Remifentanil Actavis 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten liuos.

Transkriptio

1 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Remifentanil Actavis 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos. Remifentanil Actavis 2 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos. Remifentanil Actavis 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Remifentanil Actavis 1 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos. 1 injektiopullo sisältää 1 mg remifentaniilia (remifentaniilihydrokloridina). Remifentanil Actavis 2 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos. 1 injektiopullo sisältää 2 mg remifentaniilia (remifentaniilihydrokloridina). Remifentanil Actavis 5 mg kuiva-aine välikonsentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten liuos. 1 injektiopullo sisältää 5 mg remifentaniilia (remifentaniilihydrokloridina). Kuiva-aineen liuottamisen jälkeen liuos sisältää 1 mg/ml remifentaniilia (hydrokloridina), jos se valmistetaan suosituksen mukaan (ks. kohta 6.6). Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan: natrium 1,15 mg. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Kuiva-aine välikonsensentraatiksi injektio-/infuusionestettä varten, liuos. Kylmäkuivattu valkoinen tai kellertävä kakku tai jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Remifentanil Actavis on tarkoitettu käytettäväksi analgeettina yleisanestesian induktion ja/tai ylläpidon aikana. Remifentanil Actavis on tarkoitettu vähintään 18-vuotiaiden koneellisesti ventiloitujen tehohoitopotilaiden analgesian aikaansaamiseen. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Yleisanestesia Remifentanil Actavis -valmisteen käyttö on sovitettava yksilöllisesti potilaan vasteen mukaan. Aikuiset Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona (MCI) 1

2 Annostusohjeet aikuisille Remifentanil Actavis - bolusinjektio (mikrog/kg) 1 (annettava vähintään 30 sekunnin kestoisena) Jatkuva Remifentanil Actavis - infuusio (mikrog/kg/min) Aloitusnopeus Anestesian ylläpito ventiloiduille potilaille 0,5 1 _ Typpioksiduuli (66 %) 0,5 1 0,4 0,1 2 Isofluraani (aloitusannos 0,5 MAC) Propofoli (aloitusannos 100 mikrog/kg/min) Vaihteluväli 0,5 1 0,25 0,05 2 0,5 1 0,25 0,05 2 Induktiossa annettava Remifentanil Actavis -bolusinjektio on annettava vähintään 30 sekunnin kestoisena. Yllä mainituilla annoksilla remifentaniili vähentää anestesian ylläpitoon tarvittavan hypnootin määrää huomattavasti. Siksi isofluraania ja propofolia on annettava edellä esitetyn suosituksen mukaisesti, jotta vältetään remifentaniilin hemodynaamisten vaikutusten (hypotension ja bradykardian) lisääntyminen. Annossuosituksia remifentaniilin käytöstä samanaikaisesti muiden kuin taulukossa mainittujen hypnoottien kanssa ei ole. Anestesian induktio Remifentanil Actavis annetaan anestesian induktioon yhdessä hypnootin kanssa (esimerkiksi propofoli, tiopentaali tai isofluraani). Remifentanil Actavis -valmisteen anto hypnootin jälkeen vähentää lihasjäykkyyden esiintymistä. Remifentanil Actavis voidaan antaa infuusionopeudella 0,5 1 mikrog/min. Aluksi voidaan antaa bolusinjektio 1 mikrog/kg vähintään 30 sekunnin kestoisena. Jos potilas intuboidaan vasta 8 10 minuutin kuluttua Remifentanil Actavis -valmisteen infuusion aloittamisesta, bolusinjektio ei ole tarpeellinen. Anestesian ylläpito ventiloiduille potilaille Endotrakeaalisen intubaation jälkeen Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeutta on vähennettävä käytetyn anestesiatekniikan mukaisesti, kuten edellä olevassa taulukossa on esitetty. Koska remifentaniilin vaikutus alkaa nopeasti ja on lyhytkestoinen, infuusionopeutta voidaan anestesian aikana suurentaa %:n lisäyksin tai pienentää %:n vähennyksin joka minuutti halutun myy-opioidivasteen saavuttamiseksi. Kevyessä anestesiassa lisäbolusinjektioita voidaan antaa joka minuutti. Anestesia spontaanisti hengittäville potilaille Hengityksen lamaantuminen on todennäköistä spontaanisti hengittäville anestesiapotilaille, joiden hengitystie on varmistettu. Hengitykseen kohdistuvia vaikutuksia, joihin saattaa liittyä lihasjäykkyyttä, on siksi seurattava. Annos on säädettävä erityisen huolellisesti potilaan tarpeen mukaan ja koneellista hengitystä voidaan tarvita. Remifentaniilia saaneiden potilaiden valvontaan on oltava käytettävissä asianmukaiset tilat. On erittäin tärkeää, että hengityslaman (intubaatiovälineiden on oltava saatavissa) ja/tai lihasjäykkyyden kaikkien vaikeusasteiden hoitamiseen tarvittavat välineet ovat saatavilla (ks. lisätietoja kohdasta 4.4). 2

3 Lisäanalgesian suositeltu aloitusinfuusionopeus spontaanisti hengittäville anestesiapotilaille on 0,04 mikrog/kg/min titrausvasteen mukaan. Infuusionopeuksia 0,025 0,1 mikrog/kg/min on tutkittu. Bolusinjektioita ei suositella annettaviksi spontaanisti hengittäville anestesiapotilaille. Remifentaniilia ei pidä käyttää analgeettina toimenpiteissä, joissa potilas on tajuissaan tai joissa potilaan hengitystä ei tueta toimenpiteen aikana. Samanaikaisesti annettavat lääkkeet Remifentaniili vähentää anestesiaan tarvittavien hengitettävien anesteettien, hypnoottien sekä bentsodiatsepiinien määrää (ks. kohta 4.5). Seuraavien anestesiassa käytettävien aineiden tarve on vähentynyt jopa 75 %:lla, kun niitä on käytetty samanaikaisesti remifentaniilin kanssa: isofluraani, tiopentaali, propofoli ja tematsepaami. Lääkkeen annon lopettaminen välittömästi leikkauksen jälkeen Koska remifentaniilin vaikutus loppuu hyvin nopeasti, 5 10 minuutin kuluttua lääkkeen antamisen lopettamisesta opioidivaikutusta ei enää ole jäljellä. Kirurgisissa toimenpiteissä, joissa on odotettavissa postoperatiivista kipua, analgeettien antaminen potilaalle on aloitettava ennen kuin remifentaniilin anto lopetetaan. On varattava riittävästi aikaa, jotta pitempivaikutteinen analgeetti ehtii saavuttaa maksimitehonsa. Analgeetti valitaan potilaan kirurgisen toimenpiteen sekä vaadittavan postoperatiivisen hoidon mukaan. Jos pitempivaikutteinen analgeetti ei ole saavuttanut riittävää tehoa ennen kirurgisen toimenpiteen lopettamista, remifentaniilin antoa voidaan jatkaa analgesian ylläpitämiseksi välittömästi leikkauksen jälkeen, kunnes pitkävaikutteinen analgeetti saavuttaa täyden tehonsa. Jos remifentaniilin antoa jatketaan toimenpiteen jälkeen, valmistetta saa käyttää vain sellaisissa tiloissa, joissa on hengityksen ja sydämen toiminnan valvontaan ja ylläpitoon tarvittava laitteisto, ja sellaisten erikoiskoulutuksen saaneiden henkilöiden tarkassa valvonnassa, jotka pystyvät tunnistamaan ja hoitamaan potenttien opioidien vaikutukset hengitykseen. Lisäksi suositellaan, että potilaita valvotaan leikkauksen jälkeen tarkasti kivun, hypotension ja bradykardian varalta. Ohjeet käytöstä koneellisesti ventiloiduille tehohoitopotilaille on esitetty kohdassa Spontaanisti hengittäville potilaille remifentaniilin infuusionopeutta voidaan vähentää nopeuteen 0,1 mikrog/kg/min. Infuusionopeutta voidaan tämän jälkeen joko lisätä tai vähentää (enintään 0,025 mikrog/kg/min joka viides minuutti) potilaan analgesia- ja hengitystason mukaan. Bolusannoksia ei suositella postoperatiiviseen kivunlievitykseen potilaille, jotka hengittävät spontaanisti. Anto tavoiteohjattuna infuusiona (TCI) Anestesian induktio ja ylläpito ventiloiduille potilaille Remifentaniilin tavoiteohjattua infuusiota tulisi käyttää yhdessä laskimonsisäisen tai inhaloitavan hypnootin kanssa ventiloitujen aikuispotilaiden anestesian induktioon ja ylläpitoon (ks. manuaalisesti ohjattua infuusiota koskevat tiedot edellä olevasta taulukosta 1). Näiden anestesia-aineiden kanssa saavutetaan yleensä riittävä analgesia anestesian induktiota ja kirurgista toimenpidettä varten, kun remifentaniilin tavoitepitoisuus veressä on 3 8 nanog/ml. Remifentaniili on titrattava potilaan yksilöllisen vasteen mukaan. Erityisen voimakkaasti stimuloivien kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä saatetaan tarvita remifentaniilipitoisuutta 15 nanog/ml. 3

