VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Risedronat STADA 5 mg kalvopäällysteiset tabletit. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 5 mg risedronaattinatriumia (mikä vastaa 4,64 mg risedronihappoa). Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 0,57 mg laktoosia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen tabletti. Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka halkaisija on 6,1 mm ja paksuus 2,6 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Osteoporoosin hoito menopaussin jälkeen nikamamurtumariskin vähentämiseksi. Todetun osteoporoosin hoito menopaussin jälkeen lonkkamurtumariskin vähentämiseksi. Osteoporoosin ehkäisy vaihdevuodet ohittaneille naisille, joiden osteoporoosiriski on suurentunut (ks. kohta 5.1). Luumassan ylläpito tai suurentaminen postmenopausaalisille naisille, joita hoidetaan pitkään (yli 3 kuukautta) systeemisesti kortikosteroidivalmisteilla, kun annostaso on > 7,5 mg prednisonia vuorokaudessa tai vastaava määrä muuta kortikosteroidia. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu vuorokausiannos aikuisille on yksi 5 mg:n tabletti suun kautta. Antotapa Ruoansulatuskanavassa oleva ruoka vaikuttaa risedronaatin imeytymiseen ja siksi risedronaattia on syytä ottaa seuraavasti riittävän imeytymisen varmistamiseksi: Ennen aamiaista: vähintään 30 minuuttia ennen päivän ensimmäistä suupalaa, lääkkeen ottoa tai juomaa (vettä saa juoda). Jos erityistapauksessa annoksen ottaminen ennen aamiaista ei ole mahdollista, voidaan risedronaattitabletti ottaa aterioiden välillä tai illalla samaan vuorokauden aikaan, jolloin on tarkoin noudatettava seuraavia ohjeita, joiden tarkoituksena on varmistaa, että risedronaatti otetaan tyhjään mahalaukkuun:
Aterioiden välillä: risedronaattitabletti otetaan vähintään 2 tuntia ennen tai jälkeen ruokailun, lääkkeen oton tai nesteen juomisen (poikkeuksena vesi). Iltaisin: risedronaattitabletti otetaan vähintään 2 tuntia päivän viimeisen ruokailun, lääkkeen oton tai nesteen juomisen jälkeen (poikkeuksena vesi). Risedronaatti otetaan viimeistään 30 minuuttia ennen nukkumaanmenoa. Jos yksittäinen annos unohtuu, voidaan risedronaatti ottaa ennen aamiaista, aterioiden välillä tai illalla mainittujen ohjeiden mukaisesti. Tabletit on nieltävä kokonaisina eikä niitä saa imeskellä eikä purra. Tabletin kulkua mahalaukkuun helpottaa, kun risedronaatti otetaan pystyasennossa yhdessä vesilasillisen (> 120 ml) kanssa. Potilas ei saa asettua makuulle ennen kuin 30 minuuttia on kulunut tabletin ottamisesta (ks. kohta 4.4). Voidaan harkita potilaalle lisäkalsiumin ja -D-vitamiinin antoa, jos ravitsemus tässä suhteessa on riittämätön. Bisfosfonaattilääkityksen optimaalista kestoa osteoporoosin hoidossa ei ole määritelty. Yksittäisen potilaan hoidon jatkamisen tarvetta on arvioitava säännöllisesti uudelleen hoidosta saatavien hyötyjen ja siitä mahdollisesti aiheutuvien riskien perusteella etenkin, jos hoito on jatkunut 5 vuotta tai kauemmin. Erityisryhmät Iäkkäät Annosta ei tarvitse säätää, sillä lääkkeen hyötyosuus, jakautuminen ja eliminaatio olivat samanlaiset iäkkäillä (> 60-vuotiailla) henkilöillä ja nuoremmilla. Pediatriset potilaat Risedronaattinatriumin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. myös kohta 5.1). Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) risedronaattinatriumin käyttö on vasta-aiheista (ks. kohdat 4.3 ja 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Hypokalsemia (ks. kohta 4.4). Raskaus ja imetys. Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Ravinto, juomat (vettä lukuun ottamatta) ja lääkevalmisteet, jotka sisältävät moniarvoisia kationeja (esim. kalsium, magnesium, rauta ja alumiini) vaikuttavat bisfosfonaattien imeytymiseen, eikä niitä saa ottaa risedronaatin kanssa (ks. kohta 4.5). Aiotun vaikutuksen saaminen edellyttää, että potilas noudattaa tarkoin annos- ja antosuosituksia (ks. kohta 4.2). Bisfosfonaattien teho postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa liittyy potilaan matalaan luun mineraalitiheyteen (bone mineral density eli BMD, joka lonkassa tai lannerangassa < -2,5 SD) ja/tai siihen, että potilaalla on murtuma. Korkea ikä tai kliiniset murtumalle altistavat riskitekijät eivät sellaisenaan ole riittävä syy bisfosfonaattihoidon aloittamiselle osteoporoosin hoitamiseksi.
