LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi ml konsentraattiliuosta sisältää 20 mg ofatumumabia. Yksi injektiopullo sisältää 100 mg ofatumumabia 5 ml:ssa. Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu hiiren solulinjassa (NS0) rekombinattitekniikalla. Apuaineet: Tämä lääkevalmiste sisältää 64,5 mg natriumia 300 mg:n annoksessa ja 430 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti) Kirkas, väritön liuos. Liuoksessa saattaa olla silmin havaittavia partikkeleita. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Arzerra on tarkoitettu kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) hoitoon potilailla, jotka ovat refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille. 4.2 Annostus ja antotapa Arzerraa tulee antaa syöpälääkkeiden antoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Täydellinen elvytysvalmius on oltava heti saatavilla. Esilääkitys Potilaille on annettava esilääkitys 30 minuuttia 2 tuntia ennen Arzerra-infuusiota seuraavan annostusohjelman mukaisesti: Infuusioiden järjestysnumero (annos) laskimoon annettava kortikosteroidiannos 1 (300 mg) 100 mg:a prednisolonia vastaava annos 2 (2000 mg) 100 mg:a prednisolonia vastaava annos 3-8 (2000 mg) 0-100 mg:a prednisolonia vastaava annos a) analgeetin annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava antihistamiinin annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos 2

annos 9 (2000 mg) 100 mg:a prednisolonia vastaava annos 1000 mg:a parasetamolia vastaava 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos annos 10-12 (2000 mg) 50-100 mg:a prednisolonia vastaava annos b) 1000 mg:a parasetamolia vastaava annos 10 mg:a setiritsiinia vastaava annos a) Jos toinen infuusio on annettu ilman vaikeita lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia, annosta voidaan pienentää lääkärin harkinnan mukaan b) Jos yhdeksäs infuusio on annettu ilman vaikeita lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia, annosta voidaan pienentää lääkärin harkinnan mukaan Annostus Suositeltu annos on 300 mg ofatumumabia ensimmäisellä infuusiokerralla ja 2000 mg seuraavilla infuusiokerroilla. Infuusiot 1-8 annetaan kerran viikossa, minkä jälkeen seuraa 4-5 viikon tauko. Tauon jälkeen infuusiot 9-12 annetaan kerran kuukaudessa (toisin sanoen neljän viikon välein). Ensimmäinen ja toinen infuusio Arzerran ensimmäinen ja toinen infuusio annetaan alkunopeudella 12 ml/tunnissa. Infuusion aikana nopeus kaksinkertaistetaan joka 30. minuutti maksiminopeuteen 200 ml/tunti asti (ks. kohta 6.6). Seuraavat infuusiot Jos toinen infuusio on annettu ilman vaikeita infusoidun lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia, loput infuusiot voidaan aloittaa nopeudella 25 ml/tunti. Infuusionopeus kaksinkertaistetaan joka 30 minuutti maksiminopeuteen 400 ml/tunti asti (ks. kohta 6.6). Annoksen sovittaminen ja hoidon uudelleen aloitus Lääkeinfuusioon liittyvät haittavaikutukset saattavat edellyttää hitaampia infuusionopeuksia. Infuusio tulee keskeyttää, jos potilaalle ilmaantuu lieviä tai kohtalaisia lääkkeen aiheuttamia haittavaikutuksia. Potilaan tilan olessa vakaa infuusio tulee aloittaa uudelleen nopeudella, joka on puolet keskeytystä edeltäneestä nopeudesta. Jos lääkkeen aiheuttama haittavaikutus johti keskeytykseen ennen kuin infuusionopeutta oli nostettu alkunopeudesta 12 ml/tunti, infuusio tulee aloittaa uudelleen nopeudella 12 ml/tunti, joka on aloitusinfuusion standardinopeus. Infuusionopeutta voidaan edelleen nostaa standardiohjelman, lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeus voidaan korkeintaan kaksinkertaistaa joka 30. minuutti). Vaikea lääkkeen aiheuttama haittavaikutus edellyttää, että infuusio keskeytetään ja aloitetaan uudestaan nopeudella 12 ml/tunti, kun potilaan tila on vakaa. Infuusionopeutta voidaan edelleen nostaa standardiohjelman, lääkärin harkinnan ja potilaan sietokyvyn mukaan (nopeus voidaan korkeintaan kaksinkertaistaa joka 30. minuutti). Lapsipotilaat Arzerraa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille, sillä turvallisuutta ja/tai tehoa koskevat tiedot ovat riittämättömät. Iäkkäät Turvallisuudessa ja tehossa ei ole havaittu merkittäviä, ikään liittyviä eroja. Olemassa olevan turvallisuutta ja tehoa koskevan tiedon mukaan annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä (ks. kohta 5.2). Munuaisten vajaatoiminta 3

Arzerralla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min) ei suositella annostuksen muuttamista (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta Arzerralla ei ole tehty muodollisia tutkimuksia maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Todennäköisesti maksan vajaatoiminta ei kuitenkaan vaadi annostuksen muuttamista (ks. kohta 5.2). Antotapa Arzerra annetaan infuusiona laskimoon. Arzerra pitää laimentaa ennen infuusiota (ks. kohta 6.6). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys ofatumumabille tai mille tahansa valmisteen apuaineelle (ks. kohta 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Infuusioon liittyvät reaktiot Ofatumumabiin on liittynyt infuusiosta johtuvia reaktioita, jotka ovat johtaneet hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen tai hoidon lopettamiseen. Esilääkitys vähentää infuusioon liittyviä reaktioita, mutta niitä voi silti esiintyä, erityisesti ensimmäisen infuusion aikana. Infuusioon liittyviä reaktioita voivat olla anafylaktoidiset tapahtumat, sydäntapahtumat, vilunväristykset/jäykkyys, yskä, sytokiinioireyhtymä, ripuli, hengenahdistus, väsymys, ihon punoitus, hypertensio, hypotensio, pahoinvointi, kipu, kuume, ihottuma ja urtikaria. Esilääkityksestä huolimatta ofatumumabilla on raportoitu vaikeita reaktioita, sytokiinioireyhtymä mukaan lukien. Vaikean infuusioon liittyvän reaktion ilmaantuessa Arzerra-infuusio on heti lopetettava ja aloitettava potilaan oireenmukainen hoito (ks. kohta 4.2). Infuusioon liittyviä reaktioita esiintyy useammin ensimmäisenä infuusiopäivänä. Reaktiot näyttävät vähentyvän seuraavilla infuusiokerroilla. Potilaat, joilla on ollut keuhkojen vajaatoiminta, saattavat saada muita useammin keuhkoihin liittyviä komplikaatioita vaikeista reaktioista ja heitä tulee seurata huolellisesti ofatumumabi-infuusion aikana. Tuumorilyysisyndrooma KLL-potilaille saattaa ilmaantua tuumorilyysisyndrooma ofatumumabihoidon aikana. Tuumorilyysisyndrooman riskitekijöitä ovat suuri kasvainsolumassa, suuri ( 25000/mm 3 ) malignien solujen määrä verenkierrossa, hypovolemia, munaisten vajaatoiminta, korkea virtsahappopitoisuus ennen hoitoa ja korkea laktaattidehydrogenaasipitoisuus. Tuumorilyysisyndrooman hoitoon kuuluvat poikkeavien elektrolyyttiarvojen korjaaminen, munuaisten toiminnan seuranta, nestetasapainon ylläpito ja tukihoito. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia Progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML) ja kuolemia on raportoitu KLL-potilailla, joille anntettiin sytotoksista lääkehoitoa, mukaan lukien ofatumumabi. PML:a on epäiltävä Arzerraa saavilla potilailla, joille ilmaantuu uusia neurologisia oireita tai jos olemassa olevat neurologiset oireet ja löydökset muuttuvat. Jos PML:a epäillään, Arzerra-hoito on lopetettava ja harkittava neurologista konsultaatiota. Immunisaatio Elävien heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden turvallisuutta ja kykyä aikaansaada primaarinen tai anamnestinen vaste potilailla, jotka saavat ofatumumabia, ei ole tutkittu. Rokotteen vaste voi olla heikompi potilailla, joiden B-solujen määrä on matala. Suurentuneen infektioriskin takia elävien heikennettyjen 4

