LIITE I LUETTELO NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, LÄÄKEVALMISTEIDEN VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1/13

Transkriptio

1 LIITE I LUETTELO NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, LÄÄKEVALMISTEIDEN VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, HAKIJOISTA JA MYYNTILUVAN HALTIJOISTA JÄSENVALTIOISSA 1/13

2 Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Hakija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti ALANKOMAAT GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Injisoitava liuos Nivelensisäinen käyttö SAKSA GUERBET ARTIREM 0,0025 mmol/ml Injisoitava liuos Nivelensisäinen käyttö Sisältö (pitoisuus) 0,0025 mmol/ml 0,0025 mmol/ml 2/13

3 LIITE II EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET 3/13

4 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO ARTIREMIN TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (ks. liite I) Parannetun kontrastin avulla suoritettava nivelen varjoainetutkimus, jossa käytetään magneettiresonanssikuvantamista (Magnetic Resonance Imaging, MRI) suoritetaan annostelemalla kontrastia parantavia aineita suonensisäisesti (epäsuora MRI-nivelen varjoainetutkimus) tai nivelen sisäisenä injisointina suoraan niveleen (so. suora MRI-nivelen varjoainetutkimus). Kontrastia parantavia aineita, kuten Gd-DTPA (Magnevist) ja Gd-DOTA (DOTAREM), on hyväksytty suonensisäiseen käyttöön pitoisuuksina 0,5 M 1980-luvun lopulla. Euroopan unionissa DOTAREM on hyväksytty Itävallassa (1997), Belgiassa (1989), Tanskassa (1996), Suomessa (1995), Ranskassa (1989), Yhdistyneessä kuningaskunnassa (1996), Kreikassa (1996), Irlannissa (1996), Italiassa (1996), Portugalissa (1991), Luxemburgissa (1989), Ruotsissa (1995), Alankomaissa (1991) ja Espanjassa (1998). ARTIREM (käyttövalmis laimennettu Gd-DOTA, esitäytetyissä ruiskuissa oleva injisoitava liuos) on hyväksytty DOTAREMin valmisteryhmän laajennuksena Ranskassa (2002), Sveitsissä (2002), Belgiassa (2002), Luxemburgissa (2003), Alankomaissa (2003) ja Tanskassa (2004). ARTIREMilla on sama laadullinen formulaatio kuin hyväksytyllä DOTAREMillä (Gd-DOTA), mutta sitä annostellaan nivelen sisäisenä injisointina suoraan niveleen paljon alempana pitoisuutena, joka on 0,0025 mmol/ml. Saksan viranomainen BfArM teki 5. maaliskuuta 2004 ihmisille tarkoitettuja lääkevalmisteita käsittelevälle komitealle (CHMP) välimiesmenettelyä koskevan lausuntopyynnön direktiivin 2001/83/EY 29 artiklan mukaisesti. Suurimmat esitetyt huomautukset olivat ne, että ARTIREMin pitoisuuden 0,0025 mmol/ml tehokkuutta ja turvallisuutta ei ollut osoitettu riittävästi ja että esitetyt käyttöaiheet eivät liity sairauksiin, kärsimyksiin, ruumiillisiin vaurioihin tai sairauden oireisiin vaan ainoastaan nivelen varjoainetutkimusmenetelmään. Lisäksi arvioitiin, että tämän valmisteen käyttöön saattaisi mahdollisesti liittyä vakavia kansanterveyteen liittyviä huolenaiheita. CHMP:n kysymysluettelo julkaistiin 25. maaliskuuta Tehokkuutta koskevat kysymykset CHMP:n mukaan on yleisesti tunnettua, että Gd-kompleksien diagnostinen toiminta johtuu ainoastaan gadoliniumin (Gd) paramagneettisesta ionista, joka vastaa tällaisen kontrastia parantavan aineen tehokkuudesta (vaikutuksesta MRI-signaaliin). DOTA:a tai DTPA:ta käytetään Gd-kompleksiin vain vähentämään Gd:n toksisuutta. Gd-DOTA:lla ja Gd-DTPA:lla tiedetään olevan sama tehokkuus. Gd-DOTA:sta ja Gadolinium-DTPA:sta on esitetty runsaasti lähdekirjallisuutta ja perusteluja, joiden mukaan verrattaessa näitä kahta yhdistettä ne vastaavat toisiaan tehokkuuden ja turvallisuuden suhteen, mikä todistaa oikeaksi sen, että erilaisen kemiallisen rakenteen sisältävillä gadoliniumkomplekseilla suoritettujen kliinisten tutkimusten kirjallisuusluetteloiden avulla voitaisiin tukea riittävästi Gd-DOTA:n diagnostista tehokkuutta. CHMP pitää hyväksyttävänä sitä, että yritys ei ottanut huomioon asiakirjaa Diagnostisten aineiden arvioinnissa huomioon otettavat seikat (CPMP/EWP/1119/98), joka tuli voimaan marraskuussa 2001, nykyistä hakemusta koskevan keskinäisen tunnustamismenettelyn jälkeen, joka aloitettiin heinäkuussa 2001 Alankomaissa. Vaikka saatavilla ei ole spesifisiä kliinisiä farmakokineettisiä Gd-DOTA:n nivelensisäisen injisoinnin jälkeisiä tietoja, elimistön kokonaisaltistumisen katsotaan olevan paljon alhaisemman kuin suonensisäisen annostelun jälkeen todetun altistumisen. Yritys on sitoutunut suorittamaan kliinisen farmakokineettisen tutkimuksen Gd-DOTA:sta nivelensisäisen annostelun jälkeen vahvistamaan 4

