VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Sayanaject 104 mg injektioneste, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Sayanaject 104 mg injektioneste, suspensio 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Sayanaject kerta-annospakkaus sisältää 104 mg medroksiprogesteroniasetaattia (MPA) 0,65 ml:ssa injektionestettä. Yksi esitäytetty ruisku sisältää 104 mg medroksiprogesteroniasetaattia (MPA). Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Metyyliparahydroksibentsoaatti (E218) 1,04 mg / 0,65 ml Propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) 0,0975 mg / 0,65 ml Natrium 2,47 mg / 0,65 ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio Valkoinen tai luonnonvalkoinen homogeeninen suspensio 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Sayanaject on tarkoitettu käytettäväksi pitkäaikaiseen raskauden ehkäisyyn naisille. Yksi ihonalainen injektio estää ovulaation ja ehkäisee raskaudelta vähintään 13 viikon ajan (+/ 1 viikko). On kuitenkin huomioitava, että hedelmällisyyden (ovulaation) palautuminen voi kestää jopa yhden vuoden (ks. kohta 4.4). Koska luun mineraalitiheys voi pienentyä kaikenikäisillä Sayanaject-valmistetta pitkään käyttävillä naisilla (ks. kohta 4.4), tulee valmisteen käyttöön liittyvät riskit ja hyödyt arvioida ennen sen käytön aloittamista. Arvioinnissa on otettava huomioon myös mahdollisen raskauden ja/tai imetyksen aikainen luun mineraalitiheyden pieneneminen. Potilaalle on myös tärkeä kertoa tämän valmisteen vaikutusten pitkäaikaisuudesta, mukaan lukien viiveestä hedelmällisyyden palautumisessa (ks. kohta 4.4). Nuoret (12 18-vuotiaat) Nuorille Sayanaject-valmiste on tarkoitettu käytettäväksi vain silloin, kun muut ehkäisymenetelmät eivät heille sovellu tai ole hyväksyttäviä, koska luun ratkaisevan kasvuvaiheen aikana tapahtuvan, Sayanaject-valmisteeseen liittyvän luukadon pitkäaikaisia vaikutuksia ei tunneta (ks. kohta 4.4). Sayanaject-valmistetta ei ole tutkittu alle 18-vuotiailla naisilla, mutta tietoa on saatavilla lihaksensisäisen MPA:n käytöstä tässä populaatiossa. 1

2 4.2 Annostus ja antotapa Sayanaject-injektion voi antaa hoitoalan ammattilainen tai, jos hän katsoo sen aiheelliseksi, potilas itse. Hoidon seuranta tulee toteuttaa paikallisen kliinisen käytännön mukaisesti. Sayanaject-valmisteen käyttö tulee aloittaa hoitoalan ammattilaisen valvonnassa. Kun potilaalle on opetettu oikea pistostekniikka ja antoaikataulu, hän voi injisoida Sayanaject-valmisteen itse, jos hoitoalan ammattilainen katsoo sen aiheelliseksi ja huolehtii tarvittaessa hoidon seurannasta. Sayanaject esitäytetyn ruiskun on oltava huoneenlämpöinen. Sitä on ravistettava voimakkaasti juuri ennen käyttöä, jotta varmistetaan, että annettava annos on tasainen suspensio. Injektioneste on kokonaan ruiskun säiliön sisällä. Ruisku on aktivoitava ennen käyttöä. Aktivoinnin aikana lävistetään sisäinen suojus, jotta injektioneste pääsee tulemaan ulos neulan läpi, kun säiliötä puristetaan. Injektioneste ei täytä säiliötä kokonaan. Sen yläpuolella on pieni ilmakupla. Annos annetaan ihonalaisena injektiona etureiteen tai vatsaan. Injektiota annettaessa ruiskun neulan on osoitettava alaspäin. Näin varmistetaan, että koko injektionesteannos annetaan neulan läpi. Injektioneste on injisoitava hitaasti, 5 7 sekunnin kuluessa. Lääkkeen sekoittaminen Varmista, että Sayanaject esitäytetty ruisku on huoneenlämpöinen. Pidä tukevasti kiinni ruiskun portista. Ravista ruiskua voimakkaasti vähintään 30 sekunnin ajan niin, että lääke sekoittuu kunnolla. Injektionesteen kuuluu näyttää valkoiselta ja tasaaineiselta. Jos näin ei ole, hävitä ruisku ja ota tilalle uusi. Jos ruiskusta vuotaa nestettä tai havaitset siinä jotain muuta vikaa, hävitä ruisku ja ota tilalle uusi. Jos injisointi viivästyy, tämä sekoittamisvaihe tulee tehdä uudelleen. 2