Hyvin iäkkäiden (> 80-vuotiaiden) naisten osteoporoosin hoidosta bisfosfonaateilla, myös risedronaatilla, on vain niukasti tietoja (ks. kohta 5.1). Bisfosfonaatit on liitetty esofagiittiin, gastriittiin, esofageaalisiin haavaumiin ja mahapohjukaissuolihaavaumiin. Siksi varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa: potilaita, joilla on ollut aiempia esofageaalisia sairauksia, jotka hidastavat kulkeutumista tai tyhjenemistä ruokatorvessa, esim. kurouma tai akalasia potilaita, jotka eivät kykene olemaan pystyasennossa vähintään 30 minuuttia tabletin ottamisen jälkeen potilaita, joilla on aktiivisia tai äskettäin sairastettuja esofageaalisia tai ylemmän ruoansulatuskanavan vaivoja (mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan Barrettin ruokatorvi). Lääkettä määrättäessä on korostettava potilaille lääkkeen ottamisesta annettujen ohjeiden noudattamisen tärkeyttä ja sitä, että heidän on tarkkailtava mahdollisen esofageaalisen reaktion merkkejä tai oireita. Potilaita on neuvottava menemään ajoissa lääkärille, jos heille ilmaantuu ruokatorven ärsytysoireita, kuten dysfagiaa, nielemiskipua, rintalastan takaista kipua, närästystä tai närästyksen pahenemista. Hypokalsemia on hoidettava ennen kuin risedronaattihoito voidaan aloittaa. Kun aloitetaan risedronaattihoito, on muut luuston ja mineraalien aineenvaihduntahäiriöt (esim. lisäkilpirauhasen toimintahäiriöt, D-vitamiinin puutos) hoidettava. Syöpäpotilaille, jotka ovat saaneet pääsääntöisesti suoneen annettavia bisfosfonaattivalmisteita, on raportoitu ilmaantuneen leuan osteonekroosia, mikä yleensä on liittynyt hammaspoistoon ja/tai paikalliseen tulehdukseen (myös osteomyeliittiin). Useat potilaat ovat lisäksi saaneet solunsalpaajahoitoa ja kortikosteroidihoitoa. Myös suun kautta otettavia bisfosfonaatteja käyttävillä potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia. Potilaille, joilla on riskitekijöitä (esim. syöpä, solunsalpaajahoito, sädehoito, kortikosteroidihoito tai huono suuhygienia), on syytä harkita hampaiston tutkimista ja asianmukaista ehkäisevää hammashoitoa ennen bifosfonaattihoidon aloittamista. Risedronaattihoidon aikana näiden potilaiden on mieluiten vältettävä invasiivisia hammastoimenpiteitä. Jos potilaalle ilmaantuu leuan osteonekroosi bisfosfonaattihoidon aikana, saattaa hammaskirurginen toimenpide pahentaa tilaa. Jos hammastoimenpide on potilaalle välttämätön, ei ole tietoa siitä, vähentääkö bisfosfonaattihoidon keskeyttäminen leuan osteonekroosin riskiä vai ei. Hoitosuunnitelman on perustuttava hoitavan lääkärin tekemään kliiniseen arvioon, sekä yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon. Epätyypilliset reisiluun murtumat Epätyypillisiä subtrokanteerisia ja diafyseaalisia reisiluun murtumia on raportoitu bisfosfonaattihoidon yhteydessä, ensisijaisesti niillä potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista bisfosfonaattihoitoa osteoporoosiin. Tällaisia poikittaisia tai lyhyitä, vinoja murtumia voi ilmetä missä