4 Yllä mainituilla annoksilla remifentaniili vähentää anestesian ylläpitoon tarvittavan hypnootin määrää huomattavasti. Siksi isofluraania ja propofolia on annettava edellä esitetyn suosituksen mukaisesti, jotta vältetään remifentaniilin hemodynaamisten vaikutusten (hypotension ja bradykardian) lisääntyminen (ks. manuaalisesti ohjattua infuusiota koskevat tiedot edellä olevasta taulukosta 1). Seuraavassa taulukossa esitetään vastaavat remifentaniilipitoisuudet veressä TCI-menetelmän mukaan käytettäessä erilaisia manuaalisesti ohjattuja infuusionopeuksia vakaassa tilassa: Arvioidut remifentaniilipitoisuudet veressä (nanog/ml) Minton (1997) farmakokineettisen mallin mukaan 70 kg:n painoiselle, 170 cm:n pituiselle, 40-vuotiaalle miespotilaalle käytettäessä erilaisia manuaalisesti ohjattuja infuusionopeuksia (mikrog/kg/min) vakaassa tilassa Remifentaniilin infuusionopeus (mikrog/kg/min) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Remifentaniilin pitoisuus veressä (nanog/ml) Koska tietoja ei ole riittävästi, remifentaniilin antoa tavoiteohjattuna infuusiona spontaanisti hengittävien potilaiden anestesiassa ei suositella. Lääkkeen annon lopettaminen/jatkaminen välittömästi leikkauksen jälkeen Kirurgisen toimenpiteen lopussa, kun tavoiteohjattu infuusio lopetetaan tai tavoitepitoisuutta alennetaan, spontaani hengitys todennäköisesti palautuu lasketuilla remifentaniilipitoisuuksilla 1 2 nanog/ml. Kuten manuaalisestikin ohjatun infuusion yhteydessä, postoperatiivinen analgesia täytyy aloittaa pitempivaikutteisilla analgeeteilla ennen kirurgisen toimenpiteen lopettamista (ks. myös manuaalisesti ohjattua infuusiota koskevat ohjeet edellä kohdassa Lääkkeen annon lopettaminen/jatkaminen välittömästi leikkauksen jälkeen). Koska Remifentanil Actavis -valmisteen annosta tavoiteohjattuna infuusiona ei ole riittävästi tietoa, sitä ei suositella postoperatiiviseen kivunlievitykseen. Pediatriset potilaat 1 12 vuotiaat Remifentaniilin samanaikaista käyttöä laskimoanesteetin kanssa anestesian induktiossa ei ole tutkittu tarkemmin, eikä sitä sen vuoksi suositella. Remifentaniilin käyttöä TC-infuusiona ei ole tutkittu lapsipotilailla ja sen vuoksi sitä ei suositella tälle potilasryhmälle. Anestesian ylläpito Seuraavia remifentaniiliannoksia (ks. taulukko 3) suositellaan anestesian ylläpitoon: Annostusohjeet pediatrisille potilaille (1 12-vuotiaille) *Samanaikainen anestesiaaine Remifentanil Actavis -bolusinjektio Jatkuva Remifentanil Actavis -infuusio Aloitusnopeus Anestesian 4

5 (mikrog/kg) (mikrog/kg/min) ylläpitonopeudet (mikrog/kg/min) Halotaani (aloitusannos 0,3 MAC) Sevofluraani (aloitusannos 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 1,3 1 0,25 0,05 0,9 Isofluraani (aloitusannos 0,5 MAC) 1 0,25 0,06 0,9 *annettuna samanaikaisesti typpioksiduuli/happi-seoksen kanssa suhteessa 2:1 Remifentanil Actavis -bolusinjektio on annettava vähintään 30 sekunnin kestoisena. Kirurgista toimenpidettä ei pidä aloittaa ennen kuin vähintään 5 minuuttia on kulunut Remifentanil Actavis - infuusion aloittamisesta, jos samanaikaista bolusannosta ei ole annettu. Kun Remifentanil Actavis -valmistetta annetaan yksinomaan typpioksiduulin (70 %) kanssa, tyypillisen infuusionopeuden tulee olla anestesian ylläpidossa 0,4 3 mikrog/kg/min, ja vaikka asiaa ei olekaan erityisesti tutkittu, aikuisista saadut tiedot viittaavat siihen, että 0,4 mikrog/kg/min saattaa olla sopiva aloitusnopeus. Pediatrisia potilaita on seurattava ja annos titrattava kirurgisen toimenpiteen edellyttämän sopivan anestesiasyvyyden mukaiseksi. Samanaikaisesti annettavat lääkkeet Yllä mainituilla annoksilla remifentaniili vähentää anestesian ylläpitoon tarvittavan hypnootin määrää huomattavasti. Siksi isofluraania, halotaania ja sevofluraania on annettava edellä esitetyn suosituksen mukaisesti, jotta vältetään remifentaniilin hemodynaamisten vaikutusten (hypotension ja bradykardian) lisääntyminen. Annossuosituksia remifentaniilin käytöstä muiden kuin taulukossa esitettyjen hypnoottien kanssa ei ole saatavissa (ks. edellä kohta Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona (MCI), Samanaikaisesti annettavat lääkkeet). Ohjeet potilaan välitöntä postoperatiivista hoitoa varten Vaihtoehtoisen analgesian aikaansaaminen ennen remifentaniilin annon lopettamista: Koska remifentaniilin vaikutus loppuu hyvin nopeasti, 5 10 minuutin kuluttua lääkkeen antamisen lopettamisesta vaikutusta ei enää ole jäljellä. Kirurgisissa toimenpiteissä, joissa on odotettavissa postoperatiivista kipua, analgeettien antaminen potilaalle on aloitettava ennen kuin remifentaniilin anto lopetetaan. On varattava riittävästi aikaa, jotta pitempivaikutteinen analgeetti ehtii saavuttaa terapeuttisen tehonsa. Valmiste(id)en valinta, annos ja antoaika on suunniteltava etukäteen ja sovitettava yksilöllisesti potilaan kirurgisen toimenpiteen ja odotettavissa olevan postoperatiivisen hoidon mukaan (ks. kohta 4.4). Vastasyntyneet/pikkulapset (alle 1-vuotiaat) Remifentaniilista on vähäistä kliinistä tutkimuskokemusta vastasyntyneillä ja pikkulapsilla (alle 1- vuotiailla, ks. kohta 5.1). Remifentaniilin farmakokineettinen profiili vastasyntyneillä/pikkulapsilla (alle 1- vuotiailla) on verrattavissa aikuisiin, kun otetaan huomioon painonmukaiset korjaukset (ks. kohta 5.2). Koska käytössä ei kuitenkaan ole riittävästi kliinistä tietoa, remifentaniilin antoa ei suositella tälle ikäryhmälle. Käyttö laskimoanestesiassa (Total Intravenous Anaesthesia, TIVA): Remifentaniilista on vähäistä kliinistä tutkimuskokemusta laskimoanestesiassa pikkulapsilla (ks. kohta 5.1). Kliiniset tiedot ovat kuitenkin riittämättömät annossuositusten antamista varten. 5