3 Ruiskun aktivoiminen Pidä tukevasti kiinni ruiskun portista ja varmista, että neulansuojus osoittaa ylöspäin. Älä purista säiliötä. Pidä toisella kädellä kiinni neulansuojuksesta. Työnnä neulansuojusta lujasti kohti porttia, kunnes se ei mene enää eteenpäin. Ruisku on nyt aktivoitu. Vedä neulansuojus irti ja hävitä se. Sayanaject-valmisteen yksityiskohtaiset valmistelu- ja injisointiohjeetlöytyvät pakkausselosteen kohdasta Käyttöohjeet. Aikuiset Ensimmäinen injektio: Ehkäisysuoja ensimmäisen käyttökierron aikana aikaansaadaan antamalla 104 mg:n kerta-annos ihonalaisena injektiona normaalin kuukautiskierron ensimmäisten viiden vuorokauden aikana. Jos injektio annetaan tämän ohjeen mukaan, lisäehkäisyä ei tarvita. Seuraavat annokset: Toinen ja sitä seuraavat injektiot on annettava 13 viikon välein. Kun injektio annetaan viimeistään seitsemän vuorokauden kuluttua tämän aikavälin päättymisestä, lisäehkäisyä (kuten estemenetelmää) ei tarvita. Jos edellisestä injektiosta on kulunut yli 14 viikkoa (13 viikkoa plus 7 vuorokautta) mistä tahansa syystä, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen seuraavan injektion antoa. Sayanaject-valmisteen teho riippuu siitä, miten suositeltua antoaikataulua noudatetaan. Naisille tulee tehdä kliininen uudelleenarviointi säännöllisesti, vähintään kerran vuodessa, jotta voidaan määrittää onko Sayanaject heille edelleen paras ehkäisyvaihtoehto. Synnytyksen jälkeen: Jos potilas ei imetä, injektio on annettava 5 vuorokauden kuluessa synnytyksestä (jotta voidaan varmistua siitä, että potilas ei ole raskaana). Jos injektio annetaan jonain muuna ajankohtana, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen käytön aloitusta. Jos potilas imettää, injektion saa antaa aikaisintaan kuuden viikon kuluttua synnytyksestä, kun vauvan entsyymijärjestelmä on kehittyneempi (ks. kohta 4.6). On havaittu, että Sayanaject-valmisteen antaminen naisille lapsivuodeajan alussa voi aiheuttaa pitkittynyttä ja runsasta verenvuotoa. Tästä syystä valmistetta on käytettävä varoen lapsivuodeaikana. Jos nainen harkitsee valmisteen käyttöä heti synnytyksen tai raskaudenkeskeytyksen jälkeen, hänelle 3

4 on kerrottava, että runsaan tai pitkittyneen verenvuodon riski voi olla suurentunut. Lääkäreiden on huomioitava, että potilas, joka ei imetä, voi ovuloida synnytyksen jälkeen jo viikolla 4. Vaihtaminen toisesta ehkäisymenetelmästä: Kun toisesta ehkäisymenetelmästä siirrytään käyttämään Sayanaject-valmistetta, Sayanaject on annettava niin, että varmistetaan jatkuva ehkäisysuoja molempien menetelmien vaikutusmekanismin huomioiden (jos potilas esim. vaihtaa ehkäisytableteista Sayanaject-valmisteeseen, ensimmäinen Sayanaject-injektio on annettava 7 vuorokauden kuluessa viimeisen vaikuttavaa ainetta sisältävän tabletin ottamisesta). Maksan vajaatoiminta: Maksasairauden vaikutusta Sayanaject-valmisteen farmakokinetiikkaan ei tunneta. Koska Sayanaject-valmiste eliminoituu pääasiassa maksassa, sen metabolia voi olla heikkoa potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.3). Munuaisten vajaatoiminta: Munuaissairauden vaikutusta Sayanaject-valmisteen farmakokinetiikkaan ei tunneta. Annostusta ei todennäköisesti tarvitse muuttaa naisille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, koska Sayanaject-valmiste eliminoituu lähes yksinomaan maksametabolian kautta. Pediatriset potilaat Sayanaject-valmistetta ei saa käyttää ennen kuukautisten alkamista (ks. kohta 4.1). Tietoa on saatavilla MPA:n lihaksensisäisestä annosta nuorille, vuotiaille naisille (ks. kohta 4.4 ja kohta 5.1). Lukuun ottamatta luun mineraalitiheyden pienenemiseen liittyviä huolenaiheita Sayanaject-valmisteen turvallisuus ja teho ovat odotettavasti samanlaisia nuorilla potilailla kuukautisten alkamisen jälkeen kuin aikuisilla naisilla. 4.3 Vasta-aiheet Medroksiprogesteroniasetaatin käyttö on vasta-aiheista, jos potilas on yliherkkä MPA:lle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille jos potilas on tai hänen epäillään olevan raskaana jos naisella on tai hänellä epäillään olevan pahanlaatuinen kasvain rinnoissa tai sukuelimissä jos potilaalla on diagnosoimaton emätinverenvuoto jos potilaalla on vaikea maksan vajaatoiminta jos potilaalla on metabolinen luusairaus jos potilaalla on aktiivinen tromboembolinen sairaus ja jos potilaalla on tai on ollut aiemmin aivoverisuonisairaus. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset Luun mineraalitiheyden pieneneminen MPA:n ihonalaisten depotinjektioiden (DMPA) käyttö pienentää seerumin estrogeenipitoisuutta ja aiheuttaa merkittävää luun mineraalitiheyden pienenemistä, mikä johtuu estrogeenin puutoksen tunnetusta vaikutuksesta luun uudelleen muodostumiseen. Luun määrän pieneneminen on sitä suurempaa mitä pidempään käyttö kestää, mutta luun mineraalitiheys näyttää kuitenkin kasvavan, kun ihonalaiset DMPA-injektiot lopetetaan ja munasarjojen estrogeenituotanto lisääntyy. Luun mineraalitiheyden pieneneminen on erityisen haitallista nuoruusiässä ja varhaisaikuisuudessa, koska ne ovat ratkaisevaa aikaa luun kasvun kannalta. Ei tiedetä, pienentävätkö naiselle nuoruusiässä annetut ihonalaiset DMPA-injektiot luuston huipputiheyttä ja suurentavatko ne siten murtumariskiä myöhemmällä iällä. Tutkimuksessa, jossa arvioitiin lihakseen annetun medroksiprogesteroniasetaatin (Depo-Provera, DMPA) vaikutuksia nuorten naisten luun mineraalitiheyteen, osoitettiin, että käyttöön liittyi merkittävä luun mineraalitiheyden pieneneminen lähtötilanteesta. Pienellä määrällä seurantaan osallistuneita naisia keskimääräinen luun mineraalitiheys palautui suunnilleen lähtötilanteen arvoihin 1 3 vuoden kuluessa hoidon lopettamisesta. Sayanaject-valmistetta voidaan käyttää nuorille, mutta 4

