VALMISTEYHTEENVETO. 1 ml sisältää 0,5 mmol gadopentetaattidimeglumiinia (vastaten 469,1 mg gadopentetaattidimeglumiinia).

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Magnevist 0,5 mmol/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 0,5 mmol gadopentetaattidimeglumiinia (vastaten 469,1 mg gadopentetaattidimeglumiinia). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos Valmisteen kuvaus: Kirkas, väritön tai vaaleankeltainen liuos Magnevist-valmisteen fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet on listattu alla: Osmolaliteetti (osm/kg H 2 O) 37 C:n lämpötilassa. 1,96 Viskositeetti (mpa s) 20 C:n lämpötilassa 37 C:n lämpötilassa 4,9 2,9 ph-arvo 7,0 7,9 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu vain diagnostiseen käyttöön. Kraniaalinen ja spinaalinen magneettikuvaus (MK) Koko kehon magneettikuvaus Mukaan lukien kasvojen alueen luusto, niskan alue, rintakehän alue, vatsan alue, rinnat, lantio sekä aktiivinen ja passiivinen muskuloskeletaalinen järjestelmä, ja koko elimistön verisuonien kuvantaminen Lasten magneettikuvaus 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Aikuiset Kraniaalinen ja spinaalinen magneettikuvaus Tavallinen annos on 0,2 ml/kg (vastaa 0,1 mmol/kg gadopenteettihapon dimeglumiinisuolaa), mikä yleensä riittää hyvään kuvaustulokseen ja kliinisiin kysymyksiin vastaamiseen.

2 Jos normaalin varjoainetehostetun kuvauksen jälkeen vielä epäillään vahvasti leesion olemassaoloa, tutkimuksen diagnostista erotuskykyä voidaan lisätä antamalla potilaalle uudelleen 0,2 ml/kg (aikuisille jopa 0,4 ml/kg) Magnevist-valmistetta 30 minuutin kuluessa ja tekemällä uusi kuvaus välittömästi sen jälkeen. Metastaasien tai uusiutuvien kasvainten poissulkemiseksi tehtävissä tutkimuksissa diagnoosin luotettavuus usein lisääntyy, jos aikuisille potilaille annetaan 0,6 ml/kg Magnevist-valmistetta. Enimmäiskerta-annos on aikuisille 0,6 ml/kg. Koko kehon magneettikuvaus Tavallinen annos on 0,2 ml/kg, mikä yleensä riittää hyvään kuvaustulokseen ja kliinisiin kysymyksiin vastaamiseen. Erityistapauksissa, kuten kuvannettaessa leesioita, joissa on heikko verisuonitus ja/tai pieni ekstrasellulaaritila, voidaan riittävän kuvaustuloksen aikaansaamiseksi tarvita 0,4 ml/kg Magnevistvalmistetta, varsinkin jos käytetään suhteellisen alhaisia T 1 -painotteisia kuvantamissekvenssejä. Leesioiden tai uusiutuvien kasvainten poissulkemiseksi tehtävissä tutkimuksissa diagnoosin luotettavuus voi lisääntyä, jos aikuisille potilaille annetaan 0,6 ml/kg Magnevist-valmistetta. Verisuonten visualisointia varten tutkittavasta alueesta ja tutkimusmenetelmästä riippuen saattaa aikuisille tarvittava annos olla 0,6 ml. Enimmäiskerta-annos on aikuisille 0,6 ml/kg. Erityisryhmät Pediatriset potilaat kaikki käyttöaiheet Lapset: 0,2 ml/kg Magnevist-valmistetta Enimmäiskerta-annos: 0.4 ml/kg Magnevist-valmistetta Alle 4 viikon ikäiset vastasyntyneet ja alle 1-vuotiaat vauvat ja lapset Magnevist-valmistetta ei pidä käyttää alle 4 viikon ikäisille vauvoille (ks. kohta 4.3.). Koska alle 1- vuotiaitten vauvojen munuaiset eivät toimi vielä aikuisten munuaisten tavoin, Magnevist-valmistetta pitää käyttää näille potilaille vain huolellisen harkinnan jälkeen, eikä annos saa ylittää 0,1 mmol/painokilo. Yhtä annosta enempää ei pidä käyttää yhden kuvauksen aikana. Koska toistuvasta annostelusta ei ole saatavissa tietoa, uutta Magnevist-injektiota ei pidä antaa ennen kuin edellisen injektion antamisesta on kulunut vähintään 7 päivää. Alle 2-vuotiaat: koko kehon magneettikuvauksista on vain rajallisesti kokemusta Käyttö alle 6 kuukauden ikäisten lasten koko kehon magneettikuvauksessa ei ole suositeltavaa. Alle 2-vuotiaille tarvittava annos on vaurioiden välttämiseksi injisoitava käsin, ei autoinjektorin avulla. Iäkkäät henkilöt (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) Annoksen säätämistä ei pidetä tarpeellisena iäkkäiden potilaiden suhteen (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat). Iäkkäiden potilaiden tutkimuksissa on noudatettava varovaisuutta. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole havaittu

