Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (etanolaattina) ja 150 mg kobisistaattia.

Transkriptio

1 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan. 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI REZOLSTA 800 mg/150 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 800 mg darunaviiria (etanolaattina) ja 150 mg kobisistaattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Pinkki, soikea tabletti, jonka mitat ovat 23 mm x 11,5 mm ja jonka toiselle puolelle on kaiverrettu 800 ja vastakkaiselle puolelle TG. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet REZOLSTA on tarkoitettu vähintään 18-vuotiaille aikuisille käytettäväksi yhdistelmänä muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV-1-infektion) hoitoon. Genotyyppitestauksen pitää ohjata REZOLSTAn käyttöä (ks. kohdat 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Hoito aloitetaan HIV-infektion hoitoon perehtyneen terveydenhuollon ammattilaisen toimesta. Annostus Kun REZOLSTA-hoito on aloitettu, potilas ei saa muuttaa annostusta eikä lopettaa hoitoa ilman terveydenhuollon ammattilaisen siihen antamia ohjeita. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista hoitoa Suositusannos on yksi REZOLSTA-kalvopäällysteinen tabletti kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä. Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat Jos potilas on aiemmin saanut antiretroviruslääkitystä eikä hänellä ole darunaviiriresistenssiin liittyviä mutaatioita (DRV-RAMeja)* ja potilaan plasman HIV-1 RNA -määrä on < kopiota/ml ja CD4+-solumäärä on 100 solua x 10 6 /l, potilas voi ottaa yhden REZOLSTA-kalvopäällysteisen tabletin kerran vuorokaudessa ruokailun yhteydessä (ks. kohta 4.1). * DRV-RAMt: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. REZOLSTA ei sovi muille antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneille potilaille eikä potilaille, joiden HIV-1-genotyyppitestausta ei ole saatavissa, joten tällöin pitää käyttää muuta antiretrovirushoitoa. Ks. annostustiedot näiden muiden antiretroviruslääkkeiden valmisteyhteenvedoista. 1

2 Ohjeet, jos annos unohtuu Jos REZOLSTA-annos myöhästyy alle 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, potilasta tulee kehottaa ottamaan hänelle määrätty REZOLSTA-annos mahdollisimman pian ruoan kanssa. Jos annos myöhästyy yli 12 tuntia tavanomaisesta ottamisajankohdasta, unohtunut annos tulee jättää väliin ja potilaan tulee jatkaa tavanomaisen annostusaikataulun noudattamista. Erityiset potilasryhmät Iäkkäät potilaat Tästä potilasryhmästä on vain rajallisesti tietoa ja siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä REZOLSTAa yli 65-vuotiaille potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Maksan vajaatoiminta REZOLSTAn käytöstä maksan vajaatoiminta sairastaville potilaille ei ole farmakokineettisiä tietoja. Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat maksan kautta. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä sekä kobisistaatilla tehdyt erilliset tutkimukset viittaavat siihen, että annosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä (Child Pugh-luokka A) tai keskivaikea (Child Pugh-luokka B) maksan vajaatoiminta, mutta näiden potilasryhmien REZOLSTA-hoidossa on oltava varovainen. Darunaviirin tai kobisistaatin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tietoja. Vaikea maksan vajaatoiminta voi lisätä darunaviiri- ja/tai kobisistaattialtistusta ja heikentää lääkkeen turvallisuusprofiilia. Siksi REZOLSTAa ei saa antaa potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka C) (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua glomerulussuodosnopeutta estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. REZOLSTA-hoitoa ei saa aloittaa potilaalle, jonka glomerulussuodosnopeus on alle 70 ml/min, jos jokin muu samanaikaisesti käytettävä lääke (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tai adefoviiridipivoksiili) vaatii annoksen muuttamista glomerussuodosnopeuden mukaan mukaan (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2). Koska kobisistaatti ja darunaviiri eliminoituvat hyvin vähäisessä määrin munuaisten kautta, erityiset varotoimet tai REZOLSTA -annoksen muuttaminen eivät ole munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa tarpeen. Darunaviiria, kobisistaattia tai näiden yhdistelmää ei ole tutkittu dialyysihoitoa saavilla potilailla, joten tälle potilasryhmälle ei voida antaa suosituksia (ks. kohta 5.2). Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta. Pediatriset potilaat REZOLSTAn turvallisuutta ja tehoa 3 17 vuoden ikäisille pediatrisille potilaille ei ole varmistettu (ks. kohdat 4.4 ja 5.3). Tietoja ei ole saatavissa. REZOLSTAa ei saa antaa alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille valmisteen turvallisuutta koskevien huolenaiheiden vuoksi (ks. kohdat 4.4 ja 5.3). Antotapa Suun kautta. Tabletti on nieltävä kokonaisena, jotta potilas saa varmasti koko annoksen sekä darunaviiria että kobisistaattia. Potilaita on neuvottava ottamaan REZOLSTA 30 minuutin kuluessa aterioinnin päättymisestä (ks. kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Vaikea maksan vajaatoiminta (Child Pugh-luokka C). 2