5 vasta sen jälkeen kun muiden ehkäisymenetelmien käytöstä on keskusteltu ja ne on todettu sopimattomiksi. Hoidon riskit ja hyödyt on arvioitava huolellisesti uudelleen kaikenikäisillä naisilla, jotka haluavat jatkaa käyttöä yli 2 vuotta. Muita ehkäisymenetelmiä on harkittava ennen Sayanaject-valmisteen käyttöä erityisesti silloin, kun naisella on merkittäviä elämäntyyliin ja/tai terveydentilaan liittyviä osteoporoosin riskitekijöitä. Osteoporoosin merkittäviä riskitekijöitä ovat alkoholin toistuva liikakäyttö ja/tai tupakointi luumassaa vähentävien lääkkeiden, esim. antikonvulsiivisten lääkkeiden tai kortikosteroidien, pitkäaikainen käyttö alhainen painoindeksi tai syömishäiriö, esim. anorexia nervosa tai bulimia aiempi murtuma lievän vamman seurauksena sukuanamneesissa osteoporoosi. Retrospektiivisessa kohorttitutkimuksessa, jossa käytettiin General Practice Research Database (GPRD) -tietokannan tietoja, ilmeni, että MPA-injektioita (DMPA) käyttävillä naisilla on suurempi murtumariski kuin niillä ehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla, joille ei oltu kirjattu DMPA:n käyttöä (viiden vuoden seurantajakson aikana murtumien ilmaantuvuustiheyksien suhde oli 1,41; 95 %:n luottamusväli 1,35 1,47). Ei tiedetä, johtuuko suurempi riski DMPA:sta vai muista elämäntapoihin liittyvistä tekijöistä, jotka vaikuttavat murtumien ilmaantuvuuteen. Sitä vastoin DMPA:ta käyttävien naisten murtumariski pysyi samana ennen DMPA-hoidon aloittamista ja hoidon aloittamisen jälkeen (suhteellinen riski oli 1,08; 95 %:n luottamusväli 0,92 1,26). On tärkeää huomata, että tämä tutkimus ei antanut tietoa DMPA:n käytön vaikutuksesta murtumien ilmaantuvuuteen myöhemmällä iällä. Lisätietoja kliinisissä tutkimuksissa raportoiduista aikuisten ja nuorten naisten luun mineraalitiheyden muutoksista on kohdassa 5.1. Kalsiumin ja D-vitamiinin riittävä saanti ruokavaliosta tai ravintolisistä on tärkeää kaikenikäisten naisten luuston terveydelle. Epäsäännölliset kuukautiset Useimmilla ihonalaisia DMPA-injektioita käyttävillä naisilla kuukautisvuotojen rytmi muuttui. Potilaalle on kerrottava asianmukaisesti kuukautishäiriöiden todennäköisyydestä ja mahdollisesta viiveestä ovulaation palautumisessa. Ihonalaisten DMPA-injektioiden käyttöä jatkaneilla naisilla epäsäännöllistä vuotoa esiintyi harvemmin ja amenorreaa esiintyi useammin. Neljännen annoksen saamisen jälkeen 39 %:lla naisista ilmeni amenorreaa 6. kuukauden kohdalla. 12. kuukauden kohdalla 56,5 %:lla naisista ilmeni amenorreaa. Kolmesta ehkäisytutkimuksesta saadut tiedot kuukautisrytmin muutoksista on esitetty kuvissa 1 ja 2. Kuvasta 1 havaitaan amenorreaa kokeneiden naisten prosenttiosuuden lisääntyminen 12 kuukautta kestäneen tutkimuksen aikana. Kuvassa 2 on esitetty pelkkää tiputteluvuotoa, pelkkää kuukautisvuotoa ja sekä kuukautisvuotoa että tiputteluvuotoa kokeiden naisten prosenttiosuudet saman ajanjakson aikana. Amenorrean lisäksi ilmenneitä vuotorytmin muutoksia olivat vuoto kuukautisten välissä, menorragia ja metrorragia. Jos ihonalaiseen DMPA-injektioon liittyvä epänormaali vuoto jatkuu tai on vaikeaa, asianmukaiset tutkimukset ja hoito on aloitettava. 5

6 Kuva 1. Ihonalaisilla DMPA-injektioilla hoidettujen amenorreaa kokeneiden naisten osuus prosentteina ehkäisytutkimusten kutakin 30-päiväistä kuukautta kohden (hoitoaikeen mukainen [intent-to-treat, ITT] populaatio, N = 2 053) Kuva 2. Ihonalaisilla DMPA-injektioilla hoidettujen kuukautisvuotoa ja/tai tiputteluvuotoa kokeneiden naisten osuus prosentteina ehkäisytutkimuksissa kutakin 30-päiväistä kuukautta kohden (hoitoaikeen mukainen [intent-to-treat, ITT] populaatio, N = 2 053) 6

