LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 4

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Refludan 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Lepirudiini (endotettu INN) 50 mg (Lepirudiini on hiivasoluista eristetty rekombinantti DNA-valmiste) 3. LÄÄKEMUOTO Injektio-/infuusiokuiva-aine 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Antikoagulaatiohoito aikuispotilailla, joilla on hepariinin aiheuttama tyypin 2 trombosytopenia (HAT) ja tromboembolinen sairaus, joka vaatii parenteraalista antitromboottista hoitoa. Diagnoosi tulee varmistaa HIPAA (heparin induced platelet activation assay)- tai vastaavalla testillä. 4.2 Annostus ja antotapa Refludan-hoito tulee aloittaa hyytymishäiriöihin perehtyneen lääkärin valvonnassa. Huom: Refludanin alkuannossuositukset on annettu kohdassa 4.2.1. Annoksen muuttamisen tulee perustua aptt-arvon seurantaan (ks. 4.2.2). 4.2.1 Alkuannos Antikoagulaatiohoito aikuispotilailla, joilla on tyypin 2 HAT ja tromboembolinen sairaus: 0,4 mg/kg laskimoboluksena sen jälkeen 0,15 mg/kg tunnissa jatkuvana laskimoinfuusiona 2-10 päivän ajan tai pitempään, jos se on kliinisesti tarpeen. Normaalisti annostus perustuu potilaan painoon silloin, kun potilas painaa enintään 110 kg. Jos potilas painaa yli 110 kg, annostusta ei tule nostaa yli 110 kg painoisen potilaan annoksen (ks. myös 4.2.2 ja 4.2.3, taulukot 2 ja 3, jäljempänä). 4.2.2 Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen 1. Standardisuositukset Seuranta: Yleensä annostus (infuusionopeus) tulee säätää aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan, aptt:n mukaan. Ensimmäinen aptt-määritys tulee tehdä 4 tunnin kuluttua Refludan-hoidon aloittamisesta. aptt-arvot tulee määrittää vähintään kerran päivässä. Tavoitearvot (terapeuttinen ikkuna) aptt-arvolle: 5

- Käytettäessä "Actin FS:ää" tai "Neothromtinia" automaattisissa koagulometreissä tavoitteena on aptt-arvon piteneminen 1,5-3-kertaiseksi normaalista viitearvosta. - Muita reagensseja käytettäessä terapeuttisen aptt-ikkunan ylärajan tulisi laskea 2,5- kertaiseksi referenssiarvoon verrattuna. - Spesifisten ja tarkkojen aptt-rajojen saamiseksi laboratoriolaitteet /testireagenssit voidaan kalibroida lisäämällä standardoituun ihmisen plasmaan 0,15 mikrog/ml lepirudiinia (alaraja) ja 1,5 mikrog/ml lepirudiinia (yläraja). Annoksen muuttaminen: Jokainen tavoitearvojen ulkopuolelle jäävä aptt-arvo tulee varmistaa heti ennen kuin annostusta ryhdytään muuttamaan, ellei ole kliinisesti tarpeen reagoida viipymättä. Jos vahvistettu aptt-arvo ylittää tavoitearvot, infuusio tulee keskeyttää kahdeksi tunniksi. Kun infuusio aloitetaan uudelleen, infuusionopeus on vähennettävä puoleen (lisäbolusta ei anneta). aptt-määritys on uusittava 4 tunnin kuluttua. Jos vahvistettu aptt-arvo alittaa tavoitearvot, infuusionopeutta tulee lisätä 20 %:lla. apttmääritys on uusittava 4 tunnin kuluttua. 2. Käyttösuositus potilailla, joiden antikoagulanttilääkitys aiotaan vaihtaa oraaliseksi Jos potilaalle on tarkoitus antaa kumariinijohdoksia (K-vitamiiniantagonisteja) oraalisena antikoagulanttina Refludan-hoidon jälkeen, Refludan-annosta tulee ensin pienentää vähitellen siten, että aptt on hiukan yli 1,5 ennen oraalisen antikoagulanttihoidon aloittamista. Refludan-hoito tulee lopettaa heti kun INR-arvo on 2,0. 3. Käyttösuositus munuaisten vajaatoiminnassa Koska lepirudiini metaboloituu ja erittyy lähes yksinomaan munuaisten kautta (ks. myös 5.2), on potilaan munuaistoiminta otettava huomioon ennen lääkkeen antoa. Munuaisten vajaatoiminnassa saattaa tapahtua suhteellista yliannostusta, vaikka annostus olisi alle standardisuosituksen. Siksi infuusionopeutta on pienennettävä silloin kun potilaalla on todettu tai epäillään munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 60 ml/min tai kreatiniiniarvo yli 1,5 mg/dl [133 µmol/l]). Refludania ei ole käytetty sellaisten tyypin 2 HAT-potilaiden hoidossa, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta. Seuraavat annossuositukset perustuvat kerta-annostutkimuksiin, joita on tehty pienellä joukolla potilaita, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Siksi suositukset ovat vasta alustavia. Aina mikäli mahdollista, annoksen muuttamisen tulee perustua kreatiniinipuhdistumamäärityksiin, jotka on tehty luotettavaa menetelmää käyttäen (vuorokausivirtsasta). Muussa tapauksessa annoksen muuttaminen perustuu kreatiniiniarvoon. Bolusannos on joka tapauksessa pienennettävä tasolle 0,2 mg/kg. Kohdassa 4.2.1 (ja 4.2.3, taulukko 3) annettua infuusionopeutta on pienennettävä taulukon 1 mukaisesti. Lisäksi aptt-arvon seuranta on välttämätöntä. Taulukko 1: Infuusionopeuden pienentäminen munuaisten vajaatoiminnassa Kreatiniinipuhdistuma [ml/min] Kreatiniiniarvo [mg/dl (µmol/l)] 45-60 1,6-2,0 (141-177) 50 % 30-44 2,1-3,0 (178-265) 30 % 15-29 3,1-6,0 (266-530) 15 % Sovitettu ylläpitoannos [% alkuperäisannoksesta] 6

