VALMISTEYHTEENVETO. Yksi millilitra sisältää 20 mg dortsolamidia (dortsolamidihydrokloridina) ja 5 mg timololia (timololimaleaattina).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Dorzolamid/Timolol Actavis 20 mg/ml + 5 mg/ml silmätipat, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 20 mg dortsolamidia (dortsolamidihydrokloridina) ja 5 mg timololia (timololimaleaattina). Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi millilitra silmätippaliuosta sisältää 0,075 mg bentsalkoniumkloridia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Silmätipat, liuos. Kirkas, hieman viskoosinen, väritön vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Dorzolamid/Timolol Actavis -valmistetta käytetään kohonneen silmänpaineen alentamiseen avokulmaglaukoomaa tai pseudo-eksfoliatiivista glaukoomaa sairastaville potilaille, kun paikallinen beetasalpaajahoito ei ole riittävä. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Annos on 1 tippa Dorzolamid/Timolol Actavis -liuosta oireileviin silmiin (sidekalvopussiin) kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos käytetään toista paikallista silmälääkettä, välin toisen lääkkeen antamiseen on oltava vähintään kymmenen minuuttia. Pediatriset potilaat Tehoa lapsipotilaille ei ole osoitettu. Valmisteen turvallisuutta alle 2-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole osoitettu. (Turvallisuutta koskeva tieto iältään 2-6-vuotialle lapsipotilaille ks. kohta 5.1). Antotapa Potilasta on neuvottava pesemään kätensä ennen lääkkeen käyttöä ja välttämään silmän ja sen ympäristön koskettamista silmätippapullon kärjellä. 1

2 Potilaalle pitää myös kertoa, että huolimattomasti käsiteltyyn silmätippapulloon voi päästä yleisiä, silmätulehduksia aiheuttavia bakteereita. Kontaminoituneiden silmätippojen käyttö voi johtaa silmän vakavaan vaurioitumiseen ja siitä aiheutuvaan näön menetykseen. Potilaalle pitää antaa ohjeet siitä, miten silmätippapulloa käytetään oikein. 1. Kun avaat pullon ensimmäisen kerran, varmista, että pullon kaulassa oleva sinetti on ehjä. Avaamattomassa pullossa korkin ja pullon välissä on rako. 2. Ota pullon korkki pois. 3. Taivuta päätäsi taaksepäin ja vedä varovasti alaluomea alaspäin siten, että silmäluomen ja silmän väliin muodostuu tasku. 4. Käännä pullo ylösalaisin ja purista pulloa, kunnes yksi tippa liuosta on annosteltu silmään lääkärin ohjeen mukaan. ÄLÄ KOSKETA PULLON KÄRJELLÄ SILMÄÄ TAI SILMÄLUOMEA. 5. Jos lääkäri on määrännyt sinulle hoidon molempiin silmiin, toista vaiheet 3 ja Laita korkki takaisin paikoilleen ja sulje pullo välittömästi lääkkeen käytön jälkeen. Systeemistä imeytymistä voidaan vähentää sulkemalla kyynelkanavat tai pitämällä silmät kiinni kahden minuutin ajan. Tämä voi vähentää systeemisiä haittavaikutuksia ja lisätä paikallista vaikutusta. 4.3 Vasta-aiheet Dorzolamid/Timolol Actavis on vasta-aiheinen potilaille, joilla on: Reaktiivinen keuhkosairaus mukaan lukien keuhkoastma tai aiempi keuhkoastma, vaikea keuhkoahtaumatauti. Sinusbradykardia, sairas sinus -oireyhtymä, sinus-eteiskatkos, II- ja III-asteen eteiskammiokatkos, jota ei hoideta tahdistimella, ilmeinen sydämen vajaatoiminta, kardiogeeninen sokki. Vaikea-asteinen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml/min) tai hyperkloreeminen asidoosi Yliherkkyyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Edellä olevat perustuvat komponentteihin, eivätkä koske vain yhdistelmää. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin dortsolamidi/timololi imeytyy systeemisesti. Johtuen timololimaleaatin beta-adrenergisestä luonteesta samantyyppisiä kardiovaskulaarisia, pulmonaarisia ja muita haittavaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa, kuin systeemisesti annosteltaessa. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta 4.2). Kardiovaskulaariset/hengitykseen liittyvät reaktiot Potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairaus (esim. sepelvaltimotauti, Prinzmetalin angiina tai sydämen vajaatoiminta) ja alhainen verenpaine, beetasalpaajahoitoa on tarkkaan arvioitava ja vaihtoehtoista lääkehoitoa harkittava. Sydän- ja verisuonisairautta sairastavia potilaita on seurattava sairauden pahenemisen ja haittavaikutusten varalta. Koska beetasalpaajat vaikuttavat haitallisesti johtumisaikaan, niitä on annettava varoen potilaille, joilla on ensimmäisen asteen katkos. Potilaita, joilla on vakava ääreisverenkiertohäiriö (ts. Raynaud n taudin tai Raynaud n oireyhtymän vaikeat muodot), on lääkittävä varoen. 2

3 Timololimaleaattikomponentin takia sydämen vajaatoiminta on saatava riittävään hallintaan ennen Dorzolamid/Timolol Actavis -hoitoa. Potilailta, joilla on ollut vaikea-asteinen sydänsairaus, on seurattava sydämen vajaatoiminnan oireita ja pulssia. Hengitysteihin ja sydämeen liittyviä reaktioita, kuten astmapotilailla bronkospasmista johtuvaa kuolemaa ja harvoin sydämen vajaatoiminnasta johtuvaa kuolemaa, on raportoitu timololimaleaatin antamisen jälkeen. Dortsolamidi/timololia pitää käyttää varoen potilaille, joilla on lievä/keskivaikea keuhkoahtaumatauti (COPD) ja vain jos hoidon mahdolliset hyödyt ylittävät mahdolliset haitat. Maksan vajaatoiminta Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuosta ei ole tutkittu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta, ja sitä on siksi käytettävä varoen tälle potilasryhmälle. Immunologia ja yliherkkyys Tämä lääke voi muiden paikallisten silmälääkkeiden tapaan imeytyä systeemisesti. Dortsolamidikomponentti on sulfonamidi. Siksi paikallisessa annossa voi ilmetä samantyyppisiä haittavaikutuksia, mukaan lukien vakavia reaktioita kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi, kuin sulfonamidien systeemisessä annossa. Jos vakavia reaktioita tai yliherkkyyttä ilmenee, lopeta tämän valmisteen käyttö. Paikallisia silmän haittavaikutuksia, jollaisia on havaittu dortsolamidihydrokloridi-silmätippoja käytettäessä, on havaittu dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen yhteydessä. Jos tällaisia reaktioita ilmenee, Dorzolamid/Timolol Actavis - hoidon lopettamista on harkittava. Anafylaktiset reaktiot Beetasalpaajahoitoa saavat potilaat, joilla on esiintynyt atopiaa tai vakavia anafylaktisia reaktioita eri allergeeneille, voivat reagoida voimakkaammin saman allergeenin vahingossa, diagnosoinnin yhteydessä tai sairautta hoidettaessa tapahtuvalle toistuvalle altistukselle eikä vastetta saada anafylaktisten reaktioiden hoitoon tavanomaisesti käytetyillä adrenaliiniannoksilla. Samanaikainen hoito Seuraavaa samanaikaista käyttöä ei suositella: - dortsolamidi ja suun kautta nautittavat karboanhydraasin estäjät - paikalliset beeta-adrenoseptoreita salpaavat lääkkeet. Muut beetasalpaajat Vaikutus silmänsisäiseen paineeseen tai systeemisen beetasalpauksen tunnetut vaikutukset saattavat voimistua, jos timololia annetaan potilaalle, joka ennestään käyttää suun kautta otettavia beetasalpaajia. Tällaisen potilaan vastetta on seurattava tarkasti. Kahden paikallisesti annosteltavan beetasalpaajan käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.5). Hoidon lopetus Jos silmään käytettävä timololi on lopetettava sepelvaltimotautia sairastavalta potilaalta, hoidon lopetus on systeemisten beetasalpaajien tapaan toteutettava asteittain. Beetasalpaajien lisävaikutukset Beetasalpaajia on annettava varoen potilaille, joilla voi spontaanisti ilmetä hypoglykemiaa tai jotka sairastavat huonossa hoitotasapainossa olevaa diabetesta, koska beetasalpaajat voivat peittää akuutin hypoglykemian oireet. 3