7 Syöpäriskit DMPA:ta lihaksensisäisesti 150 mg:na annoksina käyttäneiden pitkäaikaisessa tapausverrokkiseurannassa havaittiin, että munasarja-, maksa- tai kohdunkaulasyövän kokonaisriski ei suurentunut ja että käytöllä oli käyttäjäpopulaatiossa endometriumsyövän riskiä pienentävä pitkäkestoinen suojavaikutus. Rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla riippumatta siitä, käyttävätkö he hormonaalista ehkäisyä vai eivät. Joistakin epidemiologisista tutkimuksista saadut tulokset viittaavat siihen, että sairastumisriskissä on pieni ero valmistetta parhaillaan käyttävillä tai äskettäin käyttäneillä henkilöillä verrattuna henkilöihin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet valmistetta. Suhteessa rintasyövän kokonaisriskiin DMPA:ta parhaillaan käyttävien tai äskettäin käyttäneiden henkilöiden lisäriski on pieni, etenkin nuorilla naisilla (katso alla), ja 10 vuoden kuluttua viimeisestä käyttökerrasta ei ole selvää riskiä. Käyttöajalla ei näytä olevan merkitystä. Enintään 10 vuotta injisoitavan progestageenin käytön* jälkeen diagnosoitujen rintasyövän lisätapausten mahdollinen lukumäärä Ikä käytettäessä DMPA:ta viimeisen kerran Tapausten lukumäärä naista kohden, jotka eivät ole koskaan käyttäneet valmistetta Mahdolliset lisätapaukset DMPA-käyttäjää kohden 20 Alle 1 Huomattavasti alle * perustuu 5 vuotta kestäneeseen käyttöön Tromboemboliset häiriöt Vaikka MPA:n käytöllä ei ole todettu syy-yhteyttä tromboottisten tai tromboembolisten häiriöiden syntyyn, Sayanaject-injektiota ei saa antaa potilaalle, jolla on ilmennyt hoidon aikana tällaisia häiriöitä (esim. keuhkoembolia, aivoverisuonisairaus, verkkokalvon tromboosi tai syvä laskimotromboosi). Kliinisissä tutkimuksissa ei ole tutkittu naisia, joilla on ollut aiemmin tromboembolisia häiriöitä, eikä saatavilla ole tietoja, jotka tukisivat Sayanaject-valmisteen turvallista käyttöä tässä populaatiossa. Anafylaksi ja anafylaktoidi reaktio Anafylaktisen reaktion ilmetessä on aloitettava asianmukainen hoito. Vakavat anafylaktiset reaktiot edellyttävät päivystyksellistä lääketieteellistä hoitoa. Silmän häiriöt Sayanaject-injektiota ei saa antaa uudelleen ilman tutkimusta, jos potilaalla ilmenee äkillinen osittainen tai täydellinen näönmenetys tai äkillisesti alkava proptoosi, diplopia tai migreeni. Jos tutkimuksessa havaitaan papilledeema tai verkkokalvon verisuonivaurioita, valmistetta ei saa antaa uudelleen. Varotoimet Painon muutokset Painon muutokset ovat yleisiä, mutta ennakoimattomia. Vaiheen 3 tutkimuksissa kehon painoa seurattiin 12 kuukauden ajan. Puolella (50 %) naisista paino muuttui enintään 2,2 kg alkuperäisestä painosta. 12 %:lla naisista paino laski yli 2,2 kg, ja 38 %:lla naisista paino nousi yli 2,3 kg. Nesteretentio Näyttöä progestageenien jonkinasteisesta nesteretentiota aiheuttavasta vaikutuksesta on olemassa. Siksi varovaisuutta on noudatettava, jos potilaalla on ennestään jokin tila, jota nesteretentio voisi pahentaa. 7

8 Ovulaation palautuminen DMPA:n ihonalaisen kerta-annosinjektion jälkeen ovulaation palautumisen kumulatiivinen ilmaantuvuus plasman progesteronin perusteella mitattuna oli 97,4 %, (38 potilasta 39:stä) yhden vuoden kuluttua annosta. 14 viikon terapeuttisen ikkunan jälkeen ovulaation aikaisin palautumisaika oli yksi viikko ja mediaaniaika ovulaatioon palautumiseen 30 viikkoa. Naisille on kerrottava, että ehkäisymenetelmän käytön jälkeen ovulaation palautumisen viivästyminen on mahdollista ja että valmisteen käyttöaika ei vaikuta tähän. Tiedetään kuitenkin, että amenorrea ja/tai epäsäännölliset kuukautiset hormonaalisen ehkäisyn lopettamisen jälkeen saattavat johtua jostakin epäsäännöllisiä kuukautisia aiheuttavasta perussairaudesta, etenkin munasarjojen monirakkulataudista. Psyykkiset häiriöt Kliinisen masennukseen aikaisemmin hoitoa saaneita potilaita on seurattava tarkoin Sayanaject-hoidon aikana. Suojautuminen sukupuolitaudeilta Potilaille on kerrottava, että Sayanaject ei suojaa HIV-infektiolta (AIDS) eikä muilta sukupuolitaudeilta. Hiilihydraatit ja metabolia Joidenkin progestageeneja saavien potilaiden glukoosin sietokyky saattaa heikentyä. Diabeetikkoja on seurattava tarkoin tällaisen hoidon aikana. Maksan toiminta Jos Sayanaject-valmistetta saavalla naisella ilmenee keltaisuutta, on harkittava, että lääkevalmistetta ei anneta enää uudelleen (ks. kohta 4.3). Kohonnut verenpaine ja lipidihäiriöt Rajallista näyttöä on olemassa, että pelkkää progestageenia sisältäviä injisoitavia lääkevalmisteita käyttävillä naisilla, joilla on kohonnut verenpaine tai lipidihäiriöitä, on hieman suurentunut sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Jos kohonnutta verenpainetta ilmenee Sayanaject-hoidon aikana ja/tai sitä ei saada hallintaan verenpainelääkityksellä, Sayanaject-hoito on lopetettava. Valtimoiden tromboottisten häiriöiden lisäriskitekijöitä ovat kohonnut verenpaine, tupakointi, ikä, lipidihäiriöt, migreeni, ylipaino, positiivinen sukuanamneesi, sydänläppähäiriöt ja eteisvärinä. Sayanaject-valmistetta on käytettävä varoen potilaille, joilla on yksi tai useampia näistä riskitekijöistä. Muut tilat Seuraavia tiloja on ilmoitettu esiintyneen raskauden ja sukupuolisteroidien käytön aikana, mutta niiden yhteyttä progestageenien käyttöön ei ole vahvistettu: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivien muodostuminen, porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulonvajaus. Jos potilaalla on jokin mainituista tiloista tai riskitekijöistä, Sayanaject-valmisteen käytön hyötyjä ja mahdollisia riskejä kullekin naiselle on punnittava ja niistä on keskusteltava naisen kanssa ennen kuin hän päättää aloittaa valmisteen käytön. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee, vaikeutuu tai ilmenee ensimmäisen kerran, naisen on otettava yhteys lääkäriin. Lääkärin on tällöin päätettävä, onko Sayanaject-valmisteen käyttö lopetettava. Laboratoriokokeet Patologille on ilmoitettava progestageenihoidosta näytteiden lähettämisen yhteydessä. Lääkärin on tiedettävä, että progestageenihoito saattaa vaikuttaa tiettyihin umpieritysrauhasten ja maksan toimintakokeisiin sekä verikomponentteihin: a) Plasman ja virtsan steroidien pitoisuus pienenee (esimerkiksi progesteroni, estradioli, pregnaanidioli, testosteroni, kortisoli). b) Plasman ja virtsan gonadotropiinien pitoisuus pienenee (esimerkiksi LH, FSH). c) Sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) pitoisuus pienenee. 8