alle 15* yli 6,0 (530)* infuusion välttäminen tai KESKEYTTÄMINEN!* * Hemodialyysipotilailla tai akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma alle 15 ml/min tai kreatiniiniarvo yli 6,0 mg/dl [530 µmol/l]) Refludan-infuusiota tulee välttää tai se tulee keskeyttää. Vasta jos aptt-arvot ovat laskeneet alle terapeuttisen tason alarajan (ks. 4.2.2 Seuranta: tavoitearvot), voidaan harkita 0,1 mg/kg lisäannoksia boluksena laskimoon joka toinen päivä. 4.2.3 Antotapa Injektiokuiva-aine valmistetaan käyttöön kohdan 6.6 mukaisesti. 1. Ensimmäinen laskimobolus: Laskimobolusta varten käytetään liuosta, jonka pitoisuus on 5 mg/ml. Laskimoinjektio on annettava hitaasti. Taulukko 2: Esimerkkejä standardi-injektion suuruudesta painon mukaan Paino Injektion määrä [ml] [kg] Annostus 0,4 mg/kg Annostus 0,2 mg/kg 50 4,0 2,0 60 4,8 2,4 70 5,6 2,8 80 6,4 3,2 90 7,2 3,6 100 8,0 4,0 110 8,8 4,4 2. Laskimoinfuusio: Jatkuvaa laskimoinfuusiota varten käytetään liuosta, jonka pitoisuus on 2 mg/ml. Perfuusiopumpun nopeus [ml/h] tulee säätää potilaan painon mukaan. Taulukko 3: Esimerkkejä standardi-infuusionopeudesta painon mukaan Paino Infuusionopeus [ml/h] [kg] Annostus 0,15 mg/kg/h Annostus 0,1 mg/kg/h 50 3,8 2,5 60 4,5 3,0 70 5,3 3,5 80 6,0 4,0 90 6,8 4,5 100 7,5 5,0 110 8,3 5,5 4.3 Kontraindikaatiot Refludania ei tule käyttää seuraavissa tilanteissa: Tiedetty yliherkkyys hirudiineille tai muille Refludanin aineosille Raskaus ja imetys (ks. myös 4.6) Jos potilaalla on vuototaipumus, ei yleensä ole suositeltavaa käyttää Refludania. Yksittäistapauksissa on hoitavan lääkärin punnittava huolellisesti Refludan-annostelun riskit sen odotettua hyötyä vasten. 7

Tämä koskee erityisesti seuraavaa: Hiljattain tapahtunut suuren suonen punktio tai kudosnäytteen otto Suonten tai elinten anomalia Äskeinen aivoverisuonitapahtuma, aivohalvaus tai aivoleikkaus Vaikea kontrolloimaton hypertensio Bakterielli endokardiitti Vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. myös 4.2.2: 3.) Verenvuototaipumus Äskeinen suuri leikkaus Äskeinen vuoto (esim. kallonsisäinen gastrointestinaalinen, silmänsisäinen, keuhkojen) Selvästi havaittavat verenvuodon merkit 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Munuaisten vajaatoiminnassa saattaa tapahtua suhteellinen yliannostus, vaikka annos olisi alle standardiannoksen. Siksi infuusionopeutta on hidastettava tiedetyssä tai epäillyssä munuaisten vajaatoiminnassa (ks. 4.2.2: 3., ja 5.2). Maksakirroosi voi vaikuttaa Refludanin munuaiseritykseen. Kokemusta ei ole Refludanin käytöstä merkittävää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Vasta-ainemuodostusta hirudiinille todettiin noin 40 %:lla tyypin 2 HAT-potilaista. Tämä voi lisätä lepirudiinin antikoagulanttivaikutusta. Siksi aptt-arvon tiukka seuranta on tarpeen myös pitkäaikaishoidon yhteydessä. Merkkejä lepirudiinin neutraloitumisesta tai positiiviseen vastaainetestiin liittyvästä allergisesta reaktiosta ei kuitenkaan havaittu. Toistoaltistus: Toistaiseksi kliinisissä tutkimuksissa on saatu niin vähän tietoa, ettei toistoaltistusta koskevia suosituksia voida antaa. Refludanin toistoaltistuksen yhteydessä ei ole todettu haittavaikutuksia, mutta silti tulee kiinnittää erityistä huomiota potilaisiin, jotka saavat toisen Refludan-hoidon. Kokemusta yhdistelmähoidosta trombolyyttisten aineiden kanssa tyypin 2 HAT-potilailla on hyvin vähän. Koska vähäinen vuotojen riski tässä tilanteessa on huomattava, tulee Refludanin annosta merkittävästi pienentää. Optimaalista Refludan-annosta näissä olosuhteissa ei tiedetä. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Formaalisia interaktiotutkimuksia ei ole tehty. Samanaikainen liuotushoito (esim. rt-pa tai streptokinaasi) voi: lisätä vuotokomplikaatioriskiä voimistaa huomattavasti Refludanin aptt-aikaa pidentävää vaikutusta. Samanaikainen kumariinijohdosten (K-vitamiiniantagonistien) käyttö voi myös lisätä vuotoepisodien riskiä. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Refludanin turvallisuutta raskauden ja imetyksen aikana ihmisellä ei ole vahvistettu. Alkio/sikiötoksisuutta koskevassa standarditutkimuksessa havaittiin sikiöiden ja emojen eloonjääneisyyden alenemista. Tällä hetkellä ei ole tietoa Refludanin käytöstä imetyksen aikana. Siksi Refludania ei pidä annostella raskaana oleville eikä imettäville (ks. myös 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 8