3 Samanaikainen hoito seuraavilla lääkevalmisteilla on vasta-aiheista, koska terapeuttinen vaikutus saattaa hävitä (ks. kohta 4.5): - karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini (epilepsialääkkeitä) - rifampisiini (mykobakteerilääke) - mäkikuisma (Hypericum perforatum) (rohdosvalmiste). Seuraavien lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista mahdollisten vakavien ja/tai hengenvaarallisten haittavaikutusten vuoksi (ks. kohta 4.5): - alfutsosiini (alfa 1 -adrenoreseptoriantagonisti) - amiodaroni, bepridiili, dronedaroni, kinidiini, ranolatsiini, systeemisesti käytettävä lidokaiini (rytmihäiriö-/sepelvaltimotautilääkkeitä) - astemitsoli, terfenadiini (antihistamiineja) - kolkisiini, kun sitä käytetään munuaisten ja/tai maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (kihtilääke) (ks. kohta 4.5) - rifampisiini (mykobakteerilääke) - torajyväjohdokset (esim. dihydroergotamiini, ergometriini, ergotamiini, metyyliergonoviini) - sisapridi (suoliston motiliteettia lisäävä lääkeaine) - pimotsidi, ketiapiini, sertindoli (psykoosilääkkeitä/neuroleptejä) (ks. kohta 4.5) - triatsolaami, midatsolaami suun kautta (sedatiivisia lääkkeitä/unilääkkeitä) (varovaisuutta noudatettava käytettäessä parenteraalisesti annettavaa midatsolaamia, ks. kohta 4.5) - sildenafiili, kun sitä käytetään keuhkoverenpainetaudin hoitoon, avanafiili (PDE-5:n estäjiä) - simvastatiini ja lovastatiini (HMG-CoA-reduktaasin estäjiä) (ks. kohta 4.5) - tikagrelori (antitromboottinen lääkeaine). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Tehokkaan retroviruslääkityksen on osoitettu olennaisesti vähentävän sukupuoliteitse tapahtuvan tartunnan riskiä. Silti tartunnan riskiä ei voida täysin sulkea pois. Kansallisten suositusten mukaisista varotoimenpiteistä on huolehdittava tartuntojen ehkäisemiseksi. Virologinen vaste suositellaan arvioimaan säännöllisesti. Resistenssi on testattava, jos virologisen vasteen puuttumisesta tai häviämisestä on viitteitä. Darunaviiri sitoutuu ensisijaisesti happamaan α 1 -glykoproteiiniin. Tähän proteiiniin sitoutuminen riippuu lääkeaineen pitoisuudesta, mikä viittaa sitoutumisen saturoitumiseen. Tästä syystä ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että darunaviiri syrjäyttäisi proteiineista happamaan α 1 -glykoproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia lääkeaineita (ks. kohta 4.5). Aiemmin antiretroviraalista hoitoa saaneet potilaat REZOLSTAa ei saa käyttää antiretroviraalista hoitoa aiemmin saaneiden potilaiden hoitoon, jos potilaalla on yksi tai useampi darunaviiriresistenssiin liittyvä mutaatio (DRV-RAM) tai jos HIV-1 RNA -määrä kopiota/ml tai CD4+-solumäärä on < 100 solua x 10 6 /l (ks. kohta 4.2). Tässä potilasjoukossa ei ole tutkittu optimoidun peruslääkityksen (optimised background regimen, OBR) kanssa muita yhdistelmähoitoja vähintään kahdesta käänteiskopioijaentsyymin estäjälääkityksestä (NRTI-lääkkeestä) koostuvan hoidon lisäksi. Potilaista, joilla on muu HIV-1- alatyyppi kuin B, on vähän tietoa (ks. kohta 5.1). Iäkkäät potilaat Koska vähintään 65-vuotiaiden potilaiden REZOLSTA-hoidosta on vain vähän tietoa, hoidossa pitää olla varovainen sillä maksan heikentynyt toiminta, muut samanaikaiset sairaudet ja lääkkeet ovat näillä potilailla yleisempiä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Vaikeat ihoreaktiot Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana 0,4 %:lla potilaista raportoitiin vaikeita ihoreaktioita, joihin saattaa liittyä kuumetta ja/tai kohonneita transaminaasiarvoja. Lääkeaineihottumaa, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemioireita (Drug Rash with Eosinophilia and 3

4 Systemic Symptoms, DRESS), ja Stevens Johnsonin oireyhtymää raportoitiin harvoin (< 0,1 %), ja markkinoille tulon jälkeen on raportoitu toksista epidermaalista nekrolyysiä ja akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia. Jos potilaalle ilmaantuu vaikeaan ihoreaktioon viittaavia oireita tai löydöksiä, hoito REZOLSTAlla on keskeytettävä välittömästi. Oireita voivat olla, näihin kuitenkaan rajoittumatta, vaikea-asteinen ihottuma tai ihottuma, johon liittyy kuumetta, yleistä huonovointisuutta, väsymystä, lihas- tai nivelsärkyä, rakkuloita, suun haavaumia, sidekalvotulehdusta, hepatiittia ja/tai eosinofiliaa. Ihottumaa ilmaantui yleisemmin aiempaa hoitoa saaneille darunaviirin ja ritonaviirin sekä raltegraviirin yhdistelmää sisältävää hoitoa saaville potilaille verrattuna potilaisiin, jotka saivat darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmää ilman raltegraviiria tai raltegraviiria ilman darunaviiria ja ritonaviiria (ks. kohta 4.8). Sulfonamidiallergia Darunaviirissa on sulfonamidiosa. REZOLSTAn käytössä on oltava varovainen, jos potilaan tiedetään olevan sulfonamideille allerginen. Maksatoksisuus Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytön yhteydessä on raportoitu lääkehoitoon liittyvää hepatiittia (esim. akuutti hepatiitti, sytolyyttinen hepatiitti). Valmisteen kliinisen kehitysvaiheen (n = 3063) aikana hepatiittia raportoitiin 0,5 %:lla potilaista, jotka saivat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä. Poikkeavuudet maksan toiminnassa, kuten vaikea ja mahdollisesti kuolemaan johtava maksan haittavaikutus, ovat yleisempiä potilailla, joilla on ennestään jokin maksan toimintahäiriö, kuten krooninen, aktiivisessa vaiheessa oleva hepatiitti B tai C. Jos potilas saa samanaikaisesti viruslääkitystä hepatiitti B:n tai C:n hoitoon, ks. näiden lääkkeiden asianmukaiset tuotetiedot. Potilaalle on tehtävä asianmukaiset laboratoriokokeet ennen hoidon aloittamista REZOLSTAlla, ja potilaan tilaa on seurattava hoidon aikana. Kohonneiden ASAT-/ALAT-arvojen seurantaa on harkittava, etenkin ensimmäisten REZOLSTA-hoitokuukausien aikana, jos potilaalla on perussairautena krooninen hepatiitti, kirroosi tai jos potilaan transaminaasiarvot ovat koholla ennen hoitoa. Jos REZOLSTA-hoitoa saavalle potilaalle ilmaantuu viitteitä uudesta maksan toimintahäiriöstä tai maksan toimintahäiriön pahenemisesta (kuten kliinisesti merkityksellistä maksaentsyymipitoisuuden suurenemista ja/tai oireita, esim. väsymystä, ruokahaluttomuutta, pahoinvointia, ikterusta, virtsan muuttumista tummaksi, maksan arkuutta, maksan suurentumaa), hoidon keskeyttämistä tai lopettamista on heti harkittava. Potilaat, joilla on muita samanaikaisia sairauksia Maksan vajaatoiminta REZOLSTAn, darunaviirin tai kobisistaatin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu potilailla, joilla on jokin vaikea maksasairaus. Tästä syystä REZOLSTAn käyttö on vasta-aiheista vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Sitoutumattoman darunaviirin pitoisuuden kohoamisen vuoksi REZOLSTAa tulee antaa varoen potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2). Munuaisten vajaatoiminta Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua glomerulussuodosnopeutta estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Tällainen vaikutus seerumin kreatiniiniin johtaa arvioidun glomerulussuodosnopeuden pienenemiseen, joten se pitää ottaa huomioon, kun REZOLSTAa annetaan potilaille, joilla glomerulussuodosnopeus ohjaa kliinistä hoitoa, mukaan lukien samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden annosmuutoksia. Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta. 4