9 Tärkeää tietoa apuaineista Koska tämä valmiste sisältää metyyliparahydroksibentsoaattia (E218) ja propyyliparahydroksibentsoaattia (E216), se voi aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä) ja poikkeustapauksissa bronkospasmin. Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg / 0,65 ml), joten se on käytännöllisesti katsoen natriumiton Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Sayanaject-valmisteelle ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia. Yhteisvaikutuksia muiden hoitojen (kuten suun kautta otettavien antikoagulanttien) kanssa on ilmoitettu harvoin, mutta syy-yhteyttä ei ole osoitettu. Yhteisvaikutusten mahdollisuus on huomioitava, kun potilasta hoidetaan samanaikaisesti muilla lääkkeillä. MPA metaboloituu in vitro pääasiassa hydroksylaatiolla CYP3A4-entsyymin välityksellä. Spesifisiä lääkkeiden yhteisvaikutustutkimuksia, joissa arvioidaan CYP3A4:n induktorien tai estäjien kliinisiä vaikutuksia MPA:han, ei ole tehty, ja siksi CYP3A4:n induktorien tai estäjien kliinisiä vaikutuksia ei tiedetä. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Hedelmällisyys Sayanaject on tarkoitettu raskauden ehkäisyyn. Naisten hedelmällisyyden palautuminen (raskaaksi tuleminen) voi viivästyä Sayanaject-valmisteen käytön lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Raskaus Sayanaject-valmisteen käyttö on vasta-aiheista raskaana oleville naisille. Osa raporteista viittaa siihen, että altistuminen kohdussa progestationaalisille lääkkeille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana aiheuttaisi sukupuolielimien poikkeavuuksia mies- ja naispuolisille sikiöille. Jos Sayanajectvalmistetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tämän lääkevalmisteen käytön aikana, potilasta on varoitettava sikiölle mahdollisesta aiheutuvasta vaarasta. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että suunnittelemattoman raskaus 1 2 kuukauden kuluttua lihakseen annetun 150 mg:n medroksiprogesteroniasetaatti-injektion jälkeen suurensi pienen syntymäpainon riskiä. Pieni syntymäpaino on sen sijaan liitetty vastasyntyneen lisääntyneeseen kuoleman riskiin. Tämä kokonaisriski on kuitenkin hyvin pieni, koska raskaaksi tuleminen lihakseen annettavan 150 mg:n medroksiprogesteroniasetaatti-injektiohoidon aikana on melko harvinaista. Lapsilla, jotka ovat altistuneet MPA:lle kohdussa ja joita on seurattu nuoruusikään, ei ole havaittu näyttöä haitallisista vaikutuksista terveyteen, kuten fyysiseen, henkiseen, seksuaaliseen tai sosiaaliseen kehitykseen. Imetys MPA:ta saavien äitien rintamaidossa on osoitettu pieniä havaittavissa olevia lääkemääriä. Imettävien äitien hoitaminen lihakseen annettavalla 150 mg:n medroksiprogesteroniasetaatti-injektiolla ei vaikuta haitallisesti rintamaidon koostumukseen, laatuun tai määrään. Äidinmaidon MPA:lle altistuneiden vastasyntyneiden ja vauvojen kehitystä ja käyttäytymistä on tutkittu läpi puberteetin. Haitallisia vaikutuksia ei ole havaittu. Koska MPA:n vaikutuksista alle kuuden viikon ikäisiin rintaruokittuihin vauvoihin on kuitenkin vain vähän tietoa, Sayanaject-valmistetta saa antaa aikaisintaan kuuden viikon kuluttua synnytyksestä, kun vauvan entsyymijärjestelmä on kehittyneempi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Sayanaject-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 9