6 Erityispotilasryhmät Erityispotilasryhmien annossuositukset (iäkkäät ja ylipainoiset potilaat, munuaisten ja maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat, neurokirurgiset potilaat ja ASA III/IV -potilaat; ks. kohta 4.2). Sydänkirurgia Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona Suositellut annostusohjeet sydänkirurgiapotilaille; ks. seuraava taulukko: Annostusohjeet sydänkirurgiassa Käyttöaihe Remifentanil Actavis - bolusinjektio (mikrog/kg) Jatkuva Remifentanil Actavis - infuusio (mikrog/kg/min) Aloitusnopeus Tyypilliset infuusionopeudet Intubaatio Ei suositella 1 _ Anestesian ylläpito Isofluraani (aloitusannos 0,4 MAC) Propofoli (aloitusannos 50 mikrog/kg/min) Postoperatiivisen analgesian jatkaminen ennen ekstubointia 0, , , ,01 4,3 Ei suositella Anestesian induktio Kun hypnootti on annettu anestesian saavuttamiseksi, Remifentanil Actavis -valmisteen anto aloitetaan infuusionopeudella 1 mikrog/kg/min. Remifentanil Actavis -bolusinjektioiden käyttöä induktion aikana ei suositella sydänkirurgisille potilaille. Potilas intuboidaan aikaisintaan 5 minuutin kuluttua infuusion aloituksesta. Anestesian ylläpitojakso Endotrakeaalisen intubaation jälkeen Remifentanil Actavis -infuusionopeus titrataan potilaan tarpeiden mukaisesti. Riskiryhmiin kuuluville sydänpotilaille, kuten sellaisille, joille tehdään läppäleikkaus tai joiden vasemman kammion toiminta on huono, annettava bolusannos saa olla enintään 0,5 mikrog/kg. Nämä annossuositukset koskevat myös hypotermiassa tehtävää kardiopulmonaalista ohitusta (ks. kohta 5.2). Samanaikaisesti annettavat lääkkeet Yllä mainituilla annoksilla remifentaniili vähentää anestesian ylläpitoon tarvittavan hypnootin määrää huomattavasti. Siksi isofluraania ja propofolia on annettava edellä esitetyn suosituksen mukaisesti, jotta vältetään remifentaniilin hemodynaamisten vaikutusten (hypotension ja bradykardian) lisääntyminen. Annossuosituksia remifentaniilin käytöstä muiden kuin taulukossa esitettyjen hypnoottien kanssa ei ole saatavissa (ks. edellä kohta Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona (MCI), Samanaikaisesti annettavat lääkkeet). Ohjeet potilaan postoperatiivista hoitoa varten 6

7 Remifentaniilin annon jatkaminen postoperatiivisesti analgesian ylläpitoa varten ennen ekstubaatiota: Potilasta heräämöön siirrettäessä on suositeltavaa, että Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeus pidetään samana kuin leikkauksen loppuaikana. Heräämössä potilaan analgesian ja sedaation tasoa on seurattava huolellisesti ja Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeus on sovitettava potilaan yksilöllisen tarpeen mukaiseksi (ks. tarkempia ohjeita tehohoitopotilaiden hoitoon jäljempää kohdasta Käyttö tehohoidossa). Vaihtoehtoisen analgesian aikaansaaminen ennen Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettamista Koska remifentaniilin vaikutus loppuu hyvin nopeasti, 5 10 minuutin kuluttua lääkkeen antamisen lopettamisesta opioidivaikutusta ei enää ole jäljellä. Ennen kuin Remifentanil Actavis -valmisteen anto lopetetaan, potilaille on annettava vaihtoehtoisia analgeettisia ja sedatiivisia valmisteita riittävän ajoissa, jotta nämä valmisteet ehtivät saavuttaa terapeuttisen tehonsa. Siksi on suositeltavaa, että valmiste(id)en valinta, annos ja antoaika suunnitellaan ennen kuin potilas kytketään pois hengityslaitteesta. Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettaminen Koska Remifentanil Actavis -valmisteen vaikutus loppuu hyvin nopeasti, hypertensiota, vilunväristyksiä ja kipuja on raportoitu sydänpotilailla välittömästi Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.8 Haittavaikutukset). Jotta näiden esiintymisen riski voitaisiin minimoida, on varmistettava riittävä vaihtoehtoinen analgesia (kuten edellä on kuvattu) ennen kuin Remifentanil Actavis -infuusio lopetetaan. Infuusionopeutta täytyy pienentää 25 %:n vähennyksin vähintään 10 minuutin välein infuusion lopetukseen saakka. Kun potilas kytketään pois hengityslaitteesta, Remifentanil Actavis -infuusiota ei pidä lisätä ja titrauksen täytyy tapahtua vain alaspäin. Vaadittava lisäanalgesia toteutetaan muilla analgeeteilla. Hemodynaamiset muutokset, kuten hypertensio ja takykardia, hoidetaan tarkoitukseen sopivilla muilla lääkkeillä. Kun muita opioideja annetaan osana hoitoa siirryttäessä vaihtoehtoiseen analgesiaan, potilasta on seurattava huolellisesti. Riittävän postoperatiivisen analgesian aikaansaamaa hyötyä on aina verrattava näiden valmisteiden mahdollisesti aiheuttamaan hengityslaman riskiin. Anto tavoiteohjattuna infuusiona Anestesian induktio ja ylläpito ventiloiduille potilaille Remifentaniilin tavoiteohjattua infuusiota on käytettävä yhdessä laskimonsisäisen tai inhaloitavan hypnootin kanssa ventiloitujen aikuispotilaiden anestesian induktioon ja ylläpitoon (ks. taulukko kohdassa 4.2 Sydänkirurgia / Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona / Annostusohjeet sydänkirurgiassa). Näiden anestesia-aineiden kanssa saavutetaan yleensä riittävä analgesia sydänkirurgista toimenpidettä varten, kun käytetään suurimpia yleisanestesiassa käytettyjä remifentaniilin tavoitepitoisuuksia. Kun remifentaniili on titrattu potilaan yksilöllisen vasteen mukaiseksi, kliinisissä tutkimuksissa käytetyt pitoisuudet veressä ovat olleet jopa 20 nanog/ml. Yllä mainituilla annoksilla remifentaniili vähentää anestesian ylläpitoon tarvittavan hypnootin määrää huomattavasti. Siksi isofluraania ja propofolia on annettava edellä esitetyn suosituksen mukaisesti, jotta vältetään remifentaniilin hemodynaamisten vaikutusten (hypotension ja bradykardian) lisääntyminen (ks. taulukko kohdassa 4.2 Sydänkirurgia / Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona / Annostusohjeet sydänkirurgiassa). Manuaalisesti ohjatun infuusion seurauksena saavutettavat remifentaniilipitoisuudet veressä, ks. taulukko 6. Lääkkeen annon lopettaminen/jatkaminen välittömästi leikkauksen jälkeen 7

