LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 100 mg tabletti Trovafloksasiini (mesylaattina) 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Jokainen tabletti sisältää 123,2 mg trovafloksasiinimesylaattia, joka vastaa 100 mg trovafloksasiinia. 3. LÄÄKEMUOTO 100 mg:n tabletit ovat sinisiä, pyöreitä ja kalvopäällystettyjä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot Trovafloksasiini on synteettinen laajakirjoinen kinoloniantibiootti, jonka käyttöalueita ovat seuraavat infektiot aikuisilla: pneumonia: Avohoitopneumonia ja sairaalapneumonia (lievä, keskivaikea ja vaikea) Huom: Trovafloksasiinin tehoa erittäin vaikeissa sairaalapneumonioissa ja erityisesti infektioissa, jotka ovat trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamia ei ole varmistettu. Ks. myös kohta 4.2. kroonisen bronkiitin akuutti paheneminen akuutti sinuiitti komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset munanjohtimen tulehdus komplisoitumaton gonokokkaalinen virtsaputkitulehdus ja kohdunkaulan tulehdus klamydian aiheuttama kohdunkaulan tulehdus komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot Antibioottien käytössä tulee pyrkiä noudattamaan virallista hoitosuositusta. 4.2. Annostus ja antotapa Aikuiset Seuraavassa taulukossa annetaan yksityiskohtaista tietoa suositellusta annostuksesta lääkkeen eri käyttöalueissa. Kun hoito on aloitettu valmisteen laskimonsisäisesti annettavalla lääkemuodolla, potilas voi kliinisen tilanteen niin salliessa siirtyä suun kautta annettaviin tabletteihin, joita annetaan 200 mg kerran päivässä. 2
Infektio avohoitopneumonia sairaalapneumonia kroonisen bronkiitin akuutti paheneminen akuutti sinuiitti komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset munanjohtimen tulehdus komplisoitumaton gonokokkaalinen virtsaputkitulehdus ja kohdunkaulan tulehdus klamydian aiheuttama kohdunkaulan tulehdus komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot, Annos (kerran päivässä) ja antotapa 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. hoidettaessa lieviä tai keskivaikeita infektioita. Vaikeissa infektioissa 300 mg:n aloitusannos i.v. voi olla tarpeen. 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. 200 mg p.o. 5 päivää 200 mg p.o. 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. 200 mg p.o. 100 mg p.o. 1 päivä 200 mg p.o. 5 päivää 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. Hoitoaika on tavallisesti 7-14 päivää riippuen tulehduksen vaikeudesta ellei ylläolevassa taulukossa ole toisin mainittu. Trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamat infektiot saattavat vaatia yhdistelmähoitoa. Lapset: Trovafloksasiinin käyttöä lapsille tai kasvuikäisille nuorille ei suositella (ks. Kohta 4.3). Trovafloksasiinin kuten muidenkin samaan ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on todettu suurina annoksina aiheuttaneen nivelvaurioita ja rustodysplasiaa kasvuikäisillä eläimillä (ks. kohta 5.3.). Vanhukset: Annostus vanhuksilla on sama kuin nuoremmilla potilailla. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Annostukseen ei tarvitse tehdä muutoksia. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A) sairastavien potilaiden annostukseen tai hoitoaikaan ei tarvitse tehdä muutoksia. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavia hoidettaessa on huomioitava trovafloksasiinin vähentyneestä eliminaatiosta aiheutuva mahdollinen lääkeaineen pitoisuuspinta-alan (AUC) kasvu. Farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavista potilaista ei ole saatavilla (ks. Kohta 4.3). Antotapa: tabletit otetaan suun kautta. Tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai erikseen. Murskatut tabletit voidaan antaa nenämahaletkun kautta, mutta on huolehdittava siitä, että lääke menee mahalaukkuun eikä pohjukaissuoleen (ks. kohta 5.2). 4.3. Kontraindikaatiot Yliherkkyys alatrofloksasiinille/trovafloksasiinille tai muille kinoloneille tai lähisukuisille yhdisteille. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Käyttö lapsipotilailla kunnes kasvuikä on ohi 3
Fluorokinolonihoidon aiheuttama jännesairaus aiemmin. Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puute. 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Trovafloksasiinia kuten muitakin kinoloneja on käytettävä varoen potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan mielenterveydellisiä - tai keskushermostosairauksia, esim. epilepsia tai muita mielenterveydellisille sairauksille tai kouristuskohtauksille altistavia tekijöitä. Kliinisissä tutkimuksissa huimaus tai heikotuksen tunne (tavallisesti lievää, ohimenevää ja häviää hoidon jatkuessa) oli yleisimmin havaittu haittavaikutus. Naisilla näitä haittavaikutuksia todettiin useammin kuin miehillä. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee tuntea lääkkeen käytön vaikutukset itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7). Kuten muillakin kinoloneilla hoidettavien myös trovafloksasiinia saavien potilaiden on syytä välttää pitkäaikaista altistumista voimakkaalle auringonvalolle tai ultraviolettisäteilylle. Antibakteeristen kinolonien käytön yhteydessä esiintyy jännetulehduksia ja/tai jännerepeytymiä (erityisesti akillesjänteessä). Tällaisia reaktioita on havaittu erityisesti iäkkäämmillä ja kortikosteroideja saavilla potilailla. Heti kivun tai tulehduksen ensioireiden ilmetessä tulee potilaan lopettaa trovafloksasiinihoito ja pitää kyseinen jäsen levossa. Jos oireet liittyvät akillesjänteeseen, tulee varmistaa, ettei kumpikin jänne repeydy (ts. molemmat tuetaan sopivalla siteellä tai kantatuella). Kuten muidenkin laajakirjoisten antibakteeristen lääkkeiden käytön yhteydessä myös trovafloksasiinia saavilla potilailla on raportoitu harvoja tapauksia pseudomembranoottista koliittia. Tämä mahdollisuus on tärkeää ottaa huomioon potilailla, joilla esiintyy ripulia kaikkien mikrobilääkkeiden käytön yhteydessä. Trovafloksasiinin käyttöä granulosytopeenisillä potilailla ei ole tutkittu. Tämä tulisi huomioida, kun sen käyttöä harkitaan näiden potilaiden hoitoon. Trovafloksasiinin turvallisuus perustuu suositeltuihin annostusohjeisiin. Pitkittynyt käyttö tai hoito suuremmilla annoksilla voi aiheuttaa enemmän haittavaikutuksia. Vertailevassa tutkimuksessa, jossa trovafloksasiinia annettiin oraalisesti 28 päivän ajan havaittiin trovafloksasiini-ryhmässä enemmän maksaentsyymiarvojen nousuja. Kun lääkitys lopetettiin nämä poikkeavuudet palautuivat enimmäkseen normaaleiksi 10 viikkoa kestäneen seurannan aikana. 