Ei sovellettavissa. 4.8 Haittavaikutukset 1. Seuraavat tiedot turvallisuudesta perustuvat 198:n tyypin 2 HAT-potilaan Refludan-hoitoon: a) Vuoto: Vuotoa pistokohdista todettiin 6 %:lla ja haavoista vastaavasti 9 %:lla potilaista Nenäverenvuotoa todettiin 4 %:lla ja gastrointestinaalivuotoa vastaavasti 1 %:lla potilaista Hematuriaa todettiin 7 %:lla potilaista ja rektaalista verenvuotoa vastaavasti 3 %:lla potilaista Hematoomaa todettiin 7 %:lla Refludanilla hoidetuista potilaista Postoperatiivinen hemothorax todettiin 3 %:lla potilaista Keuhkojen vuotoa todettiin 1 %:lla potilaista ja vaginaalista vuotoa vastaavasti 2 %:lla Anemiaa tai hemoglobiiniarvon laskua ilman ilmeistä vuotokohtaa ilmeni 12 %:lla potilaista Kaikki muut vuototapahtumat (esofagaalinen vuoto, hematemeesi, hemoperitoneum, hemoptyysi, hemorraginen gastriitti, maksan- ja suunverenvuoto, petekiat, retroperitoneaalivuoto) esiintyivät kukin yksittäisillä potilailla. Refludanilla hoidetuilla potilailla (n = 125), joilla oli tyypin 2 HAT ja tromboembolinen sairaus, kokonaisvuotojen määrä oli 39 % ja suuria vuotoja oli 11 %:lla potilaista. b) Allergiareaktiot: Allergisia reaktioita kuten ihoreaktioita (ekseemaa, makulopapulaarista ihottumaa tai muuta ihottumaa) ilmoitettiin 4 %:lla potilaista. c) Muut reaktiot: Kuumetta esiintyi 7 %:lla potilaista. Pistokohdan reaktioita esiintyi 0,5 %:lla potilaista. Munuaisten vajaatoimintaa ilmoitettiin 2 %:lla potilaista ilman, että syy-yhteyttä on osoitettu. 2. Muita haittavaikutuksia1 on todettu yli 900 potilaalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa Refludania käytettiin muihin indikaatioihin: a) Vuoto: Kallonsisäistä verenvuotoa rt-pa:lla tai streptokinaasilla tehdyn liuotushoidon jälkeen esiintyy melko harvoin, ja se voi olla henkeä uhkaava. b) Allergiareaktiot: Allergisia reaktioita kuten: anafylaktistyyppiset reaktiot, anafylaktiset reaktiot pruritus, urtikaria, makulopapulaarinen ihottuma, ihottuma, kuumat aallot, satunnaiset vilunväristykset satunnainen yskä, bronkospasmi, stridor, satunnainen dyspnea kasvoödeemaa, kielen sekä nielun ödeemaa ja angioedeemaa on esiintynyt yleisesti. 1 Esiintymistiheyden sanallinen standardiluokitus CIOMS III: Hyvin yleiset: 10 % tai enemmän Melko harvinaiset: 0,1-1 % Yleiset: 1-10 % Harvinaiset: 0,01-0,1 % Hyvin harvinaiset: 0,01 % tai väh. 9

4.9 Yliannostus Yliannostustapauksessa voi vuotoriski lisääntyä. Tällä hetkellä lepirudiinille ei ole spesifistä antidoottia, Jos ilmaantuu hengenvaarallista vuotoa ja epäillään liian suuria lepirudiinipitoisuuksia plasmassa, on noudatettava seuraavia suosituksia: KESKEYTÄ Refludanin anto heti Määritä aptt- ja muut hyytymisarvot tarpeen mukaan Määritä hemoglobiini ja valmistaudu verensiirtoon Noudata asianmukaisia sokin hoito-ohjeita. Lisäksi yksittäisten tapauskertomusten ja in vitro -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että joko hemofiltraatio tai hemodialyysi (high flux dialyysimembraanilla cut-off-pisteen ollessa 50000 Daltonia, esim. Polysulfon F60S, Polyamid/Polyflux-11, tai AN/69 HF ) voi olla hyödyksi. Tulokset kokeista sioilla osoittivat, että von Willenbrand-tekijän anto (vwf, 66 IU/ kg) lyhensi merkittävästi vuotoaikaa. 5. FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboosilääke (ATC-koodi: B01AX [Muut antikoagulantit]) Lepirudiini ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudiini) on rekombinantti hirudiini, joka on eristetty hiivasoluista. Tässä polypeptidissä on 65 aminohappoa ja sen molekyylipaino on 6979,5 Daltonia. Pieninä määrinä luonnollista hirudiinia tuottaa verijuotikas Hirudo medicinalis erittäin homologisina isopolypeptideinä. Lepirudiini on erittäin spesifinen suora trombiininestäjä. Sen aktiivisuutta mitataan kromogeenisesti. Yksi antitrombiiniyksikkö (ATU) on se määrä hirudiinia, joka neutraloi yhden yksikön WHO:n 89/588 trombiinivalmistetta. Lepirudiinin spesifinen aktiivisuus on noin 16 000 ATU/mg. Vaikutustapa ei riipu antitrombiini III:sta. Trombosyyttitekijä 4 ei estä lepirudiinia. Yksi hirudiinimolekyyli sitoutuu yhteen trombiinimolekyyliin ja salpaa siten trombiinin trombogeenisen vaikutuksen. Tuloksena on kaikkien trombiinista riippuvaisten hyytymistestiarvojen muuttuminen, esim. aptt-aika pitenee annoksesta riippuvalla tavalla. Tässä valmisteyhteenvedossa esitetty tyypin 2 trombosytopeniaa koskeva tieto perustuu kahteen kliiniseen tutkimukseen, joihin osallistui yhteensä 198 Refludanilla hoidettua tyypin 2 HAT-potilasta. Indikaatiolla tyypin 2 HAT ja tromboembolinen sairaus (125 potilasta), kokonaiskuolleisuus oli noin 9 % tutkimuksen aikana, kun taas amputaatioita kirjattiin 6%:lla sekä uusia tromboembolisia komplikaatioita vastaaavsti 10 %:lla potilaista. 5.2 Farmakokinetiikka Lepirudiinin farmakokinetiikkaa iv-annostelun jälkeen voidaan parhaiten kuvata kaksitilamallilla. Jakautuminen rajoittuu oleellisesti ekstrasellulaarinesteisiin ja sen alkuvaiheen puoliintumisaika on 10 minuuttia. Eliminaatio noudattaa ensimmäisen asteen kinetiikkaa ja terminaalinen puoliintumisaika on noin 1,3 tuntia terveillä nuorilla vapaaehtoisilla. 10