4 Beetasalpaajat voivat myös peittää tiettyjä kilpirauhasen liikatoiminnan oireet. Beetasalpaajahoidon äkillinen lopettaminen voi nopeuttaa oireiden pahenemista. Beetasalpaajahoito voi pahentaa myasthenia graviksen oireita. Karboanhydraasin eston lisävaikutukset Hoitoon suun kautta otettavilla karboanhydraasin estäjillä on liitetty happo-emästasapainon häiriöistä johtuvaa urolitiaasia etenkin potilailla, joilla on aiemmin ollut munuaiskiviä. Vaikka happoemästasapainon häiriöitä ei ole havaittu dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen yhteydessä, urolitiaasista on ollut joitakin harvoja ilmoituksia. Koska Dorzolamid/Timolol Actavis -valmiste sisältää systeemisesti imeytyvän paikallisen karboanhydraasin estäjän, potilailla, joilla on aiemmin ollut munuaiskiviä, voi olla urolitiaasin lisääntynyt riski Dorzolamid/Timolol Actavis -hoidon aikana. Muuta Akuuttia ahdaskulmaglaukoomaa sairastavien potilaiden tilan hallinta edellyttää terapeuttisia toimia silmänpainetta alentavien lääkkeiden lisäksi. Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuosta ei ole tutkittu potilailla, joilla on akuutti ahdaskulmaglaukooma. Sarveiskalvon sairaudet Sarveiskalvon edeemaa ja korjautumatonta sarveiskalvon epätasapainotilaa on raportoitu potilailla, joilla jo ennestään oli kroonisia sarveiskalvopuutteita ja/tai joille oli tehty silmäleikkaus dortsolamidia sisältävien silmätippojen käytön aikana. Paikallista dortsolamidia on käytettävä varoen näille potilaille. Silmään annettavat beetasalpaajat saattavat aiheuttaa silmien kuivumista. Potilaita, joilla on sarveiskalvosairaus, on hoidettava varoen. Suonikalvon irtoaminen Käytettäessä kammionesteen määrää vähentävää hoitoa (esim. timololi, asetatsoliamidi) filtroivan silmäleikkauksen jälkeen on havaittu silmän suonikalvon irtoamista. Silmään käytettävän timololimaleaatin hoitovasteen heikkenemistä on muiden glaukoomalääkkeiden tapaan raportoitu pitkän käytön jälkeen joillakin potilailla. Kuitenkin kliinisissä tutkimuksissa, joissa 164:ää potilasta seurattiin vähintään kolme vuotta, ei havaittu huomattavaa eroa silmänsisäisessä keskipaineessa alkustabilisoitumisen jälkeen. Anestesia leikkauksen yhteydessä Silmään annettavat beetasalpaajat voivat salvata systeemisten beeta-agonistien esim. adrenaliinin vaikutukset. Anestesialääkärille pitää kertoa, jos potilas on saanut timololia. Piilolinssien käyttö Dorzolamid/Timolol Actavis -valmiste sisältää bentsalkoniumkloridi-nimistä säilöntäainetta, joka voi aiheuttaa silmä-ärsytystä. Bentsalkoniumkloridin tiedetään aiheuttavan pehmeiden piilolinssien värimuutoksia. Poista piilolinssit ennen annostelua ja odota vähintään 15 minuuttia, ennen kuin laitat ne takaisin silmiin. Pediatriset potilaat Katso kohta Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty dortsolamidi/timololi-silmätippaliuokselle. 4

5 Kliinisissä tutkimuksissa dortsolamidia/timololisilmätippoja on käytetty samanaikaisesti seuraavien systeemisesti käytettyjen lääkkeiden kanssa ilman näyttöä haitallisista yhteisvaikutuksista: ACE:n estäjät, kalsiumkanavan salpaajat, diureetit, tulehduskipulääkkeet (NSAID), mukaan lukien asetyylisalisyylihappo ja hormonit (esim. estrogeeni, insuliini, tyroksiini). Additiivisten vaikutusten ja hypotension ja/tai selvän bradykardian esiintymisen mahdollisuus on olemassa, kun timololimaleaattia annetaan silmätippaliuoksena yhdessä suun kautta annettavien kalsiumkanavan salpaajien, katekoliamiinivarastoja tyhjentävien lääkkeiden tai beeta-adrenergisten salpaajien, rytmihäiriölääkkeiden (myös amiodaronin), digitalisglykosidien, parasympatomimeettien, narkoottisten lääkkeiden, MAO:n estäjien ja guanetidiinin kanssa. Voimistunutta systeemistä beetasalpaajavaikutusta (esim. hidastunut