5 käytettävissä olevat eläimillä saadut tiedot, joiden mukaan Gd-DOTA poistuu nivelontelosta nopeasti ja täydellisesti. - Turvallisuutta koskevat kysymykset CHMP arvioi, että yritys on esittänyt riittävästi tietoja nivelensisäisen laimennetun Gd-DOTA:n turvallisuusprofiilista. Siitä lähtien kun esitäytetyissä ruiskuissa oleva ARTIREM 0,0025 mmol/ml hyväksyttiin ensimmäisen kerran Euroopassa (2002), potilasta on altistunut tälle valmisteelle. Tätä ajanjaksoa koskevien määräajoin annettavien turvallisuuskertomusten (PSUR) perusteella ei ole raportoitu yhtään vakavaa haittavaikutustapausta (SAE). Myöskään ampulleissa olevasta laimennetusta Gd-DOTA:sta ei ole raportoitu haittareaktiota siitä lähtien, kun se on ollut markkinoilla Sveitsissä (1992). Tästä syystä käytettävissä olevat myyntiluvan myöntämisen jälkeiset tiedot nivelensisäisen Gd- DOTA:n turvallisuudesta eivät aiheuta lisää turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita. Lääkärit ovat suorittaneet muita kuin saatavilla olevia valmiita valmisteita käyttäen suoraa MRInivelen varjoainetutkimusta laimennetuilla Gd-kelaattiliuoksilla käyttäen itse valmistettua laimennusta, koska markkinoilla ei ole ollut saatavissa valmiiksi laimennettua valmistetta. CHMP arvioi, että erityisesti suoraan MRI-nivelen varjoainetutkimukseen tarkoitettujen gadoliniumkompleksien formulaatioiden saatavuutta pidetään parannuksena, koska se poistaa konsentroidusta valmisteesta paikalla suoritettuun valmistamiseen liittyvän septisen riskin. - Hyöty/riskinäkökohdat Toimitettujen tietojen perusteella pääteltiin, että ARTIREMin tehokkuus ja turvallisuus on osoitettu riittävästi. Yritys on sitoutunut suorittamaan kliinisen farmakokineettisen tutkimuksen Gd-DOTA:sta nivelensisäisen annostelun jälkeen vahvistamaan käytettävissä olevat eläimillä saadut tiedot, joiden mukaan Gd-DOTA poistuu nivelontelosta nopeasti ja täydellisesti. Tästä syystä ARTIREMin hyöty/riskinäkökohdista on käytettävissä olevien tietojen perusteella tehty myönteinen johtopäätös. VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET Sen johdosta, että lausuntopyyntö koski myyntiluvan myöntämistä ARTIREMille ja valmisteyhteenvedon muuttamista käytettävissä olevien tehokkuutta ja turvallisuutta koskevien tietojen perusteella, ARTIREMia annostellaan potilaille nivelensisäisenä injisointina tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti. Nivelensisäisesti annosteltavan Gd-DOTA:n tilavuusalue on toimitetun kirjallisuuskatsauksen tutkimuksissa ja sveitsiläisessä myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä selvityksessä sama kuin ARTIREMille ehdotetussa valmisteyhteenvedossa, yrityksen ehdottama valmisteyhteenveto on arvioitu toimitetun dokumentaation ja CHMP:n tieteellisen keskustelun pohjalta. valmisteyhteenvedon kohdat 4.3 ja 4.4, Vasta-aiheet ja Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet, on muutettu julkaistun kirjallisuuden ja kliinisen käytännön mukaisiksi, CHMP suositteli myyntiluvan myöntämistä ARTIREMin esitäytetyissä ruiskuissa olevalle injisoitavalle 0,0025 mmol/ml:n liuokselle (ks. liite I), jonka valmisteyhteenveto on liitteessä III, liitteessä IV esitetyillä ehdoilla. 5