5 REZOLSTA-hoitoa ei saa aloittaa potilaalle, jonka glomerulussuodosnopeus on alle 70 ml/min, jos samanaikaisesti käytettävä yksi tai useampi muu lääkeaine (esim. emtrisitabiini, lamivudiini, tenofoviiridisoproksiilifumaraatti tai adefoviiridipivoksiili) vaatii annoksen muuttamista glomerulussuodosnopeuden mukaan (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2). Erityiset varotoimet tai annosmuutokset eivät ole tarpeen, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta. Sekä darunaviiri että kobisistaatti sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin, joten ne eivät todennäköisesti poistu elimistöstä merkitsevässä määrin hemodialyysissä tai peritoneaalidialyysissä (ks. kohdat 4.2 ja 5.2). Tämänhetkiset tiedot eivät riitä sen määrittämiseen, suurentaako tenofoviiridisoproksiilifumaraatin ja kobisistaatin samanaikainen anto munuaisiin liittyvien haittavaikutusten riskiä verrattuna hoito-ohjelmiin, joissa tenofoviiridisoproksiilifumaraattia käytetään ilman kobisistaattia. Hemofiliapotilaat HIV-proteaasin estäjähoitoa saaneilla tyypin A tai B hemofiliapotilailla on raportoitu verenvuotojen lisääntymistä, mm. spontaaneja ihohematoomia ja hemartrooseja. Osalle potilaista annettiin ylimääräistä hyytymistekijä VIII:aa. Yli puolessa raportoiduista tapauksista HIV-proteaasin estäjähoitoa voitiin jatkaa tai keskeytetty hoito voitiin aloittaa uudelleen. Syy-yhteydestä on viitteitä, vaikka vaikutusmekanismia ei olekaan selvitetty. Siksi hemofiliapotilaille tulee kertoa verenvuotojen lisääntymisen mahdollisuudesta. Paino ja metaboliset parametrit Antiretroviraalisen hoidon aikana saattaa ilmetä painon nousua sekä veren lipidi- ja glukoosiarvojen nousua. Tällaiset muutokset saattavat osittain liittyä hoitotasapainoon ja elämäntapaan. Lipidien kohdalla on joissain tapauksissa näyttöä siitä, että syynä on lääkehoito, kun taas vahvaa näyttöä minkään tietyn hoidon vaikutuksesta painon nousuun ei ole. Veren lipidi- ja glukoosiarvojen seurannan osalta viitataan HIV-infektion hoitosuosituksiin. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä on hoidettava kliinisen käytännön mukaisesti. Osteonekroosi Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti pitkälle edenneen HIV-infektion ja/tai pitkäaikaisen antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) yhteydessä, vaikkakin muita mahdollisia syitä tapauksille on ollut useita (mukaan lukien kortikosteroidihoito, alkoholin käyttö, vaikea immuunisuppressio, korkea painoindeksi). Potilaita pitää neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos heillä esiintyy nivelsärkyä ja -kipua, nivelten jäykkyyttä tai liikkumisvaikeuksia. Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä (immuunireaktivaatio-oireyhtymä) Sellaisille HIV-potilaille, joilla on vaikea-asteinen immuunivaje antiretroviraalista yhdistelmähoitoa aloitettaessa, saattaa kehittyä tulehduksellinen reaktio oireettomia tai latentteja opportunistipatogeeneja kohtaan. Tämä reaktio voi aiheuttaa vakavia kliinisiä oireita tai pahentaa aikaisempia oireita. Tällaisia oireita on todettu etenkin yhdistelmähoidon ensimmäisinä viikkoina tai kuukausina. Esimerkkejä näistä reaktioista ovat sytomegaloviruksen aiheuttama retiniitti, yleistynyt ja/tai paikallinen mykobakteeri-infektio ja Pneumocystis jirovecin (tunnettiin aiemmin nimellä Pneumocystis carinii) aiheuttama keuhkokuume. Kaikki tulehdusoireet pitää arvioida ja tarvittaessa hoitaa. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin darunaviirin ja pieniannoksisen ritonaviirin yhdistelmää, on todettu myös herpes simplex- ja herpes zoster -infektioiden uudelleenaktivoitumista. Elpyvän immuniteetin yhteydessä on raportoitu myös autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia). Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.8). Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa Kolkisiinia ja voimakkaita CYP3A:n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä saaneilla potilailla on raportoitu hengenvaarallisia ja kuolemaan johtaneita yhteisvaikutuksia (ks. kohta 4.5). 5