3 turvallisuuteen tai tehoon liittyviä yleisiä eroja iäkkäiden (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) ja nuorempien potilaiden välillä. Raportoitujen kliinisten kokemusten perusteella ei ole tunnistettu eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden vasteissa (ks. myös kohta 5.1). Maksan vajaatoiminta Koska gadopenteetti erittyy kokonaan muuttumattomana munuaisten kautta, annoksen säätämistä ei pidetä tarpeellisena kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla. Vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavista ei ole tutkimustietoa (ks. myös kohta 5.1). Munuaisten vajaatoiminta Magnevist on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) ja/tai akuutti munuaisvaurio ja potilailla maksansiirron perioperatiivisen jakson aikana (katso kohta 4.3). Magnevist-valmistetta saa käyttää vain huolellisen riskien ja hyötyjen arvioinnin jälkeen potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR ml/min/1,73 m 2 ) ja annos ei saa ylittää 0,1 mmol/painokilo = 0,2 ml/kg (katso kohta 4.4). Yhtä annosta enempää ei pidä antaa yhden kuvauksen aikana. Koska toistuvasta annostelusta ei ole saatavissa tietoa, uutta Magnevist-injektiota ei pidä antaa ennen kuin edellisen injektion antamisesta on kulunut vähintään 7 päivää. Muita mahdollisia kuvaustapoja on harkittava. Antotapa Tämä lääkevalmiste on tarkoitettu annettavaksi vain laskimoon. Normaalit magneettikuvauksen varotoimet pitää ottaa huomioon. Magneettikuvausta ei esimerkiksi saa tehdä potilaille, joilla on sydämentahdistin tai ferromagneettisia implantteja. Käyttö- ja käsittelyohjeet, ks. kohta Vasta-aiheet Magnevist on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) ja/tai akuutti munuaisvaurio sekä maksansiirron perioperatiivisessa vaiheessa olevilla potilailla ja alle neljän viikon ikäisillä vastasyntyneillä (ks. kohta 4.4). Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (ks. 4.4) tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yliherkkyys Riskien ja hyötyjen tarkka arviointi on tarpeen, jos tiedetään, että potilas on yliherkkä Magnevistvalmisteelle. Kuten muihinkin laskimonsisäisesti annettaviin varjoaineisiin, myös Magnevist-valmisteen käyttöön voi liittyä anafylaktisia/yliherkkyys- tai muita idiosynkronisia reaktioita, jotka ilmenevät sydän- ja verisuoni-, hengitystie- tai ihoreaktioina ja jotka voivat olla vakavia (esim. sokki). Yliherkkyysreaktioiden riski on tavallista suurempi seuraavien tilojen yhteydessä: - aiempi reaktio varjoaineiden käytön yhteydessä - bronkiaalinen astma - muu aiempi allergia.

4 Jos potilas on allerginen (etenkin jos hänellä on esiintynyt aiemmin jokin edellä mainituista), päätös Magnevist-valmisteen käytöstä tulisi tehdä huolellisen riskien ja hyötyjen arvioinnin jälkeen. Useimmat tämänkaltaiset reaktiot ilmenevät puolen tunnin kuluessa lääkkeen annosta. Siksi suositellaan, että potilaan tilaa tarkkaillaan toimenpiteen jälkeen. Toimenpiteen yhteydessä pitää olla saatavilla tarvittavat lääkkeet yliherkkyysreaktioiden varalta ja valmius hätätilanteiden hoitoon. Harvinaisissa tapauksissa saattaa kuitenkin esiintyä viivästyneitä reaktioita (tuntien tai jopa päivien kuluttua) (ks. kohta 4.8). Beetasalpaajia käyttävät potilaat saattavat olla resistenttejä yliherkkyysreaktioiden hoidossa tavallisesti käytettäville beeta-agonisteille. Sydän- ja verisuonitautipotilaat ovat vakavien yliherkkyysreaktioiden yhteydessä alttiimpia vaikeille, jopa kuolemaan johtaville reaktioille. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat Ennen Magnevist-valmisteen antamista mahdollinen munuaisten vajaatoiminta on tarkastettava kaikilta potilailta laboratoriokokeilla. Magnevist-valmisteen ja joidenkin muiden gadoliniumia sisältävien varjoaineiden käyttöön liittyvää nefrogeenistä systeemistä fibroosia (NSF:ää) on ilmoitettu esiintyneen potilailla, joilla on akuutti tai krooninen vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) ja/tai akuutti munuaisvaurio. Magnevist on vasta-aiheinen näillä potilailla (ks. kohta 4.3). Maksansiirtopotilaat ovat erityisessä riskiryhmässä, koska heillä akuutin munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys on suuri. Siksi Magnevistvalmistetta ei saa antaa maksansiirron perioperatiivisessa vaiheessa oleville potilaille, eikä vastasyntyneille (ks. kohta 4.3). Koska NSF:n kehittymisen riskiä potilailla, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR ml/min/1,73 m 2 ) ei tunneta, Magnevist-valmistetta pitäisi käyttää vain huolellisen riskien ja hyötyjen arvioinnin jälkeen näillä potilailla. Eliminaation puoliintumisaika lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla on 3 4 tuntia. Pian Magnevist-valmisteen antamisen jälkeen suoritettu hemodialyysi saattaa olla hyödyllinen Magnevistvalmisteen poistamisessa kehosta. Ei ole näyttöä siitä, että hemodialyysin aloittaminen potilailla, jotka eivät tavallisesti saa hemodialyysihoitoa, ehkäisisi tai hoitaisi nefrogeenistä systeemistä fibroosia. Kolmen 3 tuntia kestävän dialyysihoitokerran jälkeen noin 97 % annoksesta on poistunut elimistöstä ja noin 70 % kunkin dialyysihoitokerran aikana. Jos potilas saa jo dialyysihoitoa, kun hänelle annetaan Magnevist-valmistetta, pian Magnevist-valmisteen antamisen jälkeen suoritettua hemodialyysia tulisi harkita Magnevist-valmisteen poistumisen nopeuttamiseksi kehosta. Kouristuskohtaukset Kouristuskohtausherkkyys saattaa lisääntyä potilailla, joilla on taipumusta kohtauksiin tai joilla on aivoleesioita. Magnevist-valmisteen annon yhteydessä tätä on raportoitu harvoin (ks. kohta 4.8). Tutkittaessa kouristuksiin taipuvaisia potilaita on varotoimiin varauduttava ennalta. Potilasta on tarkkailtava ja mahdollisten kouristusten hoitoon tarvittavat välineet ja lääkevalmisteet on oltava saatavilla.