10 4.8 Haittavaikutukset Kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut tapahtumat: Alla olevassa taulukossa listattujen haittavaikutusten esiintyvyys perustuu kliinisistä tutkimuksista saatuun tietoon (kaikki syy-yhteysluokat). Näihin tutkimuksiin osallistui 2053 naista, jotka käyttivät ihonalaisia medroksiprogesteroniasetaatin depotinjektioita (DMPA) raskauden ehkäisyyn. Yleisimpiä (> 5 %:lla potilaista) raportoituja haittavaikutuksia olivat päänsärky (8,9 %), metrorragia (7,1 %), painon nousu (6,9 %), amenorrea (6,3 %) ja injektiokohdan reaktiot (6,1 %). Haittatapahtumat on listattu seuraavien yleisyysluokkien mukaisesti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, < 1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100) Harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) Yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa ilmoitetut tapahtumat: Lisäksi seuraavassa luetellaan myös lääketieteellisesti merkittävät haittatapahtumat, joita on havaittu markkinoille tulon jälkeen käytettäessä injisoitavaa DMPA:ta (lihakseen tai ihon alle): Elinjärjestelmä Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt Hermosto Kuulo ja tasapainoelin Sydän Verisuonisto Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Yleinen Masennus, unettomuus, ahdistuneisuus, mielialahäiriöt, ärtyneisyys, heikentynyt libido Heitehuimaus, päänsärky Vatsakipu, pahoinvointi Melko harvinainen Lääkeyliherkkyys (ks. kohta 4.4) Nesteretentio (ks. kohta 4.4), ruokahalun lisääntyminen, ruokahalun vähentyminen Hermostuneisuus, tunnehäiriöt, anorgasmia Migreeni, uneliaisuus Kiertohuimaus Takykardia Kohonnut verenpaine (ks. kohta 4.4), suonikohjut, kuumat aallot Vatsan pingotus Harvinainen Rintasyöpä (ks. kohta 4.4) Tuntematon Anafylaktinen reaktio, anafylaktoidinen reaktio, angioedeema (ks. kohta 4.4) Kouristuskohtaus Keuhkoembolia, embolia ja tromboosi (ks. kohta 4.4), tromboflebiitti 10

11 Elinjärjestelmä Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Luusto, lihakset ja sidekudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Hyvin yleinen Akne Yleinen Selkäkipu, raajakipu Menometrorragia, metrorragia, menorragia (ks. kohta 4.4), dysmenorrea, amenorrea, emätintulehdus, rintojen kipu, Väsymys, injektiokohdan reaktio, pysyvä atrofia/sisäänvetäytyminen/ pienet kuopat injektiokohdassa, injektiokohdan kyhmy, injektiokohdan kipu/arkuus Painon nousu (ks. kohta 4.4), epänormaali papakokeen tulos Melko harvinainen Alopesia, hirsutismi, dermatiitti, ekkymoosi, kloasma, ihottuma, kutina, nokkosihottuma Nivelkipu, lihaskouristukset Munasarjakysta, kohtuverenvuoto (epäsäännöllinen, lisääntynyt, vähentynyt), emätinerite, yhdyntäkivut, galaktorrea, lantiokipu, vulvovaginaalinen kuivuus, kuukautisia edeltävä oireyhtymä, rintojen kosketusarkuus, rintojen suureneminen Kuume Luun mineraalitiheyden pieneneminen (ks. kohta 4.4), heikentynyt glukoosin sietokyky (ks. kohta 4.4), epänormaalit maksaentsyymikokeiden tulokset Harvinainen Hankittu lipodystrofia Voimattomuus Painon lasku (ks. kohta 4.4) Tuntematon Keltaisuus, maksan toiminnan häiriöt (ks. kohta 4.4) Ihon arpijuovat Osteoporoosi, osteoporoottiset murtumat Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: 11

12 www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Hoidon lopettamisen lisäksi ei tarvita muita toimenpiteitä. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: progestageenit, ATC-koodi: G03AC06 MPA on 17-alfa-hydroksiprogesteronin analogi, jolla on antiestrogeenisia, antiandrogeenisia ja antigonadotrooppisia vaikutuksia. Ihonalainen DMPA-injektio estää gonadotropiinien eritystä, mikä puolestaan estää munarakkuloiden kypsymisen ja ovulaation sekä aiheuttaa kohdunkaulan liman paksuuntumisen, jolloin siittiöiden pääsy kohtuun estyy. Nämä yhdessä saavat aikaan ehkäisyvaikutuksen. Luun mineraalitiheyden muutokset aikuisilla naisilla Tutkimuksessa, jossa verrattiin ihonalaisia DMPA-injektioita käyttävien naisten luun mineraalitiheyden muutoksia medroksiprogesteroniasetaatti-injektioita (150 mg lihakseen) käyttävien naisten luun mineraalitiheyteen, merkittäviä eroja luuntiheyden pienenemisessä näiden ryhmien välillä ei havaittu kahden vuoden hoidon jälkeen. Taulukossa 1 on esitetty luun mineraalitiheyden keskimääräiset prosentuaaliset muutokset ihonalaista DMPA-injektiota käyttäneessä ryhmässä. Taulukko 1. Luun mineraalitiheyden keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta ihonalaisia DMPA-injektioita käyttävillä naisilla luuston eri kohdissa Lanneranka Koko lonkka Reisiluun kaula Hoidon kesto N Keskimääräinen prosentuaalinen muutos (95 %:n luottamusväli) N Keskimääräinen prosentuaalinen muutos (95 %:n luottamusväli) N Keskimääräinen prosentuaalinen muutos (95 %:n luottamusväli) 1 vuosi 166-2, , ,9 (-3,1, -2,3) 2 vuotta 106-4,1 (-4,6, -3,5) (-2,1, -1,3) 106-3,5 (-4,2, -2,7) (-2,5, -1,4) 106-3,5 (-4,3, -2,6) Toisessa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa tutkittiin aikuisia naisia, jotka käyttivät medroksiprogesteroniasetaatti-injektioita (150 mg lihakseen) enintään 5 vuoden ajan. Tulosten mukaan keskimääräinen luun mineraalitiheys selkärangassa ja lonkassa pieneni 5 6 %, kun taas verrokkiryhmän luun mineraalitiheys ei muuttunut merkittävästi. Luun mineraalitiheys pieneni eniten kahtena ensimmäisenä hoitovuotena ja näitä seuraavina vuosina se pieneni vähemmän. Lannerangan mineraalitiheyden keskimääräinen muutos ensimmäisen vuoden jälkeen oli -2,86 %, toisen vuoden jälkeen -4,11 %, kolmannen vuoden jälkeen -4,89 %, neljännen vuoden jälkeen -4,93 % ja viidennen vuoden jälkeen -5,38 %. Koko lonkan ja reisiluun kaulan luun mineraalitiheys pieneni keskimäärin samansuuruisesti. Lisätietoja on taulukossa 2. Kun medroksiprogesteroniasetaatti-injektioiden (150 mg lihakseen) käyttö lopetettiin, luun mineraalitiheys korjaantui hoidon jälkeen kohti lähtötilanteen arvoja. Hoidon kestäessä pidempään luun mineraalitiheyden korjaantuminen hidastui. 12