syke, masennus) on ilmoitettu CYP2D6-estäjien (esim. kinidiinin, SSRI-lääkkeiden) ja timololin yhdistelmähoidon aikana. Dorzolamid/Timolol Actavis -valmisteen dortsolamidikomponentti on karboanhydraasin estäjä, ja vaikka se annetaan paikallisesti, se imeytyy systeemisesti. Kliinisissä tutkimuksissa dortsolamidihydrokloridiliuosta ei liitetty happo-emästasapainon häiriöihin. Näistä häiriöistä on kuitenkin raportoitu karboanhydraasin estäjien yhteydessä, ja ne ovat joissakin tapauksissa johtaneet lääkeyhteisvaikutuksiin (esim. suuriannoksiseen salisylaattihoitoon liittyvään toksisuuteen). Tällaisten lääkeyhteisvaikutusten mahdollisuus on otettava huomioon potilailla, jotka saavat Dorzolamid/Timolol Actavis -valmistetta. Vaikka Dorzolamid/Timolol Actavis -valmisteella yksin on vähän tai ei lainkaan vaikutusta pupillin kokoon, on toisinaan raportoitu mydriaasia, joka johtuu silmään annetun timololimaleaatin ja epinefriinin samanaikaisesta käytöstä. Beetasalpaajat voivat lisätä diabeteslääkkeiden hypoglykeemistä vaikutusta. Suun kautta otettavat beeta-adrenergiset estäjät voivat pahentaa rebound-hypertensiota, joka voi seurata klonidiinin lopettamisesta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Dortsolamidi/timololin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Dortsolamidi/timololia ei pidä käyttää raskaana oleville naisille, ellei se ole selkeästi tarpeellista. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta 4.2). Dortsolamidi Käytettävissä ei ole riittäviä tietoja raskaudenaikaisesta altistumisesta. Kaneille tehdyissä tutkimuksissa dortsolamidilla oli teratogeenisia vaikutuksia emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Timololi Epidemiologisissa tutkimuksissa ei ole tullut ilmi epämuodostumia, mutta ne osoittavat, että on olemassa riski sikiön kasvun hidastumiseen, kun beetasalpaajia annetaan suun kautta. Lisäksi beetasalpauksen oireita (esim. bradykardia, matala verenpaine, hengitysvaikeudet ja hypoglygemia) on havaittu vastasyntyneillä, kun beetasalpaajia on annettu synnytykseen asti. Jos Dorzolamid/Timolol Actavista annetaan synnytykseen asti, on vastasyntynyttä seurattava tarkkaan ensimmäisten päivien aikana. Imetys Ei tiedetä, erittyykö dortsolamidi rintamaitoon ihmisillä. Dortsolamidia saavilla imettävillä rotilla havaittiin poikasten painonnousun heikentymistä. 5

6 Beetasalpaajat erittyvät äidinmaitoon. Silmätipoissa ei kuitenkaan terapeuttisilla annoksilla ole timolilia niin paljon, että olisi todennäköistä, että pitoisuus äidinmaidossa riittäisi aiheuttamaan beetasalpauksen oireita vastasyntyneellä. Systeemistä imeytymistä on mahdollista vähentää (ks. kohta 4.2). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Lääkkeen vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Mahdolliset haittavaikutukset, kuten näön hämärtyminen, voivat vaikuttaa joidenkin potilaiden ajokykyyn ja/tai koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu erityisesti dortsolamidi/timololi-valmisteeseen liittyviä haittavaikutuksia. Haittavaikutukset ovat rajoittuneet dortsolamidihydrokloridista ja/tai timololimaleaatista aikaisemmin raportoituihin. Yleiset haittavaikutukset olivat yleensä lieviä eivätkä aiheuttaneet hoidon lopettamista. Kliinisten tutkimusten aikana 1 035:tä potilasta hoidettiin dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksella. Noin 2,4 % kaikista potilaista keskeytti hoidon dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksella paikallisten silmään liittyvien haittavaikutusten takia, ja noin 1,2 % kaikista potilaista keskeytti hoidon allergiaan tai yliherkkyyteen viittaavien haittavaikutusten (kuten luomitulehduksen tai sidekalvotulehduksen) takia. Muiden paikallisesti annosteltavien silmälääkkeiden tavoin timololi imeytyy systeemisesti. Samantyyppisiä epätoivottuja vaikutuksia saattaa ilmetä kuin systeemisiä beetasalpaajia käytettäessä. Systeemisiä haittavaikutuksia esiintyy harvemmin paikallisesti silmään annosteltaessa. Listattuihin haittavaikutuksiin sisältyy silmään annosteltavien beetasalpaajien käytön yhteydessä nähdyt luokkavaikutukset. Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksesta tai jostakin sen komponentista kliinisten tutkimusten tai markkinoille tulon jälkeisen kokemuksen perusteella: Hyvin yleiset: ( 1/10), Yleiset: ( 1/100 - <1/10), Melko harvinaiset: ( 1/ <1/100), Harvinaiset: ( 1/ <1/1 000), hyvin harvinaiset (<1/10 000), tuntemattomat (ei voida arvioida käytettävissä olevien tietojen pohjalta). Immuunijärjestelmä Tuntematon: systeemiset allergiset reaktiot, mukaan lukien angioedeema, urtikaria, paikallinen ja laajalle levinnyt ihottuma, kutina, anafylaktinen reaktio. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Tuntematon: hypoglykemia. Psyykkiset häiriöt Melko harvinainen: masennus* Harvinainen: unettomuus*, painajaiset*, muistinmenetys 6

7 Hermosto Dortsolamidihydrokloridi-silmätippaliuos Yleiset: päänsärky* Harvinaiset: heitehuimaus*, parestesia* Yleiset: päänsärky* Melko harvinaiset: heitehuimaus* Harvinaiset: parestesia*, myasthenia gravis -oireiden lisääntyminen, vähentynyt libido*, aivohalvaus* Silmät Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuos: Hyvin yleiset: kirvely ja pistely Yleiset: sidekalvotulehdus, näön hämärtyminen, sarveiskalvon eroosio, silmän kutina, kyynelten valuminen Tuntematon: roskan tunne silmässä Dortsolamidihydrokloridi-silmätippaliuos Yleiset: silmäluomitulehdus*, silmäluomen ärsytys* Melko harvinaiset: iridosykliitti* Harvinaiset: Ärsytys, kuten punoitus*, kipu*, silmäluomen karstoittuminen*, ohimenevä myopia (joka korjautui hoidon lopettamisella), sarveiskalvon edeema*, okulaarinen hypotonia*, suonikalvon irtoaminen (filtroivan leikkauksen jälkeen)* Tuntematon: roskan tunne silmässä Yleiset: silmä-ärsytyksen oireet (esim. polte, kirvely, kutina, kyynelehtiminen, punaisuus), luomitulehdus*, sarveiskalvotulehdus*, sarveiskalvon tuntoherkkyyden aleneminen ja kuivat silmät* Melko harvinaiset: näköhäiriöt, kuten taittomuutokset (joissakin tapauksissa mioosihoidon lopettamisen takia)* Harvinaiset: riippuluomi, kahtena näkeminen, suonikalvon irtauma filtroivan silmäleikkauksen jälkeen (ks. kohta 4.4)* Tuntematon: näön hämärtyminen, sarveiskalvon haavauma Kuulo ja tasapainoelin Harvinaiset: tinnitus* Sydän Melko harvinaiset: bradykardia* Harvinaiset: rintakipu*, sydämentykytys*, turvotus*, rytmihäiriöt*, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta*, sydämenpysähdys*, sydänkatkos*, Tuntematon: eteis-kammiokatkos ja sydämen vajaatoiminta Verisuonisto 7

8 Melko harvinaiset: pyörtyminen* Harvinaiset: hypotensio*, aivoiskemia, ontuminen, Raynaud n oireyhtymä*, kylmät kädet ja jalat* Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuos: Yleiset: sivuontelon tulehdus Harvinaiset: hengitysvaikeudet, hengityksen vajaatoiminta, nuha Tuntematon: hengenahdistus Dortsolamidihydrokloridi-silmätippaliuos Harvinaiset: nenäverenvuoto* Tuntematon: hengenahdistus Melko harvinaiset: hengenahdistus* Harvinaiset: bronkospasmi (pääasiassa potilailla, joilla on ennestään jokin bronkospastinen sairaus)*, yskä* Ruoansulatuselimistö Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuos: Hyvin yleiset: makuhäiriö Dortsolamidihydrokloridi-silmätippaliuos: Yleiset: pahoinvointi* Harvinaiset: kurkun ärsytys, suun kuivuminen* Melko harvinaiset: pahoinvointi*, ruuansulatushäiriö* Harvinaiset: ripuli, suun kuivuminen* Tuntematon: vatsakipu ja oksentaminen Iho ja ihonalainen kudos: Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuos: Harvinaiset: kosketusdermatiitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi Dortsolamidihydrokloridi-silmätippaliuos: Harvinaiset: ihottuma* Harvinaiset: hiustenlähtö*, psoriaasin kaltainen ihottuma tai psoriaasin paheneminen* Tuntematon: ihottuma Luusto, lihakset ja sidekudos Harvinaiset: Systeeminen lupus erythematosus Tuntematon: lihaskipu 8