5 Vastasyntyneet ja imeväisikäiset vauvat Magnevist-valmistetta ei saa käyttää alle 4 viikon ikäisten vauvojen tutkimuksissa (ks. kohta 4.3). Koska alle 1-vuotiaiden vauvojen munuaiset eivät vielä toimi aikuisten munuaisten tavoin, Magnevist-valmistetta saa käyttää näillä potilailla vain huolellisen harkinnan jälkeen. Ikääntyneet henkilöt Koska ikääntyneillä henkilöillä gadopenteettihapon munuaispuhdistuma saattaa olla heikentynyt, on erityisen tärkeää seuloa 65-vuotiailta ja sitä vanhemmilta potilailta munuaisten vajaatoiminnan mahdollisuus. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Tutkimuksia yhteisvaikutuksista muiden lääkeaineiden kanssa ei ole suoritettu. Vaikutus diagnostisiin kokeisiin Seerumin rauta-arvon määrittäminen kompleksometrisesti voi antaa liian alhaisen tuloksen 24 tuntia Magnevist-injektionesteellä tehdyn tutkimuksen jälkeen, koska Magnevist-varjoaineliuos sisältää vapaata DTPA:ta. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole saatavilla tietoa gadopenteetin käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeet ovat osoittaneet reproduktiivista toksisuutta toistetusti annetuilla suurilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Magnevist-valmistetta ei pitäisi käyttää raskauden aikana ellei naisen kliininen tila edellytä gadopenteetin käyttöä. Imetys Ei tiedetä erittyykö gadopenteetti äidinmaitoon. Ei ole riittävästi tietoa siitä, erittyykö gadopenteetti eläinten maitoon. Riskiä, että imeväisikäinen lapsi saa sitä äidinmaidossa, ei voida sulkea pois. Rintaruokinta pitäisi keskeyttää ainakin 24 tunnin ajaksi Magnevist-valmisteen annon jälkeen. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneidenkäyttökykyyn Ei tunneta. 4.8 Haittavaikutukset Yhteenveto turvallisuusprofiilista Magnevist-valmisteen yleinen turvallisuusprofiili perustuu tietoihin, jotka on saatu valmisteen markkinoille tulon jälkeisestä seurannasta ja kliinisistä tutkimuksista, joihin on osallistunut yli potilasta. Nefrogeenisen systeemisen fibroosin (NSF) tapauksia on raportoitu Magnevist-valmisteen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa Magnevist-valmistetta saaneilla yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ( 0,4 %) ovat erilaiset injektiokohdan reaktiot

