Vinorelbiinin tavallinen annos on 25 30 mg/m² kerran viikossa.

VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Navirel 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vinorelbiini (tartraattina) 10 mg/ml 1 ml:n injektiopullo sisältää kaikkiaan 10 mg vinorelbiinia (tartraattina). 5 ml:n injektiopullo sisältää kaikkiaan 50 mg vinorelbiinia (tartraattina). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3 LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas, värittömästä vaalean keltaiseen vaihteleva liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Vinorelbiini on indisoitu seuraavien sairaustilojen hoitoon: Monoterapiana metastaattista (IV asteen) rintasyöpää sairastavilla potilailla, joilla antrasykliinia ja taksaania sisältävästä kemoterapiasta ei ole ollut apua tai joille se ei sovi. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (III tai IV aste) 4.2 Annostus ja antotapa Vinorelbiinia tulee antaa vain kemoterapian käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Annetaan vain laskimoinfuusiona. Intratekaalinen antotapa on vasta-aiheinen. Aikuiset: Vinorelbiinin tavallinen annos on 25 30 mg/m² kerran viikossa. Yhdessä muiden sytostaattisten aineiden kanssa annosteltaessa tarkka annos tulee tarkistaa hoitoprotokollasta. Vinorelbiinia voidaan antaa hitaana (5 10 minuutin kestoisena) boluksena kun se on laimennettu 20 50 ml:aan fysiologista suolaliuosta tai glukoosiliuokseen, jossa glukoosin pitoisuus on 50 mg/ml (5 %), tai lyhyenä (20 30 minuutin kestoisena) infuusiona kun se on laimennettu 125 ml:aan fysiologista suolaliuosta tai glukoosiliuokseen, jossa glukoosin pitoisuus on 50 mg/ml (5 %). Laskimo on huuhdeltava aina annostelun jälkeen fysiologisella suolaliuoksella. 1

Annoksen sovittaminen: Vinorelbiinin metabolia ja puhdistuma tapahtuvat pääosin maksassa: vain 18,5 % erittyy muuttumattomana virtsan mukana. Maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita koskevia vinorelbiinin annoksen pienentämissuosituksia ei ole olemassa, koska vaikuttavan aineen metabolian muuttumisen vaikutuksesta sen farmakodynamiikkaan ei ole käytettävissä tutkimustietoja. Maksan vajaatoiminta Rintasyöpäpotilailla keskivaikeat maksametastaasit (kun kasvain on syrjäyttänyt 75 % maksan tilavuudesta) eivät muuta vinorelbiinin puhdistumaa. Näillä potilailla ei ole farmakokineettistä syytä pienentää vinorelbiinin annosta. Potilailla, joilla on suuria maksametastaaseja (kun kasvain on syrjäyttänyt yli 75 % maksan tilavuudesta), maksan heikentyneen lääkkeenpoistokyvyn todellista vaikutusta ei ole karakterisoitu. Empiirisesti suositellaan, että näiden potilaiden tapauksessa annosta pienennetään yhdellä kolmasosalla (1/3) ja että hematologista toksisuutta seurataan tarkasti. Munuaisten vajaatoiminta Ei ole olemassa farmakokineettisiä syitä pienentää vinorelbiinin annosta potilailla, jotka sairastavat munuaisten vajaatoimintaa. Keskeisin vinorelbiiniannoksen pienentämiseen johtava toksisuus on neutropenia. Neutropeniaa esiintyy tavallisesti 8. 12. päivänä lääkityksen aloittamisesta, mutta se on ohimenevää eikä se ole kumulatiivista. Jos neutrofiilimäärä on alle 2000/mm³ ja/tai verihiutalemäärä on alle 75 000/mm³, hoito on keskeytettävä, kunnes neutropenia ja/tai trombosytopenia on korjaantunut. Lääkkeen antamisen arvioidaan keskeytyvän yhden viikon ajaksi noin 35 prosentissa tapauksista. Suurin siedettävä kerta-annos: 35,4 mg kehon pinta-alan neliömetriä (m²) kohti. Suurin kerralla annettava kokonaisannos: 60 mg. Turvallisuutta ja tehokkuutta lasten ja nuorten hoidossa ei ole osoitettu. Anto iäkkäille potilaille Kliininen kokemus ei ole osoittanut mitään merkittäviä eroja iäkkäillä potilailla hoitovasteen suhteen, vaikka suurempaa herkkyyttä joillakin näistä potilaista ei voida poissulkea. Ikä ei muuta vinorelbiinin farmakokinetiikkaa: ks. kohta 5.2. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys vinorelbiinille tai muille vinka-alkaloideille - Neutrofiilien määrä < 2000/mm³ tai vakava tämänhetkinen tai äskettäin (viimeisen kahden viikon aikana) sairastettu infektio - Trombosyyttien määrä alle 75 000/mm³ - Vakava maksan vajaatoiminta, joka ei liity kasvaimeen - Keltakuumerokotteen samanaikainen annostelu - Imetys (ks. kohta 4.6.). 2

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet - Vinorelbiinia saa antaa vain laskimonsisäisesti. Intratekaalinen antaminen on vasta-aiheista. Laskimo on huuhdeltava aina annostuksen jälkeen infusoitavalla fysiologisella suolaliuoksella. - Vinorelbiinia tulee antaa laskimonsisäisesti erittäin suurella tarkkuudella: on erittäin tärkeää varmistaa, että kanyyli on ennen vinorelbiinin infusoinnin aloittamista asetettu laskimoon oikein. Jos vinorelbiinia pääsee laskimonsisäisen annostuksen aikana suonen ulkopuolelle, voi seurauksena olla huomattavaa paikallista ärsytystä. Tällöin infusointi on lopetettava välittömästi, laskimo on huuhdeltava fysiologisella suolaliuoksella ja loppuosa annoksesta on annettava toiseen laskimoon. Jos vinorelbiinia pääsee laskimon ulkopuolelle, laskimotulehduksen riskin estämiseksi voidaan antaa laskimonsisäisesti glukosteroideja. - Hoitoon on yhdistettävä perusteellinen hematologinen tarkkailu. Ennen kutakin injektiota on tutkittava hemoglobiini-, leukosyytti- ja granulosyyttitaso sekä verihiutaleiden määrä. Jos neutrofiilimäärä on alle 2000/mm³ ja/tai trombosyyttimäärä on alle 75 000/mm³, hoito on keskeytettävä kunnes veriarvot ovat korjaantuneet ja potilasta on tarkkailtava (ks. kohta 4.2). - Jos potilaalla ilmenee infektioon viittaavia merkkejä tai oireita, potilaan tila tulee tutkia viipymättä. - Jos maksan toiminnan havaitaan heikkenevän merkittävästi, annosta on pienennettävä. Tällaisessa tilanteessa on toimittava varovasti, ja hematologisia arvoja tulee seurata tarkasti (ks. kohta 4.2). - Koska erittyminen munuaisten kautta on vähäistä, annoksen pienentäminen ei ole tarpeellista potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). - Vinorelbiinia ei saa antaa samanaikaisesti sädehoidon kanssa, jos maksa kuuluu sädetettävään alueeseen. - Vahvoja CYP3A4:n inhibiittoreita tai induktoreita tulee antaa varoen, koska on olemassa vaara, että ne vaikuttavat vinorelbiinipitoisuuksiin (ks. kohta 4.5). - Tätä lääkevalmistetta ei yleisesti suositella potilaille, jotka saavat heikennettyjä mikrobeja sisältäviä rokotteita (ks. kohta 4.5). - Tätä valmistetta ei yleensä suositella yhdessä itrakonatsolin ja fenytoiinin kanssa (ks. kohta 4.5). - Bronkospasmin välttämiseksi erityisesti, jos käyttö tapahtuu yhdessä mitomysiini-c:n kanssa tulisi harkita asianmukaisia varotoimenpiteitä. Päiväpotilaina hoidettaville potilaille tulee kertoa, että heidän tulee ottaa yhteys lääkärin, mikäli heillä esiintyy hengenahdistusta. - On suositeltavaa, että erityistä varovaisuutta noudatetaan sellaisten potilaiden kohdalla, joilla on anamneesissa iskeeminen sydänsairaus. - Valmisteen joutumista silmiin on ehdottomasti vältettävä, sillä seurauksena saattaa olla vakava ärsytys tai jopa sarveiskalvon haavautuminen, jos lääkettä annetaan paineella. Jos valmistetta joutuu silmiin, silmät tulee huuhdella välittömästi runsaalla määrällä fysiologista suolaliuosta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Vinorelbiinin ja sisplatiinin yhdistelmällä (erittäin yleinen