rokotteiden antamista ofatumumabi-hoidon aikana ja sen jälkeen on vältettävä, kunnes B-solujen määrä normalisoituu. Rokotuksen hyödyt ja riskit ofatumumabi-hoidon aikana on arvioitava. Hepatiitti B Hepatiitti B-infektio, kuolemaan johtaneet infektiot mukaan lukien, voi ilmaantua ofatumumabi-hoidon aikana. Hepatiitti B-infektion reaktivaatiota, äkillinen ja voimakasoireinen hepatiitti ja kuolema mukaan lukien, on ilmennyt muilla anti-cd20 monoklonaalisilla vasta-aineilla. Potilaat, joiden hepatiitti B-infektion riski on korkea, tulee seuloa hepatiitti B-viruksen suhteen ennen Arzerra-hoidon aloittamista. Hepatiitti B- viruksen kantajia tulee seurata huolellisesti ofatumumabi-hoidon aikana aktiiviseen hepatiitti B-infektioon viittaavien kliinisten ja laboratoriolöydösten varalta. Seurantaa on jatkettava 6-12 kuukautta viimeisen Arzerra-infuusion jälkeen. Arzerra-hoito on keskeytettävä, jos potilaalle ilmaantuu viruksen aiheuttama hepatiitti ja aloitettava infektion asianmukainen hoito. Ofatumumabi-hoidon turvallisuutta ei ole riittävästi tutkittu aktiivista hepatiittia sairastavilla. Kardiovaskulaariset oireet Aikaisempi sydänsairaus edellyttää huolellista seurantaa. Arzerra-hoito on keskeytettävä, mikäli potilaalle ilmaantuu vakavia tai henkeä uhkaavia sydämen rytmihäiriöitä. Suolitukos Suolitukoksia on raportoitu potilailla, jotka saavat monoklonaalista anti-cd20 vasta-ainehoitoa, ofatumumabi mukaan lukien. Potilaat, jotka tuntevat vatsakipua, erityisesti ofatumumabi-hoidon alkuvaiheessa, tulee tutkia ja aloittaa asianmukainen hoito. Laboratoriokokeet Ofatumumabi sitoutuu kaikkiin CD-20-positiivisiin lymfosyytteihin (pahanlaatuiset ja ei-pahanlaatuiset). Siten täydellinen verenkuva ja trombosyyttien määrä on tutkittava säännöllisin väliajoin ofatumumabihoidon aikana ja useammin potilailla, joille kehittyy sytopenia. Natriumin pitoisuus Tämä lääkevalmiste sisältää 64,5 mg natriumia 300 mg:n annoksessa ja 430 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa. Tämä on otettava huomioon potilailla, joilla on suolarajoitus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Ofatumumabilla ei ole tehty muodollisia interaktiotutkimuksia, mutta kliinisesti merkittäviä interaktioita toisten lääkevalmisteiden kanssa ei ole tiedossa. Ofatumumabi saattaa heikentää elävien heikennettyjen tai inaktivoitujen rokotteiden tehoa. Näiden rokotteiden samanaikaista antoa ofatumumabin kanssa on vältettävä. Jos samanaikaista antoa ei voida välttää, rokotuksen riskit ja hyödyt ofatumumabi-hoidon aikana tulee arvioida (ks. kohta 4.4). 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Ofatumumabin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja. Vaikutuksia ihmisen raskauteen ei tunneta. Eläinkokeet eivät viittaa emoon kohdistuvaan toksisuuteen, eivätkä raskauden kulkuun tai alkion/sikiön kehitykseen kohdistuviin suoriin tai epäsuoriin haitallisiin vaikutuksiin, ofatumumabin farmakologista vaikutusta, B-solujen vähenemistä lukuun ottamatta (ks. kohta 5.3). Ofatumumabia ei pidä antaa raskauden aikana, ellei äidin saamaa hyötyä arvioida suuremmaksi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuvaa riskiä. 5

Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä ofatumumabi-hoidon aikana ja 12 kuukautta viimeisen ofatumumabi-hoidon jälkeen. Imetys Ofatumumabin turvallisuutta imetyksen aikana ihmisellä ei tunneta. Ofatumumabin erittymistä äidinmaitoon eläimillä ei ole tutkittu. Ei tiedetä, erittyykö ofatumumabi ihmisen äidinmaitoon. Ihmisen IgG:n tiedetään kuitenkin erittyvän ihmisen äidinmaitoon. Julkaistu tieto viittaa siihen, että vastasyntyneen ja imeväisen altistuminen äidinmaidolle ei johda merkittävään äidin vasta-aineiden absorptioon verenkiertoon. Imettäminen tulee lopettaa ofatumumabi-hoidon ajaksi ja imettämistä tulee vältää 12 kuukautta hoidon päättymisestä. Hedelmällisyys Ofatumumabin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Urokseen ja naaraaseen kohdistuvia hedelmällisyystutkimuksia eläimillä ei ole tehty. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia Arzerran vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Ofatumumabin farmakologisten ominaisuuksien perusteella ei oleteta, että lääke vaikuttaisi näihin toimintoihin haitallisesti. Potilaan kliininen tila ja ofatumumabin haittavaikutukset on otettava huomioon arvioitaessa potilaan kykyä suoriutua harkintaa tai motorisia tai kognitiivisia taitoja vaativista tehtävistä (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Ofatumumabin turvallisuutta on tutkittu kahdessa avoimessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen KLL. Tutkimuksessa Hx-CD20-406 potilaille (N=154) annettiin 300 mg:n alkuannos ofatumumabia, minkä jälkeen seurasi 7 kerran viikossa annettavaa 2000 mg:n infuusiota. Viiden viikon kuluttua potilaille annettiin 4 kerran kuukaudessa annettavaa 2000 mg:n infuusiota. Toinen tutkimus (Hx- CD20-402) oli annoshakututkimus, jossa potilaat jaettiin kolmeen ryhmään (3 potilasta, 3 potilasta, 27 potilasta) ja aloitusannos oli 100 mg:a, 300 mg:a tai 500 mg:a ofatumumabia. Viikkoa myöhemmin seurasi kolme kerran viikossa annettavaa 500 mg.n, 1000 mg:n tai 2000 mg:n ofatumumabi-infuusiota. Raportoidut haittavaikutukset ovat peräisin annoshakututkimuksen lopullisista tuloksista ja tutkimuksen Hx-CD20-406 suunnitellusta välianalyysistä. Haittavaikutukset on esitetty alla MedDRA-järjestelmän mukaan elinryhmittäin ja frekvensseittäin. Hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinryhmät MedDRAjärjestelmän mukaan Infektiot Hyvin yleinen Yleinen Melko harvinainen Alahengitystieinfektiot mukaan lukien keuhkokuume, ylähengitystieinfektiot Sepsis, mukaan lukien neutropeeninen sepsis ja septinen shokki, herpesviruksen aiheuttama infektio, virtsatieinfektio Veri ja imukudos Neutropenia, anemia Kuumeinen neutropenia, trombosytopenia, leukopenia Agranulosytoosi, koagulopatia, punasolujen aplasia, lymfosytopenia Immuunijärjestelmä Anafylaktoidiset reaktiot, 6