9 Munuaiset ja virtsatiet Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuos: Melko harvinaiset: urolitiaasi Sukupuolielimet ja rinnat Harvinaiset: Peyronien tauti* Tuntematon: sukupuolinen toimintahäiriö, heikentynyt sukupuolivietti Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuos: Harvinaiset: systeemisten allergisten reaktioiden oireet, kuten angioedeema, nokkosihottuma, kutina, anafylaksia, harvoin bronkospasmi Dortsolamidihydrokloridi-silmätippaliuos: Yleiset: voimattomuus, uupumus* Melko harvinaiset: voimattomuus, uupumus* *Näitä haittavaikutuksia havaittiin myös dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen markkinoille tulon jälkeisessä käytössä. Laboratoriotulokset Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuosta ei ole kliinisissä tutkimuksissa liitetty kliinisesti merkittäviin elektrolyyttihäiriöihin. 4.9 Yliannostus Tahallisesta tai tahattomasta dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen nielemisestä aiheutuneista yliannostustapauksista ihmisillä ei ole tietoja. Raportteja on timololimaleaatti-silmätippaliuoksen käytön yhteydessä vahingossa tapahtuneesta yliannostuksesta, jonka systeemiset vaikutukset olivat samanlaisia kuin systeemisten beetaadrenoseptoreita salpaavien lääkkeiden yhteydessä, kuten heitehuimaus, päänsärky, hengitysvaikeudet, bradykardia, bronkospasmi ja sydämenpysähdys. Dortsolamidin yliannostuksesta odotettavissa olevat yleisimmät oireet ovat elektrolyyttitasapainon häiriöt, asidoottisen tilan kehittyminen ja mahdollisesti keskushermostovaikutukset. Ihmisen yliannostuksesta, joka tapahtuu dortsolamidihydrokloridia vahingossa tai tahallisesti nieltäessä, on vain rajoitetusti tietoja. Suun kautta nauttimisen yhteydessä on raportoitu uneliaisuutta. Seuraavista haittavaikutuksista on ilmoitettu paikallisen käytön yhteydessä: pahoinvointi, heitehuimaus, päänsärky, väsymys, epänormaalit unet ja nielemishäiriöt. Hoidon on oltava oireenmukaista ja tukea antavaa. Seerumin elektrolyyttitasoja (etenkin kaliumia) ja veren ph-tasoja on tarkkailtava. Tutkimukset ovat osoittaneet, että timololi ei dialysoidu helposti. 9

10 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antiglaukoomavalmisteet ja miootit, beetasalpaajat, timololi, yhdistelmät. ATC-koodi: S01ED51. Vaikutusmekanismi Dorzolamid/Timolol Actavis -silmätippaliuos koostuu kahdesta komponentista: dortsolamidihydrokloridista ja timololimaleaatista. Kumpikin niistä alentaa kohonnutta silmänpainetta vähentämällä kammionesteen eritystä, mutta niiden vaikutusmekanismi on erilainen. Dortsolamidihydrokloridi on potentti ihmisen karboanhydraasi II:n estäjä. Karboanhydraasin esto silmän siliaarisissa prosesseissa vähentää kammionesteen eritystä luultavasti hidastamalla bikarbonaatti-ionien muodostumista, mistä seuraa natriumin ja nesteenkuljetuksen väheneminen. Timololimaleaatti on eiselektiivinen beeta-adrenergisten reseptorien salpaaja. Timololimaleaatin tarkkaa vaikutusmekanismia silmänsisäisen paineen alentamisessa ei ole selvästi todettu tällä hetkellä, vaikka fluoreseiinitutkimus ja tonografiatutkimukset osoittavat, että ensisijainen vaikutus voi liittyä vähentyneeseen kammionesteen muodostumiseen. Joissakin tutkimuksissa havaittiin kuitenkin lievää lisäystä ulosvirtauksessa. Näiden kahden lääkkeen yhteisvaikutus saa aikaan silmänsisäisen paineen alenemisen, joka on suurempi kuin jommankumman vaikutus