tahansa reisiluun pienen trokanterin alapuolen ja nivelnastan yläpuolisen alueen välissä. Näitä murtumia tapahtuu yleensä hyvin pienten traumojen yhteydessä tai ilman traumaa, jotkut potilaat voivat kokea kipua reidessä tai nivusissa. Usein murtumat muistuttavat ensin rasitusmurtumia ennen kuin viikkojen ja kuukausien kuluessa ne muuttuvat täydellisiksi reisiluun murtumiksi. Murtumat saattavat olla molemminpuolisia, joten toinenkin reisiluu on tutkittava, jos bisfosfonaattihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varsiosan murtuma. Näiden murtumien viivästynyttä paranemista on myös raportoitu. Potilailla, joilla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, tulee harkita bisfosfonaattihoidon keskeyttämistä potilaan tilan arvion ajaksi, ja keskeyttämispäätöksen on perustuttava yksilölliseen riski-hyötysuhteen arvioon.
Potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista bisfosfonaattihoidon aikana ilmenevistä reisi-, lonkka- tai nivuskivuista, ja tällaisistä oireista kertovat potilaat on tutkittava mahdollisen reisiluun epätäydellisen murtuman varalta. Tämä lääke sisältää laktoosia. Tätä lääkettä ei saa antaa potilaille, joilla on harvinainen periytyvä galaktoosi-intoleranssi, saamelaisten laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty. Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia muiden lääkevalmisteiden kanssa ei kuitenkaan todettu kliinisissä lääketutkimuksissa. Moniarvoisia kationeja (esim. kalsiumia, magnesiumia, rautaa ja alumiinia) sisältävien lääkkeiden samanaikainen ottaminen häiritsee risedronaattinatriumin imeytymistä (ks. kohta 4.4). Risedronaattinatrium ei metaboloidu systeemisesti eikä indusoi sytokromi P450 -entsyymejä, ja sen sitoutuminen proteiineihin on vähäistä. Risedronaattinatriumin vaiheen III tutkimuksissa 33 % potilaista käytti asetyylisalisyylihappovalmistetta ja 45 % tulehduskipulääkettä. Potilas voi käyttää risedronaattinatriumia yhdessä estrogeenikorvaushoidon kanssa, jos tämä katsotaan aiheelliseksi. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Tietoja risedronaatin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tiedetä. Eläinkokeissa on saatu viitteitä siitä, että pieni määrä risedronaattinatriumia erittyy rintamaitoon. Risedronaattinatriumia ei saa käyttää raskauden eikä imetyksen aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Risedronaatilla ei ole haitallista vaikutusta tai sillä on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Risedronaattia on tutkittu vaiheen III kliinisissä lääketutkimuksissa, joissa on ollut mukana yli 15 000 potilasta. Yleensä haittatapahtumat olivat lieviä tai keskivaikeita eivätkä ne edellyttäneet hoidon lopettamista. Seuraavassa luetellaan haittatapahtumat, joita vaiheeseen III tutkimuksiin osallistuneet potilaat (vaihdevuosi-iän ohittaneet naiset, joilla todettu osteoporoosi) ilmoittivat. Heitä hoidettiin pisimmillään 36 kuukautta risedronaattiannoksella 5 mg/vrk (n = 5020) tai lumelääkkeellä (n = 