8 Kirurgisen toimenpiteen lopussa, kun tavoiteohjattu infuusio lopetetaan tai tavoitepitoisuutta alennetaan, spontaani hengitys todennäköisesti palautuu lasketuilla remifentaniilipitoisuuksilla 1 2 nanog/ml. Kuten manuaalisestikin ohjatun infuusion yhteydessä, postoperatiivinen analgesia täytyy aloittaa pitempivaikutteisilla analgeeteilla ennen kirurgisen toimenpiteen lopettamista (ks. kohta 4.2 Sydänkirurgia / Anto manuaalisesti ohjattuna infuusiona / Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettaminen). Koska Remifentanil Actavis -valmisteen annosta tavoiteohjattuna infuusiona ei ole riittävästi tietoa, sitä ei suositella postoperatiiviseen kivunlievitykseen. Käyttö tehohoidossa Aikuiset Remifentanil Actavis -valmistetta voidaan käyttää koneellisesti ventiloiduille tehohoitopotilaille. Sedatiivisia valmisteita täytyy lisätä tarpeen mukaan. Remifentaniilia on tutkittu hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa valmistetta on annettu enintään kolmen päivän ajan tehohoitopotilaille. Koska potilaita tutkittiin vain kolmen päivän ajan, pitempään kestävän hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu. Siksi yli kolmea päivää pitempää käyttöä ei suositella. Remifentaniilin annosta tavoiteohjattuna infuusiona tehohoitopotilaille ei ole tietoa, eikä sitä siksi suositella. On suositeltavaa, että Remifentanil Actavis -valmisteen anto aikuisille aloitetaan nopeudella 0,1 0,15 mikrog/kg/min (6 9 mikrog/kg/h). Infuusionopeutta täytyy titrata ylöspäin lisäysten ollessa 0,025 mikrog/kg/min (1,5 mikrog/kg/h), jotta saavutetaan toivottu analgesia. Annoslisäysten välillä täytyy olla vähintään 5 minuuttia. Potilasta täytyy seurata tarkasti, arvioida säännöllisesti ja Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeutta muuttaa tarpeen mukaan. Jos infuusionopeus on 0,2 mikrog/kg/min (12 mikrog/kg/h) ja toivottua sedaatiotasoa ei ole saavutettu, on suositeltavaa aloittaa jonkin sopivan sedatiivisen valmisteen anto (ks. jäljempänä). Sedatiivisen valmisteen annos on titrattava toivotun sedaatiosyvyyden saavuttamiseksi. Jos lisäanalgesia on tarpeen, Remifentanil Actavis - valmisteen infuusionopeutta voidaan suurentaa lisäyksin 0,025 mikrog/kg/min (1,5 mikrog/kg/h). Seuraavassa taulukossa on yhteenveto aloitusinfuusionopeuksista ja tyypillisestä annosvälistä analgesian aikaansaamiseksi yksittäisille potilaille: Remifentaniilin annostusohjeet tehohoidossa Jatkuva infuusio mikrog/kg/min (mikrog/kg/h) Aloitusnopeus Vaihteluväli 0,1 0,15 (6 9) 0,006 0,74 (0,36 44,4) Remifentanil Actavis -bolusannoksia ei suositella tehohoitoon. Remifentanil Actavis -valmisteen käyttö vähentää kaikkien muiden samanaikaisesti annettavien sedatiivisten valmisteiden annostarvetta. Oheisessa taulukossa on tyypillisiä sedatiivisten valmisteiden aloitusannoksia, jos niitä tarvitaan. Sedatiivisten valmisteiden (jos käyttö on tarpeen) suositeltuja aloitusannoksia Sedatiivinen valmiste Bolus (mg/kg) Infuusionopeus (mg/kg/h) Propofoli Enintään 0,5 0,5 8

9 Midatsolaami Enintään 0,03 0,03 Jotta eri lääkeaineiden erillinen titraus on mahdollista, sedatiivisia valmisteita ei pidä sekoittaa keskenään. Lisäanalgesia ventiloiduille potilaille, joille tehdään kivuliaita toimenpiteitä Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeutta voi olla tarpeen lisätä, jotta saavutetaan lisäanalgesia ventiloiduille potilaille, joille suoritetaan ärsykkeitä tuottavia ja/tai kivuliaita toimenpiteitä, kuten endotrakeaalinen imu, haavan sidonta ja fysioterapia. On suositeltavaa, että Remifentanil Actavis - valmisteen infuusionopeutta, joka on vähintään 0,1 mikrog/kg/min (6 mikrog/kg/h), ylläpidetään ainakin 5 minuutin ajan ennen ärsykkeitä aiheuttavan toimenpiteen aloittamista. Jos lisäanalgesian tarve on odotettavissa tai se on olemassa, annosta voidaan suurentaa %:n lisäyksin 2 5 minuutin välein. Ärsykkeitä aiheuttavien toimenpiteiden aikana keskimääräinen infuusionopeus lisäanalgesian saavuttamiseksi on ollut 0,25 mikrog/kg/min (15 mikrog/kg/h) ja enintään 0,75 mikrog/kg/min (44,4 mikrog/kg/h). Vaihtoehtoisen analgesian aikaansaaminen ennen Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettamista Koska remifentaniilin vaikutus loppuu hyvin nopeasti, 5 10 minuutin kuluttua lääkkeen antamisen lopettamisesta opioidivaikutusta ei enää ole jäljellä infuusion kestosta riippumatta. Remifentaniilin annon jälkeen toleranssin ja hyperalgesian mahdollisuus on otettava huomioon. Siksi ennen remifentaniilin annon lopettamista potilaille on annettava vaihtoehtoisia analgeettisia ja sedatiivisia valmisteita riittävän ajoissa, jotta nämä valmisteet ehtivät saavuttaa terapeuttisen tehonsa ja hyperalgesia ja siihen liittyvät hemodynaamiset muutokset voidaan estää. Siksi on suositeltavaa, että valmiste(id)en valinta, annos ja antoaika suunnitellaan ennen kuin remifentaniilin anto lopetetaan. Analgesiavaihtoehtoina ovat pitkävaikutteiset, laskimonsisäiset tai paikallisesti annettavat analgeetit, joiden antoa kontrolloi joko hoitaja tai potilas itse. Nämä analgeetit on valittava huolellisesti potilaan tarpeiden mukaan. Pitkäaikaisen myy-opioidiagonistien annon yhteydessä kehittyvä toleranssi on mahdollinen. Ohjeet ekstubaatioon ja Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettamiseen Jotta voidaan varmistaa miellyttävä palautuminen remifentaniilipohjaisesta lääkityksestä, on suositeltavaa, että Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeus titrataan asteittain annokseen 0,1 mikrog/kg/min (6 mikrog/kg/h) yhden tunnin kuluessa ennen ekstubaatiota. Ekstubaation jälkeen infuusionopeutta täytyy pienentää 25 %:n vähennyksin vähintään 10 minuutin välein infuusion lopetukseen saakka. Kun potilas kytketään pois hengityslaitteesta, remifentaniiliinfuusiota ei pidä lisätä ja titrauksen täytyy tapahtua vain alaspäin. Vaadittava lisäanalgesia toteutetaan muilla analgeeteilla. Remifentanil Actavis -valmisteen annon lopettamisen jälkeen i.v.-kanyyli pitää puhdistaa tai poistaa, jotta estetään myöhempi tahaton lääkkeen anto. Kun muita opioideja annetaan osana hoitoa siirryttäessä vaihtoehtoiseen analgesiaan, potilasta on seurattava huolellisesti. Riittävän analgesian aikaansaamaa hyötyä on aina verrattava näiden valmisteiden mahdollisesti aiheuttamaan hengityslaman riskiin. Seuraavissa taulukoissa 1 5 on annettu ohjeet Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeuksista manuaalisesti ohjattua infuusiota käytettäessä: Taulukko 1: Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeudet (ml/kg/h) Lääkkeen Infuusionopeus (ml/kg/h) liuoksille, joiden pitoisuus on antonopeus (mikrog/kg/mi 20 mikrog/ml 25 mikrog/ml 50 mikrog/ml 250 mikrog/ml 9