6 päänsärky pahoinvointi. Useimmat kliinisiin tutkimuksiin liittyneet haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia. Vakavia ja henkeä uhkaavia sekä kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia on raportoitu. Magnevist-valmistetta saaneiden vakavimpia haittavaikutuksia ovat nefrogeeninen systeeminen fibroosi anafylaktiset reaktiot / anafylaktinen sokki. Viivästyneet yliherkkyys- tai anafylaktiset reaktiot (tunteja jopa useita päiviä myöhemmin) ovat harvinaisia (ks. kohta 4.4). Lista haittavaikutuksista Magnevist-valmisteen käytön yhteydessä todetut haittavaikutukset on esitetty seuraavassa taulukossa. Ne on jaoteltu elinryhmittäin MedDRA-järjestelmän mukaan. Taulukossa on käytetty sopivinta MedDRA-termiä kuvaamaan tiettyä haittavaikutusta ja sen synonyymejä ja sairauksiin liittyviä muita tiloja. Kliinisistä tutkimuksista saadut haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on lueteltu seuraavien yleisyysmääritelmien mukaan: melko harvinainen 1/1 000; 1/100; harvinainen: 1/10 000, < 1/ Ainoastaan valmisteen markkinoille tulon jälkeen tehdyistä havaintotutkimuksista kerätyt haittavaikutukset, joiden esiintymistiheyttä ei ole voitu arvioida, on listattu sarakkeessa 'ei tiedossa'. Taulukko 1: Magnevist-valmisteen käyttöön liittyvät kliinisistä tutkimuksista tai valmisteen markkinoille tulon jälkeen tehdyistä havaintotutkimuksista raportoidut haittavaikutukset Elinjärjestelmä (MedDRA) Melko harvinainen Harvinainen Tuntematon Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Yliherkkyys/anafylaktine n reaktio (esim. anafylaktinen sokki* Anafylaktinen reaktio * Yliherkkyysreaktiot * Sokki Hypotensio Sidekalvotulehdus Tajuttomuus* Kurkun kireys* Aivastelu Urtikaria Pruritus Ihottuma Eryteema Hengenahdistus* Hengityskatkos * Bronkospasmi * Seerumin rautapitoisuuden suurentuminen*

7 Elinjärjestelmä (MedDRA) Melko harvinainen Harvinainen Tuntematon Psyykkiset häiriöt Hengityksen vinkuminen Laryngospasmi * Kurkunpään turvotus * Nielun turvotus * Syanoosi * Nuha Angioedeema * Kasvojen turvotus* Reflektorinen takykardia ) Ajan ja paikan tajun hämärtyminen Agitaatio Sekavuus Hermosto Silmät Kuulo- ja tasapainoelin Sydän Heitehuimaus Päänsärky Makuhäiriöt Kouristukset* Tuntoharhat Polttava tunne Vapina Takykardia* Rytmihäiriö Kooma* Uneliaisuus* Puhehäiriöt Hajuharhat Näköhäiriöt Silmäkipu Kyynelvuoto Heikentynyt kuulo Korvakipu Sydämenpysähdys* Hidastunut sydämen syke/bradykardia* Verisuonisto Tromboflebiitti Kasvojen punoitus Vasodilaatio Pyörtyminen Vasovagaalireaktiot Verenpaineen nousu Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Kurkunpään ärsytys Nielun ja kurkunpään kipu / nielun oireilu Yskä Hengitysvaikeudet Muutos hengitystiheydessä Keuhkoedeema Ruoansulatuselimistö Maksa- ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Oksentelu Pahoinvointi Mahakipu Vatsaoireet Ripuli Hammassärky Suun kuivuus Suun pehmytkudosten kipu ja parestesia Syljeneritys Luusto, lihakset ja Kipu raajoissa Selkäkipu Suurentunut veren bilirubiiniarvo Suurentuneet maksaentsyymiarvot Nefrogeeninen systeeminen fibroosi (NSF)*

8 Elinjärjestelmä (MedDRA) Melko harvinainen Harvinainen Tuntematon sidekudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Kipu Lämmöntunne Kylmyydentunne Reaktiot injektiokohdassa (esim. kylmyydentunne injektiokohdassa, parestesia, turvotus, lämmöntunne, kipu, edeema, ärsytys, verenvuoto, eryteema, epämukavuus, nekroosi, tromboflebiitti, flebiitti, tulehdus, ekstravasaatio ) Rintakehän kipu Kuume Ääreisturvotus Huonovointisuus Väsymys Jano Voimattomuus Nivelkipu Akuutti munuaisten vajaatoiminta*,** Seerumin kreatiniiniarvojen suureneminen** Virtsan pidätyskyvyttömyys Pakonomainen virtsaamistarve Vilunväristykset Hikoilu Ruumiin lämmön vaihtelu * Henkeä uhkaavia ja/tai kuolemaan johtaneita haittavaikutuksia on raportoitu. ** Potilailla, joiden munuaisten toiminta on jo ennestään heikentynyttä Reaktioita havaittu ainoastaan valmisteen markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa (yleisyys tuntematon) Kuvaus erityisistä haittavaikutuksista Kun Magnevist-valmistetta on annettu dialyysihoitoa tarvitseville munuaisten vajaatoimintapotilaille, heillä on yleisesti havaittu viivästyneitä ja ohimeneviä tulehdusta muistuttavia oireita, kuten kuume, vilunväristykset ja C-reaktiivisen proteiinipitoisuuden lisääntyminen. Näille potilaille tehtiin magneettikuvaus Magnevist-valmistetta käyttäen hemodialyysia edeltävänä päivänä. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA

9 4.9 Yliannostus Tahattomasta yliannostuksesta johtuvia intoksikaation oireita ei ole havaittu eikä raportoitu kliinisen käytön yhteydessä. Tahattoman yliannostuksen yhteydessä munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden munuaisten toimintaa tulisi tarkkailla. Magnevist-valmiste voidaan poistaa hemodialyysin avulla (ks. kohta 4.4). Kuitenkaan ei ole mitään todisteita siitä, että hemodialyysin käyttö soveltuisi nefrogeenisen systeemisen fibroosin (NSF) ehkäisemiseen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Paramagneettiset kuvausaineet ATC-koodi: V08CA01 Vaikutusmekanismi Magnevist on magneettikuvaukseen (MK) tarkoitettu paramagneettinen varjoaine. Kun protonimagneettikuvauksessa käytetään T1-painotteista kuvantamissekvenssiä, gadopenteetin indusoima viritettyjen vesiprotonien lyhentynyt relaksaatioaika (T1) voimistaa signaalia ja parantaa siten kudosten kuvantumista. Farmakodynaamiset vaikutukset Gadopenteetti on erittäin voimakas paramagneettinen yhdiste, minkä ansiosta se lyhentää relaksaatioaikaa myös hyvin pieninä pitoisuuksina. Sen paramagneettinen teho magneettikentän voimakkuudella 1,5 T 37 C:n lämpötilassa eli relaksiivisuus (r 1 ) määritettynä vesiprotonien vaikutuksesta T1- relaksaatioaikaan ja relaksiivisuus (r 2 ) määritettynä T2-relaksaatioaikaan on noin 4,1 ± 0,2 l/mmol/s ja 4,6 ± 0,8 l/mmol/s, vastaavasti. Relaksiivisuus on vain vähän riippuvainen magneettikentän voimakkuudesta. Dietyleeni-triamiini-pentaetikkahappo (DTPA) muodostaa gadoliniumionin kanssa paramagneettisen kompleksin, joka on hyvin stabiili in vivo ja in vitro (termodynaaminen stabiiliusvakio logk = 22 23). Gadopenteetti-dimeglumiini on hyvin vesiliukoinen ja hydrofiilinen yhdiste, jonka jakautumiskerroin on 0,0001 N-butanolin ja ph 7,6 puskurin kesken. Aineella ei ole entsyymien asetyylikolinesteraasin ja lysotsyymin toimintaa estävää vaikutusta kliinisesti merkitsevillä pitoisuuksilla. Magnevist ei aktivoi komplementtisysteemiä, minkä vuoksi on epätodennäköistä, että se aiheuttaisi anafylaktisia reaktioita. Suuremmilla pitoisuuksilla ja pidentyneen altistuksen yhteydessä gadopenteetilla on havaittu olevan heikko in vitro -vaikutus erytrosyyttien morfologiaan. Magnevist-valmisteen laskimoon annon jälkeen voi tapahtua heikkoa reversiibeliä intravaskulaarista hemolyysiä, mikä voisi selittää seerumin bilirubiini- ja rauta-arvojen lievän suurenemisen, jota joskus on havaittu muutaman tunnin sisällä injektiosta. 5.2 Farmakokinetiikka Yleistä