5048). Nämä mahdollisesti tai todennäköisesti risedronaattihoitoon liittyneiksi arvioidut haittatapahtumat on lueteltuseuraavalla tavalla (suluissa merkitty arvo esittää haittatapahtuman ilmaantuvuuden suhteessa lumelääkkeeseen): hyvin yleinen ( 1/10); yleinen ( 1/100, <1/10); melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100); harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Hermosto: Yleinen: Päänsärky (1,8 % vs. 1,4 %). Silmät: Melko harvinainen: iriitti*
Ruoansulatuselimistö: Yleinen: ummetus (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsia (4,5 % vs. 4,1 %), pahoinvointi (4,3 % vs. 4,0 %), vatsakipu (3,5 % vs. 3,3 %), ripuli (3,0 % vs. 2,7 %). Melko harvinainen: gastriitti (0,9 % vs. 0,7 %), esofagiitti (0,9 % vs. 0,9 %), nielemisvaiva (0,4 % vs. 0,2 %), duodeniitti (0,2 % vs. 0,1 %), ruokatorven haavauma (0,2 % vs. 0,2 %). Harvinainen: glossiitti (<0,1 % vs. 0,1 %), ruokatorven striktuura (<0,1 % vs. 0,0 %). Luusto, lihakset ja sidekudos: Yleinen: muskuloskeletaalinen kipu (2,1 % vs. 1,9 %). Tutkimukset: Harvinainen: poikkeavat maksan toimintakokeen tulokset* *Ei merkittävää ilmaantuvuutta vaiheen III kliinisistä lääketutkimuksista, kun on tutkittu osteoporoosiindikaatiota; ilmaantuvuudet perustuvat aikaisemmista tutkimuksista saatuihin haittatapahtuma/laboratorio/uudelleenaltistuslöydöksiin. Laboratoriolöydökset: Muutamilla potilailla on todettu hoidon alussa ohimenevää, oireetonta ja vähäistä seerumin kalsiumpitoisuuden ja fosfaattipitoisuuden pienenemistä. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu markkinoille tulon jälkeisessä käytössä (yleisyys tuntematon): Silmät: iriitti, uveiitti Luusto, lihakset ja sidekudos: leuan osteonekroosi Iho ja ihonalainen kudos: yliherkkyys- ja ihoreaktiot, mukaan lukien angioedeema, laaja-alainen ihottuma, urtikaria ja rakkulaiset ihoreaktiot, joista jotkut vaikeita sisältäen yksittäisiä raportteja Stevens-Johnsonin oireyhtymästä, toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä ja leukosytoklastisesta vaskuliitista. Hiustenlähtö Immuunijärjestelmä: anafylaktinen reaktio Maksa ja sappi: vakavat maksan toimintahäiriöt. Useimmissa raportoiduissa tapauksissa potilaat olivat saaneet myös muita valmisteita, joiden tiedetään aiheuttavan maksan toimintahäiriöitä. Markkinoille tulon jälkeisenä aikana on raportoitu seuraavia reaktioita (joiden yleisyys on harvinainen): Epätyypilliset subtrokanteeriset ja diafyseaaliset reisiluun murtumat (bisfosfonaattien luokkavaikutus). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: www.fimea.fi Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 00034 FIMEA 4.9 Yliannostus