10 n) 0,0125 0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0 1 mg / 50 ml 1 mg / 40 ml 1 mg / 20 ml 10 mg / 40 ml 0,038 0,03 0,015 Ei suositella Ei suositella 0,075 0,06 0,03 0,012 0,018 0,15 0,12 0,06 0,024 0,23 0,18 0,09 0,036 0,3 0,24 0,12 0,048 0,45 0,36 0,18 0,06 0,6 0,48 0,24 0,12 0,75 0,6 0,3 0,18 1,5 1,2 0,6 0,24 2,25 1,8 0,9 0,3 3,0 2,4 1,2 0,36 3,75 3,0 1,5 0,42 4,5 3,6 1,8 0,48 5,25 4,2 2,1 6,0 4,8 2,4 Taulukko 2: Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeudet (ml/h) liuoksen pitoisuuden ollessa 20 mikrog/ml Infuusiono Potilaan paino (kg) peus (mikrog/kg /min) ,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25 0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5 0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0 0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5 0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0 0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0 0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0 0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0 0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0 0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 Taulukko 3: Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeudet (ml/h) liuoksen pitoisuuden ollessa 25 mikrog/ml Infuusionopeus Potilaan paino (kg) (mikrog/kg/min ) 0,0125 0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2 0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 3,6 4,8 0,6 1,2 2,4 3,6 4,8 7,2 9,6 0,9 1,8 3,6 5,4 7,2 10,8 14,4 1,2 2,4 4,8 7,2 9,6 14,4 19,2 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0 1,8 3,6 7,2 10,8 14,4 21,6 28,8 2,1 4,2 8,4 12,6 16,8 25,2 33,6 2,4 4,8 9,6 14,4 19,2 28,8 38,4 2,7 5,4 10,8 16,2 21,6 32,4 43,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 36,0 48,0 Taulukko 4: Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeudet (ml/h) liuoksen pitoisuuden ollessa 50 mikrog/ml 10

11 Infuusiono peus (mikrog/kg /min) 0,025 0,05 0,075 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0 Taulukko 5: Infuusiono peus (mikrog/kg /min) 0,1 0,15 0,2 0,25 0,5 0,75 1,0 1,25 1,5 1,75 2,0 Potilaan paino (kg) ,9 1,8 2,7 3,6 5,4 7,2 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 1,2 2,4 3,6 4,8 7,2 9,6 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 1,5 3,0 4,5 6,0 9,0 12,0 15,0 30,0 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 1,8 3,6 5,4 7,2 10,8 14,4 18,0 36,0 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 2,1 4,2 6,3 8,4 12,6 16,8 21,0 42,0 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 2,4 4,8 7,2 9,6 14,4 19,2 24,0 48,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 2,7 5,4 8,1 10,8 16,2 21,6 27,0 54,0 81,0 108,0 135,0 162,0 189,0 216,0 3,0 6,0 9,0 12,0 18,0 24,0 30,0 60,0 90,0 120,0 150,0 180,0 210,0 240,0 Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeudet (ml/h) liuoksen pitoisuuden ollessa 250 mikrog/ml Potilaan paino (kg) ,72 1,08 1,44 1,80 3,60 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 0,96 1,44 1,92 2,40 4,80 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 1,20 1,80 2,40 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 1,44 2,16 2,88 3,60 7,20 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 1,68 2,52 3,36 4,20 8,40 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 1,92 2,88 3,84 4,80 9,60 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 2,16 3,24 4,32 5,40 10,80 16,20 21,60 27,00 32,40 37,80 43,20 2,40 3,60 4,80 6,00 12,00 18,00 24,00 30,00 36,00 42,00 48,00 Seuraavassa taulukossa esitetään vastaavat remifentaniilipitoisuudet veressä TCI-menetelmän mukaan käytettäessä erilaisia manuaalisesti ohjattuja infuusionopeuksia vakaassa tilassa: Taulukko 6: Arvioidut remifentaniilipitoisuudet veressä (nanog/ml) Minton (1997) farmakokineettisen mallin mukaan 70 kg:n painoiselle, 170 cm:n pituiselle, 40-vuotiaalle miespotilaalle käytettäessä erilaisia manuaalisesti ohjattuja infuusionopeuksia (mikrog/kg/min) vakaassa tilassa. Remifentanil Actavis -valmisteen infuusionopeudet (mikrog/kg/h) 0,05 1,3 0,10 2,6 0,25 6,3 0,40 10,4 Remifentaniilin pitoisuus veressä (nanog/ml) 11

12 0,50 12,6 1,0 25,2 2,0 50,5 Pediatriset potilaat Remifentaniilin käyttöä pediatrisille tehohoitopotilaille ei suositella, koska sen käytöstä tälle potilasryhmälle ei ole tietoja. Munuaisten vajaatoiminta Yllämainittuja suositeltuja annoksia ei ole tarpeen muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, munuaiskorvaushoitopotilaat mukaan lukien. On kuitenkin otettava huomioon, että karboksyylihappometaboliitin puhdistuma vähenee potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 5.2). Erityispotilasryhmät Iäkkäät (yli 65-vuotiaat) Yleisanestesia Remifentaniilin antamisessa tälle potilasryhmälle on syytä noudattaa erityistä varovaisuutta. Yli 65-vuotiaille annettavan Remifentanil Actavis -valmisteen aloitusannoksen on oltava puolet suositellusta aikuisten annoksesta. Tämän jälkeen annos on titrattava potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaan, koska tässä potilasryhmässä on havaittu lisääntynyttä herkkyyttä remifentaniilin farmakodynaamisille vaikutuksille. Tämä annoksen sovittaminen koskee kaikkia anestesiavaiheita, mukaan lukien aloitus, ylläpito ja postoperatiivinen analgesia. Kun remifentaniilia annetaan tälle potilasryhmälle tavoiteohjattuna infuusiona, tavoitepitoisuuden pitäisi olla alussa 1,5 4 nanog/ml, koska iäkkäät potilaat ovat herkempiä remifentaniilin vaikutuksille. Sen jälkeen annos titrataan vasteen mukaan. Anestesia sydänkirurgiassa Aloitusannoksen pienentäminen ei ole tarpeen (ks. kohta 4.2). Tehohoito Aloitusannoksen pienentäminen ei ole tarpeen (ks. kohta 4.2). Neurokirurgia Neurokirurgisista potilaista saatu vähäinen kokemus on osoittanut, ettei erityisiä annostussuosituksia ole tarpeen antaa. ASA III/IV -potilaat Yleisanestesia Remifentaniilin antamisessa ASA III/IV -potilaille on syytä noudattaa erityistä varovaisuutta, koska potenttien opioidien hemodynaamiset vaikutukset ovat heillä todennäköisesti voimakkaammat. Siksi heidän osaltaan suositellaan aloitusannoksen pienentämistä sekä titrausta sen jälkeen vasteen mukaan. Annossuositusta lapsille ei voida antaa, koska saatavissa ei ole riittävästi tietoja. Käytettäessä tavoiteohjattua infuusiota ASA III/IV -potilaille hoito on aloitettava pienemmällä tavoitepitoisuudella 1,5 4 nanog/ml ja annos on sen jälkeen titrattava vasteen mukaan. Anestesia sydänkirurgiassa 12