13 Taulukko 2. Luun mineraalitiheyden keskimääräinen prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta aikuisilla luuston eri kohdissa 5 vuoden medroksiprogesteroniasetaatti-hoidon (150 mg lihakseen) jälkeen ja 2 vuotta hoidon jälkeen tai 7 vuoden seurannan jälkeen (verrokki) Tutkimukseen osallistumisen kesto Selkäranka Koko lonkka Reisiluun kaula 5 vuotta* n = 33-5,38 % 7 vuotta** n = 12-3,13 % Verrokki n = 105 0,43 % n = 60 0,53 % Verrokki n = 65 0,19 % n = 39 0,94 % Medroksiprogesteroniasetaatti Medroksiprogesteroniasetaatti n = 21-5,16 % n = 7-1,34 % Medroksiprogesteroniasetaatti n = 34-6,12 % n = 13-5,38 % Verrokki n = 106-0,27 % n = 63-0,11 % * Hoitoryhmään kuuluvat naiset saivat medroksiprogesteroniasetaatti-injektioita (150 mg lihakseen) 5 vuoden ajan. Verrokkiryhmän naiset eivät käyttäneet hormonaalista ehkäisyä tänä aikana. ** Hoitoryhmään kuuluvat naiset saivat medroksiprogesteroniasetaatti-injektioita (150 mg lihakseen) 5 vuoden ajan ja heitä seurattiin 2 vuoden ajan käytön lopettamisen jälkeen. Verrokkiryhmän naiset eivät käyttäneet hormonaalista ehkäisyä 7 vuoteen. Luun mineraalitiheyden muutokset nuorilla (12 18-vuotiailla) naisilla Avoimessa, ei-satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa nuorille (12 18-vuotiaille) naisille annettiin medroksiprogesteroniasetaatti-injektioita (150 mg lihakseen 12 viikon välein enintään 240 viikon eli 4,6 vuoden ajan, jota seurasivat hoidon jälkeiset mittaukset). Myös tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että lihakseen annettava medroksiprogesteroniasetaatti pienensi luun mineraalitiheyttä merkittävästi lähtötilanteesta. Tutkittavilla, jotka saivat vähintään 4 injektiota 60 viikon jakson aikana, luun mineraalitiheys lannerangassa pieneni keskimäärin -2,1 % 240 viikon (4,6 vuoden) jälkeen ja vastaavasti koko lonkassa -6,4 % ja reisiluun kaulassa -5,4 %. Hoidon jälkeisessä seurannassa havaittiin keskimääräisiin muutoksiin perustuen, että luun mineraalitiheys lannerangassa korjaantui lähtötasolle noin yhden vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta ja lonkassa noin 3 vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta. On kuitenkin tärkeää huomata, että suuri joukko tutkittavia keskeytti tutkimuksen, joten tulokset perustuvat pieneen tutkittavien lukumäärään (60 viikon kohdalla n = 71 ja 240 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen n = 25). Sitä vastoin ei-vertailukelpoisessa kohortissa (koostui tutkittavista, jotka eivät saaneet hoitoa ja joilla oli lähtötilanteessa eri luuparametrit kuin DMPA:n käyttäjillä) luun mineraalitiheyden kasvu 240 viikon kohdalla oli lannerangassa keskimäärin 6,4 %, koko lonkassa 1,7 % ja reisiluun kaulassa 1,9 %. 5.2 Farmakokinetiikka MPA:n farmakokineettiset parametrit ihonalaisen DMPA-kertainjektion jälkeen on esitetty taulukossa 1. Taulukko 1. MPA:n farmakokineettiset parametrit ihonalaisen DMPA-kertainjektion jälkeen terveillä naisilla (n = 42) C max (ng/ml) T max (vrk) C 91 (min) (ng/ml) AUC 0-91 (ng vrk/ml) AUC 0- (ng vrk/ml) t ½ (vrk) Keskiarvo 1,56 8,8 0,402 66,98 92,84 43 Minimi 0,53 2,0 0,133 20,63 31,36 16 Maksimi 3,08 80,0 0, ,79 162, C max = huippupitoisuus seerumissa; T max = aika, jolloin C max mitattiin; AUC 0-91 = pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala 91 vuorokauden aikana; t ½ = terminaalinen puoliintumisaika; 1 nanogramma = 10 3 pikogrammaa. 13