yhdistelmä) ei ole vaikutusta farmakokineettisiin muuttujiin. Vinorelbiinin ja sisplatiinin yhteiskäytössä esiintyy granulosytopeniaa kuitenkin useammin kuin käytettäessä vinorelbiinia monoterapiana. Koska vinorelbiinin metabolia liittyy lähinnä CYP3A4-entsyymiin, vinorelbiinin antaminen samanaikaisesti tämän entsyymin induktorien (esimerkiksi fenytoiini, rifampisiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini ja mäkikuisma) tai inhibiittorien (esimerkiksi itrakonatsoli, ketokonatsoli, klaritromysiini, erytromysiini ja ritonaviiri) kanssa voi muuttaa vinorelbiinin farmakokinetiikkaa. Samanaikainen vinka-alkaloidien ja mitomysiini-c:n käyttö lisää bronkospasmin ja hengenahdistuksen riskiä. Harvinaisissa tapauksissa, varsinkin yhteiskäytössä mitomysiinin kanssa, on havaittu interstitiaalikeuhkokuumetta. Itrakonatsolia ei tule antaa samanaikaisesti, koska on olemassa lisääntyneen neurotoksisuuden vaara. 3

Siklosporiini, takrolimuusi: Huomioon tulee ottaa liiallinen immuunisuppressio yhdessä lymfoproliferaatiovaaran kanssa. Vinorelbiini on P-glykoproteiinin substraatti ja samanaikainen käyttö tämän kuljettajaproteiinin inhibiittorien (esimerkiksi verapamiili, siklosporiini ja kinidiini) tai induktorien kanssa voi vaikuttaa vinorelbiinin konsentraatioon. Mikäli potilas saa veren hyytymistä ehkäisevää hoitoa, tulee INR-arvon tarkkailua lisätä veren hyytymisen suuren yksilöiden keskeisen vaihtelevuuden takia sairauden aikana sekä antikoagulanttien ja syöpää ehkäisevän kemoterapian välisen mahdollisen yhteisvaikutuksen takia. Tätä valmistetta ei yleensä suositella käytettäväksi yhdessä elävien heikennettyjen rokotteiden kanssa (ks. kohta 4.4). Keltakuumerokotteen kohdalla samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). 4.6 Raskaus ja imetys - Raskaus Vinorelbiinin käytöstä raskaana olevilla naisilla on puutteellisesti tietoja. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa vinorelbiinin on todettu olevan sekä alkion että sikiön menehtymiseen johtava sekä myös teratogeeninen. Naisten ei pidä tulla raskaaksi vinorelbiinihoidon aikana. Tätä tuotetta ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole selvästi aiheellista. Jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana, on suositeltavaa, että hänelle annetaan mahdollisuus saada perinnöllisyysneuvontaa. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja kolmen kuukauden ajan sen päätyttyä. Heidän on ilmoitettava lääkärilleen, jos he tulevat raskaaksi. Vinorelbiinilla voi olla geenitoksisia vaikutuksia. Tästä syystä vinorelbiinilla hoidettavia miehiä neuvotaan välttämään lapsen siittämistä hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan hoidon jälkeen. - Imetys Ei tiedetä, erittyykö vinorelbiini rintamaitoon, ja sen vuoksi imetys täytyy lopettaa ennen tällä lääkkeellä annettavan hoidon aloittamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lääkkeen vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. 4.8 Haittavaikutukset Luuydintoksisuus ja ruoansulatuskanavan oireet ovat yleisimpiä ja keskeisimpiä vinorelbiinin haittavaikutuksia sekä monoterapiassa että yhdistelmähoidossa. Vinorelbiinin ja jonkin toisen antineoplastisen lääkkeen yhdistelmähoidossa on otettava huomioon, että mainitut haittavaikutukset voivat olla yleisempiä ja vakavampia kuin monoterapian aikana ja sen jälkeen havaitut haittavaikutukset. Lisäksi on otettava huomioon muiden lääkkeiden haittavaikutukset. Esiintymistiheydet ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). 4