6 REZOLSTAa ei saa käyttää yhdistelmänä muiden sellaisten antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava toisella lääkevalmisteella, sillä annossuosituksia tällaisille yhdistelmille ei ole varmistettu. REZOLSTAa ei saa käyttää samaan aikaan ritonaviiria sisältävien lääkevalmisteiden eikä ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien hoito-ohjelmien kanssa. Toisin kuin ritonaviiri, kobisistaatti ei ole CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- tai UGT1A1-entsyymien indusoija. Jos farmakokinetiikan tehostajaksi vaihdetaan ritonaviirin sijaan kobisistaatti, REZOLSTA-hoidon ensimmäisten kahden viikon aikana on noudatettava varovaisuutta, etenkin jos samanaikaisesti annettavien lääkevalmisteiden annoksia on titrattu tai säädetty käytettäessä farmakokinetiikan tehostajana ritonaviiria. Pediatriset potilaat REZOLSTAn käyttöä (3 17-vuotiaille) pediatrisille potilaille ei suositella. REZOLSTAa ei saa antaa alle 3-vuotiaille pediatrisille potilaille (ks. kohdat 4.2 ja 5.3). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset REZOLSTAlla ei ole tehty lääkkeiden yhteisvaikutuksia selvittäviä tutkimuksia. Koska REZOLSTA sisältää darunaviiria ja kobisistaattia, sen käytön aikana voi esiintyä samoja yhteisvaikutuksia, joita on todettu darunaviirin (yhdistelmänä pieniannoksisen ritonaviirin kanssa) ja kobisistaatin käytön yhteydessä. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän ja kobisistaatin yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa. Lääkevalmisteet, joihin darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmä saattaa vaikuttaa Darunaviiri on CYP3A:n estäjä, CYP2D6:n heikko estäjä ja P-gp:n estäjä. Kobisistaatin mekanismi perustuu CYP3A:n estoon ja heikkoon CYP2D6:n estoon. Kobisistaatti estää P-glykoproteiinin (Pgp:n), BCRP:n, MATE1:n, OATP1B1:n ja OATP1B3:n kuljettajia. Kobisistaatin samanaikainen käyttö sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja, voi suurentaa samanaikaisesti käytettyjen lääkevalmisteiden pitoisuuksia Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- tai CYP2C19-estäjänä. Kobisistaatin ei uskota toimivan CYP1A2-, CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A1- ja P-gp- (MDR1) -induktorina. Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän ja CYP3A:n välityksellä pääasiassa metaboloituvien lääkevalmisteiden samanaikainen antaminen saattaa aiheuttaa tällaisten lääkkeiden systeemisen altistuksen lisääntymisen, mikä saattaa voimistaa tai pidentää niiden terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia. REZOLSTAa ei saa siksi antaa yhdistelmänä sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, joiden puhdistuma on hyvin riippuvainen CYP3A:sta ja joiden lisääntyneeseen systeemiseen altistukseen liittyy vakavia ja/tai hengenvaarallisia tapahtumia (kapea terapeuttinen indeksi) (ks. kohta 4.3). Darunaviiri-/kobisistaattialtistukseen vaikuttavat lääkevalmisteet Darunaviiri ja kobisistaatti metaboloituvat CYP3A:n välityksellä. CYP3A:n toimintaa indusoivien lääkevalmisteiden (esim. efavirentsi, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali, rifampisiini, rifapentiini, rifabutiini, mäkikuisma) voidaan olettaa suurentavan darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa, jolloin darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuudet plasmassa pienenevät (ks. kohta 4.3 ja yhteisvaikutustaulukko jäljempänä). REZOLSTAn käyttö samanaikaisesti muiden CYP3A:n toimintaa estävien lääkevalmisteiden (esim. systeemisesti käytettävät atsolit, kuten ketokonatsoli ja klotrimatsoli) kanssa saattaa vähentää darunaviirin ja kobisistaatin puhdistumaa ja näin suurentaa darunaviirin ja kobisistaatin pitoisuuksia Tällaiset yhteisvaikutukset kuvataan seuraavassa yhteisvaikutustaulukossa. REZOLSTAa ei saa käyttää samaan aikaan ritonaviiria tai kobisistaattia sisältävien valmisteiden tai hoito-ohjelmien kanssa. REZOLSTAa ei saa käyttää yhdistelmänä REZOLSTAn vaikuttavia aineita (darunaviiria tai kobisistaattia) sisältävien erillisten valmisteiden kanssa. REZOLSTAa ei saa käyttää yhdistelmänä sellaisten muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, joiden farmakokinetiikkaa on tehostettava toisella lääkevalmisteella, sillä annossuosituksia tällaisille yhdistelmille ei ole varmistettu. 6

7 Yhteisvaikutustaulukko Seuraavassa taulukossa luetellaan REZOLSTAn ja antiretroviruslääkevalmisteiden sekä muiden kuin antiretroviruslääkevalmisteiden väliset yhteisvaikutukset. Ne perustuvat darunaviiria ja ritonaviiria yhdistelmänä sekä yhdessä kobisistaatin kanssa käytettäessä todettuihin yhteisvaikutuksiin. Darunaviirin yhteisvaikutusprofiili on erilainen sen mukaan, tehostetaanko sen farmakokinetiikkaa ritonaviirilla vai kobisistaatilla, joten darunaviirin ja muiden lääkkeiden samanaikaisesta käytöstä saattaa siksi olla erilaisia suosituksia. Seuraavassa taulukossa on mainittu, jos REZOLSTAa koskevat suositukset poikkeavat pieniannoksisella ritonaviirilla tehostetun darunaviirin suosituksista. Ks. lisätietoja PREZISTAn valmisteyhteenvedosta. YHTEISVAIKUTUKSET JA ANNOSSUOSITUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA Lääkevalmisteet terapeuttisen ryhmän mukaan luokiteltuna Yhteisvaikutus Samanaikaista käyttöä koskevat suositukset HIV-ANTIRETROVIRUSLÄÄKKEET Integraasientsyymin estäjät Dolutegraviiri Raltegraviiri Dolutegraviiri ei sen perusteella oletettavasti vaikuta REZOLSTAn farmakokinetiikkaan. Jotkut kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että raltegraviiri saattaa hieman pienentää darunaviiripitoisuutta REZOLSTAa ja dolutegraviiria voidaan käyttää ilman annosmuutoksia. Raltegraviirin vaikutus plasman darunaviiripitoisuuteen ei tällä hetkellä näytä olevan kliinisesti merkityksellinen. REZOLSTAa ja raltegraviiria voidaan käyttää ilman annoksen muuttamista. HIV-nukleosidi-/-nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI-lääkkeet) Didanosiini 400 mg kerran vuorokaudessa Tenofoviiridisoproksiilifumaraatti Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny. perusteella suurentavan tenofoviirin pitoisuuksia (P-glykoproteiinin estyminen) REZOLSTAa ja didanosiinia voidaan käyttää ilman annosmuutoksia. Jos didanosiinia ja REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti, didanosiini annetaan tyhjään mahaan tuntia ennen REZOLSTAa tai 2 tuntia sen jälkeen (REZOLSTA otetaan ruokailun yhteydessä). REZOLSTAa ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia voidaan käyttää ilman annosmuutoksia. Munuaistoiminnan seuranta saattaa olla tarpeen, jos REZOLSTAa käytetään yhdistelmänä tenofoviiridisoproksiilifumaraatin kanssa, etenkin jos potilaalla on systeeminen perussairaus tai munuaissairaus tai hän käyttää munuaistoksisia valmisteita. 7