Spesifistä tietoa risedronaattinatriumyliannoksen hoidosta ei ole. On odotettavissa, että merkittävän yliannoksen jälkeen seerumin kalsiumin pitoisuus laskee. Joillekin potilaille tämä saattaa aiheuttaa hypokalsemiaan liittyvien oireiden ja löydösten ilmaantumista. Maitoa tai magnesiumia, kalsiumia tai alumiinia sisältäviä antasidejä on syytä antaa risedronaatin sitomiseksi ja risedronaattinatriumin imeytymisen vähentämiseksi. Jos kyseessä on tuntuva yliannos, voidaan harkita mahahuuhtelua imeytymättömän risedronaattinatriumin poistamiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: bisfosfonaatit ATC-koodi: M05 BA07 Vaikutusmekanismi Risedronaattinatrium on pyridinyylibisfosfonaatti, joka sitoutuu luukudoksen hydroksiapatiittiin ja estää osteoklastivälitteistä luun resorptiota. Luun hajoaminen vähenee, sillä osteoblastien aktiivisuus ja luun mineralisaatio säilyvät ennallaan. Farmakodynaamiset vaikutukset Prekliinisten tutkimustulosten mukaan risedronaattinatrium vaikuttaa voimakkaasti osteoklastitoimintaa hillitsevästi ja vähentää luun resorptiota. Lisäksi se kasvattaa luumassaa ja luuston biomekaanista kestävyyttä annosriippuvaisesti. Farmakodynaamiset ja kliiniset tutkimukset, joissa on mitattu biokemiallisia luuston hajoamisen merkkiaineita, ovat vahvistaneet risedronaattinatriumin aktiivisuuden. Näiden biokemiallisten merkkiaineiden määrän todettiin vähentyneen 1 kuukauden kuluessa ja vähennyksen olleen suurimmillaan 3 6 kuukauden kohdalla. Kliininen teho ja turvallisuus Postmenopausaalisen osteoporoosin hoito ja ehkäisy: Tunnetaan useita riskitekijöitä, jotka liittyvät postmenopausaaliseen osteoporoosiin, kuten pieni luumassa, luun pieni mineraalitiheys, varhaiset vaihdevuodet, tupakointi sekä osteoporoosin suhteen positiivinen sukuanamneesi. Osteoporoosin kliininen seuraus ovat luun murtumat. Luun murtumisen vaara kasvaa riskitekijöiden määrän kasvaessa. Kliinisessä tutkimusohjelmassa selvitettiin risedronaattinatriumin vaikutus lonkan ja selkänikamien murtumisen riskiin. Tutkimuksissa oli mukana sekä varhais- että myöhäisvaihdevuosi-ikäisiä naisia, joista osalla oli murtuma, osalla ei. Tutkittiin päivittäisen 2,5 mg:n ja 5,0 mg:n annoksen vaikutuksia, ja kaikissa ryhmissä käytettiin kalsiumia ja D-vitamiinia (jos pitoisuuden lähtöarvo oli pieni). Uusien nikamamurtumien ja lonkkamurtumien absoluuttinen ja suhteellinen riski arvioitiin; analyysissä tutkittiin aikaa, joka kului ensimmäiseen murtumatapahtumaan. Kahteen lumelääkekontrolloituun tutkimukseen (n = 3661) otettiin alle 85-vuotiaita postmenopausaalisia naisia, joilla oli lähtötilanteessa nikamamurtuma. Kun tutkittavat käyttivät 5 mg risedronaattinatriumia 3 vuotta, pieneni uusien nikamamurtumia riski suhteessa vertailuryhmään. Naisilla, joilla oli vähintään 2 nikamamurtumaa, suhteellinen riski pieneni 49 %, ja naisilla, joilla oli ainakin 1 nikamamurtuma, suhteellinen riski pieneni 41 % (uusien nikamamurtumien ilmaantuvuus risedronaattinatriumryhmässä oli vastaavasti 18,1 % ja 11,3 %, ja lumelääkeryhmässä 29,0 % ja 16,3 %). Hoitovaikutus oli todettavissa jo ensimmäisen hoitovuoden lopussa. Myös naiset, joilla oli lähtöarvoisesti useita murtumia, hyötyivät risedronaattinatriumhoidosta. Verrokkiryhmään verrattuna risedronaattinatriumannoksella 5 mg päivässä vähensi myös vuosittaista pituuden lyhenemää.