Aineenvaihdunta ja ravitsemus Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Ihottuma yliherkkyys Takykardia Hypotensio, hypertensio Bronkospasmi, hypoksia, hengenahdistus, epämiellyttävä tunne rinnassa, nieluun ja kurkunpäähän liittyvä kipu, yskä, tukkoinen nenä Ohutsuolen tukos, ripuli, pahoinvointi Urtikaria, kutina, ihon punoitus Selkäkipu Sytokiinioireyhtymä, kuume, jäykkyys, vilunväristykset, runsas hikoilu, väsymys Tuumorilyysisyndrooma Infuusion aiheuttamat reaktiot: Keskeisessä tutkimuksessa (Hx-CD20-406) infuusion aiheuttamia reaktioita esiintyi 44 %:lla potilasta ensimmäisen infuusion (300 mg) aikana ja 29 %:lla potilaista toisen infuusion aikana (2000 mg) ja harvemmin seuraavien infuusioiden aikana (Ks. kohta 4.4) Infektiot: Keskeisessä tutkimuksessa kaiken kaikkiaan 108 potilasta (70 %) sai bakteerin, viruksen tai sienen aiheuttaman infektion. Kaiken kaikkiaan 45 potilasta (29 %) sai 3. asteen infektioita, joista 19 (12 %) oli kuolemaan johtaneita. Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktorisessa ryhmässä kuolemaan johtavien infektioiden osuus oli 17 %. Neutropenia: Keskeiseen tutkimukseen osallistuneista 108 potilaasta, joilla neutrofiilien määrä oli normaali lähtötilanteessa, 45 (42 %) sai 3.asteen neutropenian ja 19 (18 %) sai 4. asteen neutropenian. Jotkut potilaat saivat 4. asteen neutropenian ( new onset neutropenia ), joka kesti > 2 viikkoa. 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia ei ole raportoitu. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: monoklonaaliset vasta-aineet, ATC-koodi: L01XC10 Tämä lääkevalmiste on saanut ns. ehdollisen myyntiluvan. Tämä tarkoittaa, että lääkevalmisteesta odotetaan uutta tietoa. Euroopan lääkevirasto (EMA) arvioi vuosittain uuden tiedon ja tarvittaessa päivittää valmisteyhteenvedon. Vaikutusmekanismi Ofatumumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine (IgG1), joka sitoutuu spesifisesti epitooppiin, joka käsittää sekä pienen että suuren solunulkoisen silmukan CD20-molekyylistä. CD20-molekyyli on solukalvon läpäisevä fosfoproteiini, jota esiintyy B-lymfosyyteissä pre-b-soluista kypsiin B-soluihin ja B- 7

solukasvaimissa. B-solukasvaimiin kuuluvat KLL, joka yleensä ilmentää vain vähän CD20-molekyyliä, ja non-hodgkinin lymfoomat, joissa > 90 % kasvaimista ilmentää suuria määriä CD20-molekyyliä. CD20- molekyyli ei irtoa solun pinnasta eikä se internalisoidu vasta-aineen sitoutuessa siihen. Oftatumumabin sitoutuminen solukalvon lähellä olevaan CD20-epitooppiin johtaa komplementtijärjestelmän aktivoitumiseen solun pinnalla, mikä puolestaan johtaa komplementista riippuvaan sytotoksisuuteen ja kasvainsolujen tuhoutumiseen. Ofatumumabin on osoitettu indusoivan myös sellaisten solujen hajoamisen, joissa on suuret määrät komplementin suojamolekyylejä. Ofatumumabin on myös osoitettu indusoivan solujen tuhoutumisen riippumatta siitä onko niiden CD20-pitoisuus suuri tai pieni, sekä indusoivan rituksimabille resistenttien solujen tuhoutumisen. Tämän lisäksi ofatumumabin sitoutuminen mahdollistaa luonnollisten tappajasolujen kerääntymisen, mistä seuraa solukuolema vasta-aineista riippuvaisen soluvälitteisen sytotoksisuuden kautta. Farmakodynaamiset vaikutukset Perifeeristen B-solujen määrä väheni ensimmäisen ofatumumabi-infuusion jälkeen potilailla, joilla oli hematologinen maligniteetti. Potilailla, joilla oli refraktorinen KLL, B-solujen määrä laski 23 % (mediaani) ensimmäisen infuusion jälkeen ja 92 % (mediaani) kahdeksannen infuusion jälkeen. Useimmilla potilailla perifeeristen B-solujen määrä pysyi alhaisena koko loppuhoidon ajan. Määrät palautuvat asteittain; B-solujen määrä oli 68 % (mediaani) lähtötilannetta alhaisempi kolmen kuukauden kuluttua ofatumumabi-hoidosta. Immunogeenisuus Terapeuttisiin proteiineihin, kuten ofatumumabiin, liittyy immunogeenisuuden mahdollisuus. Antiofatumumabi-vasta-aineiden muodostus saattaa kuitenkin olla vähäistä, koska ofatumumabi on ihmisen vasta-aine, joka laskee B-solujen määrää potilailla, joiden immuunivaste on jo KLL:n vuoksi heikentynyt. Avaintutkimuksessa Hx-CD20-406 anti-ofatumumabi-vasta-aineet tutkittiin seeruminäytteestä 154:ltä KLLpotilaalta, jotka olivat saaneet ofatumumabia. Näistä potilaista 46 sai vähintään 8 infuusiota ja heillä ofatumumabi-pitoisuudet olivat laskeneet riittävästi, jotta anti-ofatumumabi-vasta-aineet voitiin määrittää (33 potilasta sai kaikki 12 infuusiota). Kaikki näytteet olivat negatiivisia anti-ofatumumabi-vasta-aineiden suhteen. Kliiniset tutkimukset Ofatumumabin kliininen teho on osoitettu meneillään olevan tutkimuksen Hx-CD20-406 (avoin, eivertaileva monikeskustutkimus) suunnitellussa välianalyysissä. Kliininen teho on osoitettu myös loppuun suoritetussa tutkimuksessa Hx-CD20-402 (avoin, supportiivinen, annoshakututkimus, joka suoritettiin monessa keskuksessa). Hx-CD20-406 Arzerraa annettiin monoterapiana 154 KLL-potilaalle. Potilaiden mediaani-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 41 86 vuotta). Valtaosa oli miehiä (72 %) ja valkoihoisia (97 %). Potilaat olivat saaneet 5 aikaisempaa hoitoa (mediaani), mukaan lukien rituksimabi (57 %). Näistä 154 potilaasta 59 oli refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille (potilaat, jotka eivät saavuttaneet vähintään osittaista vastetta fludarabiinille tai alemtutsumabille tai potilaat, joilla tauti eteni 6 kuukauden sisällä viimeisestä fludarabiini- tai alemtutsumabiannoksesta). Lähtötilanteen sytogeneettisen tutkimuksen (FISH) tulos oli käytettävissä 151 potilaalta. Kromosomipoikkeamia todettiin 118 potilaalla; 17p deleetio oli 33 potilaalla, 11q deleetio oli 50 potilaalla, 12q trisomia oli 16 potilaalla, karyotyyppi oli normaali 30 potilaalla ja 13q deleetio oli ainoana poikkeamana 19 potilaalla. Vasteiden kokonaismäärä oli 58 % potilailla, jotka olivat refraktorisia fludarabiinille ja alemtutsumabille (ks. taulukko 1: yhteenveto tutkimuksen tehoa kuvaavista tiedoista). Aiemmin rituksimabi-hoitoa joko monoterapiana tai yhdistettynä muihin lääkeaineisiin saaneet potilaat reagoivat ofatumumabi-hoitoon yhtä usein kuin potilaat, jotka eivät aiemmin olleet saaneet rituksimabi-hoitoa. 8