10 Gadopenteetti käyttäytyy elimistössä kuten muut erittäin hydrofiiliset, biologisesti inertit yhdisteet, esimerkiksi mannitoli tai inuliini. Imeytyminen ja jakautuminen Laskimoon annetun Magnevist-valmisteen jälkeen gadopenteetin pitoisuus plasmassa vähenee nopeasti bieksponentiaalisti noin 90 minuutin puoliintumisaikana. Gadopenteetti jakautuu nopeasti ekstrasellulaaritilaan. Gadopenteetin kokonaisjakautumistilavuus on noin 0,261 kiloa kohti. Sitoutuminen plasman proteiineihin on merkityksettömän vähäistä. Kun rotille ja koirille annettiin radioaktiivisesti merkittyä gadopenteettia laskimoon, seitsemän päivän kuluttua suhteellisesti suurimmat pitoisuudet löydettiin munuaisista, jossa yhdiste oli muuttumattomana gadoliniumkompleksina. Alle 1 % annetusta annoksesta löydettiin muista elimistön osista. Yhdiste ei läpäise vahingoittumatonta veri-aivoestettä eikä veri-kivesestettä. Sikiö pystyy erittämään nopeasti sen vähäisen määrän gadopenteettiä, joka läpäisee istukan. Imettävillä naisilla (23 38-vuotiailla) alle 0,04 % annetusta gadopenteetista erittyy äidinmaitoon. Rotilla oraalisen annoksen imeytyminen maha-suolikanavasta oli vähäistä eli noin 4 %. Biotransformaatio Gadopenteetti ei metaboloidu. Eliminaatio Gadopenteetti erittyy muuttumattomana munuaisten kautta glomerulussuodoksena. Ekstrarenaalisesti erittyvän gadopenteetin osuus on alle 1 % annetusta annoksesta. Noin 83 % annoksesta erittyy 6 tunnin kuluessa pistoksen jälkeen. Noin 91 % annoksesta erittyy virtsaan 24 tunnin kuluessa injektiosta. Gadopenteetin munuaispuhdistuma suhteutettuna kehon pinta-alaan (1,73 m 2 ) on noin 120 ml/min ja vastaa siten pelkästään glomerulussuodoksena erittyvien aineiden (esim. inuliini tai 51 Cr-EDTA) vastaavaa arvoa. Lineaarisuus/ei-lineaarisuus Gadopenteetin eliminaatio plasmasta noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa eli farmakokineettiset parametrit muuttuvat annoksen mukaan (esim. maksimipitoisuus, AUC-arvo) tai ovat annoksesta riippuvaisia (esim. jakaantumistilavuus vakaassa tilassa, terminaalinen puoliintumisaika), kun annos on 0,25 mmol/kg (0,5 ml/kg). Potilaskohtaisia ominaisuuksia Faasin I tutkimuksessa, jossa Magnevist-annos oli 0,3 mmol/kg, kohtuullista maksan vajaatoimintaa sairastavia, terveitä samanikäisiä henkilöitä, terveitä nuorempia miehiä ja naisia sekä terveitä ikääntyneitä henkilöitä verrattiin keskenään. Faasin II tutkimuksessa, jossa Magnevist-annos oli 0,1 mmol/kg, eriasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia verrattiin terveisiin henkilöihin. Iäkkäät henkilöt (65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) Ikääntymisestä johtuvan munuaisten toiminnan muutosten mukaisesti systeeminen altistus suureni ikääntyneillä terveillä henkilöillä (miehet 65-vuotiaita ja sitä vanhempia) arvosta 3,3 mmol/l tunnissa arvoon

11 4,7 mmol/l tunnissa ja terminaalinen puoliintumisaika 1,8 tunnista 2,2 tuntiin nuorempien terveiden henkilöiden (18 57-vuotiaat miehet) arvoihin verrattuna. Kokonaispoistuma pieneni nuorempien henkilöiden arvosta 117 ml/min arvoon 89 ml/min ikääntyneillä henkilöillä. Sukupuoli Gadopenteetin farmakokinetiikka oli samanlainen terveillä miehillä ja naisilla (18 57-vuotiailla). Maksan vajaatoiminta Koska gadopenteetti poistuu elimistöstä lähes kokonaan munuaisten kautta, sen farmakokinetiikka ei muutu maksan vajaatoimintaa sairastavilla (Child-Pughin luokkaa B sairastavilla tehtyjen tutkimusten mukaan) terveisiin henkilöihin verrattuna. Tutkimustietoja ei ole saatavilla vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista (Child-Pughin luokka C). Munuaisten vajaatoiminta Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla gadopenteetin puoliintumisaika seerumissa kasvaa heikentyneen glomerulusten suodattumisnopeuden vuoksi. Kun kymmenelle munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle (4 potilaalla lievä munuaisten vajaatoiminta [kreatiniinipuhdistuma 60 < 90 ml/min] ja 6 potilaalla kohtalainen munuaisten vajaatoiminta [kreatiniinipuhdistuma 30 < 60 ml/min]) annettiin suoneen kertaannos, keskimääräiset puoliintumisajat olivat 2,6 ± 1,2 tuntia ja 4,2 ± 2,0 tuntia lievää ja kohtalaista vajaatoimintaa sairastavilla, kun vastaavat arvot olivat 1,6 ± 0,13 tuntia terveillä henkilöillä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), jotka eivät olleet dialyysihoidossa, keskimääräinen puoliintumisaika suureni 10,8 ± 6,9 tuntiin. Gadopenteetti poistuu kokonaan munuaisten kautta kahden päivän kuluessa, jos munuaisten vajaatoiminta on lievä tai kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma > 30 ml/min). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla 73,3 ± 6,1 % annetusta annoksesta erittyy virtsaan kahden päivän kuluessa. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla gadopenteetti voidaan poistaa hemodialyysin avulla. Kliinisessä tutkimuksessa munuaisten vajaatoimintaa sairastavat saivat 0,1 mmol/kg gadopenteattidimeglumiiniannoksen. Potilaat saivat 3 tunnin dialyysihoidon kolmena peräkkäisenä päivänä. Gadopenteetin pitoisuus plasmassa pieneni 70 % kunkin päivän dialyysihoidon aikana. Viimeisen hoitokerran jälkeen pitoisuus plasmassa oli alle 5 % alkuperäisestä pitoisuudesta. Pediatriset potilaat Tutkimuksessa, jossa mukana olleiden lasten ikä vaihteli 2 kuukaudesta 2 vuoteen, gadopenteetin farmakokinetiikka (painon mukaan normalisoitu puhdistuma, jakaantumistilavuus, pitoisuus/aika-kuvaajan alle jäävän alueen pinta-ala sekä terminaalinen puoliintumisaika) oli samanlainen kuin aikuisilla. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Perinteisiin farmakologisiin turvallisuustutkimuksiin, systeemistä toksisuutta selvittäneisiin tutkimuksiin, genotoksisuustutkimuksiin, karsinogeenisuustutkimuksiin ja kosketusherkistävyyttä koskeviin tutkimuksiin perustuvien prekliinisten tietojen mukaan valmisteen käytöstä ei aiheudu erityistä vaaraa ihmiselle. Systeeminen toksisuus Eksperimentaalisesti on selvitetty toistuvan päivittäisen laskimoon annon systeemistä siedettävyyttä. Tutkimuksissa ei tullut esille sellaisia löydöksiä, jotka estäisivät tavanomaisen kerta-annoksen annon ihmiselle.