13 Aloitusannoksen pienentäminen ei ole tarpeen. Ylipainoiset potilaat Käytettäessä manuaalisesti ohjattua infuusiota on suositeltavaa, että Remifentanil Actavis -annosta pienennetään ylipainoisille potilaille ja että annos perustuu ihannepainoon, koska remifentaniilin puhdistuma ja jakautumistilavuus korreloivat paremmin ihannepainon kuin todellisen painon kanssa. Kun lasketaan Minton mallissa käytettävää rasvatonta ruumiinpainoa (lean body mass, LBM), se jää yleensä aliarvioiduksi naispotilailla, joiden painoindeksi (body mass index, BMI) on suurempi kuin 35 kg/m 2, ja miespotilailla, joiden painoindeksi on yli 40 kg/m 2. Jotta aliannostus voidaan tällaisille potilaille välttää, remifentaniilin tavoiteohjattu infuusio täytyy huolellisesti titrata yksilöllisen vasteen mukaan. Munuaisten vajaatoiminta Tähänastisten tutkimusten perusteella annoksen muuttaminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille, tehohoitopotilaat mukaan lukien. Näillä potilailla karboksyylihappometaboliitin puhdistuma kuitenkin heikkenee. Maksan vajaatoiminta Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa terveiden aikuisten aloitusannokseen nähden, koska remifentaniilin farmakokineettinen profiili ei muutu tässä potilasryhmässä. Potilaat, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta, voivat kuitenkin olla jonkin verran herkempiä remifentaniilin hengitystä lamaavalle vaikutukselle (ks. kohta 4.4). Näitä potilaita on syytä seurata tarkasti, ja remifentaniiliannos on titrattava potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. Antotapa Remifentanil Actavis -valmistetta saa käyttää vain sellaisissa tiloissa, joissa on hengityksen ja sydämen toiminnan valvontaan ja ylläpitoon tarvittava laitteisto. Valmistetta saavat antaa vain anestesia-aineiden erityiskoulutuksen saaneet henkilöt, jotka pystyvät tunnistamaan ja hoitamaan potenttien opioidien odotettavissa olevat haittavaikutukset ja joilla on valmiudet hengitys- ja sydäntoiminnan elvytykseen. Koulutukseen on kuuluttava hengitysteiden avoinnapito sekä koneellisen hengityksen käyttö. Jatkuvat remifentaniili-infuusiot on annettava kalibroidun infuusiolaitteiston avulla nopeasti virtaavan i.v.- infuusioon tai erilliseen i.v.-letkuun. Tämä infuusioletku on kytkettävä suoraan kanyyliin tai lähelle sitä ja on varmistettava, että kuollut tila jää mahdollisimman pieneksi (ks. kohta 6.6 sekä taulukot, joissa on esimerkkejä painonmukaisista infuusionopeuksista; näiden avulla remifentaniili voidaan titrata potilaan anestesiatarpeiden mukaan). On huolehdittava siitä, etteivät infuusioletkut tukkeudu eivätkä irtoa sekä siitä, että jäljelle jäänyt remifentaniili poistetaan huolellisesti letkuista käytön jälkeen (ks. kohta 4.4). Käytön jälkeen infuusioletkut/infuusiolaitteisto on irrotettava, jotta vältetään tahaton lääkkeen anto. Remifentaniili voidaan antaa myös tavoiteohjattuna infuusiona (target-controlled infusion, TCI) hyväksytyllä infuusiolaitteella, joka sisältää Minton farmakokineettisen mallin. Mallin kovariaatteina käytetään ikää ja rasvatonta ruumiinpainoa (lean body mass, LBM). Infuusioletkujen tukkeutumista ja irtoamista on vältettävä ja jäljelle jäänyt Remifentanil Actavis - valmiste on poistettava huuhtelemalla infuusioletkut riittävän hyvin lääkkeen antamisen jälkeen (ks. myös kohta 4.4). Remifentaniili on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäiseen käyttöön eikä sitä saa antaa epiduraalisesti eikä intratekaalisesti (ks. kohta 4.3). Laimentaminen 13

14 Remifentaniilia ei saa antaa potilaalle ennen kuin se on laimennettu edelleen kylmäkuivatun kuivaaineen liuottamisen jälkeen. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta kuntoon/laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. Ks. kohdasta 6.3 tiedot säilytyksestä. Manuaalisesti ohjattua infuusiota varten Remifentanil Actavis voidaan laimentaa pitoisuuteen mikrog/ml (50 mikrog/ml on suositeltava laimennus aikuisille ja mikrog/ml vähintään 1-vuotiaille pediatrisille potilaille). Tavoiteohjattua infuusiota varten Remifentanil Actavis -valmisteen suositeltu laimennettu pitoisuus on mikrog/ml. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Yliherkkyys muille fentanyylianalogeille. Koska Remifentanil Actavis -valmisteessa on glysiiniä, sitä ei saa käyttää epiduraalisesti eikä intratekaalisesti (ks. kohta 5.3). Remifentanil Actavis -valmistetta ei saa käyttää yksinään anestesian induktioon. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Remifentaniilia saa käyttää vain sellaisissa tiloissa, joissa on hengityksen ja sydämen toiminnan valvontaan ja ylläpitoon tarvittava laitteisto. Valmistetta saavat antaa vain anestesia-aineiden erityiskoulutuksen saaneet henkilöt, jotka pystyvät tunnistamaan ja hoitamaan potenttien opioidien odotettavissa olevat haittavaikutukset ja joilla on valmiudet hengitys- ja sydäntoiminnan elvytykseen. Koulutukseen on kuuluttava hengitysteiden avoinna pito sekä koneellisen hengityksen käyttö. Koska koneellisesti ventiloituja tehohoitopotilaita tutkittiin vain kolmen päivän ajan, pitempään kestävän hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu. Tästä syystä valmisteen pitempiaikaista käyttöä tehohoitopotilaille ei suositella Nopea vaikutuksen loppuminen/siirtyminen vaihtoehtoiseen analgesiaan Koska remifentaniilin vaikutus loppuu hyvin nopeasti, potilaat saattavat herätä anestesiasta äkillisesti ja 5 10 minuutin kuluttua lääkkeen antamisen lopettamisesta opioidivaikutusta ei enää ole jäljellä. Annettaessa remifentaniilia myy-opioidiagonistina on otettava huomioon toleranssin ja hyperalgesian mahdollisuus. Siksi ennen remifentaniilin annon lopettamista potilaille on annettava vaihtoehtoisia analgeettisia ja sedatiivisia valmisteita riittävän ajoissa, jotta nämä valmisteet ehtivät saavuttaa terapeuttisensa tehonsa ja hyperalgesia ja siihen liittyvät hemodynaamiset muutokset voidaan estää. Kirurgisissa toimenpiteissä, joissa on odotettavissa postoperatiivista kipua, analgeettien antaminen potilaalle on aloitettava ennen kuin remifentaniilin anto lopetetaan. On varattava riittävästi aikaa, jotta pitempivaikutteinen analgeetti ehtii saavuttaa maksimitehonsa. Analgeetti valitaan potilaan kirurgisen toimenpiteen sekä vaadittavan postoperatiivisen hoidon mukaan. Kun muita opioideja annetaan osana hoitoa siirryttäessä vaihtoehtoiseen analgesiaan, riittävän postoperatiivisen analgesian aikaansaamaa hyötyä on aina verrattava näiden valmisteiden mahdollisesti aiheuttamaan hengityslaman riskiin. Tahaton lääkkeen antaminen Remifentaniilia voi olla sen verran jäljellä i.v.-letkun tai -kanyylin kuolleessa tilassa, että se saa aikaan hengityksen lamaantumista, apneaa ja/tai lihasjäykkyyttä, jos letku huuhdotaan i.v.-nesteellä tai muilla lääkkeillä. Tämä voidaan välttää antamalla Remifentanil Actavis nopeasti virtaavaan i.v.-infuusioon tai erilliseen i.v.-letkuun, joka poistetaan, kun Remifentanil Actavis -valmisteen anto lopetetaan. 14