Taulukko 1. Yhteenveto Arzerran aikaansaamista vasteista KLL-potilailla (Ensisijainen) päätetapahtuma 1 Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset n = 59 Vasteiden kokonaismäärä 2,3 Hoitoon reagoineet, n (%) 34 (58) 99% CI (%) 40, 74 Vaste potilailla, jotka aikaisemmin olivat saaneet rituksimabi-hoitoa Hoitoon reagoineet, n (%) 19/35 (54) 95% CI (%) 37, 71 Vaste potilailla, joilla oli kromosomipoikkeama 17p deleetio Hoitoon reagoineet, n (%) 7/17 (41) 95% CI (%) 18, 67 11q deleetio Hoitoon reagoineet, n (%) 15/24 (63) 95% CI (%) 41, 81 Kokonaiselossaoloaika (mediaani) Kuukausia 13,7 95% CI 9,4, ei arvioitavissa Taudin etenemisestä vapaa aika Kuukausia 5,7 95% CI 4,5, 8,0 Vasteen kesto (mediaani) Kuukausia 7,1 95% CI 3,7, 7,6 Aika seuraavaan KLL:n hoitoon (mediaani) Kuukausia 9,0 95% CI 7,3, 10,7 Parannusta havaittiin myös tietyissä NCIWG:n vastetta mittaavissa komponenteissa. Parannus liittyi yleisoireisiin, lymfadenopatiaan, organomegaliaan tai sytopeniaan (ks. taulukko 2). Taulukko 2. Yhteenveto vähintään 2 kuukautta kestäneestä kliinisestä paranemisesta henkilöillä, joilla lähtötilanteessa oli normaalista poikkeavia löydöksiä 9

Henkilöt, joilla havaittiin parannusta/joilla oli lähtötilanteessa Tehon mittari tai hematologinen normaalista poikkeavia löydöksiä (%) parametri a Fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset Lymfosyyttien määrä 50% lasku 31/42 (74) Normalisoituminen ( 4x10 9 /l) 20/42 (48) Yleisoireiden täydellinen 15/31 (48) häviäminen b Lymfadenopatia c 50% vähenemä 34/55 (62) Täydellinen vaste 9/55 (16) Suurentunut perna 50% vähenemä 16/30 (53) Täydellinen vaste 14/30 (47) Suurentunut maksa 50% vähenemä Täydellinen vaste 11/18 (61) 9/18 (50) Hemoglobiini <110 g/l 8/26 (31) lähtötilanteessa, ja nousu arvoon >110 g/l myöhemmin Trombosyyttien määrä <100x10 9 /l 12/29 (41) lähtötilanteessa, ja nousu >50% tai arvoon >100x10 9 /l myöhemmin Neutrofiilit <1x10 9 /l 1/19 (5) lähtötilanteessa, ja nousu arvoon 1,5x10 9 /l a Poissulkien ensimmäiseen verensiirtoon, erytropoietiinihoitoon tai kasvutekijähoitoon liittyvät käynnit. Henkilöillä, joilta lähtötilanteen tiedot puuttuivat, käytettiin viimeisintä seulontatietoa/tutkimussuunnitelmaan kuulumatonta tietoa lähtötilanteen arvoina. b Yleisoireiden (kuume, yöhikoilu, väsymys, painon lasku) täydellinen häviäminen määriteltiin oireiden esiintymisellä lähtötilanteessa ja oireiden puuttumisella arviointihetkellä. c Lymfadenopatia mitattuna suurimpien imusolmukkeiden halkaisijan summana (SDP). Imusolmukkeet tutkittiin palpoimalla. Arzerraa annettiin myös ryhmälle potilaita (N=79), joilla oli massiivisesti suurentuneita imusolukkeita (vähintään yksi imusolmuke > 5 cm) ja jotka olivat refraktorisia fludarabiinille. Tässä ryhmässä kokonaisvaste oli 47 % (99 % CI:32 %, 62 %). Taudin etenemisestä vapaa aika oli 5,9 kuukautta (mediaani, 95 % CI: 4,9, 6,4) ja kokonaiselossaoloaika (mediaani) oli 15,4 kuukautta (95 % CI: 10,2, 20,2). Vaste oli 44 % (95 % CI: 29, 60) potilailla, jotka aikaisemmin olivat saaneet rituksimabi-hoitoa. Edellä esitettyjen tehon päätetapahtumien ja hematologisten parametrien avulla mitattuna nämä potilaat kokivat myös vastaavaa kliinistä paranemista kuin fludarabiinille ja alemtutsumabille refraktoriset potilaat. Arzerralla hoidettiin lisäksi ryhmä potilaita (N=16), jotka eivät sietäneet fludarabiinia tai joille se ei sopinut ja/tai jotka eivät sietäneet alemtutsumabia. Tässä ryhmässä kokonaisvaste oli 56 % (99 % CI: 24 %, 85 %). Hx-CD20-402 Annoshakututkimus suoritettiin 33 potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen KLL. Potilaiden mediaani-ikä oli 61 vuotta (väihteluväli 27 82 vuotta). Valtaosa potilaista oli miehiä (58 %) ja kaikki olivat valkoihoisia. Ofatumumabi-hoito (annettuna neljänä infuusiona kerran viikossa) johti 50 %:lla potilaista objektiiviseen vasteeseen korkeinta annosta saaneessa ryhmässä (1. annos: 500 mg, 2. annos, 3. annos ja 4. annos 2000 mg). Vasteista 12 oli osittaisia hoitovasteita ja yksi oli nodulaarinen osittainen hoitovaste. 10