Sekä erittyminen että metaboloituminen tapahtuvat munuaisissa ja noin 45 % annetusta annoksesta erittyy virtsaan. Noin 35 % annoksesta erittyy muuttumattomassa muodossa. Systeeminen lepirudiinin puhdistuma vähenee suhteessa glomerulaarisuodatus-nopeuteen. Naispuolisilla potilailla systeeminen puhdistuma on noin 25 % pienempi kuin miespotilailla. Vanhuksilla lepirudiinin systeeminen puhdistuma on noin 25 % pienempi kuin nuorilla aikuisilla. Ikä yksin aiheuttaa 7 % alenemisen puhdistumassa 30-70 vuoden välillä. Suurin osa puhdistuman eroista nuorten potilaiden ja vanhusten välillä johtuu eroista munuaistoiminnassa. Potilailla, joilla oli terminaalivaiheen munuaisten vajaatoiminta, todettiin puoliintumisaikojen pidentyneen noin kahteen päivään. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 5.3.1 Yleinen toksisuus Kerta-annoksia ja toistuvaa annostusta käyttäen tehdyissä toksisuuskokeissa hiirillä, rotilla ja apinoilla todettiin haittavaikutuksia, joita voitiin odottaa liiallisen lepirudiinin farmakodynaamisen vaikutuksen seurauksena. Apinoilla esiintyi verkkokalvon vuotoja. Lisäksi todettiin rotilla imusolmukkeissa lievää tai keskivaikeaa sinushistiosytoosia ja vähentyneitä hemosideriini-pitoisuuksia pernassa. Hirudiinin vasta-aineet, joita todettiin useilla hoidetuista apinoista, aiheuttivat lepirudiinin eliminaation puoliintumisajan pitenemistä ja systeemisen altistuksen kasvua. 5.3.2 Mutageenisuus Lepirudiini ei ollut mutageeninen eikä klastogeeninen näitä vaikutuksia tutkivissa standardikokeissa. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet 1 Refludan-injektiopullo sisältää 90 mg kylmäkuivattua ainetta 40 mg Mannitolia Natriumhydroksidia ph:n säätämiseksi (ph 7) 6.2 Yhteensopimattomuus Refludania ei pidä sekoittaa muihin lääkkeisiin, lukuunottamatta injektionesteisiin käytettävää vettä, fysiologista keittosuolaliuosta tai 5 % glukoosiliuosta. 6.3 Kestoaika Kelpoisuusaika on 24 kuukautta. 6.4 Säilytys Refludan on säilytettävä alle +25 ºC:n lämpötilassa. Refludan ei saa jäätyä. Käyttövalmis Refludan-liuos (ks. 6.6) on käytettävä heti. Ei lasten ulottuville. 11

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Injektiopullo: Väritön lasinen injektiopullo (tyypin I lasia Ph.Eur.), jossa on kumitulppa, muovinen repäisysuojus ja alumiinirengas. Pakkaukset: Yhden Refludan-injektiopullon pakkaus, sisältäen 50 mg lepirudiinia 10 Refludan-injektiopullon pakkaus, kussakin injektiopullossa 50 mg lepirudiinia. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) Refludania ei pidä käyttää pakkaukseen ja injektiopulloon merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Yleisohjeet Käyttöönvalmistamisen ja laimentamisen tulee tapahtua steriiliolosuhteissa. Liuottamiseen tulee käyttää injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Jatkolaimennukseen sopii fysiologinen keittosuolaliuos tai 5 % glukoosiliuos. Nopeasti käyttövalmis injektioneste saadaan injisoimalla 1 ml liuotinta tyhjöinjektiopulloon ja ravistamalla varovasti. Näin saadaan kirkas, väritön liuos alle 3 minuutissa. Jos injektionesteessä on samentumia tai hiukkasia, sitä ei tule käyttää. Käyttövalmis liuos on käytettävä heti. Valmiste tulee lämmittää huoneenlämpöön ennen käyttöä. Käyttämätön liuos on hävitettävä asianmukaisesti. Injektioon tulee käyttää vain polypropyleeniruiskuja. 5 mg/ml Refludan-liuoksen valmistus Laskimonsisäiseen bolusinjektioon tarvitaan 5 mg/ml liuos: Liuota yhden injektiopullon sisältö (50 mg lepirudiinia) 1 ml:aan joko injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Lopullinen 5 mg/ml:n pitoisuus saadaan siirtämällä injektioneste steriiliin kertakäyttöruiskuun (vetoisuus vähintään 10 ml) ja laimentamalla se 10 ml:ksi fysiologisella keittosuolaliuoksella tai 5 % glukoosiliuoksella. Lopullinen injektioneste annostellaan potilaan painon mukaisesti (ks. kohta 4.2). 2 mg/ml Refludan-liuoksen valmistus Jatkuvaa laskimoinfuusiota varten tarvitaan 2 mg/ml liuos: Liuota kahden injektiopullon sisältö (molemmissa 50 mg lepirudiinia) kumpikin 1 ml:aan joko injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Lopullinen 2 mg/ml pitoisuus saadaan siirtämällä molemmat injektionesteet samaan steriiliin, kertakäyttöiseen perfuusioruiskuun (vetoisuus 50 ml) ja laimentamalla se edelleen 50 ml:n kokonaistilavuudeksi fysiologisella keittosuolaliuoksella tai 5 % glukoosiliuoksella. Perfuusiopumpun infuusionopeus säädetään potilaan painon mukaisesti (ks. kohta 4.2). Perfuusioruisku on vaihdettava vähintään 12 tunnin välein infuusion aloittamisesta. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Behringwerke AG P.O. Box 11 40 D-35001 Marburg Saksa 12

8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

LIITE II ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTAJA JA TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET 14

A. VALMISTUSLUVAN HALTIJA Erän vapauttamisesta vastaava valmistaja Behringwerke AG Emil-von-Behring-Str. 76 D-35041 Marburg Valmistuslupa on myönnetty 31. heinäkuuta 1996, Regierungspräsidium Gießen, Saksa. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Rajoitettu lääkemääräys, jota ei voida uusia. 15

LIITE III MYYNTIPÄÄ LLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 16

A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 17

Ulkopakkauksen teksti (Kotelo): Refludan 50 mg Lepirudin 1 injektiopullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää 50 mg lepirudiinia, mannitolia, natriumhydroksidia. Injektio-/infuusiokuiva-aine i.v. Valmistetaan käyttöön lisäämällä injektiopulloon (50 mg lepirudiinia) 1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Jatkolaimennettava ennen käyttöä. Ks. pakkausseloste! Valmis liuos on käytettävä heti. Ei saa käyttää, jos liuos on samea tai siinä on hiukkasia. Käyttämätön valmiste on hävitettävä asianmukaisesti. Reseptilääke Säilytettävä alle +25 C:n lämpotilassa. Ei saa jäätyä. Ei lasten ulottuville Pakkausseloste on luettava huolella! Käyt. ennen/anv. före Eränro MA no. Behringwerke AG, D-35001 Marburg 18