Kahteen eri lumelääkekontrolloituun tutkimukseen otettiin yli 70-vuotiaita postmenopausaalisia naisia, joista toisilla oli lähtövaiheessa nikamamurtumia, toisilla ei. Iältään 70 79-vuotiaita naisia otettiin mukaan tutkimukseen, jos heidän luustonsa mineraalitiheyden T-arvo oli < -3 SD (valmistajan viiteväli, NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) - luokituksen mukaan -2,5 SD) ja lisäksi vähintään 1 riskitekijä. Jos naisen ikä oli > 80 vuotta, hän saattoi osallistua tutkimukseen, jos hänellä oli vähintään 1 luustoon liittymätön lonkkamurtuman riskitekijä tai jos hänen reisiluunkaulansa mineraalitiheys oli matala. Risedronaattinatriumin teho oli tilastollisesti merkitsevä verrattuna lumelääkkeeseen vasta kun molemmat hoitoryhmät (2,5 mg ja 5 mg) yhdistettiin. Seuraavat tulokset on saatu, kun alaryhmiä on analysoitu jälkikäteen. Analyysi pohjautuu kliiniseen käytäntöön ja osteoporoosin nykyään käytössä oleviin määritelmiin: Alaryhmässä, jossa potilaiden reisiluun kaulan mineraalitiheyden T-arvo oli < -2,5 SD (NHANES III) ja joilla oli ainakin 1 nikamamurtuma lähtötilanteessa, vähensi 3 vuoden hoito risedronaattinatriumilla lonkkamurtuman riskiä 46 % suhteessa vertailuryhmään (yhdistetyssä 2,5 mg:n ja 5 mg:n risedronaattinatriumhoitoryhmässä lonkkaluun murtumien ilmaantuvuus oli 3,8 %, lumelääkeryhmässä 7,4 %). Tulokset viittaavat siihen, että hyvin iäkkäiden naisten ryhmässä ( 80-vuotiaat) suojavaikutus saattaa olla edellä mainittua vaatimattomampi. Tämä saattaa johtua siitä, että muut kuin luustosta johtuvat seikat käyvät lonkkaluun murtumien kannalta tärkeämmiksi, kun ikää karttuu. Näissä tutkimuksissa toissijaisena päätemuuttujana analysoidut tiedot viittasivat siihen, että uusien nikamamurtumien riski pieneni potilailla, joiden luun mineraalitiheys on pieni ja joilla ei ollut nikamamurtumia. Sama päti potilaisiin, joiden reisiluun kaulan mineraalitiheys oli pieni ja joilla oli ollut nikamamurtuma. 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa 3 vuoden ajan kasvatti luun mineraalitiheyttä suhteessa verrokkiryhmään lannerangan, reisiluun kaulan, trokanterin ja ranteen alueella ja esti luukatoa värttinäluun varren keskiosassa. 3 vuoden hoidon jälkeen (hoitona oli ollut 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa) seuranneessa vuoden kestoisessa seurantatutkimuksessa ilman hoitoa todettiin, että risedronaattinatriumin estovaikutus luuston hajoamiseen hävisi nopeasti. Estrogeenihormonia käyttävillä postmenopausaalisilla naisilla 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa suurensi luuston mineraalitiheyttä ainoastaan reisiluun kaulassa ja värttinäluun keskiosassa verrattuna pelkkään estrogeenihoitoon. Postmenopausaalisilta naisilta, jotka olivat käyttäneet 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa 2-3 vuoden ajan, otetuissa luubiopsioissa todettiin, että luun hajoaminen oli kohtalaisesti vähentynyt, kuten oli odotettavissakin. Risedronaattinatriumhoidon aikana syntynyt luu oli lamellaariselta rakenteeltaan ja mineralisaatioltaan normaalia. Nämä havainnot ynnä se, että osteoporoosia sairastavilla naisilla osteoporoosiin liittyneiden nikamamurtumien ilmaantuminen väheni, näyttää osoittavan, että lääkkeellä ei ole haitallisia vaikutuksia luun laatuun. Useilla potilailla sekä risedronaattinatrium- että verrokkiryhmässä oli keskivaikeita tai vaikeita gastrointestinaalisia vaivoja, mutta heistä saatujen endoskooppisten havaintojen mukaan ei ollut merkkejä siitä, että heillä olisi ollut hoitoon liittyneitä mahalaukun, pohjukaissuolen tai ruokatorven haavaumia. Duodeniittia tosin todettiin harvinaisena löydöksenä risedronaattinatriumia käyttäneiden potilaiden ryhmässä. Lannerangan mineraalitiheys suureni tilastollisesti merkitsevästi enemmän tutkimuksessa, jossa naispotilaat ottivat lääkkeen ennen aamiaista verrattuna lääkkeen ottamiseen muina päivän aikoina. Risedronaattinatrium on osoittautunut lumelääkettä tehokkaammaksi lannerangan luun mineraalitiheyden suurentajaksi osteopeenisille, postmenopausaalisille naisille sekä 12 että 24 kuukauden hoidon jälkeen.