Korkeinta annostusta saaneessa ryhmässä aika taudin etenemiseen oli 15,6 viikkoa (mediaani, 95 % CI: 15-22,6 viikkoa) koko ryhmässä ja 23 viikkoa (mediaani, CI: 20-31,4 viikkoa) hoitoon reagoineilla potilailla. Vasteen kesto oli 16 viikkoa (CI: 13,3-19,0 viikkoa) ja aika seuraavaan KLL:n hoitoon oli 52,4 viikkoa (CI: 36,9 ei arvioitavissa). Lapsipotilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Arzerran käytöstä kaikkien pediatristen KLL-potilasryhmien hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Ofatumumabi annetaan infuusiona laskimoon, joten imeytymistä ei voi soveltaa. Huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin yleensä infuusion aikana tai nopeasti infuusion päätyttyä. Farmakokineettisia tietoja oli saatavissa 146 potilaalta, joilla oli refrektorinen KLL. Geometrinen C max keskiarvo oli 63 mikrog/ml ensimmäisen infuusion (300 mg) jälkeen. Geometrinen C max keskiarvo oli 1482 mikrog/ml kahdeksannen kerran viikossa annettavan (seitsemäs 2000 mg:n infuusio) infuusion jälkeen ja geometrinen AUC (0- ) keskiarvo oli 674,463 mikrog.h/ml. Kahdennentoista (neljä kerran kuukaudessa annettavaa infuusiota; 2000 mg) infuusion jälkeen geometrinen C max keskiarvo oli 881 mikrog/ml ja geometrinen AUC (0- ) keskiarvo oli 265,707 mikrog.h/ml. Jakautuminen Ofatumumabin jakaantumistilavuus on pieni. V ss vaihteluväli oli 1,7 5,1 l, kun mukaan luetaan eri tutkimukset, annostasot ja infuusioiden lukumäärä. Biotransformaatio Ofatumumab on proteiini, jonka metaboliaan odotetusti kuuluu pilkkoutuminen pienempiin peptideihin ja yksittäisiin aminohappoihin elimistön proteolyyttisten entsyymien toimesta. Klassisia biotransformaatiotutkimuksia ei ole tehty. Eliminaatio Ofatumumabi eliminoituu kahdella tavalla: kohteesta riippumattoman reitin kautta kuten muutkin IgGmolekyylit ja kohteen kautta välittyvän reitin kautta (sitoutuminen B-soluihin). CD20 + -solujen määrä laski nopeasti ja säilyi pitkään matalalla ensimmäisen ofatumumabi-infuusion jälkeen. Jäljelle jäi vähäinen määrä CD20 + -soluja, joihin vasta-aine pystyi sitoutumaan seuraavilla infuusiokerroilla. Tästä syystä ofatumumabin puhdistuma oli pienempi ja t ½ arvot olivat huomattavasti suuremmat myöhemmin annettavien infuusioiden jälkeen kuin ensimmäisen infuusion jälkeen. Toistuvien kerran viikossa annettavien infuusioiden jälkeen ofatumumabin AUC ja C max arvot nousivat enemmän kuin mitä akkumulaatiosta oli odotettavissa (perustuen ensimmäisen infuusion jälkeen kerättyihin tietoihin). KLL-potilailla tehdyissä tutkimuksissa keskimääräinen puhdistuma oli 64 ml/h (vaihteluväli 4,3-1122 ml/h) ja t ½ 1,3 päivää (vaihteluväli 0,2-6,0 päivää) ensimmäisen infuusion jälkeen; 8,5 ml/h (vaihteluväli 1,3-41,5 ml/h) ja 11,5 päivää (vaihteluväli 2,3-30,6 päivää) neljännen infuusion jälkeen; 9,5 ml/h (vaihteluväli 2,2-23,7 ml/h) ja 15,8 päivää (vaihteluväli 8,8-61,5 päivää) kahdeksannen infuusion jälkeen; 10,1 ml/h (vaihteluväli 3,3-23,6 ml/h) ja 13,9 päivää (vaihteluväli 9,0-29,2 päivää) kahdennentoista infuusion jälkeen. Iäkkäät (65 vuotta täyttäneet) Iän ei todettu vaikuttavan merkittävästi ofatumumabin farmakokinetiikkaan, kun eri tutkimuksiin osallistuneiden 21-86-vuotiaiden potilaiden populaation farmakokineettisiä parametrejä tutkittiin. 11

Lapset ja nuoret Farmakokineettiset tiedot puuttuvat lapsilta. Sukupuoli Sukupuolella oli vähäinen vaikutus (14-25 %) ofatumumabin farmakokinetiikkaan analysoitaessa eri tutkimuksiin osallistuneita potilaita. Naisilla todettiin korkeampia C max ja AUC arvoja (tässä analyysissä 41 % potilaista oli miehiä ja 59 % oli naisia), mutta tällä ei katsota olevan kliinistä merkitystä eikä annosta tarvitse muuttaa. Munuaisten vajaatoiminta Kreatiniinin puhdistuma lähtötilanteessa ei vaikuttanut kliinisesti merkittävästi ofatumumabin farmakokinetiikkaan analysoitaessa eri tutkimuksiin osallistuneilta potilaita, joiden laskettu kreatiniinin puhdistuma oli 33-287 ml/min. Annoksen muuttamista ei suositella lievässä tai kohtalaisessa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinin puhdistuma > 30 ml/min). Farmakokineettiset tiedot puuttuvat potilailta, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min). Maksan vajaatoiminta Farmakokineettiset tiedot puuttuvat potilailta, joilla on maksan vajaatoiminta. IgG1-molekyylit, kuten ofatumumabi, pilkkoutuvat elimistön proteolyyttisten entsyymien toimesta eivätkä nämä prosessit rajoitu maksaan. Tästä syystä muutokset maksan toiminnassa eivät todennäköisesti vaikuta ofatumumabin eliminaatioon. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot eivät viittaa erityisiin ihmisiin kohdistuviin vaaroihin. Laskimoon ja ihon alle annettuna ofatumumabi aiheutti apinoilla odotetusti perifeerisen veren ja imukudoksen B-solujen määrän vähenemisen, johon ei liittynyt toksikologisia löydöksiä. Odotusten mukaisesti keyhole limpet haemocyaninin aiheuttamassa IgG humoraalisessa immuunivasteessa havaittiin pienenemistä. Viivästyneissä yliherkkyysreaktioissa ei kuitenkaan havaittu vaikutuksia. Muutamalla eläimellä havaittiin punasolujen tuhoutumista, mikä ilmeisesti johtui apinan anti-lääke-vasta-aineiden kiinnittymisestä punasoluihin. Näillä apinoilla havaittiin retikulosyyttien lisääntymistä, mikä sopii luuytimessä tapahtuvaan regeneraatioon. Kun cynomolgus-apinoille anntettiin laskimoon ofatumumabia annoksella 100 mg/kg kerran viikossa raskauden 20.-50. päivinä, ei emoon tai sikiöön kohdistuvaa toksisuutta eikä teratogeenisuutta todettu. Ofatumumabin farmakologiseen vaikutukseen liittyvä B-solujen määrän lasku havaittiin raskauden 100. päivänä sikiön napaveressä ja sikiön pernakudoksessa. Pre- ja postnataalista kehitystä selventäviä tutkimuksia ei ole tehty. Postnataalista toipumista ei näin ollen ole osoitettu. Genotoksisuustutkimuksia ja karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty ofatumumabilla, koska se on monoklonaalinen vasta-aine. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi Natriumsitraatti (E331) Sitruunahappomonohydraatti (E330) Injektionesteisiin käytettävä vesi 12

