VALMISTEYHTEENVETO 1 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lomustine "medac" 40 mg kapseli, kova 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Lomustinum. 40 mg (= CCNU, 1-(2-kloroetyyli)-3-sykloheksyyli-1-nitrosourea). Apuaineet: Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3 LÄÄKEMUOTO Kapseli, kova 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Palliatiiviseen hoitoon, sädehoidon ja/tai kirurgisen hoidon täydennykseksi tai kombinaatiohoidon komponenttina seuraaviin indikaatioihin: -aivokasvaimet (primaarit ja metastasoineet) -keuhkokasvaimet (erityisesti pienisoluinen karsinooma) -Hodgkinin tauti (tavanomaiselle kombinaatiohoidolle resistentti muoto) -maligni melanooma (metastasoiva muoto) Lomustine "medac"-hoidosta voi olla hyötyä toissijaisena lääkityksenä Hodgkinin taudin lisäksi myös muissa lymfooman muodoissa, myelomatoosissa, gastrointestinaalituumoreissa sekä munuais-, kives-, munasarja-, kohdunkaula- ja rintasyövässä. 4.2 Annostus ja antotapa Lomustine "medac" annetaan suun kautta. Pelkkää Lomustine "medac"-hoitoa saavilla potilailla, joiden luuydin toimii normaalisti, annossuositus on 120-130mg/m 2 kertaannoksena 6-8 viikon välein. Annosta pienennetään jos: 1) Lomustine "medac" annetaan yhdessä muiden luuydindepressiota aiheuttavien aineiden kanssa. 2) Potilaalla on leukopenia (alle 3.000 kpl/mm 3 ) tai trombosytopenia (alle 75.000 kpl/mm 3 ). SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 1 (7)
Luuydindepressio Lomustine "medac"-hoidon jälkeen kestää kauemmin kuin käytettäessä typpisinappikaasuja, ja leukosyytti- ja trombosyyttiarvot saattavat nousta vasta aikaisintaan kuuden viikon kuluttua. Jos veriarvot ovat laskeneet yllämainittujen arvojen alapuolelle, leukosyyttien on noustava tasolle 4.000 kpl/mm 3 ja trombosyyttien tasolle 100.000 kpl/mm 3 ennen uuden Lomustine "medac" annoksen antamista. Käyttö lapsilla Neoplastisista sairauksista kärsivillä lapsilla Lomustine "medac"-hoitoa pitäisi toistaiseksi antaa vain erikoisklinikoilla ja poikkeustapauksissa silloin, kun on kysymys muusta kuin aivotuumorista. Lapsilla annostus tapahtuu ruumiin pintaalan mukaan (120-130 mg/m 2 6-8 viikon välein) samoin perustein kuin aikuisilla. 4.3 Vasta-aiheet 1. Aikaisemmin todettu yliherkkyys nitrosoureoille 2. Aikaisemman nitrosoureahoidon tehottomuus 3. Vaikea luuydindepressio 4. Voimakkaasti rajoittunut munuaistoiminta. 5. Valmisteen vehnätärkkelyspitoisuuden vuoksi on keliakia-potilaiden kohdalla punnittava hyödyt ja riskit perusteellisesti. 6. Raskaus 7. Lomustiini erittyy äidinmaitoon. Hoidon aikana ei saa imettää. 8. Lomustin voi vaikuttaa perimää vaurioittavasti. Siksi on suositeltavaa että miehet ja naiset joita hoidetaan Lomustinilla käyttävät raskauden ehkäisyä hoidon ajan ja sen jälkeen 6 kuukautta. Peruuttamattoman hedelmättömyyden mahdollisuuden vuoksi miesten tulisi ennen Lomustin-hoidon alkua voida harkita siemennesteen säilöntää. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lomustine "medac"-hoitoa saavien potilaiden on oltava syövän hoitoon erikoistuneiden lääkärien valvonnassa. Veriarvot on määritettävä ennen hoidon aloittamista sekä tasaisin väliajoin (mieluiten viikottain) hoidon aikana. Hoitoa ja annostusta seurataan pääasiallisesti hemoglobiini-, leukosyytti- ja trombosyyttiarvojen perusteella. Myös maksan toimintakokeet on tehtävä säännöllisesti. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lomustin medac käytettynä yhdessä teofylliinin tai H 2 -antihistamiinin Cimetidinin kanssa voi aiheuttaa luuytimen toksisuutta. Ristiresistanssi muiden nitrosoureoiden kanssa on yleistä, mutta ristiresistanssi konventionaalisten alkyloivien aineiden kanssa on harvinaista. Esihoito fenobarbitaalilla voi johtaa Lomustine medac -hoidon alentuneeseen tuumorinvastaiseen tehoon, koska mikrosomaalien maksaentsyymien induktio nopeuttaa sen eliminoitumista. SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 2 (7)