15 Hoidon keskeyttäminen Remifentaniilihoidon keskeyttämisen jälkeen on harvoin raportoitu takykardiaa, hypertensiota ja agitaatiota erityisesti yli kolme päivää jatkuneen pitkittyneen hoidon yhteydessä. Näissä tapauksissa infuusion uudelleenaloittamisesta ja asteittaisesta vähentämisestä on ollut hyötyä. Hengityskoneessa oleville tehohoitopotilaille Remifentanil Actavis -valmistetta ei suositella käytettäväksi yli kolmen päivän ajan. Lihasjäykkyys estäminen ja hoito Lihasjäykkyyttä saattaa esiintyä suositelluilla annoksilla. Kuten muillakin opioideilla, lihasjäykkyyden esiintyvyys on yhteydessä annokseen ja antonopeuteen. Siksi bolusinjektiot tulee antaa vähintään 30 sekunnin kestoisina. Remifentaniilin aikaansaamaa lihasjäykkyyttä on hoidettava osana potilaan kliinistä tilaa käyttämällä tarvittavia tukitoimia. Anestesian induktion yhteydessä ilmenevää voimakasta lihasjäykkyyttä on hoidettava antamalla hermo-lihasliitosta salpaavaa ainetta ja/tai lisähypnootteja. Remifentaniilin analgeettikäytön yhteydessä esiintyvää lihasjäykkyyttä voidaan hoitaa lopettamalla remifentaniilin antaminen tai pienentämällä infuusionopeutta. Lihasjäykkyys menee ohi muutamassa minuutissa remifentaniili-infuusion lopettamisen jälkeen. Vaihtoehtoisesti voidaan antaa opioidiantagonistia. Tämä voi kuitenkin kumota tai vähentää remifentaniilin analgeettisia vaikutuksia. Hengityksen lamaantuminen estäminen ja hoito Kuten kaikkien potenttien opioidien kohdalla, perusteelliseen analgesiaan liittyy merkittävä hengityksen lamaantuminen. Siksi remifentaniilia saa käyttää vain sellaisissa tiloissa, joissa on laitteet hengityksen lamaantumisen seuraamista ja hoitoa varten. Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla hengitystoiminta on heikentynyt ja joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Nämä potilaat voivat olla hieman herkempiä remifentaniilin hengitystä lamaavalle vaikutukselle. Näitä potilaita on syytä seurata tarkasti, ja remifentaniiliannos on titrattava potilaan yksilöllisten tarpeiden mukaisesti. Jos hengitys lamaantuu, tämä on hoidettava asianmukaisesti mm. vähentämällä infuusionopeutta 50 %:lla tai lopettamalla infuusio väliaikaisesti. Toisin kuin muiden fentanyylianalogien, remifentaniilin ei ole osoitettu aiheuttavan toistuvaa hengityslamaa pitkänkään antamisen jälkeen. Jopa 50 minuutin kuluttua infuusion lopettamisen jälkeen ilmaantunutta hengityslamaa on raportoitu, mutta tilanteeseen on tällöin liittynyt sekoittavia tekijöitä (esim. bolusannoksen tahaton anto (ks. jäljempänä) ja muiden pitkävaikutteisten opioidien samanaikainen anto). Koska monet seikat voivat vaikuttaa postoperatiiviseen toipumiseen, on tärkeää varmistaa, että potilas on täysin tajuissaan ja hengittää riittävän spontaanisti ennen kuin hänet siirretään pois heräämöstä. Kardiovaskulaariset vaikutukset Hypotensio ja bradykardia voivat johtaa asystoliaan ja sydämenpysähdykseen (ks. kohdat 4.5 ja 4.8), ja ne voidaan hoitaa hidastamalla remifentaniilin antonopeutta tai pienentämällä samanaikaisesti annettavan anestesia-aineen annosta tai antamalla laskimoon nesteytystä, vasopressoreita tai antikolinergisia aineita tilanteen mukaan. Heikkokuntoiset, hypovoleemiset ja iäkkäät potilaat voivat olla muita herkempiä remifentaniilin kardiovaskulaarisille vaikutuksille. Lääkkeen väärinkäyttö Muiden opioidien tavoin remifentaniili voi aiheuttaa riippuvuutta. Apuaine Tämä lääkevalmiste sisältää vähemmän kuin 1 mmol natriumia (23 mg) millilitrassa. Pediatriset potilaat 15

16 Vastasyntyneet ja pikkulapset Remifentaniilin käytöstä on vähäistä kokemusta vastasyntyneille/ alle 1-vuotiaille pikkulapsille (ks. kohdat 4.2 ja 5.1). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Plasman koliiniesteraasit eivät metaboloi remifentaniilia. Siksi ei ole odotettavissa, että lääkkeillä, joita tämä entsyymi metaboloi, olisi yhteisvaikutuksia remifentaniilin kanssa. Kuten muutkin opioidit, remifentaniili vähentää anestesiaan tarvittavien inhaloitavien ja laskimonsisäisten anesteettien sekä bentsodiatsepiinien annoksia riippumatta siitä, annetaanko sitä manuaalisesti ohjattuna vai tavoiteohjattuna infuusiona (ks. kohta 4.2). Jos samanaikaisesti annettavien keskushermostoa lamaavien lääkkeiden annoksia ei pienennetä, potilailla saattaa esiintyä enemmän näihin valmisteisiin liittyviä haittavaikutuksia. Tietoa yhteisvaikutuksista muiden anestesiassa käytettävien opioidien kanssa on hyvin vähän. Remifentaniilin kardiovaskulaariset vaikutukset (hypotensio ja bradykardia) saattavat voimistua potilailla, jotka saavat samanaikaisesti sydämen toimintaa lamaavia lääkkeitä, kuten beetasalpaajia ja kalsiumkanavan salpaajia (ks. myös kohdat 4.4 ja 4.8). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole olemassa tarkkoja ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia remifentaniilin käytöstä raskaana oleville naisille. Remifentanil Actavis -valmistetta tulee käyttää raskauden aikana ainoastaan, jos mahdollinen hyöty katsotaan suuremmaksi kuin sikiölle mahdollisesti koituva riski. Synnytys Käytettävissä ei ole riittävästi tietoa, jotta remifentaniilin käyttöä voitaisiin suositella synnytyksen ja keisarileikkauksen aikana. Tiedetään, että remifentaniili läpäisee istukan, ja fentaniilianalogit voivat aiheuttaa lapselle hengityslaman. Imetys Ei tiedetä, erittyykö remifentaniili äidinmaitoon. Koska fentanyylianalogit erittyvät äidinmaitoon ja remifentaniiliperäistä ainetta havaittiin rotan maidossa remifentaniilin annon jälkeen, imettäviä äitejä on neuvottava keskeyttämään rintaruokinta 24 tunniksi remifentaniilin antamisen jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Remifentanil Actavis -valmisteella on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos potilas kotiutetaan sairaalasta pian remifentaniilin annon jälkeen, kun hänelle on annettu anestesiaaineita, potilasta on kehotettava olemaan ajamatta tai käyttämättä koneita. On suositeltavaa, että potilaalla on saattaja, kun hän lähtee sairaalasta, ja että potilasta kehotetaan olemaan nauttimatta alkoholia. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmät remifentaniilin käyttöön liittyvät haittavaikutukset ovat suoraan seurausta μ- opioidiagonistivaikutuksesta. Haittavaikutusten esiintyvyyden luokittelussa on käytetty seuraavaa terminologiaa: 16