6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa lukuun ottamatta niitä valmisteita, jotka mainitaan kohdassa 6.6. 6.3 Kestoaika Injektiopullo 2 vuotta. Laimennettu infuusioliuos Käytönaikaiset säilyvyystutkimukset ovat osoittaneet, että laimennettu infuusioliuos säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti 48 tuntia ympäristön lämpötilassa (alle 25 C). Mikrobiologisen säilyvyyden kannalta laimennettu liuos tulisi käyttää heti. Käyttövalmiin liuoksen säilytysajat ja olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, jos liuos ei tule heti käyttöön. Liuosta ei normaalisti pidä säilyttää 2-8 C:ssä pidempään kuin 24 tuntia, ellei käyttövalmiiksi saattaminen/laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä ja kuljeta jääkaappilämpötilassa (2-8 C:ssä). Ei saa jäätyä. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Kirkas injektiopullo (tyypin I lasia), jossa latex-vapaa bromobutyylikumikorkki ja alumiinisuojus. Injektiopullossa on 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Arzerra on saatavana 3 tai 10 injektiopullon pakkauksissa. Mukana seuraa kaksi lisälaitetta. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Arzerra infuusiokonsentraatti, liuosta varten ei sisällä säilöntäainetta. Laimentaminen on siksi suoritettava aseptisesti. Käyttövalmis infuusioliuos on käytettävä 24 tunnin sisällä laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä. Ennen kuin Arzerra laimennetaan Tarkista Arzerra konsentraattiliuos mahdollisten hiukkasten tai värimuutosten varalta ennen laimentamista. Ofatumumabiliuoksen tulee olla väritön. Älä käytä Arzerra-konsentraattia, jos havaitset värimuutoksia. Älä ravista ofatumumabi-injektiopulloa tätä tarkistusta varten. Konsentraatti saattaa sisältää pieniä määriä silmin havaittavia läpikuultavia tai valkoisia amorfisia ofatumumabipartikkeleita. Lisälaitteet sisältävät suodattimia, jotka poistavat nämä partikkelit. Miten konsentraattiliuos laimennetaan Ennen iv-infuusiota Arzerra konsentraattiliuos laimennetaan aseptisesti natriumkloridi-infuusionesteeseen, jonka pitoisuus on 9 mg/ml (0,9 %). 13

300 mg:n annos käytä 3 injektiopulloa (kokonaismäärä 15 ml, 5 ml per injektiopullo): - 1000 ml:n infuusiopussista, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä (0,9 %), poistetaan 15 ml. Hävitä poistettu määrä. - Vedä ruiskuun 5 ml ofatumumabia jokaisesta 3:sta injektiopullosta ja ruiskuta liuos 1000 ml:n infuusiopussiin. - Älä ravista. Sekoita laimennettu liuos varovaisesti kääntämällä pussia. 2000 mg annos käytä 20 injektiopulloa (kokonaismäärä 100 ml, 5 ml per injektiopullo): - 1000 ml:n infuusiopussista, joka sisältää 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionestettä (0,9 %), poistetaan 100 ml. Hävitä poistettu määrä. - Vedä ruiskuun 5 ml ofatumumabia jokaisesta 20:sta injektiopullosta ja ruiskuta liuos 1000 ml:n infuusiopussiin. - Älä ravista. Sekoita laimennettu liuos varovaisesti kääntämällä pussia. Miten laimennettu liuos annetaan Arzerraa ei saa antaa paineella eikä iv-boluksena. Anna Arzerra iv-infuusiopumpun avulla käyttäen lisälaitteen 0,2 mikrometrin in-line suodattimia. In-line suodatinta on käytettävä koko infuusion ajan. Infuusio on annettava loppuun 24 tunnin kuluessa laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä. Arzerraa ei saa sekoittaa eikä antaa infuusiona yhdessä muiden lääkevalmisteiden tai laskimoon annettavien liuosten kanssa. Puhdista linja ennen ja jälkeen laimennetun ofatumumabiliuoksen antamista 9 mg/ml natriumkloridi-infuusionesteellä (0,9 %). Tämä varmistaa että sekoittumista ei tapahdu. Ensimmäinen ja toinen infuusio annetaan 6,5 tunnin aikana (ks. kohta 4.2) perifeeriseen suoneen tai asennetun katetrin avulla seuraavien ohjeiden mukaisesti: Ensimmäinen ja toinen infuusio: aikataulu Aika (minuuttia) ml/tunnissa 0 30 12 31 60 25 61 90 50 91 120 100 121 + 200 Jos toinen infuusio on annettu loppuun ilman vaikeita haittavaikutuksia, loput infuusiot (3-12) tulee antaa 4 tunnin aikana (ks. kohta 4.2) perifeeriseen suoneen tai asennetun katetrin avulla seuraavien ohjeiden mukaisesti: Infuusiot 3-12: aikataulu Aika (minuuttia) ml/tunti 0 30 25 31 60 50 61 90 100 91 120 200 14

121 + 400 Haittavaikutuksen ilmaantuessa infuusionopeutta tulee hidastaa (ks. kohta 4.2). Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Iso- Britannia. 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta http://www.ema.europa.eu./> 15

LIITE II A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJAT JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEET 16

A. BIOLOGISEN VAIKUTTAVAN AINEEN VALMISTAJAT JA ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA Biologisen vaikuttavan aineen valmistajan nimi ja osoite Lonza Biologicals plc 228 Bath Road Slough, Berks SL1 4DX Iso-Britannia Lonza Biologiclas, Inc. 101 International Drive Porthsmouth, NH 03801-2815 Yhdysvallat Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Glaxo Operations UK Ltd Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Iso-Britannia B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys (Ks liite I: Valmisteyhteenveto, kohta 4.2) EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei sovellettavissa. MUUT EHDOT Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan on varmistettava, että myyntilupahakemuksen moduulissa 1.8.1. kuvattu lääketurvajärjestelmä versio 7.2 on olemassa ja toiminnassa ennen valmisteen markkinoille tuloa ja niin kauan kuin valmiste on markkinoilla. Riskinhallintasuunnitelma Myyntiluvan haltija sitoutuu tekemään lääketurvasuunnitelmassa kuvatut tutkimukset ja lääketurvatoimet kuten myyntilupahakemuksen modulissa 1.8.2 esitetyssä riskinhallintasuunnitelmassa (RMP), versiossa 1.4, sekä kaikissa myöhemmissä CHMP:n hyväksymissä RMP:n päivityksissä on esitetty. CHMP:n ihmislääkevalmisteiden riskinhallintajärjestelmiä koskevan ohjeen mukaisesti päivitetyt RMP:t tulee toimittaa samanaikaisesti seuraavan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen (PSUR) kanssa. Lisäksi päivitetty PSUR tulee toimittaa 17