yksin. Dorzolamid/Timolol Actavis -silmätippaliuos alentaa silmänsisäistä painetta, liittyipä sen kohonneisuus glaukoomaan tai ei. Kohonnut silmänsisäinen paine on optisen hermovaurion ja glaukoomaan liittyvän näkökentän menetyksen pääriskitekijä. Dorzolamid/Timolol Actavis -silmätippaliuos vähentää silmänsisäistä painetta ilman tavallisia haittavaikutuksia, kuten yösokeutta, akkommodatiivista spasmia ja pupillien supistumista. Farmakodynaamiset vaikutukset Kliininen teho Aikuispotilaat Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen silmänsisäisen paineen alentavaa vaikutusta tutkittiin enintään 15 kuukautta kestävillä tutkimuksilla. Potilaille, joilla oli joko glaukooma tai silmänsisäistä painetta ja joille samanaikaista hoitoa pidettiin tutkimuksissa sopivana, annostelu (kaksi kertaa päivässä) tapahtui aamulla ja nukkumaanmenoaikaan, jolloin heille annettiin yksin ja yhdessä 0,5 % timololia ja 2,0 % dortsolamidia. Tutkimukseen osallistuvat olivat sekä hoitamattomia potilaita että potilaita, joille pelkkä timololihoito oli ollut riittämätön. Suurinta osaa potilaista hoidettiin paikallisella beetasalpaajamonoterapialla, ennen kuin he liittyivät tutkimukseen. Yhdistelmätutkimusten analyysissa dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen sisäistä silmänpainetta alentava vaikutus kaksi kertaa päivässä annosteltuna oli suurempi kuin monoterapiassa joko 2 %:n dortsolamidia kolme kertaa päivässä tai 0,5 %:n timololia kaksi kertaa päivässä käytettäessä. Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen silmänpainetta alentava vaikutus kaksi kertaa päivässä annosteltuna vastasi samanaikaista hoitoa dortsolamidilla kaksi kertaa päivässä ja timololilla kaksi kertaa päivässä. Dortsolamidi/timololi-silmätippaliuoksen silmänpainetta alentava vaikutus kaksi kertaa päivässä annosteltuna näkyi päivän aikana tehdyissä paineen mittauksissa, ja vaikutus pysyi pitkäaikaisen annon aikana. Pediatriset potilaat Alle 6-vuotiaille lapsille tehtiin kolmen kuukauden tutkimus, jonka ensisijainen tarkoitus oli dokumentoida 2 %:n dortsolamidihydrokloridia sisältävän silmätippaliuoksen turvallisuus tälle ikäryhmälle. Tutkimuksessa 30 alle 6-vuotiasta ja vähintään 2-vuotiasta potilasta, joiden silmänsisäistä painetta ei ollut saatu riittävästi hallintaan dortsolamidin tai timololin monoterapialla, sai 10

11 dortsolamidi/timololi-silmätippaliuosta avoimessa tutkimusvaiheessa. Turvallisuutta näillä potilailla ei ole osoitettu. Tässä pienessä potilasryhmässä kaksi kertaa vuorokaudessa annettu dortsolamidi/timololisilmätippaliuos oli yleensä hyvin siedetty. 19 potilasta oli mukana hoitojakson loppuun, ja 11 potilasta lopetti leikkauksen, lääkityksen vaihtamisen tai muiden syiden takia. 5.2 Farmakokinetiikka Dortsolamidihydrokloridi: Koska dortsolamidihydrokloridi annetaan paikallisesti, se saa vaikutuksen silmässä aikaan huomattavasti pienemmillä annoksilla ja siten vähäisemmällä systeemisellä altistuksella kuin suun kautta annettavat karboanhydraasin estäjät. Kliinisissä tutkimuksissa dortsolamidin todettiin alentaneen silmänpainetta ilman sellaisia happo-emästasapainon häiriöitä ja elektrolyyttiarvojen muutoksia, jotka ovat tyypillisiä suun kautta nautittaville karboanhydraasin estäjille. Kun dortsolamidia annetaan paikallisesti, sitä joutuu myös systeemiseen verenkiertoon. Paikallisesti annetun dortsolamidin mahdollista systeemistä karboanhydraasia estävää vaikutusta on tutkittu mittaamalla lääkeaineen ja sen metaboliitin pitoisuutta punasoluissa ja plasmassa sekä mittaamalla punasoluissa aiheutunutta karboanhydraasin estoa. Koska dortsolamidi sitoutuu selektiivisesti CA-IIentsyymiin, sitä kertyy punasoluihin pitkäaikaisessa hoidossa. Vapaan lääkeaineen pitoisuus plasmassa pysyy kuitenkin