Ulkopakkauksen teksti (Kotelo): Refludan 50 mg Lepirudin 10 x 1 injektiopullo 1 injektiopullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää 50 mg lepirudiinia, mannitolia, natriumhydroksidia. Injektio-/infuusiokuiva-aine i.v. Valmistetaan käyttöön lisäämällä injektiopulloon (50 mg lepirudiinia) 1 ml injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Jatkolaimennettava ennen käyttöä. Ks. pakkausseloste! Valmis liuos on käytettävä heti. Ei saa käyttää, jos liuos on samea tai siinä on hiukkasia. Käyttämätön valmiste on hävitettävä asianmukaisesti. Reseptilääke Säilytettävä alle +25 C:n lämpotilassa. Ei saa jäätyä. Ei lasten ulottuville Pakkausseloste on luettava huolella! Käyt. ennen/anv. före Eränro MA no. Behringwerke AG, D-35001 Marburg 19

Sisäpakkauksen teksti (Injektiopullon etiketti): Refludan 50 mg Lepirudin Injektio-/infuusiokuiva-aine i.v. Säilytettävä alle +25 C:n lämpotilassa. Ei saa jäätyä. Ei lasten ulottuville Pakkausseloste luettava huolella! Käyt. ennen/anv. före Eränro MA no. Behringwerke AG, D-35001 Marburg 20

B. PAKKAUSSELOSTE 21

Potilaalle, Tämä lehtinen sisältää tärkeää tietoa lääkkeestäsi ja sitä päivitetään jatkuvasti. Lue siis tämä lehtinen huolellisesti. Muista, että sinun ei tule ottaa tätä lääkettä itse, koska sekä sairautesi että tämä lääke vaativat jatkuvaa lääkärin valvontaa. Siksi olet sairaalassa silloin kun saat tätä valmistetta. Näin lyhyt esite ei valitettavasti voi sisältää kaikkea sairauteesi liittyvää tietoa. Siksi et ehkä ymmärrä kaikkia kohtia, ellei sinulla ole perusteellista lääketieteen tuntemusta tai ellei lääkärisi selitä asiaa sinulle. Tästä syystä lehtiseen sisältyy myös tietoa lääkärillesi, niin että hän voi antaa sinulle asianmukaista tietoa, jotta ymmärrät asian. Jos sinulla on kysyttävää tästä lääkkeestä tai sairaudestasi, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin. Lääkevalmisteen nimi Refludan 50 mg lepirudiinia Vaikuttavat aineet ja niiden määrät Laadullinen koostumus Mikä on Refludanin vaikuttava aine? Lepirudiini (endotettu INN) (Lepirudiini on hiivasoluista eristetty rekombinantti DNA-valmiste) Mitä muuta Refludan sisältää? Mannitolia, natriumhydroksidia Määrällinen koostumus Minkä verran vaikuttavaa ainetta yksi injektiopullo sisältää? 1 Refludan-injektiopullo sisältää 50 mg lepirudiinia Lääkemuoto ja pakkaukset Lääkemuoto Mitä Refludan on? Refludan on injektio/infuusiokuiva-aine. Pakkaukset ja niiden sisältö painon, tilavuuden tai määrän mukaan Millaisissa pakkauksissa Refludan toimitetaan? Pakkaus, jossa yksi Refludan-injektiopullo sisältäen 50 mg lepirudiinia. 10 Refludan-injektiopullon pakkaus, kussakin injektiopullossa 50 mg lepirudiinia. 22

Framakoterapeuttinen ryhmä Minkätyyppinen lääke Refludan on? Refludan on antitromboottinen lääke (ATC-koodi: B01AX [Muut antikoagulantit]). Antitromboottiset lääkkeet estävät veritulppien syntymistä (tromboosia). Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite Kuka vastaa Refludanin markkinoinnista ja valmistuksesta? Behringwerke AG P.O. Box 11 40 D-35001 Marburg Saksa Terapeuttiset indikaatiot Miksi Refludania käytetään? Refludania käytetään antikoagulaatiohoitoon aikuispotilailla, joilla on hepariinin aiheuttama tyypin 2 trombosytopenia (HAT) ja tromboemolinen sairaus, joka vaatii parenteraalista (esim. suonensisäistä) antitromboottista eli veritulppien syntymistä estävää hoitoa. Tyypin 2 HAT diagnoosi tulee varmistaa laboratoriotestillä, esim. heparin induced platelet activation assay (HIPAA). Tyypin 2 HAT on sairaus, joka voi kehittyä hepariinilääkityksen jälkeen. Se on tietynlainen allergia hepariinia kohtaan. Se voi aiheuttaa verihiutaleiden vähyyttä (trombosytopeniaa) ja/tai veritulppien muodostusta verisuonissa (tromboosia). Tämä saattaa lisäksi johtaa veritulppien kertymiseen elimiin (tromboembolinen sairaus). Kontraindikaatiot Milloin Refludania ei pidä käyttää? Refludania ei tule käyttää, jos olet allerginen hirudiinille tai muille Refludanin aineosille jos olet raskaana tai imetät Jos jompikumpi ehto koskee sinua, ilmoita siitä lääkärillesi. Refludania käytetään vain lääkärin määräyksestä. Erityisesti, jos potilaalla on vuototaipumusta, on hoitavan lääkärin punnittava huolellisesti Refludanin riskit sen odotettua hyötyä vasten. Tämä koskee erityisesti seuraavia tilanteita: Äskettäin tapahtunut suuren suonen tai elimen punktio Suonten tai elinten anomalia Äskeinen aivojen halvaus, onnettomuus tai leikkaus Vaikea kontrolloimaton hypertensio (korkea verenpaine) Bakterielli endokardiitti (sydämen sisäkalvon tulehdus) Vaikea munuaisten vajaatoiminta (munuaissairaus; lisätietoja lääkärille ks. myös Annostus / Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen: 3.) Verenvuototaipumus (lisääntynyt verenvuototaipumus) Äskeinen suuri leikkaus Äskeinen verenvuoto esim. aivoissa, mahassa, suolessa, silmässä, keuhkoissa) Selvästi havaittavat vuodon merkit. 23