4.5. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Seuraavien lääkkeiden kanssa ei ole havaittu merkittäviä interaktioita: teofylliini, varfariini, digoksiini, omepratsoli, simetidiini ja syklosporiini. Ruoka ei vaikuta trovafloksasiinin imeytymiseen. Seuraavat lääkkeet saattavat vaikuttaa trovafloksasiinin imeytymiseen: Antasidit,: Samanaikainen antasidien, erityisesti alumiinia ja magnesiumia sisältävien valmisteiden nauttiminen vähentää trovafloksasiinin imeytymistä. Edellä mainittujen lääkkeiden ja trovafloksasiinin ottamisen välillä tulee olla vähintään neljä tuntia. Sukralfaatti: Trovafloksasiinin ja sukralfaatin samanaikainen oraalinen nauttiminen vähentää trovafloksasiinin imeytymistä. Näiden lääkkeiden ottamisen välillä tulisi olla ainakin kaksi tuntia. Rautasuoloja sisältävät valmisteet: Suun kautta nautitun trovafloksasiinin ja rautasuoloja sisältävien valmisteiden samanaikainen ottaminen vähentää 4
trovafloksasiinin imeytymistä (mm. kelaation vuoksi). Rautasuoloja sisältävät lääkkeet tulisi sen vuoksi ottaa aikaisintaan kahden tunnin kuluttua trovafloksasiinin ottamisen jälkeen. Morfiini: Morfiinin antaminen samanaikaisesti trovafloksasiinin kanssa vähentää trovafloksasiinin hyötyosuutta. Trovafloksasiinin ei ole todettu vaikuttavan morfiinin ja sen metaboliitin farmakokinetiikkaan. Morfiinia tai muita opiaatteja käyttävillä potilailla tulee näiden lääkkeiden ja trovafloksasiinin annostelun välillä olla vähintään kaksi tuntia. 4.6. Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Trovafloksasiini on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Trovafloksasiini erittyy äidinmaitoon ja käyttö imettäville äideille on kontraindisoitu Trovafloksasiinin turvallisuutta ihmisellä raskauden aikana ei ole selvitetty. Fetotoksisuus (kuten lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli eläinkokeissa ilmeistä. Eläinkokeissa on havaittu poikasten kallon, selkärangan ja rintakehän luuston epämuodostumia sisältäen joidenkin nikamien ja kylkiluiden yhteensulautumista ja puuttumista. Muiden kinolonien on raportoitu vaikuttavan kallon, selkärangan ja rintakehän luustoon (ks. kohta 5.3). 4.7. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Trovafloksasiini saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia kuten huimausta tai heikotuksen tunnetta (tavallisesti lievää ja ohimenevää, joka häviää hoitoa jatkettaessa). Kliinisissä tutkimuksissa näitä haittavaikutuksia havaittiin useammin naispotilailla. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee olla tietoinen lääkkeen käytön vaikutuksista itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita. 4.8. Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on todettu seuraavia haittavaikutuksia, joiden yhteys trovafloksasiiniin on mahdollinen, todennäköinen tai tuntematon: HERMOSTO: huimaus (tai heikotuksen tunne), päänsärky, tuntohäiriöt, vapina, kiertohuimaus, ihon punoitus. GASTROINTESTINAALISET: pahoinvointi, ripuli ja oksentelu, vatsakivut, ummetus, dyspepsia, ilmavaivat ja gastriitti sekä pseudomembranoottista koliittia harvoin. YLEISIÄ: voimattomuus, väsymys. MUSKULOSKELETAALISIA: jännetulehdus. PSYKIATRISIA: ruokahaluttomuus, levottomuus, unettomuus, uneliaisuus, sekavuus. IHO: kutina, ihottuma, nokkosihottuma, valoherkkyys. AISTIT: silmäsärky, valonarkuus, näköhäiriöt, makuaistin muutokset POIKKEAVUUDET LABORATORIOARVOISSA: ohimenevä, oireeton maksan transaminaasiarvojen nousu (ks.varoitukset kohdasta 4.4). 4.9 Yliannostus Yliannostusta koskevat tiedot ovat vähäisiä. Terveille vapaaehtoisille on annettu 1000 mg:n kerta-annoksia ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Mahahuuhtelu voi olla tarpeen tehtynä pian suun kautta tapahtuneen yliannostuksen jälkeen. Trovafloksasiini ei poistu tehokkaasti dialyysissä. Potilasta tulee tarkkailla huolellisesti. Annettava hoito on oireidenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. 5
5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: mikrobilääke: fluorokinoloni ATC-koodi: J01MA Vaikutustapa: Trovafloksasiini tehoaa sekä in vitro että kliinisesti suureen joukkoon gramnegatiivisia ja grampositiivisia bakteereja, aerobisiin ja anaerobisiin sekä atyyppisiin organismeihin pitoisuuksilla, jotka saavutetaan seerumissa suositetuilla annoksilla. Vaikutusmekanismi perustuu sen kykyyn häiritä bakteeri-dna:n replikaatiota, transkriptiota ja korjausta estämällä DNA-gyraasi-entsyymin toimintaa. Lisäksi se häiritsee bakteerikromosomin jakaantumista estämällä topoisomeraasi IV-entsyymiä. Pienin bakterisidinen pitoisuus (MBC) on yleensä samaa kertaluokkaa kuin pienin kasvua estävä pitoisuus (MIC) ja MBC:MIC suhde on tavallisesti pienempi kuin 2. In vitro-tutkimukset osoittavat, että käytettäessä trovafloksasiinia yhdessä muiden mikrobilääkkeiden kuten beetalaktaamien, aminoglykosidien, klindamysiinin, vankomysiinin ja metronidatsolin kanssa aineiden vaikutus on additiivinen. Trovafloksasiinilla ja betalaktaameilla (keftatsidiimi, ampisilliini/sulbaktaami ja imipeneemi), gentamysiinilla tai amikasiinilla on raportoitu olevan synergistisiä vaikutuksia ainoastaan muutamiin enterokokkikantoihin ja Pseudomonas Aeruginosa- sekä Stenotrophomonas maltophiliabakteereihin. Vaikutus ihmisen suolistoflooraan: Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa farmakodynaamisessa tutkimuksessa trovafloksasiinilla annettuna useina annoksina (200 mg/vrk) 10 päivän ajan ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta suolistoflooraan.terapeuttisilla trovafloksasiiniannoksilla hoidetuilla potilailla on kuitenkin raportoitu pseudomembranoottista koliittia, tosin harvoin. Herkkyys: Seuraavassa alustava MIC-luokitus, jossa on eroteltu herkät, vähemmän herkät ja resistentit organismit: S=1 mg/l, R>2 mg/l Resistenssitilanne saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla, joten tieto paikallisesta tilanteesta on tarpeen, varsinkin kun hoidetaan vakavia tulehduksia. Tämä informaatio on ainoastaan ohjeellinen mikro-organismien mahdollisesta herkkyydestä trovafloksasiinille. Seuraavassa esitys tiettyjen lajien resistenssin vaihtelusta Euroopan Unionin alueella: 6