erittäin alhaisena. Dortsolamidilla on yksi ainoa N-desetyloitunut metaboliitti, joka estää CA-II-entsyymiä vähemmän kuin dortsolamidi mutta joka lisäksi estää toista, vähemmän aktiivista isoentsyymiä (CA-I). Myös tämä metaboliitti kertyy punasoluihin, joissa se pääasiallisesti sitoutuu CA-Ientsyymiin. Dortsolamidi sitoutuu kohtalaisesti (n. 33-prosenttisesti) plasman proteiineihin. Dortsolamidi erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan, ja myös sen metaboliitti erittyy virtsaan. Kun lääkkeen käyttö lopetetaan, dortsolamidi poistuu punasoluista epälineaarisesti siten, että alkuvaiheen nopeaa lääkeainepitoisuuden laskua seuraa hitaampi eliminaatiovaihe, jonka puoliintumisaika on noin neljä kuukautta. Maksimaalista systeemistä altistusta dortsolamidille pitkäaikaisen paikallisen käytön jälkeen on simuloitu antamalla dortsolamidia suun kautta. Tällöin vakaa tila saavutettiin 13 viikossa. Vakaassa tilassa plasmassa ei ollut juuri lainkaan vapaata lääkeainetta tai sen metaboliittia. Dortsolamidin karboanhydraasia estävä vaikutus punasoluissa oli vähäisempi kuin mitä oletetaan tarvittavan farmakologisten vaikutusten aikaansaamiseksi munuaisten toiminnassa tai hengityksessä. Samankaltaisia farmakokineettisiä tuloksia saatiin pitkäaikaistutkimuksessa, jossa dortsolamidia annettiin paikallisesti. Joillakin iäkkäillä, munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (arvioitu kreatiniinipuhdistuma ml/min) dortsolamidimetaboliitin pitoisuus punasoluissa oli kuitenkin keskimääräistä suurempi. Näillä potilailla ei kuitenkaan todettu merkitseviä poikkeamia karboanhydraasin estoasteessa, eikä myöskään kliinisesti merkitseviä systeemisiä haittavaikutuksia. Timololimaleaatti: Kuudelle koehenkilölle tehdyssä tutkimuksessa, joka koski lääkkeen plasmapitoisuutta, timololin systeeminen altistuminen määritettiin sen jälkeen, kun koehenkilöille oli annettu paikallisesti 0,5 %:n timololimaleaatti-silmätippaliuosta kahdesti vuorokaudessa. Keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa aamuannoksen jälkeen oli 0,46 ng/ml ja iltapäivän annoksen jälkeen 0,35 ng/ml. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Yksittäisten komponenttien silmänsisäinen ja systeeminen turvallisuusprofiili on hyvin osoitettu. Dortsolamidihydrokloridi Kaneissa, joille annettiin emolle toksisia dortsolamidiannoksia, havaittiin metabolista asidoosia ja selkärangan epämuodostumisia. 11

12 Timololimaleaatti Eläintutkimukset eivät ole osoittaneet teratogeenista vaikutusta. Lisäksi eläimillä, joille annettiin paikallisesti dortsolamidihydrokloridi- ja timololimaleaattisilmätippaliuosta tai samanaikaisesti dortsolamidihydrokloridia ja timololimaleaattia, ei havaittu haittavaikutuksia silmissä. Kummankaan komponentin in vitro ja in vivo -tutkimukset eivät osoittaneet mutageenista potentiaalia. Siksi dortsolamidi/timololi-silmätippaliuosten ei odoteta aiheuttavan merkittävää turvallisuusriskiä ihmiselle. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli (E421) Hydroksietyyliselluloosa Natriumsitraatti (E331) Natriumhydroksidi (E524) (ph:n säätämiseen) Bentsalkoniumkloridi Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Avatun pullon kestoaika: 28 vuorokautta. 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Pahvipakkaukseen pakattu valkoinen, läpinäkymätön polyetyleenistä (MDPE) valmistettu pullo, jossa on sinetöity LDPE-tiputinkärki ja sinetöity HDPE-kierrekorkki. Dorzolamid/Timolol Actavis -valmisteesta on saatavana seuraavat pakkauskoot: 1 x 5 ml, 3 x 5 ml tai 6 x 5 ml. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. 12

13 Reykjavíkurvegur Hafnafjordur Islanti 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ /UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