Kun saadaan uutta tietoa, jolla saattaa olla vaikutusta nykyiseen turvallisuusselosteeseen (Safety Specification), lääketurvasuunnitelmaan tai riskin minimointitoimiin. 60 päivän kuluessa merkittävän (lääketurvatoimintaan tai riskin minimointiin liittyvän) tavoitteen saavuttamisesta EMEA:n pyynnöstä C. MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITEET Myyntiluvan haltijan on määrätyn aikataulun mukaisesti toteutettava seuraava tutkimusohjelma, jonka tulosten perusteella valmisteen hyötyhaittasuhde arvioidaan vuosittain uudelleen. Kliiniset tiedot 1. Suorittaa avoin monikeskustutkimus, jossa ofatumumabin turvallisuutta ja tehoa verrataan lääkärin valitsemaan hoitoon kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavilla potilailla, joilla on suuri tautimassa ja jotka ovat refraktorisia fludarabiinille. Lopullinen tutkimussunnitelma toimitetaan CHMP:lle hyväksymistä varten 3 kuukauden sisällä ehdollisen myyntiluvan myöntämisestä. Tutkimusraportti tulle toimittaa ennen joulukuuta 2014, mutta ajankohta varmistetaan, kun lopullinen tutkimussuunnitelma toimitetaan ja kun tutkimuksen toteutettavuus (feasibility) on lopullisesti arvioitu. 2. Suorittaa faasi IV seurantatutkimus, jossa ofatumumabin kliinisestä tehosta ja turvallisuusdesta saadaan lisää tietoa. Lopullinen tutkimussunnitelma toimitetaan CHMP:lle hyväksymistä varten 3 kuukauden sisällä ehdollisen myyntiluvan myöntämisestä. Aika, joka kuluu koehenkilöiden rekrytointiin (100) riippuu Arzerran markkinoilletulosta EU:ssa, käyttöasteesta ja potilaiden ja lääkäreiden halusta osallistua tutkimukseen. Tutkimusraportti tulle toimittaa ennen kesäkuuta 2013, mutta ajankohta voi muuttua, kun lopullinen tutkimussuunnitelma toimitetaan. 18

LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 19

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 20

ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT ULKOPAKKAUS 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten Ofatumumabi 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi ml sisältää 20 mg ofatumumabia. Yksi injektiopullo sisältää 100 mg ofatumumabia 5 ml:ssa. 3. LUETTELO APUAINEISTA Natriumkloridi, natriumsitraatti (E331), sitruunahappomonohydraatti (E330), injektionesteisiin käytettävä vesi. 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄT Infuusiokonsentraatti, liuosta varten 100 mg/5 ml 3 injektiopulloa x 5 ml 2 lisälaitetta 10 injektiopulloa x 5 ml 2 lisälaitetta 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Laskimoon Lue pakkausseloste ennen käyttöä. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä ja kuljeta jääkaappilämpötilassa. 21

Ei saa jäätyä. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Iso- Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 13. ERÄNUMERO LOT 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA Vapautettu pistekirjoituksesta 22

PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLON NIMILIPPU 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Arzerra 100 mg steriili konsentraatti Ofatumumabi Laskimoon 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO LOT 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA; TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖNÄ 100 mg/5 ml 5. MUUTA 23

B. PAKKAUSSELOSTE 24

PAKKAUSSELOSTE: TIETOJA KÄYTTÄJÄLLE Arzerra 100 mg infuusiokonsentraatti, liuosta varten Ofatumumabi Lue tämä pakkausseloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen ottamisen. - Säilytä tämä pakkausseloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. - Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin puoleen. - Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärille. Tässä pakkausselosteessa esitetään: 1. Mitä Arzerra on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin sinulle annetaan Arzerraa 3. Miten Arzerra annetaan 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. Arzerran säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ ARZERRA ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN Arzerra sisältää ofatumumabia. Vaikuttava aine kuuluu ryhmään lääkkeitä, joita kutsutaan monokonaalisiksi vasta-aineiksi. Arzerraa käytetään kroonisen lymfaattisen leukemian (KLL) hoidossa. KLL on verisyöpä, jossa lymfosyytit (veren valkosoluja) ovat poikkeavia. Lymfosyytit lisääntyvät liian nopeasti ja elävät liian kauan, joten niitä on liikaa sinun verenkierrossasi. Tauti voi myös esiintyä elimistösi muissa elimissä. Arzerrassa oleva vasta-aine tunnistaa lymfosyyttien pinnassa olevan rakenteen ja saa aikaan lymfosyyttien kuoleman. Arzerraa käytetään KLL:n hoitoon potilailla, joilla muuntyyppinen kemoterapia tai hoito eivät tehoa. 2. ENNEN KUIN SAAT ARZERRAA Sinulle ei pidä antaa Arzerraa - jos olet allerginen (yliherkkä) ofatumumabille tai Arzerran jollekin muulle aineelle (nämä on lueteltu kohdassa 6 Muuta tietoa ). Neuvottele lääkärin kanssa, jos edellä mainittu mahdollisesti koskee sinua. Ole erityisen varovainen Arzerran suhteen Ennen kuin sinulle annetaan Arzerraa, lääkärin tulee tietää jos sinulla on ollut sydänongelmia jos sinulla on keuhkosairaus jos sinulla on ollut hepatiitti B (maksasairaus). Arzerra voi aktivoida hepatiitti B:n. Lääkäri saattaa hoitaa sinua sopivalla viruslääkkeellä tämän estämiseksi. Neuvottele lääkärin kanssa, jos jokin edellä mainituista mahdollisesti koskee sinua. Ylimääräiset tarkastukset saattavat olla tarpeen Arzerra-hoidon aikana. Rokottaminen ja Arzerra 25

Kerro lääkärille tai rokottavalle henkilölle että saat Arzerra-lääkitystä, jos sinulle annetaan mikä tahansa rokotus. Rokotteen aikaansaama vaste voi olla heikompi ja suoja näin ollen riittämätön. Infuusion aiheuttamat reaktiot Tämän lääkeryhmän lääkkeet (monoklonaaliset vasta-aineet) voivat aiheuttaa infuusioreaktioita hoidon aikana. Reaktioiden vähentämiseksi sinulle annetaan antihistamiineja, steroideja tai kipulääkkeitä. Katso myös kohta 4 Mahdolliset haittavaikutukset. Jos sinulla mahdollisesti on ollut vastaava reaktio aikaisemmin, kerro siitä lääkärille ennen kuin sinulle annetaan Arzerraa. Muut lääkevalmisteet ja Arzerra Kerro lääkärille, jos parhaillaan käytät, tai olet äskettäin käyttänyt, tai aloitat muiden lääkkeiden käytön, myös sellaisten, joita lääkäri ei ole määrännyt tai rohdosvalmisteita. Raskaus ja imetys Arzerraa ei yleensä suositella raskauden aikana. Arzerran turvallisuudesta raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja. Jos olet raskaana tai suunnittelet raskautta, kerro siitä lääkärille. Lääkäri arvioi, ovatko Arzerran sinulle tuomat hyödyt suuremmat kuin sikiöön kohdistuvat vaarat, jos sinulle annetaan Arzerraa raskauden aikana. Käytä luotettavaa ehkäisymenetelmää, jotta et tulisi raskaaksi Arzerra-hoidon aikana tai 12 kuukauden aikana hoidon päättymisestä. Jos tulet raskaaksi Arzerra-hoidon aikana, kerro siitä lääkärille. Ei tiedetä, erittyvätkö Arzerran aineosat äidinmaitoon. Imettämistä ei suositella Arzerra-hoidon aikana eikä 12 kuukauden aikana Arzerra-hoidon päättymisestä. Ajaminen ja koneiden käyttö Arzerra ei todennäköisesti vaikuta autolla-ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. Arzerra sisältää natriumia Arzerra sisältää 64,5 mg natriumia 300 mg:n annoksessa ja 430 mg natriumia 2000 mg:n annoksessa. Sinun on otettava tämä huomioon, jos sinulla on suolarajoitus. 3. MITEN ARZERRA ANNETAAN Kysy infuusiota antavalta lääkäriltä, jos sinulla on kysymyksiä Arzerran käytöstä. Tavanomainen annos Tavanomainen annos on ensimmäisellä infuusiokerralla 300 mg. Seuraavilla infuusiokerroilla tätä annosta nostetaan, yleensä 2000 mg:aan. Miten Arzerra annetaan Arzerra annetaan laskimoon (intravenöösi antotapa) tippainfuusiona usean tunnin ajan. 26