6 LIITE III VALMISTEYHTEENVETO 6

7 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ARTIREM 0,0025 mmol/ml injektioneste, liuos esitäytetyissä ruiskuissa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml injektionestettä, liuos, sisältää 1,397 mg gadoteerihappoa (meglumiinisuolana), vastaten 0,0025 mmol gadoteerihappoa, meglumiinia, sisältäen 0,39 mg gadoliniumia. 20 ml injektionestettä, liuos, sisältää 27,932 mg gadoteerihappoa (meglumiinisuolana), vastaten 0,05 mmol gadoteerihappoa, meglumiinia, sisältäen 7,86 mg gadoliniumia. Apuaineet, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos, esitäytetyissä ruiskuissa. Kirkas, väritön tai kellertävä liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Magneettikuvausartrografia seuraavien nivelten ja sairauksien kuvantamisessa: - Olkapää: kiertäjäkalvosimen osittaisissa repeämistapauksissa, labrum glenoidalen ja labrumin ligamenttikompleksin repeämissä - Lonkkanivel: labrumin repeämien, irtokappaleiden ja rustovaurioiden diagnosointi - Kyynärpää: ligamenttirepeämien diagnostiikka - Polvi: Nivelkierukan jäännös- tai uusintarepeämien toteaminen, irtokappaleiden, nivelkalvon plicamuodostumien ja luu-rustovaurioiden stabiliteetin diagnosointi. - Ranne: Nivelsiteiden ja kolmioruston tilan selvittäminen - Nilkka: nivelsiteiden vaurioiden, puristustilojen ja irtokappaleiden diagnosointi - Yleisesti kaikissa nivelissä: nivelensisäisten irtokappaleiden toteaminen. 4.2 Annostus ja antotapa - Yleistä tietoa ARTIREM pitää injisoida nivelensisäisesti ehdottoman aseptisissa olosuhteissa. ARTIREMia koskevat suositukset koskevat kenttävoimakkuuksia 0,2 teslaa, 1,0 ja 1,5 teslaa. Tuote on kertakäyttöinen. Suotuisin kuvantamisajankohta: 45 minuutin kuluessa injektiosta. Suotuisin kuvantamissekvenssi: T1-painotettu - Annostus Niveleen ruiskutettavan tilavuuden pitää aiheuttaa nivelkapselin lievä pullistuminen. Suositeltava annostus riippuu tutkittavasta nivelestä ja sen koosta. Nivel Olkanivel Lonkkanivel Kyynärnivel Polvi Suositeltava tilavuus 5 25 ml 5 25 ml 4 10 ml ml 7