17 Hyvin yleinen 1/10 Yleinen 1/100 < 1/10 Melko harvinainen 1/1 000 < 1/100 Harvinainen 1/ < 1/1 000 Hyvin harvinainen < 1/ Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Esiintyvyydet on lueteltu seuraavassa elinjärjestelmittäin: Immuunijärjestelmä Harvinainen: Psyykkiset häiriöt Tuntematon: Hermosto Hyvin yleinen: Harvinainen: Sydän Yleinen: Harvinainen: Verisuonisto Hyvin yleinen: Yleinen: yliherkkyysreaktioita, anafylaksia mukaan lukien, on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet remifentaniilia yhdessä yhden tai useamman anestesia-aineen kanssa riippuvuus luustolihasten jäykkyys sedaatio (yleisanestesiasta heräämisen yhteydessä) bradykardia asystolia/sydämenpysähdys ja sitä edeltävä bradykardia potilailla, jotka ovat saaneet remifentaniilin kanssa samanaikaisesti muita anestesia-aineita hypotensio postoperatiivinen hypertensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen: akuutti hengityslama, apnea Melko harvinainen: hypoksia Tuntematon: yskä Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen: Melko harvinainen: pahoinvointi, oksentelu ummetus Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: kutina Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: postoperatiiviset vilunväristykset Melko harvinainen: postoperatiivinen kipu Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: 17

18 www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Kaikkien potenttien opioidianalgeettien tavoin yliannostus todetaan remifentaniilin odotettavissa olevien farmakologisten vasteiden pitkittymisenä. Koska remifentaniilin vaikutusaika on erittäin lyhyt, yliannoksen vahingolliset vaikutukset rajoittuvat välittömästi lääkkeen antamisen jälkeiseen aikaan. Vaste lääkkeen antamisen lopettamiselle on nopea, ja paluu lähtötilanteeseen tapahtuu kymmenessä minuutissa. Jos yliannostus tapahtuu tai sitä epäillään, toimitaan seuraavasti: Remifentanil Actavis -valmisteen antaminen lopetetaan, hengitystiet pidetään avoimina, aloitetaan koneellinen tai avustettu hengitys happea käyttämällä ja pidetään yllä riittäviä kardiovaskulaarisia toimintoja. Jos hengityksen lamaantumiseen liittyy lihasjäykkyyttä, koneellisen tai avustetun hengityksen mahdollistamiseksi voidaan tarvita hermo-lihasliitosta salpaavaa lääkeainetta. Suonensisäisiä nesteitä ja verenpainetta kohottavia lääkeaineita voidaan antaa hypotension hoitoon ja muita tukitoimia voidaan käyttää. Voimakkaan hengityslaman hoitoon voidaan antaa erityisenä vasta-aineena laskimoon opioidiantagonistia, esimerkiksi naloksonia, hengityksen tukemisen lisäksi Remifentanil Actavis - valmisteen yliannostuksesta aiheutuva hengityslama ei todennäköisesti kestä opioidiantagonistin vaikutusaikaa pidempään. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: opioidianesteetit, ATC-koodi N01AH06 Remifentaniili on selektiivinen myy-opioidiagonisti, jonka vaikutus alkaa nopeasti ja on lyhytkestoinen. Remifentaniilin myy-opioidiaktiivisuus kumoutuu narkoottisilla antagonisteilla, esimerkiksi naloksonilla. Potilaille ja terveille vapaaehtoisille tehdyt histamiinimääritykset eivät ole osoittaneet histamiinipitoisuuden suurenemista, kun remifentaniilia on annettu bolusannoksina enintään 30 mikrog/kg. Pediatriset potilaat Vastasyntyneet/pikkulapset (alle 1-vuotiaat): Satunnaistetussa (suhteessa 2:1, remifentaniili:halotaani), avoimessa, rinnakkaisryhmillä toteutetussa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 60 pikkulasta ja korkeintaan 8 viikon ikäistä vastasyntynyttä (keskiarvo 5,5 viikkoa) pyloromyotomialeikkauspotilasta, joiden ASA-luokitus oli I II, remifentaniilin tehoa ja turvallisuutta (lähtöannos 0,4 mikrog/kg/min jatkuvana infuusiona, tarvittaessa täydentäviä annoksia tai infuusionopeusmuutoksia) verrattiin halotaaniin (halotaania 0,4 %, tarvittaessa täydentäviä annoksia). Anestesian ylläpito saavutettiin antamalla lisäksi 70 % dityppioksidia (N 2 O) ja 30 % happea. Toipumisajat olivat parempia remifentaniiliryhmissä verrattuna halotaaniryhmiin (ei tilastollisesti merkitsevää eroa). Lastenkirurgiassa 6kk 16-vuotiailla lapsilla verrattiin remifentaniilia laskimoanestesiassa (TIVA) inhalaatioanestesiaan kolmessa satunnaistetussa avoimessa tutkimuksessa. Tulokset on esitetty oheisessa taulukossa. 18

19 Kirurginen toimenpide Alavatsa/virtsaelinkirugia Korva-, nenä- ja kurkkukirurgia Ikä (v), (n) 0,5-16 (120) 4-11 (50) Tutkimusasetelma (ylläpito) TIVA: propofoli (5-10 mg/kg/h) + remifentaniili (0,125 1,0 mikrog/kg/min) Inhalaatioanaestesia: sevofluraani (1,0 1,5 MAC) ja remifentaniili (0,125 1,0 mikrog/kg/min) TIVA: propofoli (3 mg/kg/h) + remifentaniili (0,5 mikrog/kg/min) Ekstubaatio (min) (keskiarvo (SD)) 11,8 (4,2) 15,0 (5,6) (p<0,05) 11 (3,7) Yleis- tai korva-, nenäja kurkkukirurgia 2-12 (153) Inhalaatioanestesia: desfluraani (1,3 MAC) and N 2 O sekoitus TIVA: remifentaniili (0,2 0,5 mikrog/kg/min) + propofoli ( mikrog/kg/min) 9,4 (2,9) Ei merkitsevä Vastaavanlaiset ekstubaatioajat (perustuen vähäiseen kokemukseen) Inhalaatioanestesia: sevofluraani (1 1,5 MAC) and N 2 O sekoitus Alavatsa/virtsaelinkirurgiatutkimuksessa remifentaniili/propofolia verrattiin remifentaniili/sevofluraaniin. Tutkimuksessa hypotensiota esiintyi merkitsevästi enemmän remifentaniili/sevofluraaniryhmässä ja bradykardiaa esiintyi merkitsevästi enemmän remifentaniili/propofoliryhmässä. Korva-, nenä- ja kurkkukirurgiatutkimuksessa verrattiin remifentaniili/propofolia desfluraani/dityppioksidiin. Tutkimuksessa havaittiin merkitsevästi korkeampaa sydämensykettä potilailla, jotka saivat desfluraani/dityppioksidia verrattuna remifentaniili/propofolia saaneisiin potilaisiin ja lähtöarvoihin. 5.2 Farmakokinetiikka Kun remifentaniilia annetaan suositeltuina annoksina, tehokas biologinen puoliintumisaika on 3 10 minuuttia. Jakautuminen Remifentaniilin keskimääräinen puhdistuma terveillä nuorilla aikuisilla on 40 ml/min/kg, keskeinen jakautumistilavuus on 100 ml/kg ja vakaan tilan jakautumistilavuus on 350 ml/kg. Remifentaniilipitoisuudet veressä ovat suoraan suhteessa annettuun annokseen koko suositellulla annosvälillä. Veren remifentaniilipitoisuus suurenee 2,5 nanog/ml aina, kun infuusionopeutta lisätään 0,1 mikrog/kg/min. Remifentaniili sitoutuu noin 70- prosenttisesti plasman proteiineihin. Biotransformaatio Remifentaniili metaboloituu pääasiallisesti veren ja kudosten epäspesifisten esteraasien välityksellä. Remifentaniilin metaboliassa syntyy karboksyylihappometaboliitti, joka on olennaisesti tehoton (1/4600 remifentaniilin tehosta). Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittavat, että farmakologinen aktiivisuus liittyy kokonaan itse kantayhdisteeseen. Siksi tämän metaboliitin aktiivisuudella ei ole kliinistä merkitystä. Metaboliitin puoliintumisaika terveillä aikuisilla on 2 tuntia. Noin 95 % remifentaniilista päätyy karboksyylihappometaboliittina virtsaan, kun potilaan munuaiset toimivat normaalisti. 19