Sinulle annetaan yleensä 12 infuusiota. Infuusiot annetaan kerran viikossa kahdeksan ensimmäisen viikon aikana. Tätä seuraa 4-5 viikon tauko. Loput infuusiot annetaan kerran kuukaudessa seuraavan 4 kuukauden aikana. Ennen jokaista infuusiota annettavat lääkkeet Ennen jokaista Arzerra-infuusiota sinulle annetaan esilääkitystä. Esilääkitys auttaa vähentämään infuusion aiheuttamia reaktioita. Esilääkityksenä annetaan antihistamiineja, steroideja ja kipulääkkeitä. Terveydentilaasi seurataan tarkoin ja sinulle annetaan hoitoa, jos reaktioita ilmenee. 4. MAHDOLLISET HAITTAVAIKUTUKSET Kuten kaikki lääkkeet, Arzerrakin voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Infuusion aiheuttamat reaktiot Tämän lääkeryhmän lääkkeet (monoklonaaliset vasta-aineet) voivat aiheuttaa infuusioreaktioita, jotka voivat olla vaikeita. Niitä esiintyy todennäköisimmin ensimmäisellä infuusiokerralla. Hyvin yleiset infuusioreaktion oireet (näitä voi esiintyä useammalla kuin yhdellä ihmisellä kymmenestä) ihottuma Yleiset infuusio-reaktion oireet (näitä voi esiintyä enintään yhdellä ihmisellä kymmenestä) allergiset reaktiot, joihin joskus voi liittyä vaikeaa kasvojen ja kielen turvotusta, mikä voi johtaa hengitysvaikeuksiin (anafylaktoidiset reaktiot) hengitysvaikeudet, hengenahdistus, puristava tunne rinnassa, yskä matala verenpaine (voi aiheuttaa kevyen olon tunnetta päässä pystyasennossa) ihon punoitus, kuume runsas hikoilu vapina tai vilunväristykset nopea sydämen lyöntitiheys pahoinvointi ripuli selkäkipu korkea verenpaine kutiava, paukamainen ihottuma (nokkosihottuma) kipeä tai ärtynyt kurkku voimattomuus tukkoinen nenä Kerro heti lääkärille tai sairaanhoitajalle, jos saat jonkin näistä oireista. Hyvin yleiset haittavaikutukset Näitä voi esiintyä useammalla kuin yhdellä ihmisellä kymmenestä infektiot keuhkoissa tai hengitysteissä kuten keuhkokuume infektiot korvassa, nenässä tai kurkussa Hyvin yleiset haittavaikutukset, joita voi todeta sinulta otetuissa verikokeissa: valkosolujen niukkuus punasolujen niukkuus (anemia) Yleiset haittavaikutukset Näitä voi esiintyä enintään yhdellä ihmisellä kymmenestä. 27

kuume, joka johtuu infektiosta valkosolujen laskun aikana veri-infektiot virtsatieinfektiot vyöruusu huuliherpes suolitukos, mikä voi tuntua vatsakipuna Jos sinulla on pitkään jatkuva vatsakipu, ota niin nopeasti kuin mahdollista yhteyttä lääkäriin. Yleiset haittavaikutukset, joita voi todeta sinulta otetuissa verikokeissa: verihiutaleiden (tarvitaan veren hyytymiseen) niukkuus Melko harvinaiset haittavaikutukset Näitä voi esiintyä enintään yhdellä ihmisellä sadasta Kaliumin, fosfaatin ja virtsahapon lisääntyminen veressä, mikä voi johtaa munuaisongelmiin (tuumorilyysisyndrooma) Tämän tilan oireita ovat virtsaa erittyy vähemmän kuin yleensä lihasspasmit Jos havaitset näitä oireita, ota niin nopeasti kuin mahdollista yhteyttä lääkäriin. Melko harvinaiset haittavaikutukset, joita voi todeta sinulta otetuissa verikokeissa: häiriöitä veren hyytymisessä luuydin ei pysty tuottamaan riittävästi puna- tai valkosoluja Jos saat haittavaikutuksia Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vaikea tai hankala, kerro niistä lääkärille. 5. ARZERRAN SÄILYTTÄMINEN Ei lasten ulottuville eikä näkyville. Älä käytä Arzerraa ulkopakkauksessa ja nimilipussa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää. Säilytä ja kuljeta jääkaappilämpötilassa (2 C:ssa - 8 C:ssa). Ei saa jäätyä. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. Säilytä laimennettu infuusioliuos jääkaapissa (2 C:ssa - 8 C:ssa). Infuusio on annettava loppuun 24 tunnin kuluessa laimentamisesta. Ellei valmiste tule käyttöön kokonaisuudessaan tässä ajassa, ylimäärä on hävitettävä. Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Lääkäri tai sairaanhoitaja hävittää lääkkeen ylimäärän. Näin menetellen suojellaan luontoa. 6. MUUTA TIETOA Mitä Arzerra sisältää 28

Vaikuttava aine on ofatumumabi. Yksi ml konsentraattia sisältää 20 mg ofatumumabia. Yksi injektiopullo sisältää 100 mg ofatumumabia 5 ml:ssa. Muut aineet ovat natriumkloridi, natriumsitraattidihydraatti, sitruunahappomonohydraatti, injektionesteisiin käytettävä vesi. Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkauskoko (-koot) Arzerra on väritön infuusiokonsentraatti, liuosta varten Arzerra on saatavana 3 tai 10 injektiopullon pakkauksissa. Mukana seuraa kaksi kaksi lisälaitetta. Jokainen injektiopullo (lasia) on suljettu latex-vapaalla bromobutyylikumikorkilla, jossa on alumiinisuojus. Injektiopullossa on 5 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten (100 mg ofatumumabia). Myyntiluvan haltija Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Iso- Britannia. Valmistaja Glaxo Operations UK Ltd (toimii nimellä Glaxo Wellcome Operations), harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 8DT, Iso-Britannia. 29

Lisätietoja tästä lääkevalmisteesta antaa myyntiluvan haltijan paikallinen edustaja: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34 Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100 España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000 Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700 Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300 Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131 Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208 Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com 30