4.6 Raskaus ja imetys Lomustiini on kontraindisoitu raskauden aikana sekä imettävillä äideillä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lomustine medac -kapselit voivat esim. pahoinvoinnin tai oksentelun vuoksi alentaa kykyä osallistua liikenteeseen tai käyttää koneita. 4.8 Haittavaikutukset Haittavaikutukset on luokiteltu esiintyvyyden mukaan seuraavasti: Hyvin yleinen (>1/10) Yleinen (>1/100, <1/10) Melko harvinainen (>1/1000, <1/100) Harvinainen (>1/10 000, <1/1000 Erittäin harvinainen (<1/10000), mukaan lukien yksittäiset raportit Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Hermoston häiriöt Silmäsairaudet Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Ruoansulatuskanavanhäiriot Maksa- ja sappihäiriöt Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Munuais- ja virtsatiehäiriöt Hyvin yleinen: myelosuppressio, trombosytopenia, leukopenia Melko harvinainen: apatia, orientaatiohäiriö, ataksia, änkytys samanaikaisen sädehoidon kanssa palautumaton näköhermon vaurioituminen ja sokeutuminen Harvinainen: interstitiaalinen keuhkokuume, keuhkofibroosi Hyvin yleinen: pahoinvointi, oksennus, ruokahaluttomuus Harvinainen: ripuli, stomatiitti Yleinen: lievä maksan toiminnan häiriö Melko harvinainen: maksaentsyymien nousu (ASAT, ALAT, LD, alkalinen fosfataasi kolestaattinen keltaisuus alopesia munuaisten vaurioituminen, munuaisten toiminnan lakkaaminen SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 3 (7)
Veren ja imunestejärjestelmän häiriöt Pääasiallinen haittavaikutus on luuydintoksisuus, joka on luonteeltaan viivästynyt tai pitkittynyt. Trombosytopenia ilmaantuu noin 4 viikon kuluttua Lomustine "medac"- annoksesta ja trombosyyttiarvot säilyvät noin 1-2 viikkoa tasolla 80.000-100.000 kpl/mm 3. Leukopenia ilmaantuu kuuden viikon kuluttua annostelusta ja arvot ovat 1-2 viikkoa tasolla 4.000-5.000 kpl/mm 3. Hematologinen toksisuus voi olla kumuloituvaa ja johtaa asteittain yhä matalampiin leukosyytti- ja trombosyyttiarvoihin hoidon edetessä. Hermoston häiriöt Satunnaisesti voi ilmetä myös lieviä neurologisia häiriöitä kuten apatiaa, orientaatiohäiriöitä, ataksiaa tai änkytystä. Silmäsairaudet Yksittäisissä tapauksissa on Lomustine medac -hoito samanaikaisesti matalaannoksisen sädehoidon kanssa johtanut näköhermon lopulliseen vaurioitumiseen ja täydelliseen sokeuteen. Hengityselin-, rintakehä- ja välikarsinahäiriöt Harvinaisissa tapauksissa on todettu interstitiaalista keuhkokuumetta tai keuhkofibroosia. Ruoansulatuskanavanhäiriot Pahoinvointi ja oksennus alkavat yleensä 4-6 tunnin kuluttua Lomustine "medac"- annoksesta ja niitä esiintyy 24-28 tunnin ajan. Tämän jälkeen esiintyy ruokahaluttomuutta 2-3 päivän ajan. Gastrointestinaalista siedettävyyttä voidaan kuitenkin parantaa antamalla profylaktisesti pahoinvointia estäviä aineita (esim. Primperan tai klooripromatsiini). Harvinaisissa tapauksissa potilailla voi myös esiintyä stomatiittia tai ripulia. Maksa- ja sappihäiriöt Maksan toiminnan häiriöitä on havaittu usein. Tavallisesti kyseessä ovat lievät