14 Yleiset ominaisuudet Imeytyminen MPA imeytyy ihonalaisesta injektiokohdasta ja saavuttaa terapeuttisen pitoisuuden suhteellisen nopeasti. Keskimääräinen T max saavutetaan noin yhden viikon kuluttua injektiosta. MPA:n huippupitoisuus (C max ) on tavallisesti 0,5 3,0 ng/ml, ja keskimääräinen C max -arvo on 1,5 ng/ml ihonalaisen kertainjektion jälkeen. Injektiokohdan vaikutus DMPA annettiin ihon alle etureiteen tai vatsaan, jotta injektiokohdan vaikutusta MPA:n pitoisuusaikaprofiiliin voitiin arvioida. MPA:n jäännöspitoisuudet (C min ; vrk 91) olivat samankaltaisia käytettäessä näitä kahta pistoskohtaa, mikä viittaa siihen, että injektiokohdalla ei ole negatiivista vaikutusta ehkäisyvalmisteen tehoon. Jakautuminen Keskimäärin 86 % MPA:sta on sitoutuneena plasman proteiineihin. MPA sitoutuu pääasiassa seerumin albumiiniin; MPA ei sitoudu lainkaan sukupuolihormoneja sitovaan globuliiniin (SHBG). Biotransformaatio. MPA metaboloituu pääasiassa maksassa P450-entsyymien välityksellä. Sen metabolia perustuu pääasiassa renkaan A ja/tai sivuketjun pelkistymiseen, asetyyliryhmän irtoamiseen ja hydroksylaatioon kohdissa 2, 6 ja 21 tai näiden kohtien yhdistelmissä, mikä johtaa yli 10 metaboliitin muodostumiseen. Eliminaatio MPA:n jäännöspitoisuus ihonalaisen DMPA-injektion antovälin (3 kuukauden) lopussa on tavallisesti alle 0,5 ng/ml, mikä on johdonmukaista ihonalaisen annon näennäisen terminaalisen puoliintumisajan (noin 40 vuorokautta) kanssa. Useimmat MPA:n metaboliitit erittyvät virtsaan glukuronidikonjugaatteina, ja vain pieni määrä erittyy sulfaatteina. Lineaarisuus/ei-lineaarisuus Kerta-annoksista saatujen tietojen perusteella ei ole näyttöä ei-lineaarisuudesta annosalueella mg ihonalaisen annon jälkeen. AUC-arvon tai C min -arvon ja ihonalaisen MPA-annoksen suhde näytti olevan lineaarinen. C max -keskiarvo ei muuttunut merkittävästi annosta suurennettaessa. Rotu MPA:n farmakokinetiikassa ja/tai farmakodynamiikassa ei ollut ilmeisiä eroja DMPA:n ihonalaisen annon jälkeen kaikilla tutkituilla naisilla heidän etnisestä taustastaan riippumatta. MPA:n farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa aasialaisilla naisilla on arvioitu erillisessä tutkimuksessa. Kehon painon vaikutus Sayanaject-valmisteen annostusta ei tarvitse muuttaa kehon painon mukaan. Kehon painon vaikutusta MPA:n farmakokinetiikkaan arvioitiin naisten osajoukossa (n = 42, painoindeksi [BMI] oli 18,2 46,0 kg/m 2 ). Naisilla MPA:n AUC arvo oli 68,5 ng vrk/ml BMI-luokassa 25 kg/m 2, 74,8 ng vrk/ml BMI-luokassa > kg/m 2 ja 61,8 ng vrk/ml BMI-luokassa > 30 kg/m 2. MPA:n C max -keskiarvo oli 1,65 ng/ml BMI-luokassa 25 kg/m 2, 1,76 ng/ml BMI-luokassa > kg/m 2 ja 1,40 ng/ml BMI-luokassa > 30 kg/m 2. MPA:n jäännöspitoisuuden (C min ) hajonta ja puoliintumisajat olivat samankaltaisia näissä kolmessa BMI-ryhmässä. Farmakokineettiset/farmakodynaamiset suhteet Farmakodynaamiselta kannalta ovulaation eston kesto riippuu MPA:n terapeuttisten pitoisuuksien ylläpitämisestä 13 viikon antovälin aikana. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan 14

15 ihmisille. Medroksiprogesteroniasetaatilla on osoitettu olevan haitallisia vaikutuksia eläinten lisääntymiseen, ja sen käyttö on vasta-aiheista raskauden aikana. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Makrogoli 3350 Metyyliparahydroksibentsoaatti (E218) Propyyliparahydroksibentsoaatti (E216) Natriumkloridi Polysorbaatti 80 Yksiemäksinen natriumfosfaattimonohydraatti Dinatriumfosfaattidodekahydraatti Metioniini Povidoni Kloorivetyhappo ja/tai natriumhydroksidi ph:n säätöön Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika Avaamattomana: 5 vuotta Avaamisen jälkeen: Käytä heti ja hävitä käyttämättä jäänyt osuus. 6.4 Säilytys Älä säilytä kylmässä. Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Sayanaject 104 mg injektioneste, suspensio, toimitetaan kerta-annospakkauksessa, joka on 0,65 ml suspensiota sisältävä esitäytetty ruisku. Ruiskussa on lineaarisesta LDPE-laminaatista valmistettu säiliö ja silikonilla käsitelty AISI 304 -tyypin ruostumattomasta teräksestä valmistettu 23 G:n neula, jossa on ultraohut seinämä ja joka on kiinnitetty säiliöön LDPE:stä valmistetun portin ja venttiilin läpi. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vain kertakäyttöön. Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 15

16 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