Kortikosteroidihoidon aiheuttama osteoporoosi: Kliiniseen tutkimusohjelmaan sisältyi potilaita, jotka olivat aloittaneet kortikosteroidihoidon (annoksella > 7,5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tutkimuksen alkua edeltäneen 3 kuukauden aikana, ja potilaita, jotka olivat käyttäneet kortikosteroideja yli 6 kuukautta ennen tutkimuksen alkua. Näiden tutkimusten tulokset osoittavat että: 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa vuoden ajan käytettynä ylläpitää tai lisää luun mineraalitiheyttä verrattuna kontrollipotilaisiin lannerangan, reisiluun kaulan ja trokanterin alueella. 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa vähensi nikamamurtumien ilmaantuvuutta, jota seurattiin turvamuuttujana, verrattuna kontrollipotilaisiin vuoden hoidon jälkeen, kun tutkimustulokset yhdistettiin. Kortikosteroidihoitoa ja samanaikaisesti 5 mg risedronaattinatriumia vuorokaudessa käyttävistä potilaista saatujen luubiopsioiden histologinen tarkastelu ei osoittanut merkkejä siitä, että luun mineralisaatiotapahtuma olisi häiriintynyt. Pediatriset potilaat Risedronaattinatriumin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu 3 vuotta kestäneessä tutkimuksessa (yhden vuoden kestänyt satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu monikeskustutkimus rinnakkaisryhmineen, jota seurasi 2 vuotta kestänyt avoin hoitojakso) 4 16 vuoden ikäisillä pediatrisilla potilailla, jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa synnynnäistä luutumisvajautta (osteogenesis imperfectaa). Tässä tutkimuksessa 10 30 kg painavat potilaat saivat 2,5 mg risedronaattia vuorokaudessa ja yli 30 kg painavat potilaat saivat 5 mg risedronaattia vuorokaudessa. Yhden vuoden satunnaistetun, kaksoissokkoutetun ja plasebokontrolloidun vaiheen jälkeen osoitettiin tilastollisesti merkitsevä lannerangan luun mineraalitiheyden (BMD) lisääntyminen risedronaattiryhmässä verrattuna plaseboryhmään; kuitenkin risedronaattiryhmässä oli suurempi määrä potilaita, joilla oli vähintään yksi uusi morfometrinen (röntgenkuvauksella tunnistettu) nikamamurtuma verrattuna plaseboryhmään. Yhden vuoden kaksoissokkoutetun vaiheen aikana kliinisiä murtumia raportoineita potilaita oli risedronaattiryhmässä 30,9 % ja plaseboryhmässä 49,0 %. Avoimessa vaiheessa, jossa kaikki potilaat saivat risedronaattia (kuukaudet 12 36), kliinisiä murtumia raportoitiin ilmenneen 65,3 %:lla potilaista, jotka oli aluksi satunnaistettu plaseboryhmään ja 52,9 %:lla potilaista, jotka oli aluksi satunnaistettu risedronaattiryhmään. Kaiken kaikkiaan tulokset eivät tue risedronaattinatriumin käyttöä lievää tai keskivaikeaa synnynnäistä luutumisvajautta sairastaville pediatrisille potilaille. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Suun kautta otettu annos imeytyy melko nopeasti (t max ~1 tunti) eikä imeytyminen riipu annoksesta (tutkittu annosväli 2,5 30 mg). Suun kautta otetun tabletin keskimääräinen hyötyosuus on 0,63 % ja se on tätä pienempi, jos risedronaattinatrium otetaan ruoan kanssa. Hyötyosuus oli sama miehillä ja naisilla. Jakautuminen Keskimääräinen jakautumistilavuus on 6,3 l/kg ihmisessä. Sitoutuminen plasmaan on 24 %. Biotransformaatio Ei ole näyttöä siitä, että risedronaattinatrium metaboloituisi systeemisesti. Eliminaatio Suunnilleen puolet imeytyneestä annoksesta erittyy virtsaan 24 