häiriöt. Yksittäistapauksissa on todettu kolestaattista keltaisuutta. Ohimenevää maksaentsyymien (ASAT, ALAT, LD, alkaalinen fosfataasi) nousua voi myös esiintyä. Ihon ja ihonalaiskerrosten häiriöt Yksittäistapauksissa voi ilmetä hiusten lähtöä. Munuais- ja virtsatiehäiriöt Pitkään jatkuvan Lomustine medac -hoidon aikana voi maksimaalisen kumulatiivisen yhteisannoksen (1000 mg lomustiinia / m² ruumiin pinta) ylittäminen johtaa yksittäistapauksissa munuaisten vaurioitumiseen aina munuaistoiminnan lakkaamiseen asti. 4.9 Yliannostus Oireet Lomustine "medac" valmisteen yliannostus aiheuttanee luuydintoksisuutta, hematologista toksisuutta, pahoinvointia ja oksentelua. Ensiapu Yliannostus tulee hoitaa välittömästi mahahuuhtelulla. SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 4 (7)
Vastalääke Lomustine "medac":n yliannostukselle ei ole erityistä vastalääkettä. Hoidon pitäisi olla oireenmukaista tukihoitoa. Asianmukaisia verituotteita pitäisi antaa kliinisen tarpeen mukaan. 5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Nitrosoureat, ATC-koodi: L 01 AD 02 Vaikutusmekanismin katsotaan perustuvan osaksi alkyloivaan vaikutukseen ja osaksi muiden elintärkeiden entsyymiprosessien estoon. Ristiresistenssiä muiden nitrosoureoiden kanssa esiintyy usein, mutta tavanomaisten alkyloivien aneiden kanssa harvoin. 5.2 Farmakokinetiikka Lomustiini suun kautta annosteltuna imeytyy nopeasti ja metaboloituu nopeasti. Kloroetyyli-ryhmän väheneminen plasmassa tapahtuu yksivaiheisesti puolittumisajan ollessa 72 tuntia. Sykloheksyyli-jäännös vähenee kaksivaiheisesti siten että t ½ α on neljä tuntia ja t ½ β on 50 tuntia. Suun kautta annosteltuna radioaktiivisesti merkitty lomustiini läpäisee veriaivoesteen. Noin 15-30 % plasmassa mitatusta radioaktiivisuudesta on osoitettavissa aivoselkäydinnesteessä. Kohonneita lomustiinipitoisuuksia on löydetty sappinesteestä, maksasta, keuhkoista ja munuaisista. Hajoamistuotteiden erittyminen tapahtuu suurimmaksi osaksi munuaisten kautta. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Äkillinen ja pitkäaikainen toksisuus Lomustiinin ei ole todettu aiheuttaneen lisääntynyttä toksisuutta eläinkokeissa, eikä sitä ole kliinisestikään havaittu. Lisääntymistoksisuus Eläinkokeissa lomustiinin on todettu olevan embryotoksinen ja teratogeeninen. Se vaikuttaa koiraseläinten fertiliteettiin negatiivisesti annoksilla, jotka vastaavat ihmisille terapeuttisia annoksia. Mutageenisuus ja kanserogeenisuus Lomustiini on mahdollisesti mutageeninen. Pitkäkestoisissa kokeissa rotilla ja hiirillä tiedetään lomustiinin aiheuttaneen kanserogeenisuutta. SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 5 (7)
6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Kapselin sisältö: Lactosum monohydricum Triciti amylum Talcum Magnesii stearas Kapselin kuori: Indigocarminum E132 Titanii dioxidum E171 Gelatina 6.2 Yhteensopimattomuudet./. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko PP-purkki, PE-korkki, 20 kapselia 6.6 Käyttö- ja käsittely (- sekä hävittämis) ohjeet Ei erityisohjeita 7 MYYNTILUVAN HALTIJA medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Fehlandtstraße 3 D-20354 Hamburg Germany 8 MYYNTILUVAN NUMERO 7599 SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 6 (7)
9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ / UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 05.07.1978 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ SPC (FI) Lomustine medac, Date of latest Revision: 12.06.2006 page 7 (7)