Luokka Herkät lajit Grampositiiviset aerobit: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Metisilliiniherkkä Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti 15-40 % 15-40 % Gramnegatiiviset aerobit: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 0-20 % 0-20 % 0-15 % 10-65 % Anaerobit: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium-lajit* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger 7
Luokka Peptococcus lajit Peptostreptococcus lajit* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti Muut mikrobit: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureoplasma urealyticum Vähemmän herkät lajit (in-vitro): Grampositiiviset aerobit: Staphylococcus epidermidis*, myös metisilliiniresistentti Gramnegatiiviset aerobit: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40 % Anaerobit: Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentit lajit: Grampositiiviset aerobit: Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus Gramnegatiiviset lajit: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia Muut mikro-organismit: Mycobacterim tuberculosis Mycobacterium avium-ryhmän mikrobit * Kliininen teho on osoitettu herkille isolaateille hyväksytyissä kliinisissä indikaatioissa. Resistenssi In vitro tutkimukset osoittavat trovafloksasiiniresistenssin kehittyvän hitaasti useiden mutaatioiden kautta. Resistenssin ilmenemistiheys in vitro on yleensä 1x10-7 -1x10-9. Trovafloksasiinin vaikutustapa poikkeaa muista mikrobilääkeryhmistä kuten penisilliineistä, kefalosporiineista, aminoglykosideista, makrolideista ja tetrasykliineistä, joten ristiresistenssiä trovafloksasiinin ja näiden aineiden välillä ei ole. Kinolonien välinen ristiresistenssi gramnegatiivisiin organismeihin on todennäköinen. Jotkut grampositiivisiset ja anaerobiset mikro-organismit, jotka ovat muille kinoloneille resistenttejä, 8
voivat olla herkkiä trovafloksasiinille. Kuten kaikkien antibioottihoitojen yhteydessä, antibakteerisen hoidon kokemusperäisen valinnan tulee perustua epidemiologisiin tietoihin mahdollisten patogeenien resistenteistä kannoista. 9
5.2. Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettuna trovafloksasiini imeytyy hyvin maha-suolikanavasta. Sen absoluuttinen hyötyosuus on noin 88%. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen. Lääkkeen pitoisuus seerumissa kasvaa suorassa suhteessa annokseen ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Huippupitoisuus oraalisessa annostuksessa saavutetaan 1-2 tunnissa. Trovafloksasiinipitoisuus saavuttaa tasapainotilan kolmanteen päiväannokseen mennessä. Suun kautta otettujen useampien annosten jälkeen pitoisuuspinta-ala (AUC) oli painosta riippumatta miehillä ja naisilla samanlai. Vaikka naisilla todetut painokorrelaatioon perustuvat huippupitoisuudet (Cmax) useampien annosten jälkeen olivatkin suurempia (jopa 21 %) kuin miehillä, ei ero ollut tilastollisesti merkitsevä. Vertauksen vuoksi Cmax kerta-annoksen jälkeen oli naisilla yleensä suurempi (jopa 41 %) kuin miehillä. Trovafloksasiinin hyötyosuus annettuna murskattuina tabletteina nenämahaletkun kautta mahalaukkuun on sama kuin oraalisesti annettuna. Enteraalisella ravintoliuoksen samanaikaisella annolla ei ole vaikutusta trovafloksasiinin imeytymiseen. Kun trovafloksasiinia annettiin murskattuina tabletteina ohutsuoleen, hyötyosuus pieneni 31% verrattuna mahalaukkuun annettuun annokseen. Pitoisuus plasmassa eri trovafloksasiiniannoksilla: Annos (mg) Antotapa Huippupitoisuus (kerta-annos) Huippupitoisuus (monta annosta) (mg/l) Minimipitoisuus (24 tuntia) (mg/l) (mg/l) 100 po 1,0 1,1 0,2 200 po 2,1 3,1 0,5 200 iv 2,7 3,1 0,6 300 iv 3,6 4,4 0,8 Jakautuminen Trovafloksasiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Koska trovafloksasiini jakautuu nopeasti kudoksiin, on sen pitoisuus useimmissa kohde-elimissä korkeampi kuin plasmassa tai seerumissa. Kudosten ja seerumin pitoisuuksien suhde vaihteli 0,5:n ja 1:n välillä suolistossa ja kohdussa. Ihossa, luustossa ja munuaisissa suhde oli 1-2. Maksan pitoisuudet olivat noin 5 kertaa suurempia kuin seerumissa havaitut. Keuhkokudoksen ja seerumin pitoisuuksien suhde oli yli 2, ja akkumuloituminen bronkoalveolaarisiin makrofageihin tuotti noin 20 kertaa suurempia pitoisuuksia seerumiin verrattuna. Elimistön nesteiden ja seerumin välisten pitoisuuksien suhde oli 0,25 selkäydinnesteessä, 0,4 peritoneaalinesteessä, 1,8 emätineritteessä ja 14,9 sapessa. Sitoutuminen plasmaproteiinehin on noin 76%. Metaboloituminen Trovafloksasiini metaboloituu konjugoitumalla. 2,5% annoksesta esiintyy seerumissa mikrobiologisesti aktiivisena N-asetyylijohdannaisena. Eliminoituminen Imeytynyt trovafloksasiini poistuu pääosin sapen kautta ja vähemmässä määrin virtsaan.noin 50% trovafloksasiiniannoksesta poistuu muttumattomana (43% ulosteiden mukana ja 6% virtsan mukana), 13% poistuu virtsan mukana glukuronidiesterinä ja 9% poistuu ulosteiden mukana N-asetyylijohdannaisena. Muita vähäisiä aineenvaihduntatuotteita (diasidi, sulfaatti, hydroksikarboksyylihappo) on löydetty sekä virtsasta että ulosteista. Usean 100 mg:n oraalisen annoksen jälkeen virtsan keskimääräinen trovafloksasiinipitoisuus oli 4,4µg/ml 0-2 tunnin aikavälillä ja 2,1µg/ml 12-24 tunnin aikavälillä. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) kasvaa terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. 10
Trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) plasmassa keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla kasvaa usean trovafloksasiiniannoksen jälkeen noin 50%; trovafloksasiinin huippupitoisuus ei kuitenkaan muutu. Trovafloksasiinin farmakokinetiikasta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla tutkimustuloksia. Munuaisten lievä tai keskivaikea vajaatoiminta ei vaikuta trovafloksasiinin farmakokinetiikkaan. Trovafloksasiinin pitoisuudet seerumissa eivät ole merkittävästi erilaisia potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <20 ml/min). Hemodialyysipotilailla maksimaaliset pitoisuudet plasmassa olivat alhaisempia, mutta pitoisuuspinta-ala (AUC) oli verrattavissa terveiden vapaaehtoisten vastaaviin arvoihin. 5.3. Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimukset kerta-annoksella ja toistetulla annoksella: Prekliiniset löydökset viittaavat yleisiin kinolonien vaikutuksiin, kuten nivelsairauksiin, testikulaariseen degeneraatioon, keskushermostovaikutuksiin ja sikiön luuston epämuodostumiin. Sen lisäksi rotilla on havaittu anemiaa. Lisääntymistutkimukset: Suun kautta otettuna trovafloksasiiinilla ei ole todettu olevan teratogeenisia vaikutuksia kun sitä annettiin rotille 75mg/kg ja kaneille 45 mg/kg. Annettaessa alatrofloksasiinia laskimonsisäisessti todettiin sikiöissä korkeammat trovafloksasiinipitoisuudet kuin emossa. Rotilla ja kaneilla on laskimonsisäisten annosten 20 ja 50 mg/kg/päivä todettu aiheuttavan luuston epämuodostusta. Nämä havainnot vastaavat kinolonien tunnettuja vaikutuksia luuston kehitykseen (ks. kohta 4.6). Fetotoksisuus (esim. lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli ilmeinen ennen syntymää ja sen jälkeen tehdyissä kehitystesteissä. Mutageenisuus: Neljä in vitro- ja yksi in vivo mutageenisuutta selvittävää koetta on tehty sekä trovafloksasiinilla että alatrofloksasiinilla. Tutkimuksissa ei todettu mutageenisuutta. Karsinogeenisuus: Trovafloksasiinin tai alatrofloksasiinin karsinogeenisuutta selvittäviä eläinkokeita ei ole tehty. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet mikrokiteinen selluloosa, natriumkroskarmelloosi, magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste sisältää: hypromelloosi, hydroksipropyyliselluloosa, titaanidioksidi (E171), makrogoli ja indigokarmiinialumiinivärilakka (E132). 6.2. Yhteensopimattomuus Ei tunneta. 6.3. Kestoaika 2 vuotta. 6.4. Säilytys Säilytys alle 30 C:ssa, alkuperäisessä pakkauksessaan, kosteudelta suojassa. 11
6.5. Pakkaustyypit ja pakkauskoot 1,7,30 ja 100 tabletin alumiiniläpipainopakkaus. 30 ja 100 tabletin HD polyeteenipurkki. 6.6. Käyttö-, käsittely-, ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei aiheellista. 12
7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 200 mg tabletti Trovafloksasiini (mesylaattina) 2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS Jokainen tabletti sisältää 246,3 mg trovafloksasiinimesylaattia, joka vastaa 100 mg trovafloksasiinia. 3. LÄÄKEMUOTO 200 mg:n tabletit ovat sinisiä kalvopäällysteisiä, ovaalin muotoisia tabletteja. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Terapeuttiset indikaatiot Trovafloksasiini on synteettinen laajakirjoinen kinoloniantibiootti, jonka käyttöalueita ovat seuraavat infektiot aikuisilla: pneumonia: Avohoitopneumonia ja sairaalapneumonia (lievä, keskivaikea ja vaikea) Huom: Trovafloksasiinin tehoa erittäin vaikeissa sairaalapneumonioissa ja erityisesti infektioissa, jotka ovat trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamia ei ole varmistettu. Ks. myös kohta 4.2. kroonisen bronkiitin akuutti paheneminen akuutti sinuiitti komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset munanjohtimen tulehdus komplisoitumaton gonokokkaalinen virtsaputkitulehdus ja kohdunkaulan tulehdus klamydian aiheuttama kohdunkaulan tulehdus komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot Antibioottien käytössä tulee pyrkiä noudattamaan virallista hoitosuositusta. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset Seuraavassa taulukossa annetaan yksityiskohtaista tietoa suositellusta annostuksesta lääkkeen eri käyttöalueissa. Kun hoito on aloitettu valmisteen laskimonsisäisesti annettavalla lääkemuodolla, potilas voi kliinisen tilanteen niin salliessa siirtyä suun kautta annettaviin tabletteihin, joita annetaan 200 mg kerran päivässä. 14
Infektio avohoitopneumonia sairaalapneumonia kroonisen bronkiitin akuutti paheneminen akuutti sinuiitti komplisoidut vatsansisäiset infektiot ja akuutit sisäsynnyttimien tulehdukset munanjohtimen tulehdus komplisoitumaton gonokokkaalinen virtsaputkitulehdus ja kohdunkaulan tulehdus klamydian aiheuttama kohdunkaulan tulehdus komplisoidut iho- ja pehmytkudosinfektiot, Annos (kerran päivässä) ja antotapa 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. hoidettaessa lieviä tai keskivaikeita infektioita. Vaikeissa infektioissa 300 mg:n aloitusannos i.v. voi olla tarpeen. 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. 200 mg p.o. 5 päivää 200 mg p.o. 300 mg i.v., sitten 200 mg p.o. 200 mg p.o. 100 mg p.o. 1 päivä 200 mg p.o. 5 päivää 200 mg p.o. tai i.v., sitten 200 mg p.o. Hoitoaika on tavallisesti 7-14 päivää riippuen tulehduksen vaikeudesta ellei ylläolevassa taulukossa ole toisin mainittu. Trovafloksasiinille vähemmän herkkien mikrobien kuten Pseudomonas aeruginosan aiheuttamat infektiot saattavat vaatia yhdistelmähoitoa. Lapset: Trovafloksasiinin käyttöä lapsille tai kasvuikäisille nuorille ei suositella (ks. Kohta 4.3). Trovafloksasiinin kuten muidenkin samaan ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on todettu suurina annoksina aiheuttaneen nivelvaurioita ja rustodysplasiaa kasvuikäisillä eläimillä (ks. kohta 5.3.). Vanhukset: Annostus vanhuksilla on sama kuin nuoremmilla potilailla. Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta: Annostukseen ei tarvitse tehdä muutoksia. Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta: Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A) sairastavien potilaiden annostukseen tai hoitoaikaan ei tarvitse tehdä muutoksia. Keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavia hoidettaessa on huomioitava trovafloksasiinin vähentyneestä eliminaatiosta aiheutuva mahdollinen lääkeaineen pitoisuuspinta-alan (AUC) kasvu. Farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh C) sairastavista potilaista ei ole saatavilla (ks. Kohta 4.3). Antotapa: tabletit otetaan suun kautta. Tabletit voidaan ottaa ruoan kanssa tai erikseen. Murskatut tabletit voidaan antaa nenämahaletkun kautta, mutta on huolehdittava siitä, että lääke menee mahalaukkuun eikä pohjukaissuoleen (ks. kohta 5.2). 4.3 Kontraindikaatiot Yliherkkyys alatrofloksasiinille/trovafloksasiinille tai muille kinoloneille tai lähisukuisille yhdisteille. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat Raskaus ja imetys (ks. kohta 4.6). Käyttö lapsipotilailla kunnes kasvuikä on ohi 15
Fluorokinolonihoidon aiheuttama jännesairaus aiemmin. Potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puute. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Trovafloksasiinia kuten muitakin kinoloneja on käytettävä varoen potilailla, joilla tiedetään tai epäillään olevan mielenterveydellisiä - tai keskushermostosairauksia, esim. epilepsia tai muita mielenterveydellisille sairauksille tai kouristuskohtauksille altistavia tekijöitä. Kliinisissä tutkimuksissa huimaus tai heikotuksen tunne (tavallisesti lievää, ohimenevää ja häviää hoidon jatkuessa) oli yleisimmin havaittu haittavaikutus. Naisilla näitä haittavaikutuksia todettiin useammin kuin miehillä. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee tuntea lääkkeen käytön vaikutukset itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita (ks. kohta 4.7). Kuten muillakin kinoloneilla hoidettavien myös trovafloksasiinia saavien potilaiden on syytä välttää pitkäaikaista altistumista voimakkaalle auringonvalolle tai ultraviolettisäteilylle. Antibakteeristen kinolonien käytön yhteydessä esiintyy jännetulehduksia ja/tai jännerepeytymiä (erityisesti akillesjänteessä). Tällaisia reaktioita on havaittu erityisesti iäkkäämmillä ja kortikosteroideja saavilla potilailla. Heti kivun tai tulehduksen ensioireiden ilmetessä tulee potilaan lopettaa trovafloksasiinihoito ja pitää kyseinen jäsen levossa. Jos oireet liittyvät akillesjänteeseen, tulee varmistaa, ettei kumpikin jänne repeydy (ts. molemmat tuetaan sopivalla siteellä tai kantatuella). Kuten muidenkin laajakirjoisten antibakteeristen lääkkeiden käytön yhteydessä myös trovafloksasiinia saavilla potilailla on raportoitu harvoja tapauksia pseudomembranoottista koliittia. Tämä mahdollisuus on tärkeää ottaa huomioon potilailla, joilla esiintyy ripulia kaikkien mikrobilääkkeiden käytön yhteydessä. Trovafloksasiinin käyttöä granulosytopeenisillä potilailla ei ole tutkittu. Tämä tulisi huomioida, kun sen käyttöä harkitaan näiden potilaiden hoitoon. Trovafloksasiinin turvallisuus perustuu suositeltuihin annostusohjeisiin. Pitkittynyt käyttö tai hoito suuremmilla annoksilla voi aiheuttaa enemmän haittavaikutuksia. Vertailevassa tutkimuksessa, jossa trovafloksasiinia annettiin oraalisesti 28 päivän ajan havaittiin trovafloksasiini-ryhmässä enemmän maksaentsyymiarvojen nousuja. Kun lääkitys lopetettiin nämä poikkeavuudet palautuivat enimmäkseen normaaleiksi 10 viikkoa kestäneen seurannan aikana. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Seuraavien lääkkeiden kanssa ei ole havaittu merkittäviä interaktioita: teofylliini, varfariini, digoksiini, omepratsoli, simetidiini ja syklosporiini. Ruoka ei vaikuta trovafloksasiinin imeytymiseen. Seuraavat lääkkeet saattavat vaikuttaa trovafloksasiinin imeytymiseen: Antasidit,: Samanaikainen antasidien, erityisesti alumiinia ja magnesiumia sisältävien valmisteiden nauttiminen vähentää trovafloksasiinin imeytymistä. Edellä mainittujen lääkkeiden ja trovafloksasiinin ottamisen välillä tulee olla vähintään neljä tuntia. Sukralfaatti: Trovafloksasiinin ja sukralfaatin samanaikainen oraalinen nauttiminen vähentää trovafloksasiinin imeytymistä. Näiden lääkkeiden ottamisen välillä tulisi olla ainakin kaksi tuntia. Rautasuoloja sisältävät valmisteet: Suun kautta nautitun trovafloksasiinin ja rautasuoloja sisältävien valmisteiden samanaikainen ottaminen vähentää 16
trovafloksasiinin imeytymistä (mm. kelaation vuoksi). Rautasuoloja sisältävät lääkkeet tulisi sen vuoksi ottaa aikaisintaan kahden tunnin kuluttua trovafloksasiinin ottamisen jälkeen. Morfiini: Morfiinin antaminen samanaikaisesti trovafloksasiinin kanssa vähentää trovafloksasiinin hyötyosuutta. Trovafloksasiinin ei ole todettu vaikuttavan morfiinin ja sen metaboliitin farmakokinetiikkaan. Morfiinia tai muita opiaatteja käyttävillä potilailla tulee näiden lääkkeiden ja trovafloksasiinin annostelun välillä olla vähintään kaksi tuntia. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Trovafloksasiini on kontraindisoitu raskauden aikana (ks. kohta 4.3). Trovafloksasiini erittyy äidinmaitoon ja käyttö imettäville äideille on kontraindisoitu Trovafloksasiinin turvallisuutta ihmisellä raskauden aikana ei ole selvitetty. Fetotoksisuus (kuten lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli eläinkokeissa ilmeistä. Eläinkokeissa on havaittu poikasten kallon, selkärangan ja rintakehän luuston epämuodostumia sisältäen joidenkin nikamien ja kylkiluiden yhteensulautumista ja puuttumista. Muiden kinolonien on raportoitu vaikuttavan kallon, selkärangan ja rintakehän luustoon (ks. kohta 5.