8 Abakaviiri Emtrisitabiini Lamivudiini Stavudiini Tsidovudiini Muut NRTI-lääkkeet (emtrisitabiini, lamivudiini, stavudiini ja tsidovudiini) eliminoituvat pääasiassa munuaisteitse. Abakaviirin metabolia taas ei ole CYPvälitteinen. Tästä syystä näillä lääkeaineilla ei odoteta olevan yhteisvaikutuksia REZOLSTAn kanssa. REZOLSTA voidaan käyttää näiden NRTI-lääkkeiden kanssa ilman annosmuutoksia. Ei-HIV-nukleosidi-/-nukleotidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI-lääkkeet) Efavirentsi Efavirentsin oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) Etraviriini Nevirapiini Rilpiviriini CCR5:N ESTÄJÄT Maraviroki 150 mg kahdesti vuorokaudessa ANESTESIA-AINEET Etraviriinin oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) Nevirapiinin oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia plasmassa (CYP3A:n induktio). REZOLSTAn oletetaan suurentavan nevirapiinin pitoisuuksia perusteella suurentavan rilpiviriinin pitoisuuksia perusteella suurentavan maravirokin pitoisuuksia REZOLSTAn ja efavirentsin samanaikaista käyttöä ei suositella. Tämä suositus poikkeaa ritonaviirilla tehostettua darunaviiria koskevasta suosituksesta. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta. REZOLSTAn ja etraviriinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Tämä suositus poikkeaa ritonaviirilla tehostettua darunaviiria koskevasta suosituksesta. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta. REZOLSTAn ja nevirapiinin samanaikaista käyttöä ei suositella. Tämä suositus poikkeaa ritonaviirilla tehostettua darunaviiria koskevasta suosituksesta. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta. REZOLSTAa ja rilpiviriinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia, sillä rilpiviriinipitoisuuksien oletettavaa suurenemista ei katsota kliinisesti oleelliseksi. Maravirokin suositeltu annos on 150 mg kahdesti vuorokaudessa, kun sitä käytetään samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa. Ks. lisätietoja maravirokin valmisteyhteenvedosta. 8

9 Alfentaniili ANTASIDIT Alumiini-/magnesiumhydroksidi Kalsiumkarbonaatti perusteella suurentavan alfentaniilin pitoisuuksia Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny. RYTMIHÄIRIÖ- JA SEPELVALTIMOTAUTILÄÄKKEET Disopyramidi Flekainidi Meksiletiini Propafenoni Amiodaroni Bepridiili Dronedaroni Lidokaiini (systeemisesti käytettynä) Kinidiini Ranolatsiini Digoksiini ANTIBIOOTIT Klaritromysiini perusteella suurentavan näiden rytmihäiriölääkkeiden pitoisuuksia perusteella suurentavan digoksiinin pitoisuuksia (P-glykoproteiinin estyminen) Klaritromysiinin oletetaan sen perusteella suurentavan darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia Klaritromysiinipitoisuudet saattavat suurentua, jos sitä käytetään samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa. ANTIKOAGULANTIT/ANTITROMBOOTTISET LÄÄKKEET Apiksabaani Dabigatraanieteksilaatti Rivaroksabaani REZOLSTAn samanaikainen käyttö näiden antikoagulanttien kanssa saattaa teoreettisen arvion perusteella suurentaa antikoagulanttipitoisuuksia. (CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin estyminen) Samanaikaisessa käytössä REZOLSTAn kanssa saattaa olla tarpeen pienentää alfentaniiliannosta, ja pidentyneen tai viivästyneen hengityslaman riskiä on tarpeen seurata. REZOLSTAa ja antasideja voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia. Varovaisuus on aiheellista, ja terapeuttisten pitoisuuksien seuraamista suositellaan, jos tiedot niistä on saatavissa, kun näitä rytmihäiriölääkkeitä käytetään samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa. REZOLSTAn ja amiodaronin, bepridiilin, dronedaronin, (systeemisesti käytettävän) lidokaiinin, kinidiinin tai ranolatsiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). REZOLSTA-hoitoa saaville potilaille suositellaan aluksi mahdollisimman pientä digoksiiniannosta. Digoksiiniannos pitää titrata huolellisesti halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi ja potilaan kliinistä yleistilaa tulee samanaikaisesti arvioida. Klaritromysiinin ja REZOLSTAn yhdistelmäkäytössä on oltava varovainen. Ks. munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annossuositukset klaritromysiinin valmisteyhteenvedosta. REZOLSTAn ja näiden antikoagulanttien samanaikaista käyttöä ei suositella. 9