8 Ranne Nilkka 3 9 ml 4 19 ml 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys gadoteerihapolle, meglumiinille tai gadoliniumia sisältäville lääkevalmisteille. Jodipitoisia varjoaineita ei saa antaa samanaikaisesti ARTIREMin kanssa sillä ARTIREMin teho voi vähentyä (ks. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet ARTIREM on tarkoitettu pelkästään nivelensisäiseen injektioon. On ryhdyttävä varotoimiin tahattoman nivelenulkoisen injektion välttämiseksi. ARTIREMia ei saa injisoida subaraknoidaalisesti (tai epiduraalisesti). ARTIREMin nivelensisäistä injektiota infektoituneisiin niveliin on vältettävä. Koska ARTIREMin käytöstä lapsilla ei ole kliinistä kokemusta, sitä ei saa antaa lapsille eikä nuorille (alle 18-vuotiaille). Magneettikuvantamisen yhteydessä on ryhdyttävä tavanomaisiin varotoimiin, kuten sellaisten potilaiden poissulkemiseen, joilla on tahdistimia, ferromagneettisia verisuoniklipsejä, infuusiopumppuja, hermostimulaattoreita, kokleaimplantti tai joilla epäillään olevan elimistössä metallisia vierasesineitä, varsinkin silmässä. Yliherkkyys (ks. 4.3 Vasta-aiheet) Kuten muillakin gadoliniumpitoisilla varjoaineilla, yliherkkyysreaktioita voi ilmetä (ks Haittavaikutukset). Useimmat reaktiot ilmenevät vähintään puolen tunnin kuluessa varjoaineen ruiskuttamisen jälkeen. Kuten muidenkin tämän ryhmän varjoaineiden kyseessä ollen, viivästyneitä reaktioita, joita saattaa ilmetä jopa usean päivän kuluttua, ei voida sulkea pois. Potilailla, joilla on yliherkkyyttä tai joilla on ilmennyt aikaisemmin yliherkkyysreaktio, vakavan reaktion vaara on suurentunut. Potilailta on kysyttävä, onko heillä esiintynyt allergisia reaktioita (esim. heinänuhaa, nokkosrokkoa, astmaa jne.) ennen kuin ryhdytään ruiskuttamaan vähänkin varjoainetta. Tällaisilla potilailla ARTIREMin käytön on perustuttava huolelliseen hyöty/haittasuhteen arviointiin. Kuten jodipitoisten varjoaineiden käytöstä tiedetään, yliherkkyysreaktiot voivat olla tavallista vaikeampia beetasalpaajia käyttävillä potilailla, varsinkin, jos heillä on keuhkoastma. Nämä potilaat voivat olla resistenttejä yliherkkyyden tavanomaiselle hoidolle beeta-agonisteilla. Kuvantamisen aikana lääkärin läsnäolo on välttämätöntä. Jos ilmenee yliherkkyysreaktio, varjoaineen anto on lopetettava välittömästi ja spesifistä hoitoa annettava tarpeen mukaan. Välittömän ensiavun mahdollistamiseksi käytettävissä pitää olla sopivia lääkkeitä (esim. adrenaliinia ja antihistamiinia), intubaatioputki ja ventilaattori. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutuksia muiden lääkeaineiden kanssa ei ole havaittu. Muodollisia, lääkeaineiden yhteisvaikutuksia koskevia tutkimuksia ei ole suoritettu. ANTIREMia ei saa sekoittaa muiden yhdisteiden kanssa. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä tietoja ARTIREMin käytöstä raskauden aikana ei ole käytettävissä. Eläinkokeissa ei ole todettu haitallisia vaikutuksia. ARTIREM läpäisee istukan. Antoa raskauden aikana pitää välttää paitsi milloin sen käyttö on ehdottoman välttämätöntä. 8