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Trovafloksasiini saattaa aiheuttaa haittavaikutuksia kuten huimausta tai heikotuksen tunnetta (tavallisesti lievää ja ohimenevää, joka häviää hoitoa jatkettaessa). Kliinisissä tutkimuksissa näitä haittavaikutuksia havaittiin useammin naispotilailla. Potilaalle tulee kertoa, että tämänlaatuisia haittavaikutuksia saattaa ilmetä, ja hänen tulee olla tietoinen lääkkeen käytön vaikutuksista itseensä ennen kuin ajaa autoa tai käyttää koneita. 4.8. Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa on todettu seuraavia haittavaikutuksia, joiden yhteys trovafloksasiiniin on mahdollinen, todennäköinen tai tuntematon: HERMOSTO: huimaus (tai heikotuksen tunne), päänsärky, tuntohäiriöt, vapina, kiertohuimaus, ihon punoitus. GASTROINTESTINAALISET: pahoinvointi, ripuli ja oksentelu, vatsakivut, ummetus, dyspepsia, ilmavaivat ja gastriitti sekä pseudomembranoottista koliittia harvoin. YLEISIÄ: voimattomuus, väsymys. MUSKULOSKELETAALISIA: jännetulehdus. PSYKIATRISIA: ruokahaluttomuus, levottomuus, unettomuus, uneliaisuus, sekavuus. IHO: kutina, ihottuma, nokkosihottuma, valoherkkyys. AISTIT: silmäsärky, valonarkuus, näköhäiriöt, makuaistin muutokset POIKKEAVUUDET LABORATORIOARVOISSA: ohimenevä, oireeton maksan transaminaasiarvojen nousu (ks.varoitukset kohdasta 4.4). 4.9 Yliannostus Yliannostusta koskevat tiedot ovat vähäisiä. Terveille vapaaehtoisille on annettu 1000 mg:n kerta-annoksia ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Mahahuuhtelu voi olla tarpeen tehtynä pian suun kautta tapahtuneen yliannostuksen jälkeen. Trovafloksasiini ei poistu tehokkaasti dialyysissä. Potilasta tulee tarkkailla huolellisesti. Annettava hoito on oireidenmukaista ja elintoimintoja tukevaa. 17
5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: mikrobilääke: fluorokinoloni ATC-koodi: J01MA Vaikutustapa: Trovafloksasiini tehoaa sekä in vitro että kliinisesti suureen joukkoon gramnegatiivisia ja grampositiivisia bakteereja, aerobisiin ja anaerobisiin sekä atyyppisiin organismeihin pitoisuuksilla, jotka saavutetaan seerumissa suositetuilla annoksilla. Vaikutusmekanismi perustuu sen kykyyn häiritä bakteeri-dna:n replikaatiota, transkriptiota ja korjausta estämällä DNA-gyraasi-entsyymin toimintaa. Lisäksi se häiritsee bakteerikromosomin jakaantumista estämällä topoisomeraasi IV-entsyymiä. Pienin bakterisidinen pitoisuus (MBC) on yleensä samaa kertaluokkaa kuin pienin kasvua estävä pitoisuus (MIC) ja MBC:MIC suhde on tavallisesti pienempi kuin 2. In vitro-tutkimukset osoittavat, että käytettäessä trovafloksasiinia yhdessä muiden mikrobilääkkeiden kuten beetalaktaamien, aminoglykosidien, klindamysiinin, vankomysiinin ja metronidatsolin kanssa aineiden vaikutus on additiivinen. Trovafloksasiinilla ja betalaktaameilla (keftatsidiimi, ampisilliini/sulbaktaami ja imipeneemi), gentamysiinilla tai amikasiinilla on raportoitu olevan synergistisiä vaikutuksia ainoastaan muutamiin enterokokkikantoihin ja Pseudomonas Aeruginosa- sekä Stenotrophomonas maltophiliabakteereihin. Vaikutus ihmisen suolistoflooraan: Terveillä vapaaehtoisilla suoritetussa farmakodynaamisessa tutkimuksessa trovafloksasiinilla annettuna useina annoksina (200 mg/vrk) 10 päivän ajan ei ollut kliinisesti merkitsevää vaikutusta suolistoflooraan.terapeuttisilla trovafloksasiiniannoksilla hoidetuilla potilailla on kuitenkin raportoitu pseudomembranoottista koliittia, tosin harvoin. Herkkyys: Seuraavassa alustava MIC-luokitus, jossa on eroteltu herkät, vähemmän herkät ja resistentit organismit: S=1 mg/l, R>2 mg/l Resistenssitilanne saattaa vaihdella maantieteellisesti ja ajallisesti eri lajeilla, joten tieto paikallisesta tilanteesta on tarpeen, varsinkin kun hoidetaan vakavia tulehduksia. Tämä informaatio on ainoastaan ohjeellinen mikro-organismien mahdollisesta herkkyydestä trovafloksasiinille. Seuraavassa esitys tiettyjen lajien resistenssin vaihtelusta Euroopan Unionin alueella: 18
Luokka Herkät lajit Grampositiiviset aerobit: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Metisilliiniherkkä Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti 15-40 % 15-40 % Gramnegatiiviset aerobit: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens 0-20 % 0-20 % 0-15 % 10-65 % Anaerobit: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium-lajit* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum Fusobacterium necroforum Peptococcus niger 19
Luokka Peptococcus lajit Peptostreptococcus lajit* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes Resistenssin tiedetään Euroopassa vaihtelevan seuraavasti Muut mikrobit: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureoplasma urealyticum Vähemmän herkät lajit (in-vitro): Grampositiiviset aerobit: Staphylococcus epidermidis*, myös metisilliiniresistentti Gramnegatiiviset aerobit: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* 10-40 % Anaerobit: Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica Resistentit lajit: Grampositiiviset aerobit: Alcaligenes xylosoxidans spp. denitrificans Metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus Gramnegatiiviset lajit: Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacia Muut mikro-organismit: Mycobacterim tuberculosis Mycobacterium avium-ryhmän mikrobit * Kliininen teho on osoitettu herkille isolaateille hyväksytyissä kliinisissä indikaatioissa. Resistenssi In vitro tutkimukset osoittavat trovafloksasiiniresistenssin kehittyvän hitaasti useiden mutaatioiden kautta. Resistenssin ilmenemistiheys in vitro on yleensä 1x10-7 -1x10-9. Trovafloksasiinin vaikutustapa poikkeaa muista mikrobilääkeryhmistä kuten penisilliineistä, kefalosporiineista, aminoglykosideista, makrolideista ja tetrasykliineistä, joten ristiresistenssiä trovafloksasiinin ja näiden aineiden välillä ei ole. Kinolonien välinen ristiresistenssi gramnegatiivisiin organismeihin on todennäköinen. Jotkut grampositiivisiset ja anaerobiset mikro-organismit, jotka ovat muille kinoloneille resistenttejä, 20