10 Tikagrelori Varfariini EPILEPSIALÄÄKKEET Karbamatsepiini Fenobarbitaali Fenytoiini MASENNUSLÄÄKKEET Rohdoslisät Mäkikuisma Paroksetiini Sertraliini Amitriptyliini Desipramiini Imipramiini Nortriptyliini Tratsodoni DIABETESLÄÄKKEET Metformiini SIENILÄÄKKEET REZOLSTAn samanaikainen käyttö tikagrelorin kanssa saattaa teoreettisen arvion perusteella suurentaa antikoagulanttipitoisuuksia. (CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin toiminnan estyminen) REZOLSTA saattaa sen perusteella muuttaa varfariinin pitoisuuksia Epilepsialääkkeiden oletetaan niiden ominaisuuksien teoreettisen arvion perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) Mäkikuisman oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) perusteella suurentavan näiden masennuslääkkeiden pitoisuuksia (CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen) Aiemmat tiedot ritonaviirilla tehostetusta darunaviirista kuitenkin osoittivat, että näiden masennuslääkkeiden pitoisuudet plasmassa pienenevät (tuntematon mekanismi). Tällainen vaikutus saattaa johtua ritonaviirista. perusteella suurentavan näiden masennuslääkkeiden pitoisuuksia (CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen) perusteella suurentavan metformiinin pitoisuuksia (MATE1:n estyminen) REZOLSTAn ja tikagrelorin samanaikainen käyttö on vastaaiheista. Muiden sellaisten antitromboottisten lääkkeiden, joihin CYP:n estyminen tai induktio ei vaikuta (esim. prasugreli), käyttöä ei suositella (ks. kohta 4.3). INR-arvoa (international normalised ratio) suositellaan seuraamaan, kun varfariinia käytetään samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa. REZOLSTAn ja näiden epilepsialääkkeiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). REZOLSTAn ja mäkikuisman samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Jos näitä masennuslääkkeitä käytetään REZOLSTA-hoidon aikana, potilaan kliinistä seurantaa suositellaan, ja masennuslääkeannosta saattaa olla tarpeen muuttaa. REZOLSTAa käyttävää potilasta pitää seurata tarkoin, ja metformiiniannoksen säätämistä suositellaan. 10

11 Klotrimatsoli Flukonatsoli Itrakonatsoli Ketokonatsoli Posakonatsoli Vorikonatsoli KIHTILÄÄKKEET Kolkisiini MALARIALÄÄKKEET Artemeetteri/ lumefantriini MYKOBAKTEERILÄÄKKEET Rifampisiini perusteella suurentavan näiden sienilääkkeiden pitoisuuksia plasmassa, ja sienilääkkeet saattavat suurentaa darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia Vorikonatsolin pitoisuudet saattavat suurentua tai pienentyä, jos sitä käytetään yhdessä REZOLSTAn kanssa. perusteella suurentavan kolkisiinin pitoisuuksia (CYP3A:n ja/tai P-glykoproteiinin estyminen) perusteella suurentavan lumefantriinin pitoisuuksia Rifampisiinin oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) Hoidossa on oltava varovainen, ja potilaan kliinistä seurantaa suositellaan. Jos valmisteiden samanaikainen käyttö on tarpeen, itrakonatsolitai ketokonatsoliannos ei saa olla yli 200 mg/vrk. Vorikonatsolia ei saa käyttää yhdistelmänä REZOLSTAn kanssa, ellei sen käyttö ole hyöty-riskiarvion perusteella perusteltua. Jos potilaan munuaisten tai maksan toiminta on normaali, kolkisiiniannosta suositellaan pienentämään tai kolkisiinihoito keskeyttämään, jos REZOLSTAhoito on tarpeen. Kolkisiinin ja REZOLSTAn käyttö yhdistelmänä on vastaaiheista, jos potilaalla on munuaisten tai maksan vajaatoimintaa (ks. kohta 4.3). REZOLSTAa ja artemeetteria/lumefantriinia voidaan käyttää samanaikaisesti ilman annosmuutoksia, mutta yhdistelmää pitää käyttää varoen, koska lumefantriinialtistus suurenee. Rifampisiinin ja REZOLSTAn yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). 11

12 Rifabutiini Rifapentiini Mykobakteerilääkkeiden oletetaan niiden ominaisuuksien teoreettisen arvion perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) REZOLSTAn samanaikaista käyttöä rifabutiinin ja rifapentiinin kanssa ei suositella. Jos näiden käyttö yhdistelmänä on tarpeen, rifabutiinin suositusannos on 150 mg kolme kertaa viikossa tiettyinä päivinä viikosta (esim. maanantaisin, keskiviikkoisin ja perjantaisin). Rifabutiiniin liittyvien haittavaikutusten, kuten neutropenian ja uveiitin, tehostettu seuranta on aiheellista, koska altistus rifabutiinille oletettavasti suurenee. Rifabutiiniannoksen pienentämistä tätä enemmän ei ole tutkittu. On muistettava, että annoksesta 150 mg kahdesti viikossa ei välttämättä saada optimaalista rifabutiinialtistusta, mistä voi aiheutua rifamysiiniresistenssin ja hoidon epäonnistumisen riski. Viralliset ohjeistot HIV-infektiopotilaiden sairastaman tuberkuloosin asianmukaisesta hoidosta on otettava huomioon. ANTINEOPLASTISET LÄÄKEAINEET Dasatinibi Nilotinibi Vinblastiini perusteella suurentavan Vinkristiini antineoplastisten lääkkeiden pitoisuuksia Everolimuusi Tämä suositus poikkeaa ritonaviirilla tehostettua darunaviiria koskevasta suosituksesta. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta. Näiden lääkevalmisteiden pitoisuudet saattavat yhdessä REZOLSTAn kanssa käytettynä suurentua, minkä seurauksena tällaisiin lääkkeisiin tavallisesti liittyvät haittavaikutukset saattavat lisääntyä. Näiden antineoplastisten lääkeaineiden käytössä yhdistelmänä REZOLSTAn kanssa pitää olla varovainen. Everolimuusin ja REZOLSTAn samanaikaista käyttöä ei suositella. 12