Lisätietoa lääkärille raskaudesta ja imetyksestä: Refludanin turvallisuutta raskauden ja imetyksen aikana ihmisellä ei ole vahvistettu. Tällä hetkellä ei ole tietoa Refludanin käytöstä imetyksen aikana. Siksi Refludania ei pidä annostella raskaana oleville eikä imettäville. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Mitä varotoimenpiteitä tarvitaan? Muista, että Refludania ei saa ottaa omin päin, koska sairautesi ja tämän lääkkeen käyttö vaativat jatkuvaa lääkärin valvontaa. Ilmoita lääkärillesi, jos sinulla on munuaisten vajaatoimintaa tai maksakirroosia (pitkälle edennyt maksavika), koska tällöin lääkäri vähentää annostusta alla olevien suositusten mukaan. Jos olet saanut Refludania aikaisemmin, ilmoita siitäkin lääkärillesi. Lisätietoja lääkärille: Munuaisten vajaatoiminnassa saattaa tapahtua suhteellinen yliannostus jo standardiannoksella. Siksi infuusionopeutta on hidastettava tiedetyssä tai epäillyssä munuaisten vajaatoiminnassa (ks. Annostus/Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen: 3.). Kokemusta ei ole Refludanin käytöstä merkittävää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Maksakirroosi voi myös vaikuttaa lepirudiinin munuaiseritykseen. Vasta-ainemuodostusta hirudiinille todettiin noin 40 %:lla tyypin 2 HAT-potilaista. Tämä voi lisätä lepirudiinin antikoagulanttivaikutusta. Siksi aptt-arvon tiukka seuranta on tarpeen myös pitkäaikaishoidon yhteydessä. Merkkejä lepirudiinin neutraloitumisesta tai positiiviseen vastaainetestiin liittyvästä allergisesta reaktiosta ei kuitenkaan havaittu. Toistoaltistus: Toistaiseksi kliinisissä tutkimuksissa on saatu niin vähän tietoa, ettei toistoaltistusta koskevia suosituksia voida antaa. Refludanin toistoaltistuksen yhteydessä ei ole todettu haittavaikutuksia, mutta silti tulee kiinnittää erityistä huomiota potilaisiin, jotka saavat toisen Refludan-hoidon. Kokemusta yhdistelmähoidosta trombolyyttisten aineiden kanssa tyypin 2 HAT-potilailla on hyvin vähän. Koska vakavien vuotojen riski tässä tilanteessa on huomattava, tulee Refludanin annosta merkittävästi pienentää. Optimaalista Refludan-annosta näissä olosuhteissa ei tiedetä. Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Mitkä muut lääkkeet voivat vaikuttaa Refludanin tehoon? Laskimoon annettavat (veritulppia hajottavat) liuotuslääkkeet tai tablettimuotoiset veritulppamuodostusta estävät lääkkeet voivat lisätä verenvuotoriskiä, mikäli niitä käytetään samaan aikaan. Ilmoita lääkärillesi muista nyt tai aiemmin käyttämistäsi lääkkeistä. Lisätietoja lääkärille: Formaalisia interaktiotutkimuksia ei ole tehty. Samanaikainen liuotushoito (esim. rt-pa tai streptokinaasi) voi: lisätä vuotokomplikaatioriskiä voimistaa huomattavasti Refludanin aptt-aikaa pidentävää vaikutusta. Samanaikainen kumariinijohdosten (K-vitamiiniantagonistien / suun kautta otettavien verenohennuslääkkeiden) käyttö voi myös lisätä vuotoepisodien riskiä. 24

Annostus Minkä verran Refludania otetaan ja kuinka usein? Muista, että Refludania ei saa ottaa omin päin, koska sairautesi ja tämän lääkkeen käyttö vaativat jatkuvaa lääkärin valvontaa. Jokaisen potilaan annos on laskettava yksilöllisesti. Refludan-hoidon kesto on myös yksilöllinen. Lääkärisi seuraa annostusta ja hoidon kestoa vointisi, ruumiinpainosi ja eräiden laboratorioarvojen perusteella. Lisätietoja lääkärille: Huom: Refludanin alkuannossuositukset on annettu alla. Annoksen muuttamisen tulee perustua apttarvon seurantaan (ks. Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen). Alkuannos Antikoagulaatiohoito aikuispotilailla, joilla on tyypin 2 HAT ja tromboembolinen sairaus: 0,4 mg/kg laskimoboluksena sen jälkeen 0,15 mg/kg tunnissa jatkuvana laskimoinfuusiona 2-10 päivän ajan tai pitempään, jos se on kliinisesti tarpeen. Normaalisti annostus perustuu potilaan painoon silloin, kun potilas painaa enintään 110 kg. Jos potilas painaa yli 110 kg, annostusta ei tule nostaa yli 110 kg painoisen potilaan annoksen (ks. myös Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen sekä Antotapa, taulukot 2 ja 3, jäljempänä). Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen 1. Standardisuositukset Seuranta: Yleensä, annostus (infuusionopeus) tulee säätää aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan, aptt:n mukaan. Ensimmäinen aptt-määritys tulee tehdä 4 tunnin kuluttua Refludan-hoidon aloittamisesta. aptt-arvot tulee määrittää vähintään kerran päivässä. Tavoitearvot (terapeuttinen ikkuna) aptt-arvolle: - Käytettäessä "Actin FS:ää" tai "Neothromtinia" automaattisissa koagulometreissä tavoitteena on aptt-arvon piteneminen 1,5-3-kertaiseksi normaalista viitearvosta. - Muita reagensseja käytettäessä terapeuttisen aptt-ikkunan ylärajan tulisi laskea 2,5- kertaiseksi referenssiarvoon verrattuna. - Spesifisten ja tarkkojen aptt-arvojen saamiseksi laboratoriolaitteet/testirea-genssit voidaan kalibroida lisäämällä standardoituun ihmisen plasmaan 0,15 mikrog/ml lepirudiinia (alaraja) ja 1,5 mikrog/ml lepirudiinia (yläraja). Annoksen muuttaminen: Jokainen tavoitearvojen ulkopuolelle jäävä aptt-arvo tulee varmistaa heti ennen kuin annostusta ryhdytään muuttamaan, ellei ole kliinisesti tarpeen reagoida viipymättä. Jos vahvistettu aptt-arvo ylittää tavoitearvot, infuusio tulee keskeyttää kahdeksi tunniksi. Kun infuusio aloitetaan uudelleen, infuusionopeus on vähennettävä puoleen (lisäbolusta ei anneta). aptt-määritys on toistettava 4 tunnin kuluttua. Jos vahvistettu aptt-arvo alittaa tavoitearvot, infuusionopeutta tulee lisätä 20 %:lla. apttmääritys on toistettava 4 tunnin kuluttua. 2. Käyttösuositus potilailla, joiden antikoagulanttilääkitys aiotaan vaihtaa oraaliseksi 25