Infektiot Bakteeri-, virus- tai sieniperäinen infektio kehon eri osissa Melko harvinainen Vakava sepsis muun viskeraalisen toimintahäiriön kanssa Septikemia Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hermosto Hyvin harvinainen Komplisoitunut septikemia; kuolemaan johtava septikemia Neutropenia (aste 3: 24,3 % ja aste 4: 27,8 % monoterapiassa), anemia (aste 3 4: 7,4 % monoterapiassa) Trombosytopenia (aste 3 4: 2,5 %), febriili neutropenia, mahdollisesti hengenvaarallinen neutropeniaan liittyvä sepsis 1,2 %:lla tapauksista Allergiset reaktiot (ihon ja hengitysteiden reaktiot) Systeemiset allergiset reaktiot (anafylaksia, angioedeema) Hyponatremia Hyvin harvinainen Antidiureettisen hormonin epäasianmukainen eritys (SIADHsyndrooma) Neurologiset häiriöt (aste 3: 2,6 %; aste 4: 0,1 %), Ummetus (aste 3 4: 2,7 % monoterapiassa, aste 3 4: 4,1 % yhteishoidossa) (ks. myös Ruoansulatuselimistö ), syvien jännerefleksien häviäminen Parestesia yhdessä sensoristen ja motoristen oireiden kanssa Melko harvinainen Paralyyttinen ileus (ks. myös Ruoansulatuselimistö ) Alaraajojen heikkous Sydän Hyvin harvinainen Guillain-Barrén oireyhtymä Iskeemiset sydänsairaudet, kuten angina pectoris, ohimenevät muutokset elektrokardiogrammissa ja sydäninfarkti Hyvin harvinainen Takykardia, sydämentykytys ja sydämen rytmihäiriöt 5

Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Melko harvinainen Hypotensio, hypertonia, punoitus ja perifeerinen kylmyys Vakava hypotensio, kollapsi Hengenahdistus, bronkospasmi Interstitiaalinen keuhkosairaus Ruoansulatuselimistö Hyvin harvinainen Hengitysvajaus Ummetus (aste 3 4: 2,7 % monoterapiassa, aste 3 4: 4,1 % yhdistelmähoidossa) (ks. myös Hermosto ), pahoinvointi, oksentelu (aste 3 4: 2,2 %, monoterapiassa), ripuli, suutulehdus, ruokatorvitulehdus, anoreksia Melko harvinainen Paralyyttinen ileus (ks. myös Hermosto ) Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Haimatulehdus Epänormaalit maksa-arvot (kokonaisbilirubiinin, alkalisen fosfataasin, aspartaattiaminotransferaasin, alaniiniaminotransferaasin määrän lisääntyminen) Kaljuuntuminen (aste > 2: 4,1 % monoterapiassa) Ihoreaktiot Myalgia, artralgia Leukakipu Kreatiniinin määrän lisääntyminen Uupumus, kuume, eri puolilla tuntuvat kivut, voimattomuus, injektiokohdan punoitus, kipu injektiokohdassa, injektiokohdan värinmuutokset, laskimotulehdus injektiokohdassa Injektiokohdan nekroosi 4.9 Yliannostus Ihmisillä on raportoitu tahattomasti tapahtuneita akuutteja yliannostustapauksia: yliannostus voi aiheuttaa luuytimen hypoplasiaa, ja siihen voi liittyä infektio, kuumetta ja suolen lamaantuminen. Lääkäri määrää yleensä potilaalle tukihoitoa, esimerkiksi verensiirron tai laajakirjoisen antibioottihoidon. Tunnettua vastalääkettä ei ole. 6

Koska laskimonsisäisesti saadulle vinorelbiiniyliannokselle ei ole vastalääkettä, yliannostustapauksissa potilaan oireilua on tarkkailtava: - Potilaan elintoimintoja on tarkkailtava jatkuvasti ja huolellisesti. - Verenkuvaa on tarkkailtava päivittäin, jotta voidaan määrittää, onko tarvetta verensiirtoon, kasvutekijöiden lisäämiseen ja tehohoitoon, sekä infektioriskin minimoimiseksi. - Suolen lamaantumisen estämiseksi tai hoitamiseksi on ryhdyttävä toimenpiteisiin. - Verenkiertojärjestelmää ja maksan toimintaa on tarkkailtava. - Infektioista johtuvien komplikaatioiden hoitoon voi olla syytä käyttää laajakirjoisia antibiootteja. Jos potilaalla ilmenee suolen lamaantumista, tukos voi olla tarpeen poistaa sondilla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset ja immunomoduloivat lääkkeet, vinka-alkaloidit. ATC-koodi: L 01 CA 04 Vinorelbiini on vinka-alkaloidien ryhmään kuuluva antineoplastinen vaikuttava aine, mutta muista vinka-alkaloideista poiketen sen katarantiiniosaa on muutettu rakenteellisesti. Molekyylitasolla vinorelbiini vaikuttaa tubuliinin dynaamiseen tasapainoon solun mikrotubulusjärjestelmässä. Vinorelbiini estää tubuliinin polymerisaatiota ja sitoutuu ensisijaisesti mitoottisiin mikrotubuluksiin; aksonimikrotubuluksiin se vaikuttaa vasta suurina pitoisuuksina. Vinorelbiinin tubuliinia spiralisoiva vaikutus on vinkristiiniä vähäisempi. Vinorelbiini estää mitoosin G2-M-vaihetta ja aiheuttaa solukuoleman interfaasivaiheessa tai seuraavassa mitoosissa. 