13 PSYKOOSILÄÄKKEET/NEUROLEPTIT Perfenatsiini Risperidoni Tioridatsiini perusteella suurentavan neuroleptien pitoisuuksia (CYP2D6:n estyminen) Pimotsidi Sertindoli Ketiapiini BEETASALPAAJAT Karvediloli Metoprololi Timololi KALSIUMKANAVAN SALPAAJAT Amlodipiini Diltiatseemi Felodipiini Nikardipiini Nifedipiini Verapamiili KORTIKOSTEROIDIT Budesonidi Flutikasoni perusteella suurentavan näiden beetasalpaajien pitoisuuksia perusteella suurentavan näiden kalsiumkanavan salpaajien pitoisuuksia (CYP3A:n ja/tai CYP2D6:n estyminen) perusteella suurentavan näiden kortikosteroidien pitoisuuksia Kliinistä seurantaa suositellaan, kun REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti perfenatsiinin, risperidonin tai tioridatsiinin kanssa. Harkitse näitä neuroleptejä samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa käytettäessä neuroleptin annoksen pienentämistä. Pimotsidin, ketiapiinin tai sertindolin ja REZOLSTAn yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). Kliinistä seurantaa suositellaan, kun REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti beetasalpaajien kanssa, ja pienempää beetasalpaajien annosta pitää harkita. Kun näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa, terapeuttista vaikutusta ja haittavaikutuksia suositellaan seuraamaan kliinisesti. Budesonidin tai flutikasonin ja REZOLSTAn samanaikaista käyttöä ei suositella, ellei mahdollinen hyöty potilaalle ole systeemisten kortikosteroidien haittavaikutusriskiä suurempi. Prednisoni Deksametasoni (systeeminen) Deksametasonin (systeemisesti käytettynä) oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) REZOLSTAn samanaikainen käyttö saattaa lisätä kortikosteroidien systeemisten vaikutusten, kuten Cushingin oireyhtymän ja lisämunuaisten suppression, riskiä. Kliinistä seurantaa suositellaan, kun REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti kortikosteroidien kanssa. Systeemisesti käytettävän deksametasonin ja REZOLSTAn käytössä yhdistelmänä pitää olla varovainen. 13

14 ENDOTELIINIRESEPTORIANTAGONISTIT Bosentaani Bosentaanin oletetaan sen perusteella pienentävän darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia (CYP3A:n induktio) REZOLSTAn oletetaan suurentavan bosentaanin pitoisuuksia SUORAVAIKUTTEISET HEPATIITTI C -VIRUSLÄÄKKEET NS3-4A-proteaasin estäjät Bosepreviiri Nämä viruslääkkeet saattavat Telapreviiri niiden ominaisuuksien teoreettisen arvion perusteella pienentää darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuuksia REZOLSTA saattaa pienentää näiden viruslääkkeiden pitoisuutta Simepreviiri perusteella suurentavan simepreviirin pitoisuuksia Simepreviiri saattaa suurentaa darunaviirin ja/tai kobisistaatin pitoisuutta HMG Co-A REDUKTAASIN ESTÄJÄT Atorvastatiini Fluvastatiini Pitavastatiini perusteella suurentavan HMG- Pravastatiini CoA-reduktaasin estäjien Rosuvastatiini pitoisuuksia (CYP3A:n ja/tai kuljettajaproteiinien toiminnan estyminen) Lovastatiini Simvastatiini H 2 -RESEPTORIN SALPAAJAT Simetidiini Famotidiini Nitsatidiini Ranitidiini Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny. Bosentaanin samanaikaista käyttöä REZOLSTAn kanssa ei suositella. REZOLSTAn ja bosepreviirin tai telapreviirin samanaikaista käyttöä ei suositella. REZOLSTAn ja simepreviirin samanaikaista käyttöä ei suositella. HMG-CoA-reduktaasin estäjien ja REZOLSTAn samanaikainen käyttö saattaa suurentaa lipidipitoisuuksia pienentävien lääkeaineiden pitoisuutta plasmassa), mikä saattaa johtaa haittavaikutusten, kuten myopatian, ilmaantumiseen. Jos HMG-CoA-reduktaasin estäjiä ja REZOLSTAa halutaan käyttää, hoito suositellaan aloittamaan pienimmällä annoksella, jota titrataan suuremmaksi haluttuun kliiniseen vaikutukseen saakka hoidon turvallisuutta samalla seuraten. Lovastatiinin ja simvastatiinin samanaikainen käyttö REZOLSTAn kanssa on vastaaiheista (ks. kohta 4.3). REZOLSTAa voidaan käyttää samanaikaisesti H 2 -reseptorin salpaajien kanssa eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen. 14

15 IMMUNOSUPPRESSIIVISET LÄÄKEAINEET Siklosporiini Sirolimuusi Takrolimuusi perusteella suurentavan näisen immunosuppressiivisten lääkeaineiden pitoisuuksia Everolimuusi INHALOITAVAT BEETA-AGONISTIT Salmeteroli perusteella suurentavan salmeterolin pitoisuuksia HUUMAAVAT KIPULÄÄKKEET/OPIOIDIRIIPPUVUUDEN HOITO Buprenorfiini/naloksoni REZOLSTA saattaa sen perusteella suurentaa buprenorfiinin ja/tai norbuprenorfiinin pitoisuuksia Metadoni Fentanyyli Oksikodoni Tramadoli REZOLSTA saattaa sen perusteella suurentaa metadonin pitoisuuksia Metadonin pitoisuudet plasmassa pienenivät hieman, kun sitä käytettiin yhdessä ritonaviirilla tehostetun darunaviirin kanssa. Ks. lisätietoja darunaviirin valmisteyhteenvedosta. REZOLSTA saattaa sen perusteella suurentaa kipulääkkeiden pitoisuuksia (CYP2D6:n ja/tai CYP3A:n estyminen) ESTROGEENIPOHJAISET EHKÄISYVALMISTEET Etinyyliestradioli Noretisteroni REZOLSTA saattaa sen perusteella muuttaa etinyyliestradiolin ja/tai noretisteronin pitoisuuksia (CYP3A:n estyminen, UGT:n/SULT:n induktio) Immunosuppressiivisen lääkeaineen terapeuttista pitoisuutta pitää seurata samanaikaisen käytön aikana. Everolimuusin ja REZOLSTAn samanaikaista käyttöä ei suositella. Salmeterolin ja REZOLSTAn samanaikaista käyttöä ei suositella. Yhdistelmäkäyttö saattaa suurentaa salmeteroliin liittyvien sydämen ja verisuoniston haittavaikutusten riskiä, joita ovat mm. QT-ajan piteneminen, sydämentykytys ja sinustakykardia. Buprenorfiiniannosta ei välttämättä tarvitse muuttaa, kun sitä käytetään samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa. Potilaan huolellista kliinistä seurantaa kuitenkin suositellaan opiaattihaittojen havaitsemiseksi. Metadoniannosta ei oletettavasti tarvitse muuttaa, kun samanaikainen REZOLSTA-hoito aloitetaan. Kliinistä seurantaa suositellaan, koska joidenkin potilaiden annosta saattaa olla tarpeen muuttaa ylläpitohoidon aikana. Kliinistä seurantaa suositellaan, kun REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti näiden kipulääkkeiden kanssa. REZOLSTAn ja ehkäisytablettien samanaikaiseen käyttöön ei voida antaa annostussuosituksia. Muuntyyppisen ehkäisyn käyttöä pitää harkita. 15