12 Akuuttien toksisuustutkimusten tulosten perusteella akuutti intoksikaatio on hyvin epätodennäköinen Magnevist-injektionesteen käytön yhteydessä. Genotoksisuus, tuumorigeenisyys Dimeglumiinigadopenteettihapon genotoksisia (geeni-, kromosomi- ja genomimutaatio-) vaikutuksia selvittäneiden in vitro- ja in vivo -tutkimusten perusteella valmiste ei ole mutageeninen. Rotilla tehdyissä gadopenteetin tuumorigeenisyyttä selvittäneissä tutkimuksissa ei todettu vaikuttavasta aineesta johtuvia kasvaimia. Koska valmisteella ei ole genotoksisia vaikutuksia eikä nopeasti kasvavissa kudoksissa ilmennyt toksisia vaikutuksia, voidaan valmisteen farmakokinetiikka ja kerta-annostus huomioon ottaen todeta, että Magnevist 0,5 mmol/ml -valmisteella ei ole ilmeistä tuumorigeenista vaikutusta ihmiseen. Lisääntymistoksisuus Lisääntymistoksikologiatutkimuksissa toistuvat annot laskimoon aiheuttivat sikiön kehittymisen hidastumista, kun annos oli 0,75 mmol/kg (jänikset) ja 1,25 mmol/ kg (rotat) ja oli 2 2,4 kertaa (kehon pintaalan mukaan) tai 7,5 12,5 kertaa (painon mukaan) suurempi kuin ihmisille tarkoitettu diagnostinen vakiokerta-annos. Magnevist ei ole sikiötoksinen rotilla ja jäniksillä, kun sitä annetaan toistuvasti organogeneesin aikana annoksilla 0,25 mmol/kg (jänikset) tai 0,75 mmol/kg (rotat), jotka ovat 2,5 tai 7,5 kertaa (painon mukaan) suurempia kuin ihmisille tarkoitettu diagnostinen vakiokerta-annos. Magnevist ei ole teratogeeninen rotilla ja jäniksillä jopa toistuvasti organogeneesin aikana annettuna. Käytetyt maksimiannokset, jotka olivat 3 mmol/kg (jänikset) tai 4,5 mmol/kg (rotat), olivat 9,7 tai 7,3 kertaa (kehon pinta-alan mukaan) tai kertaa (painon mukaan) suurempia kuin ihmisille tarkoitettu diagnostinen vakiokerta-annos. Päivittäiset Magnevist-injektiot päivän aikana aiheuttivat spermatogeenisten solujen atrofiaa / degeneraatiota urosrotilla, kun annos oli 5 mmol/kg, joka on 8 kertaa (kehon pinta-alan mukaan) tai 50 kertaa (painoon mukaan) suurempi kuin ihmisille tarkoitettu diagnostinen vakiokerta-annos. Toistuvasti 4 viikon aikana annettu annos 2,5 mmol/kg ei vaikuttanut rottien ja koirien spermatogeneesiin. Kun annettiin päivittäin 12,5-kertainen annos verrattuna ihmiselle annettavaan määrään raskaana olevalle rotalle 10 päivän ajan ja vähintään 7,5-kertainen annos raskaana olevalle jänikselle 13 päivän ajan havaittiin lieviä häiriöitä sikiön kasvussa ja luutumisessa. Paikallinen siedettävyys ja kosketusherkistävyys Paikallista siedettävyyttä on selvitetty eläintutkimuksissa, joissa Magnevist-valmistetta annettiin laskimoon sekä kerta-annoksena että toistuvasti ja kerta-annoksena valtimoon. Näissä tutkimuksissa valmiste ei aiheuttanut paikallisia haittavaikutuksia verisuonissa. Paikallista siedettävyyttä on selvitetty myös eläintutkimuksissa, joissa annettiin kerta-annos suonen viereen, ihon alle ja lihakseen. Näiden tutkimusten perusteella lievää paikallista ärsytystä saattaa ilmetä ainoastaan injisoitaessa Magnevist-valmistetta tahattomasti laskimon viereen. Kosketusherkistävyystutkimusten mukaan Magnevist-valmisteella ei ole myöskään herkistäviä ominaisuuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT

13 6.1 Apuaineet Penteettihappo Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. 6.3 Kestoaika 5 vuotta (injektiopullo, lasinen esitäytetty ruisku) 3 vuotta (muovinen esitäytetty ruisku) Kestoaika ensimmäisen kerran avatussa pakkauksessa Kun injektiopullo on avattu tai esitäytetty ruisku on koottu injektiota varten, Magnevist-injektioneste säilyy kemiallisesti, fyysisesti ja mikrobiologisesti stabiilina 24 tunnin ajan, jos lämpötila ei ylitä 30 C:ta. Avatun pullon käyttöaikasuositus liittyy valmisteen mikrobiologiseen säilyvyyteen, ei valmisteen fysikaaliseen ja kemialliseen stabiiliuteen. 6.4 Säilytys Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyypit ja pakkauskoot Injektiopullot: 5 x 5 ml, 10 x 15 ml, 10 x 30 ml Lasinen injektiopullo (väritön, tyyppi I), jossa musta kumitulppa (klooributyylikumi), alumiinikaulus sekä muovinen päällys (polypropyleeni). Injektiopullo: 100 ml Lasinen injektiopullo (väritön, tyyppi II), jossa musta kumitulppa (klooributyylikumi), alumiinikaulus sekä muovinen päällys (polypropyleeni). Esitäytetyt ruiskut: 5 x 10 ml, 5 x 15 ml ja 5 x 20 ml Lasinen ruisku (väritön, tyyppi I), jossa mäntä ja ruiskun kärjensuojus (klooributyylikumi) sekä Luer Lock - adapteri (polykarbonaatti). Muovinen esitäytetty ruisku koostuu värittömästä muovisäiliöstä (syklo-olefiinipolymeeri), jossa on termoplastinen kärjen elastomeerisuoja. Ruisku on suljettu silikonoidulla bromobutyylimännällä. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käytön aikana ei tarvitse suojata valolta (katso lisätietoja kohdasta Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet). Visuaalinen tarkastus

14 Tämä lääkevalmiste on tarkastettava visuaalisesti ennen käyttöä. Magnevist on kirkas, väritön tai vaaleankeltainen neste. Älä käytä Magnevist-valmistetta, jos se on pahoin värjääntynyt, siinä näkyy hiukkasia tai lääkepullo on viallinen. Jäljittämisen mahdollistava tarra (pulloista/ruiskuista) liimataan potilasasiakirjaan, jotta käytetyn gadoliniumvarjoaineen tarkka rekisteröinti olisi mahdollista. Käytetty annos pitää myös kirjata muistiin. Jos käytössä on sähköinen potilastietokanta, on potilaan tietoihin tallennettava valmisteen nimi, eränumero ja annos. Injektiopullot Magnevist-injektioneste vedetään ruiskuun juuri ennen käyttöä. Kumitulpan saa puhkaista vain kerran. Tutkimuksessa käyttämättä jäänyt varjoaine on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Esitäytetyt ruiskut Magnevist- esitäytetty ruisku otetaan yksittäispakkauksesta ja kootaan injektiota varten juuri ennen käyttöä. Kärjen suojus poistetaan ruiskusta juuri ennen käyttöä. Tutkimuksessa käyttämättä jäänyt varjoaine on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 100 ml:n injektiopullo Varjoaine on injisoitava autoinjektorilla tai muulla hyväksyttävällä menetelmällä, joka takaa varjoaineen steriiliyden. Autoinjektorin käyttö on kiellettyä vastasyntyneille ja vauvoille tehtävissä tutkimuksissa. Suuret injektiopullot Suuria 100 ml:n injektiopulloja koskevat lisäksi seuraavat ohjeet: Varjoaine on injisoitava hyväksyttävällä menetelmällä, joka takaa varjoaineen steriiliyden. Jos käytät autoinjektoria, tarvikevalmistajan ohjeita pitää noudattaa. Injektorista potilaaseen tuleva letku (potilaan letku) on vaihdettava jokaisen tutkimuksen jälkeen, sillä se on kontaminoitunut verellä. Yhdisteletkut sekä kaikki injektiojärjestelmän kertakäyttöiset osat on hävitettävä, kun injektiopullo on tyhjä. Alle 2-vuotiaille lapsille valmiste on vaurioiden välttämiseksi injisoitava käsin, ei autoinjektorin avulla. Avatussa pullossa oleva käyttämätön Magnevist, yhdisteletkut sekä kaikki injektiojärjestelmän kertakäyttöiset osat on hävitettävä tutkimuspäivän päättyessä (viimeistään 24 tunnin kuluttua). Kaikkia eri tarvikevalmistajien lisäohjeita on noudatettava. Lisätietoja kohdassa MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer Oy Pansiontie Turku

15 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