Surlyn -annospusseihin. Annospussit on pakattu pahvikoteloihin, jotka sisältävät 7, 20, 28, 30 tai 98 pussia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Teva Sweden AB Box 1070 SE-251 10 Helsingborg

Ruotsi 8. MYYNTILUVAN NUMERO 28373 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 8.11.2011 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 4.4.2014