voivat olla herkkiä trovafloksasiinille. Kuten kaikkien antibioottihoitojen yhteydessä, antibakteerisen hoidon kokemusperäisen valinnan tulee perustua epidemiologisiin tietoihin mahdollisten patogeenien resistenteistä kannoista. 21
5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta annettuna trovafloksasiini imeytyy hyvin maha-suolikanavasta. Sen absoluuttinen hyötyosuus on noin 88%. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen. Lääkkeen pitoisuus seerumissa kasvaa suorassa suhteessa annokseen ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 11 tuntia. Huippupitoisuus oraalisessa annostuksessa saavutetaan 1-2 tunnissa. Trovafloksasiinipitoisuus saavuttaa tasapainotilan kolmanteen päiväannokseen mennessä. Suun kautta otettujen useampien annosten jälkeen pitoisuuspinta-ala (AUC) oli painosta riippumatta miehillä ja naisilla samanlai. Vaikka naisilla todetut painokorrelaatioon perustuvat huippupitoisuudet (Cmax) useampien annosten jälkeen olivatkin suurempia (jopa 21 %) kuin miehillä, ei ero ollut tilastollisesti merkitsevä. Vertauksen vuoksi Cmax kerta-annoksen jälkeen oli naisilla yleensä suurempi (jopa 41 %) kuin miehillä. Trovafloksasiinin hyötyosuus annettuna murskattuina tabletteina nenämahaletkun kautta mahalaukkuun on sama kuin oraalisesti annettuna. Enteraalisella ravintoliuoksen samanaikaisella annolla ei ole vaikutusta trovafloksasiinin imeytymiseen. Kun trovafloksasiinia annettiin murskattuina tabletteina ohutsuoleen, hyötyosuus pieneni 31% verrattuna mahalaukkuun annettuun annokseen. Pitoisuus plasmassa eri trovafloksasiiniannoksilla: Annos (mg) Antotapa Huippupitoisuus (kerta-annos) Huippupitoisuus (monta annosta) (mg/l) Minimipitoisuus (24 tuntia) (mg/l) (mg/l) 100 po 1,0 1,1 0,2 200 po 2,1 3,1 0,5 200 iv 2,7 3,1 0,6 300 iv 3,6 4,4 0,8 Jakautuminen Trovafloksasiini jakautuu laajalti koko elimistöön. Koska trovafloksasiini jakautuu nopeasti kudoksiin, on sen pitoisuus useimmissa kohde-elimissä korkeampi kuin plasmassa tai seerumissa. Kudosten ja seerumin pitoisuuksien suhde vaihteli 0,5:n ja 1:n välillä suolistossa ja kohdussa. Ihossa, luustossa ja munuaisissa suhde oli 1-2. Maksan pitoisuudet olivat noin 5 kertaa suurempia kuin seerumissa havaitut. Keuhkokudoksen ja seerumin pitoisuuksien suhde oli yli 2, ja akkumuloituminen bronkoalveolaarisiin makrofageihin tuotti noin 20 kertaa suurempia pitoisuuksia seerumiin verrattuna. Elimistön nesteiden ja seerumin välisten pitoisuuksien suhde oli 0,25 selkäydinnesteessä, 0,4 peritoneaalinesteessä, 1,8 emätineritteessä ja 14,9 sapessa. Sitoutuminen plasmaproteiinehin on noin 76%. Metaboloituminen Trovafloksasiini metaboloituu konjugoitumalla. 2,5% annoksesta esiintyy seerumissa mikrobiologisesti aktiivisena N-asetyylijohdannaisena. Eliminoituminen Imeytynyt trovafloksasiini poistuu pääosin sapen kautta ja vähemmässä määrin virtsaan.noin 50% trovafloksasiiniannoksesta poistuu muttumattomana (43% ulosteiden mukana ja 6% virtsan mukana), 13% poistuu virtsan mukana glukuronidiesterinä ja 9% poistuu ulosteiden mukana N-asetyylijohdannaisena. Muita vähäisiä aineenvaihduntatuotteita (diasidi, sulfaatti, hydroksikarboksyylihappo) on löydetty sekä virtsasta että ulosteista. Usean 100 mg:n oraalisen annoksen jälkeen virtsan keskimääräinen trovafloksasiinipitoisuus oli 4,4µg/ml 0-2 tunnin aikavälillä ja 2,1µg/ml 12-24 tunnin aikavälillä. Lievää tai keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) kasvaa terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna. 22
Trovafloksasiinin pitoisuuspinta-ala (AUC) plasmassa keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla kasvaa usean trovafloksasiiniannoksen jälkeen noin 50%; trovafloksasiinin huippupitoisuus ei kuitenkaan muutu. Trovafloksasiinin farmakokinetiikasta potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, ei ole saatavilla tutkimustuloksia. Munuaisten lievä tai keskivaikea vajaatoiminta ei vaikuta trovafloksasiinin farmakokinetiikkaan. Trovafloksasiinin pitoisuudet seerumissa eivät ole merkittävästi erilaisia potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma <20 ml/min). Hemodialyysipotilailla maksimaaliset pitoisuudet plasmassa olivat alhaisempia, mutta pitoisuuspinta-ala (AUC) oli verrattavissa terveiden vapaaehtoisten vastaaviin arvoihin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Tutkimukset kerta-annoksella ja toistetulla annoksella: Prekliiniset löydökset viittaavat yleisiin kinolonien vaikutuksiin, kuten nivelsairauksiin, testikulaariseen degeneraatioon, keskushermostovaikutuksiin ja sikiön luuston epämuodostumiin. Sen lisäksi rotilla on havaittu anemiaa. Lisääntymistutkimukset: Suun kautta otettuna trovafloksasiiinilla ei ole todettu olevan teratogeenisia vaikutuksia kun sitä annettiin rotille 75mg/kg ja kaneille 45 mg/kg. Annettaessa alatrofloksasiinia laskimonsisäisessti todettiin sikiöissä korkeammat trovafloksasiinipitoisuudet kuin emossa. Rotilla ja kaneilla on laskimonsisäisten annosten 20 ja 50 mg/kg/päivä todettu aiheuttavan luuston epämuodostusta. Nämä havainnot vastaavat kinolonien tunnettuja vaikutuksia luuston kehitykseen (ks. kohta 4.6). Fetotoksisuus (esim. lisääntynyt kuolleisuus ja alentunut syntymäpaino) oli ilmeinen ennen syntymää ja sen jälkeen tehdyissä kehitystesteissä. Mutageenisuus: Neljä in vitro- ja yksi in vivo mutageenisuutta selvittävää koetta on tehty sekä trovafloksasiinilla että alatrofloksasiinilla. Tutkimuksissa ei todettu mutageenisuutta. Karsinogeenisuus: Trovafloksasiinin tai alatrofloksasiinin karsinogeenisuutta selvittäviä eläinkokeita ei ole tehty. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet mikrokiteinen selluloosa, natriumkroskarmelloosi, magnesiumstearaatti. Kalvopäällyste sisältää: hypromelloosi, hydroksipropyyliselluloosa, titaanidioksidi (E171), makrogoli ja indigokarmiinialumiinivärilakka (E132). 6.2 Yhteensopimattomuus Ei tunneta. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytys alle 30 C:ssa, alkuperäisessä pakkauksessaan, kosteudelta suojassa. 23