9 Tietoja ARTIREMin erittymisestä äidinmaitoon ei ole käytettävissä. Eläinkokeissa ARTIREMia on erittynyt maitoon vain merkityksettömiä määriä. Jos ARTIREMin käyttö imetyksen aikana on ehdottoman välttämätöntä, on suositeltavaa keskeyttää imetys vähintään 24 tunnin ajaksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole odotettavissa. Lisääntynyt nivelneste voi haitata ajamista, sillä nivelen liikkuvuus voi olla rajoittunut. 4.8 Haittavaikutukset Yleiset vaivat ja injektiokohdan ongelmat: -yleisesti raportoidut (>1/100, <1/10): Lievää kipua tutkittavassa nivelessä -harvoin raportoidut (>1/1 000, <1/100): kipua tutkittavassa nivelessä Harvinaisia anafylaksian kaltaisia reaktioita on kuitenkin raportoitu esiintyneen meglumiinigadoteraatin käytön yhteydessä, jotka hyvin harvoin ovat olleet vakavia, hengenvaarallisia tai johtaneet kuolemaan. Näitä on esiintynyt erityisesti allergisilla henkilöillä. Nämä allergian kaltaiset reaktiot voivat ilmetä riippumatta annetusta määrästä ja antotavasta, ja ne voivat ilmetä yhtenä tai useampana seuraavana oireena: angioedeema, anafylaktinen sokki, sydämen ja verenkierron pysähdys, verenpaineen lasku, kurkunpään edeema, bronkospasmi, laryngospasmi, keuhkopöhö, hengenahdistus, hengityksen vinkuminen, yskä, kutina, nuha, aivastelu, konjunktiviitti, nokkosrokko ja ihottuma. Jotkut näistä oireista voivat olla anafylaktisen sokin ensioireita. Viivästyneet reaktiot varjoaineelle ovat mahdollisia (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) 4.9 Yliannostus Tähän mennessä ei ole todettu tai raportoitu ARTIREMin yliannostuksen aiheuttamia myrkytysoireita kliinisessä käytössä. Suuripitoisilla gadoteerihappoliuoksilla suoritettujen toksisuustutkimusten perusteella voidaan sanoa, että akuutti myrkytys on erittäin epätodennäköinen ARTIREMin nivelensisäisen käytön yhteydessä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä paramagneettinen varjoaine ATC-koodi: V08 CA 02 (gadoteerihappo). Varjoaine 1,397 mg/ml pitoisuus: 0,0025 mmol/ml Osmolaalisuus mosm/kg H 2 O C:ssa ph ARTIREM on paramagneettinen varjoaine magneettikuvausta varten. Varjoainevaikutus on gadoteerihapon aiheuttama. Se on jonimuodossa oleva gadoliniumkompleksi, joka koostuu gadoliniumoksidista ja 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani- N,N,N,N -tetraetikkahapon (Dota) meglumiinisuolasta. 9

10 Paramagneettinen teho (relaksiviteetti) määräytyy sen vaikutuksesta spin-hila-relaksaatioaikaan (T1), n. 3,4 mmol -1.L.s -1, ja spin-spin-relaksaatioaikaan (T2), n. 4,27 mmol -1.L.s -1. Gadoteerihapon pitoisuus 0,0025 mmol/ml vastaa 1/200 laimennosta pitoisuudesta, jota käytetään laskimonsisäisissä sovelluksissa. Tämä pitoisuus riittää T 1 -relaksaatioajan merkittävään lyhenemiseen vaikka pitoisuus laimenisikin lisääntyneeseen nivelnesteen vaikutuksesta. T 1 -painoitteisten sekvenssien käyttö lisää signaalin intensiteettiä nivelontelossa, jonka väri siten kirkastuu (nivelensisäiset rakenteet, kuten hyaliini ja säierusto, nivelsiteet, jänteet ja nivelkapseli) Normaalin nivelnesteen signaalin käyttäytyminen ei poikkea T 1 -painotteisissa kuvissa muista anatomisista rakenteista (paitsi säierustosta). Jos nivelonteloon kuitenkin ruiskutetaan 0,0025 mmol/l gadoteerihappoa, kontrasti on merkittävästi parempi. 5.2 Farmakokinetiikka Gadoteerihapon farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu laajalti laskimonsisäisillä annoksilla, jotka olivat selvästi suurempia kuin nivelensisäiset annokset. Nivelensisäisen injektion jälkeen yhdiste jakaantuu nivelensisäiseen tilaan ja diffundoituu viereisiin kudoksiin. Nivelrustoon imeytyy vähäisiä määriä; imeytyminen on täysin reversiibeliä. Solunulkoiseen tilaan diffundoitumisen jälkeen gadoteerihappo eliminoituu nopeasti (89 % 6 tunnin ja 95 % 24 tunnin jälkeen) muuttumattomana munuaisten glomerulaarisen suodatuksen kautta. Eritys ulosteisiin on olematonta. Metaboliitteja ei ole havaittu. Eliminaation puoliintumisaika on noin 1,6 tuntia potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali. Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, eliminaation puoliintumisaika on pidentynyt noin 5 tuntiin kreatiniinipuhdistuman ollessa ml/min ja noin 14 tuntiin, jos kreatiniinipuhdistuma on ml/min. Eläinkokeissa on osoitettu, että gadoteriinihappo voidaan poistaa dialyysillä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliinisissä tutkimuksissa gadoteriinihapon laskimonsisäisten injektioiden ei havaittu aiheuttaneen eritystä vaaraa ihmisille toistuvien annosten toksisuutta, lisääntymistoksisuutta ja geenitoksisuutta koskevissa tutkimuksissa. Gadoteriinihapon paikallista turvallisuutta koskevissa tutkimuksissa, joissa koirille annettiin nivelensisäisiä injektioita, ei havaittu luustoon, rustoon tai nivelnesteen koostumukseen kohdistuvia vaikutuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet meglumiini natriumkloridi natriumhydroksidi (E 524) ph:n säätöön kloorivetyhappo (0.1N) (E 507) ph:n säätöön Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 3 vuotta 10