Jos potilaalle on tarkoitus antaa kumariinijohdoksia (K-vitamiiniantagonisteja) oraalisena antikoagulanttina Refludan-hoidon jälkeen, Refludan-annosta tulee ensin pienentää vähitellen siten, että aptt on hiukan yli 1,5 ennen oraalisen antikoagulanttihoidon aloittamista. Refludan-hoito tulee lopettaa heti kun INR-arvo on 2,0. 3. Käyttösuositus munuaisten vajaatoiminnassa Koska lepirudiini metaboloituu ja erittyy lähes yksinomaan munuaisten kautta, on potilaan munuaistoiminta otettava huomioon ennen lääkkeen antoa. Munuaisten vajaatoiminnassa saattaa tapahtua suhteellista yliannostusta, vaikka annostus olisi alle standardisuosituksen. Siksi infuusionopeutta on pienennettävä silloin kun potilaalla on todettu tai epäillään munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma alle 60 ml/min tai kreatiniiniarvo yli 1,5 mg/dl [133 µmol/l]). Refludania ei ole käytetty sellaisten tyypin 2 HAT-potilaiden hoidossa, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta. Seuraavat annossuositukset perustuvat kerta-annostutkimuksiin, joita on tehty pienellä joukolla potilaita, joilla on munuaisten vajaatoimintaa. Siksi suositukset ovat vasta alustavia. Aina mikäli mahdollista, annoksen muuttamisen tulee perustua kreatiniinipuhdistumamäärityksiin, jotka on tehty luotettavaa menetelmää käyttäen (vuorokausivirtsasta). Muussa tapauksessa annoksen muuttaminen perustuu kreatiniiniarvoon. Bolusannos on joka tapauksessa pienennettävä tasolle 0,2 mg/kg. Kohdassa Alkuannos (ja osassa Antotapa, taulukko 3) annettua infuusionopeutta on pienennettävä taulukon 1 mukaisesti. Lisäksi aptt-arvon seuranta on välttämätöntä. 26

Taulukko 1: Infuusionopeuden pienentäminen munuaisten vajaatoiminnassa Kreatiniinipuhdistuma [ml/min] Kreatiniiniarvo [mg/dl (µmol/l)] Sovitettu ylläpitoannos [% alkuperäisannoksesta] 45-60 1,6-2,0 (141-177) 50 % 30-44 2,1-3,0 (178-265) 30 % 15-29 3,1-6,0 (266-530) 15 % alle 15* yli 6,0 (530)* infuusion välttäminen tai KESKEYTTÄMINEN!* * Hemodialyysipotilailla tai akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma alle 15 ml/min tai kreatiniiniarvo yli 6,0 mg/dl [530 µmol/l]) Refludan-infuusiota tulee välttää tai se tulee keskeyttää. Vasta jos aptt-arvot ovat laskeneet alle terapeuttisen tason alarajan (ks. Refludan-annostuksen seuranta ja muuttaminen/seuranta: tavoitearvot), voidaan harkita 0,1 mg/kg lisäannoksia boluksena laskimoon joka toinen päivä. Yliannostus Yliannostustapauksessa voi vuotoriski lisääntyä. Tällä hetkellä lepirudiinille ei ole spesifistä antidoottia. Jos ilmaantuu hengenvaarallista vuotoa ja epäillään liian suuria lepirudiinipitoisuuksia plasmassa, on noudatettava seuraavia suosituksia: KESKEYTÄ Refludanin anto heti Määritä aptt- ja muut hyytymisarvot tarpeen mukaan Määritä hemoglobiini ja valmistaudu verensiirtoon Noudata asianmukaisia sokin hoito-ohjeita. Lisäksi yksittäisten tapauskertomusten ja in vitro -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että hemofiltraatio tai hemodialyysi (high flux dialyysimembraanilla cut-off-pisteen ollessa 50000 Daltonia, esim. Polysulfon F60S, Polyamid/Polyflux-11, tai AN/69 HF ) voi olla hyödyksi. Tulokset kokeista sioilla osoittivat, että von Willebrand-tekijän anto (vwf, 66 IU /kg) lyhensi merkittävästi vuotoaikaa. Antotapa Miten Refludan käyttöönvalmistetaan ja otetaan? Kuten aiemmin mainittiin, Refludania ei saa ottaa (eikä käyttöönvalmistaa) omin päin. Seuraavat ohjeet ovat nimenomaan lääkärillesi ja henkilökunnalle: Yleisohjeet Käyttöönvalmistamisen ja laimentamisen tulee tapahtua steriiliolosuhteissa. Liuottamiseen tulee käyttää injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Jatkolaimennukseen sopii fysiologinen keittosuolaliuos tai 5 % glukoosiliuos. Nopeasti käyttövalmis injektioneste saadaan injisoimalla 1 ml liuotinta tyhjöinjektiopulloon ja ravistamalla varovasti. Näin saadaan kirkas, väritön liuos alle 3 minuutissa. Jos injektionesteessä on samentumia tai hiukkasia, sitä ei tule käyttää. Käyttövalmis liuos on käytettävä heti. Valmiste tulee lämmittää huoneenlämpöön ennen käyttöä. Käyttämätön liuos on hävitettävä asianmukaisesti. 27

Injektioon tulee käyttää vain polypropyleeniruiskuja. Yhteensopimattomuus Refludania ei pidä sekoittaa muihin lääkkeisiin, lukuunottamatta injektionesteisiin käytettävää vettä, fysiologista keittosuolaliuosta tai 5 % glukoosiliuosta. 5 mg/ml Refludan-liuoksen valmistus Laskimonsisäiseen bolusinjektioon tarvitaan 5 mg/ml liuos: Liuota yhden injektiopuollon sisältö (50 mg lepirudiinia) 1 ml:aan joko injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Lopullinen 5 mg/ml:n pitoisuus saadaan siirtämällä injektioneste steriiliin kertakäyttöiseen ruiskuun (vetoisuus vähintään 10 ml) ja laimentamalla se 10 ml:ksi fysiologisella keittosuolaliuoksella tai 5 % glukoosiliuoksella. Lopullinen injektioneste annostellaan potilaan painon mukaisesti (ks. Annostus). 2 mg/ml Refludan-liuoksen valmistus Jatkuvaa laskimoinfuusiota varten tarvitaan 2 mg/ml liuos: Liuota kahden injektiopullon sisältö (molemmissa 50 mg lepirudiinia) kumpikin 1 ml:aan joko injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista keittosuolaliuosta. Lopullinen 2 mg/ml pitoisuus saadaan siirtämällä molemmat injektionesteet samaan steriiliin, kertakäyttöiseen perfuusioruiskuun (vetoisuus 50 ml) ja laimentamalla se edelleen kokonaistilavuudeksi 50 ml fysiologisella keittosuolaliuoksella tai 5 % glukoosiliuoksella. Perfuusiopumpun infuusionopeus säädetään potilaan painon mukaisesti (ks. Annostus). Perfuusioruisku on vaihdettava vähintään 12 tunnin välein infuusion aloittamisesta. 1. Ensimmäinen laskimobolus: Laskimobolusta varten käytetään liuosta, jonka pitoisuus on 5 mg/ml. Laskimoinjektio on annettava hitaasti. 28