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta, ja 85 % suoneen annetusta annoksesta todetaan erittyneen virtsaan 28 vuorokauden keräyksen jälkeen. Keskimääräinen munuaispuhdistuma on 105 ml/min ja keskimääräinen kokonaispoistuma on 122 ml/min. Tämä ero liittynee luuhun imeytyneen annoksen puhdistumaan. Munuaispuhdistuma ei riipu lääkeaineen pitoisuudesta veressä ja munuaispuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä vallitsee lineaarinen suhde. Imeytymätön osa risedronaattinatriumannoksesta poistuu sellaisenaan ulosteiden mukana. Suun
kautta otetun lääkeannoksen tuottama pitoisuus-aikakäyrä osoittaa lääkeaineen eliminoituvan kolmivaiheisesti. Terminaalinen puoliintumisaika on 480 tuntia. Erityisryhmät Iäkkäät Annoksen sovittamista ei tarvita. Potilaat jotka käyttävät asetyylisalisyylihappoa/ tulehduskipulääkkeitä Kun verrattiin risedronaattia käyttäviä ja verrokkipotilaita, jotka kaikki käyttivät myös asetyylisalisyylihappoa tai tulehduskipulääkkeitä säännöllisesti (vähintään kolmena päivänä viikossa), oli ruoansulatuskanavan yläosan haittatapahtumien ilmaantuvuus sama. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Toksikologisissa, rotilla ja koirilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin risedronaattinatriumin annoksesta riippuva toksinen maksavaikutus, joka rotassa ensisijaisesti ilmeni maksaentsyymien aktiivisuuden suurenemisena ja niihin liittyvinä maksan histologisina muutoksina. Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tiedetä. Annoksilla, joiden katsottiin ylittävän ihmiselle tarkoitetun terapeuttisen annoksen, todettiin rotassa ja koirassa kiveksiin kohdistunutta toksisuutta. Jyrsijöillä havaittiin usein annoksen suuruudesta riippuva ylähengitystien ärsytys. Samantapaisia vaikutuksia on raportoitu muistakin bisfosfonaateista. Jyrsijöillä tehdyissä pitkäaikaisissa toksisuustutkimuksissa todettiin risedronaattinatriumiin liittyen myös alempien hengitysteiden vaikutuksia, mutta näiden löydösten kliininen merkitys on epäselvä. Lisääntymistoksisuustutkimuksissa, jossa rotan altistus vastasi miltei kliinistä altistusta, todettiin sikiöiden rintalastan ja/tai kallon luutumista. Tiineissä naarasrotissa havaittiin hypokalsemiaa ja kuolleisuutta, jos näiden annettiin synnyttää. Annoksilla 3,2 mg/kg/vrk rotalle ja 10 mg/kg/vrk kanille ei todettu viitteitä teratogeenisuudesta; tulos pohjautuu kanien osalta pieneen otoskokoon. Suurempia annoksia ei voitu tutkia tiineyden aikana, koska annokset olivat toksisia tiineille eläimille. Geenitoksisuus- ja karsinogeenisuustutkimukset eivät viitanneet erityiseen vaaraan ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Tärkkelys, esigelatinoitu (maissi) Selluloosa, mikrokiteinen Krospovidoni Magnesiumstearaatti Tabletin kalvo: Hypromelloosi Laktoosimonohydraatti Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 4000 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen 6.3 Kestoaika 5 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pakkaustyyppi: Läpinäkymätön PVC/PE/PVDC/alumiiniläpipainopakkaus pahvikotelossa. Pakkauskoot ovat: 14, 28, 30 tai 56 tablettia Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel, Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO 24663 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 29.12.2008 / 7.1.2014 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 27.1.2015