5.2 Farmakokinetiikka Kun potilaalle on annettu vinorelbiinia laskimonsisäisenä bolusinjektiona tai infuusiona, potilaan plasman vinorelbiinipitoisuudelle on tyypillistä kolminkertainen eksponentiaalinen eliminaatiokäyrä. Viimeinen eliminaatiovaihe viittaa pitkään, yli 40 tunnin puoliintumisaikaan. Vinorelbiinin kokonaispuhdistuma on korkea (0,97 1,26 l/h/kg). Aktiivinen aineosa jakautuu laajalle elimistöön sen jakautumistilavuuden ollessa 25,4 40,1 l/kg. Vinorelbiinin penetraatio keuhkokudokseen on merkittävää, ja tutkimuksen, jossa keuhkoista otettiin kirurgisesti koepaloja, perusteella vinorelbiinin kudokseen ja plasmaan jakautumisen suhde on yli 300. Vinorelbiini sitoutuu kohtalaisesti plasmaproteiineihin (13,5 %), mutta se sitoutuu erittäin voimakkaasti verihiutaleisiin (78 %). Laskimonsisäisesti annetun vinorelbiinin farmakokinetiikan on todettu olevan lineaarista aina 45 mg/m²:n annostasoon asti. Vinorelbiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450:n CYP3A4:n kautta. Vinorelbiinin kaikki metaboliitit on tunnistettu, ja 4-O-deasetyylivinorelbiinia, joka on pääasiallinen veressä esiintyvä metaboliitti, lukuun ottamatta yksikään niistä ei ole aktiivinen. Vinorelbiini eliminoituu heikosti munuaisten kautta (< 20 % annoksesta). Ihmisistä on löydetty pieniä pitoisuuksia deasetyylivinorelbiinia, mutta virtsassa on pääasiallisesti vain muuttumatonta vinorelbiinia. Sekä metaboliitit että muuttumaton vinorelbiini eliminoituvat pääasiassa sappiteiden kautta. 7

Munuaisten vajaatoiminnan vaikutusta vinorelbiinin jakautumiseen ei ole tutkittu, mutta koska vinorelbiini poistuu vain vähäisessä määrin munuaisten kautta, annoksen pienentämisen ei katsota olevan aiheellista. Potilailla, joilla oli metastaaseja maksassa, vinorelbiinin keskimääräinen puhdistuma muuttui vain, kun metastaaseja oli yli 75 prosentissa maksasta. Yhdessä tutkimuksessa kuudelle syöpää sairastavalle potilaalle, jotka sairastavat kohtalaista maksan vajaatoimintaa (bilirubiini 2 x normaaliarvon yläraja [ULN] ja aminotransferaasit 5 x ULN), annettiin vinorelbiinia enintään 25 mg/m², ja kahdeksalle potilaalle, joilla oli vakava maksan vajaatoiminta (bilirubiini > 2 x ULN ja/tai aminotransferaasit > 5 x ULN), annettiin vinorelbiinia enintään 20 mg/m². Tässä tutkimuksessa vinorelbiinin keskimääräinen kokonaispuhdistuma näissä kahdessa potilasryhmässä oli samaa luokkaa kuin potilailla, joiden maksan toiminta on normaali. Nämä tutkimustulokset eivät kuitenkaan välttämättä päde kaikille potilaille, joiden maksan kyky poistaa lääkeainetta elimistöstä on heikentynyt. Siksi vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidossa on syytä olla erittäin varovainen, ja heidän hematologisia arvojaan on tarkkailtava huolellisesti (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Iäkkäät potilaat Innovaattorin suorittama tutkimus ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) poteville iäkkäille potilaille ( 70 vuotta) osoitti, että ikä ei vaikuttanut vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. Koska kuitenkin iäkkäät potilaat ovat heikkokuntoisempia, tulee noudattaa varovaisuutta nostettaessa vinorelbiiniannosta: ks. kohta 4.2. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläimillä rajoittava toksisuus on luuydinlama. Eläinkokeissa vinorelbiini aiheutti aneuploidiaa ja polyploidiaa. Voidaan olettaa, että vinorelbiini saattaa aiheuttaa genotoksisia vaikutuksia myös ihmisissä (aneuploidian ja polyploidian kehittyminen). Karsinogeenisiä vaikutuksia hiirillä ja rotilla ei tutkimuksissa havaittu, mutta kokeissa käytettiin vain pieniä annoksia. Eläimillä suoritetuissa lisääntymistutkimuksissa vinorelbiinin on todettu olevan hoitoannoksia pienemmillä annoksilla toksinen sekä alkiota että sikiötä kohtaan. Nämä vaikutukset ilmenivät esimerkiksi kohdunsisäisen kasvun estymisenä ja luutumisen viivästymisenä. Vinorelbiinin havaittiin olevan teratogeeninen odottaville emoille toksisilla annoksilla, mikä ilmeni esim. nikamien yhteenkasvuna ja kylkiluiden puuttumisena. Lisäksi spermatogeneesi ja eturauhasen ja rakkularauhasten eritys olivat heikentyneet, mutta rottien hedelmällisyys ei ollut heikentynyt. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteissä käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet - Navirel 10 mg/ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten, ei saa laimentaa emäksisillä liuoksilla (saostumisriskin vuoksi). - Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika Avaamattomassa pakkauksessa: 3 vuotta. Laimennuksen jälkeen: Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 8 ºC:ssa ja 25 ºC:ssa. 8

Mikrobiologisista syistä tuote on käytettävä välittömästi. Jos sitä ei käytetä heti, säilytysaika ja olosuhteet ovat käyttäjän omalla vastuulla. Tavallisesti tuote ei säily yli 24 tuntia lämpötilan ollessa 2 8 ºC, ellei lääkepakkauksen avaaminen ja laimennus ole tapahtunut valvotuissa ja hyväksytyissä aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 8 C). Säilytä alkuperäispakkauksessa valolta suojattuna. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa fluoripolymeerillä päällystetty bromobutyylikumikorkki. Korkin suojus alumiinia. Pakkauskoot: 1 ml tai 5 ml infuusiokonsentraattia 1 tai 10 injektiopullon pakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vain koulutettu henkilökunta saa suorittaa vinorelbiinin esivalmistelun ja antamisen. Henkilökunnan on käytettävä asianmukaisia suojalaseja, kertakäyttökäsineitä ja kertakäyttövaatteita. Roiskeet ja vuodot on pyyhittävä pois. Valmisteen joutumista silmiin on ehdottomasti vältettävä. Jos liuosta joutuu silmiin, silmät pitää huuhdella välittömästi runsaalla määrällä fysiologista suolaliuosta. Esivalmistelun jälkeen kaikki altistuneet pinnat on puhdistettava huolellisesti ja kädet sekä kasvot pestävä. Navirel-valmisteen sisältö ja pakkaus ovat täysin yhteensopivia neutraalien lasipullojen, PVC-pussien, vinyyliasetaattipussien sekä infuusiopakkauksen ja sen PVC-letkujen kanssa. Vinorelbiini suositellaan annettavan 5 10 minuuttia kestävänä infuusiona sen jälkeen kun se on laimennettu 20 50 ml:aan fysiologista suolaliuosta tai glukoosiliuokseen, jossa glukoosin pitoisuus on 50 mg/ml (5 %), tai lyhyenä (20 30 minuutin kestoisena) infuusiona sen jälkeen kun se on laimennettu 125 ml:aan fysiologista suolaliuosta tai glukoosiliuokseen, jossa glukoosin pitoisuus on 50 mg/ml (5 %). Laskimo on huuhdeltava aina annostelun jälkeen vähintään 250 ml:lla isotonista liuosta. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstraße 3 20354 Hampuri Saksa Puhelin: +49 4103 8006-0 Faksi: +49 4103 8006-100 9

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 21416 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10.02.2006 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 15.06.2010 10