Taulukko 2: Esimerkkejä standardi-injektion suuruudesta painon mukaan Paino Injektion määrä [ml] [kg] Annostus 0,4 mg/kg Annostus 0,2 mg/kg 50 4,0 2,0 60 4,8 2,4 70 5,6 2,8 80 6,4 3,2 90 7,2 3,6 100 8,0 4,0 110 8,8 4,4 2. Laskimoinfuusio: Jatkuvaa laskimoinfuusiota varten käytetään liuosta, jonka pitoisuus on 2 mg/ml. Perfuusiopumpun nopeus [ml/h] tulee säätää potilaan painon mukaan. Taulukko 3: Esimerkkejä standardi-infuusionopeudesta painon mukaan Paino Infuusionopeus [ml/h] [kg] Annostus 0,15 mg/kg/h Annostus 0,1 mg/kg/h 50 3,8 2,5 60 4,5 3,0 70 5,3 3,5 80 6,0 4,0 90 6,8 4,5 100 7,5 5,0 110 8,3 5,5 Haittavaikutukset Mitä haittavaikutuksia Refludan voi aiheuttaa? 1. Seuraavat tiedot turvallisuudesta perustuvat 198:n tyypin 2 HAT-potilaan Refludan-hoitoon: a) Vuoto: Vuotoa pistokohdista todettiin 6 %:lla ja haavoista vastaavasti 9 %:lla potilaista Nenäverenvuotoa todettiin 4 %:lla ja mahalaukun tai suoliston verenvuotoa vastaavasti 1 %:lla potilaista Verta virtsassa (hematuria) todettiin 7 %:lla potilaista ja rektaalista verenvuotoa vastaavasti 3 %:lla potilaista Vuotoa kudoksiin (hematooma) todettiin 7 %:lla Refludanilla hoidetuista potilaista Vuotoa rintaonteloon leikkauksen jälkeen (postoperatiivinen hemothorax) todettiin 3 %:lla potilaista Keuhkojen vuotoa todettiin 1 %:lla potilaista ja vaginaalista vuotoa vastaavasti 2 %:lla potilaista Vähentynyt veren punasolujen määrä (anemia) tai hemoglobiiniarvon laskua ilman ilmeistä vuotokohtaa ilmeni 12 %:lla potilaista Kaikki muut vuototapahtumat (esofagaalinen vuoto, hematemeesi, hemoperitoneum, hemoptyysi, hemorraginen gastriitti, maksan- ja suunverenvuoto, petekiat, retroperitoneaalivuoto) esiintyivät kukin yksittäisillä potilailla. 29

Refludanilla hoidetuilla potilailla (n = 125), joilla oli tyypin 2 HAT ja tromboembolinen sairaus, kokonaisvuotojen määrä oli 39 % ja suuria vuotoja oli 11 %:lla potilaista. b) Allergiareaktiot: Allergisia reaktioita kuten ihoreaktioita (ekseemaa, makulopapulaarista ihottumaa tai muuta ihottumaa) ilmoitettiin 4 %:lla potilaista. c) Muut reaktiot: Kuumetta esiintyi 7 %:lla potilaista. Pistokohdan reaktioita esiintyi 0,5 %:lla potilaista. Munuaisten vajaatoimintaa ilmoitettiin 2 %:lla potilaista ilman, että syy-yhteyttä on osoitettu. 2. Muita haittavaikutuksia1 on todettu yli 900 potilaalla tehdyissä tutkimuksissa, joissa Refludania käytettiin muihin indikaatioihin: a) Vuoto: Aivoverenvuotoa (intrakraniaalivuoto) rt-pa:lla tai streptokinaasilla tehdyn liuotushoidon jälkeen esiintyy melko harvoin, ja se voi olla henkeä uhkaava. b) Allergiareaktiot: Allergisia reaktioita kuten: allerginen shokki (anafylaktistyyppiset reaktiot, anafylaktiset reaktiot) kutina (pruritus), urtikaria, makulopapulaarinen ihottuma, ihottuma, kuumat aallot, satunnaiset vilunväristykset satunnainen yskä, bronkospasmi (hengitysvaikeudet), stridor (hengityksen vinkuminen), satunnainen dyspnea turvotus (nesteen kertyminen elimistöön) kasvoissa, kielessä, nielussa ja verisuonen seinämässä (angioedeema) on esiintynyt yleisesti. Ota yhteys lääkäriisi, jos jotain odottamatonta tapahtuu (etenkin, mikäli esiintyy muita kuin yllämainittuja reaktioita). 1 Esiintymistiheyden sanallinen standardiluokitus CIOMS III: Hyvin yleiset: 10 % tai enemmän Melko harvinaiset: 0,1-1 % Yleiset: 1-10 % Harvinaiset: 0,01-0,1 % Hyvin harvinaiset: 0,01 % tai väh Säilytys ja kestoaika Refludan on säilytettävä alle +25 ºC:n lämpötilassa. Ei saa jäätyä. Refludania ei pidä käyttää pakkaukseen ja injektiopulloon merkityn viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen. Käyttövalmis Refludan-liuos (ks. Antotapa) on käytettävä heti. Jos injektionesteessä on samentumia tai hiukkasia, sitä ei tule käyttää. Kaikki käyttämättömät liuokset on hävitettävä asianmukaisesti. 30

Ei lasten ulottuville. Tekstin hyväksymis / muuttamispäivämäärä Milloin tämä pakkausseloste on laadittu tai tarkistettu viimeksi? Jos sinulla on kysyttävää, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin. 31