11 Tämä tuote pitää käyttää välittömästi ensimmäisen avaamisen jälkeen. 6.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet Ei saa pakastaa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Tyypin 1 värittömiä, silikonipinnoitteisia, esitäytettyjä 20 ml:n lasiruiskuja (jotka sisältävät 20 ml liuosta), joissa on millilitra-asteikko. Ruiskut on suljettu synteettisellä polyisopreeni/bromibutyylitulpalla ja silikonipinnoitteisella klooributyyli-isopreenikumimännällä. Ne on pakattu yksittäin rasioihin. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Käyttö- ja käsittelyohjeet lääkärille tai terveydenhuollon ammattihenkilöille. Kierrä männänvarsi kiinni kumimäntään ja ruiskuta tutkimukseen tarvittava määrä tuotetta nivelensisäisesti. Kertakäyttöinen. Kaikki käyttämätön liuos on hävitettävä. Injektioneste, liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Vain kirkkaita liuoksia, jotka eivät sisällä näkyviä hiukkasia, saa käyttää. Potilaita pitää tarkkailla puoli tuntia injektion jälkeen. Jos on tarpeen ruiskuttaa röntgenvarjoainetta neulan oikean sijainnin varmistamiseksi nivelontelossa, varjoaine pitää injisoida ennen ARTIREMin antoa eikä samanaikaisesti, sillä ARTIREMin tehokkuus voi tällöin vähentyä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Guerbet BP F Roissy CdG Cedex 8. MYYNTILUVAN NUMERO {number} 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ {date} 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ {date} 11

12 LIITE IV MYYNTILUVAN EHDOT 12

13 Myyntiluvan ehdot CHMP:n vaatimukset kliinisestä farmakokineettisestä seurantatutkimuksesta, jossa arvioidaan niveleen injisoidun Gd-DOTA:n käyttäytymistä ajan funktiona Guerbet suorittaa toimitetun pöytäkirjan mukaisesti tammikuussa 2005 kliinisen ARTIREMia koskevan tutkimuksen, jonka nimi on Nivelen MR-varjoainetutkimus: niveleen injisoidun gadoliniumkontrastiaineen käyttäytyminen ajan funktiona. Tutkimus kohdistuu suuriin ja pieniin tärkeisiin niveliin (olkapää, ranne, lonkka). ARTIREMia injisoidaan niveleen, ja eri ajankohtina otetaan MR-kuvia, joiden avulla kuvaillaan kontrastiaineen tilaa injisoinnin jälkeen. Guerbet sitoutuu toimittamaan tämän tutkimuksen tulokset CHMP:n jäsenille joulukuuhun 2005 mennessä. 13