6.5. Pakkaustyypit ja pakkauskoot 5,7,30 ja 100 tabletin alumiiniläpipainopakkaus. 30 ja 100 tabletin HD polyeteenipurkki. 6.6 Käyttö-, käsittely-, ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Ei aiheellista. 24
7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 25
LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUVAN HALTIJAT SEKÄ TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET 26
A VALMISTUSLUVAN HALTIJAT Erän vapauttamisesta vastaavat valmistajat Heinrich Mack Nachf., Heinrich-Mack-Strasse 35, 89252/7 Illertissen, Germany Valmistusluvan on 19. Heinäkuuta 1995 myöntänyt Regierung von Schwaben, D-86145 Augsburg. Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom. Valmistusluvan on 16. Elokuuta 1995 myöntänyt Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, United Kingdom. B TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Lääkemääräystä edellyttäva lääkevalmiste. 27
LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 28
A MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 29
ULKOPAKKAUS (KARTONKIPAKKAUS) Kartongin etupuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 1 kalvopäällysteinen tabletti Kartonkipakkauksen takapuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) (laatikko) 1 kalvopäällysteinen tabletti Kartonkipakkauksen 1. Sivupaneeli Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Kartonkipakkauksen 2. Sivupaneeli Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti ML numero: EU/1../.../... Kartonkipakkauksen 1. Paneelin alaosa Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 1 kalvopäällysteinen tabletti Kartonkipakkauksen 2. Paneelin alaosa Käyt. Ennen: Eränro: 30
ULKOPAKKAUS (KARTONKIPAKKAUS) Kartongin etupuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 7 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen takapuoli Myyntiluvan haltijan Logoo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) (laatikko) 7 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 1. Sivupaneeli Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Kartonkipakkauksen 2. Sivupaneeli Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti ML numero: EU/1../.../... Kartonkipakkauksen 1. Paneelin alaosa Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 7 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 2. Paneelin alaosa Käyt. Ennen: Eränro: 31
ULKOPAKKAUS (KARTONKIPAKKAUS) Kartongin etupuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg(mesylaattina) 30 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen takapuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) (laatikko) 30 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 1. Sivupaneeli Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Kartonkipakkauksen 2. Sivupaneeli Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti ML numero: EU/1../.../... Kartonkipakkauksen 1. Paneelin alaosa Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 30 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 2. Paneelin alaosa Käyt. Ennen: Eränro: 32
ULKOPAKKAUS (KARTONKIPAKKAUS) Kartongin etupuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 100 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen takapuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) (laatikko) 100 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 1. Sivupaneeli Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Kartonkipakkauksen 2. Sivupaneeli Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti ML numero: EU/1../.../... Kartonkipakkauksen 1. Paneelin alaosa Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 100 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 2. Paneelin alaosa Käyt. Ennen: Eränro: 33
LÄPIPAINOPAKKAUS Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini Käyt. Ennen: Eränro: Viivakoodi (vaihtoehtoisesti 30 & 100 tablettia) 34
PURKIN ETIKETTI Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 30 kalvopäällysteistä tablettia Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ Englanti ML numero: EU/1../.../... Käyt. Ennen: Eränro: 35
PURKIN KARTONKIPAKKAUS Kartongin etupuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 30 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen takapuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 5- kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 1. Sivupaneeli Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti ML numero: EU/1../.../... Kartonkipakkauksen 2. Sivupaneeli (laatikko) Kartonkipakkauksen 1. Paneelin alaosa Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 30 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 2. Paneelin alaosa Käyt. Ennen: Eränro: 36
PURKIN ETIKETTI Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 100 kalvopäällysteistä tablettia Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ Englanti ML numero: EU/1../.../... Käyt. Ennen: Eränro: 37
PURKIN KARTONKIPAKKAUS Kartongin etupuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg ( mesylaattina) 100 kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen takapuoli Myyntiluvan haltijan Logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 5- kalvopäällysteistä tablettia Kartonkipakkauksen 1. Sivupaneeli Reseptilääke. Suun kautta. Lue oheinen pakkausseloste ennen käyttöä. Ei lasten ulottuville. Säilytys alle 30ºC. Säilytä tabletit alkuperäisessä pakkauksessaan suojassa kosteudelta. Myyntiluvan haltija: PFIZER LIMITED Sandwich, Kent CT13 9NJ, Englanti ML numero: EU/1../.../... Kartonkipakkauksen 2. Sivupaneeli (laatikko) Kartonkipakkauksen 1. Paneelin alaosa Myyntiluvan haltijan logo 100 mg Trovafloksasiini 100 mg (mesylaattina) 100 kalvopäällystettyä tablettia Kartonkipakkauksen 2. Paneelin alaosa Käyt. Ennen: Eränro: 38