16 FOSFODIESTERAASI TYYPPI 5:N (PDE-5) ESTÄJÄT Erektiohäiriöiden hoitoon Sildenafiili Tadalafiili perusteella suurentavan näiden Vardenafiili PDE-5:n estäjien pitoisuuksia Erektiohäiriöiden hoitoon käytettyjen PDE-5:n estäjien ja REZOLSTAn samanaikaisessa käytössä pitää noudattaa varovaisuutta. Jos REZOLSTAn käyttö samanaikaisesti sildenafiilin, vardenafiilin tai tadalafiilin kanssa on aiheellista, on suositeltavaa, että maksimiannos on enintään yksi 25 mg:n sildenafiilikerta-annos 48 tunnin kuluessa, yksi 2,5 mg:n vardenafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa tai yksi 10 mg:n tadalafiilikerta-annos 72 tunnin kuluessa. Avanafiili Pulmonaalihypertension hoitoon Sildenafiili Tadalafiili PROTONIPUMPUN ESTÄJÄT Dekslansopratsoli Esomepratsoli Lansopratsoli Omepratsoli Pantopratsoli Rabepratsoli perusteella suurentavan näiden PDE-5:n estäjien pitoisuuksia Mekanismiin liittyviä yhteisvaikutuksia ei teoreettisen arvion perusteella oletettavasti esiinny. Avanafiilin ja REZOLSTAn yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). Sildenafiilin turvallista ja tehokasta annosta pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa ei ole varmistettu. Sildenafiiliin liittyvien haittavaikutusten (kuten näköhäiriöiden, hypotension, pitkittyneen erektion ja pyörtymisen) vaara saattaa olla suurentunut. Tämän vuoksi REZOLSTAn ja sildenafiilin samanaikainen käyttö on vastaaiheista, kun sildenafiilia käytetään pulmonaalihypertension hoitoon (ks. kohta 4.3). Tadalafiilin käyttöä pulmonaalihypertension hoitoon samanaikaisesti REZOLSTAn kanssa ei suositella. REZOLSTAa voidaan käyttää samanaikaisesti protonipumpun estäjien kanssa eikä annoksen muuttaminen ole tarpeen. 16

17 SEDATIIVISET LÄÄKKEET/UNILÄÄKKEET Buspironi Kloratsepaatti Diatsepaami perusteella suurentavan näiden Estatsolaami sedatiivisten Fluratsepaami lääkkeiden/unilääkkeiden Midatsolaami (parenteraalisesti pitoisuuksia käytettynä) Tsolpideemi Kliinistä seurantaa suositellaan, kun REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti näiden sedatiivisten lääkkeiden/unilääkkeiden kanssa, ja pienempää sedatiivisten lääkkeiden/unilääkkeiden annosta pitää harkita. Parenteraalisesti käytettävän midatsolaamin ja REZOLSTAn samanaikaisessa käytössä on oltava varovainen. Jos REZOLSTAa käytetään samanaikaisesti parenteraalisesti käytettävän midatsolaamin kanssa, tämän on tapahduttava tehohoitoyksikössä tai vastaavissa olosuhteissa, joissa tarkka kliininen seuranta ja hengityslaman ja/tai pitkittyneen sedaation asianmukainen hoito ovat mahdollisia. Midatsolaamiannoksen säätämistä pitää harkita, etenkin jos midatsolaamia annetaan enemmän kuin yksi kerta-annos. Midatsolaami (suun kautta) Triatsolaami Suun kautta otettavan midatsolaamin tai triatsolaamin ja REZOLSTAn yhdistelmä on vasta-aiheinen (ks. kohta 4.3). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Darunaviirin ja kobisistaatin raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia. Eläinkokeiden perusteella ei ole saatu tietoa suorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). REZOLSTAa voidaan käyttää raskausaikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ovat suurempia kuin sen mahdolliset riskit. Imetys Ei tiedetä, erittyykö darunaviiri tai kobisistaatti ihmisen rintamaitoon. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa darunaviirin todettiin erittyvän maitoon, ja suuret annokset (1000 mg/kg/vrk) aiheuttivat toksisuutta. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että kobisistaatti erittyy rintamaitoon. HIV:n tartuntariskin ja imeväisikäisillä mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten vuoksi REZOLSTAa saavia äitejä on kehotettava olemaan imettämättä missään tilanteissa. Hedelmällisyys Darunaviirin ja kobisistaatin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoa. Vaikutuksia eläinten paritteluun tai hedelmällisyyteen ei esiintynyt (ks. kohta 5.3). REZOLSTA ei eläinkokeiden perusteella oletettavasti vaikuta paritteluun tai hedelmällisyyteen. 17

18 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn REZOLSTAlla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Joillakin potilailla on kuitenkin raportoitu huimausta darunaviiria sisältävien hoito-ohjelmien yhteydessä kobisistaatin kanssa annettuna, mikä on pidettävä mielessä potilaan ajokykyä ja koneiden käyttökykyä arvioitaessa (ks. kohta 4.8). 4.8 Haittavaikutukset Turvallisuusprofiilin yhteenveto REZOLSTAn kokonaisturvallisuusprofiili perustuu käytettävissä oleviin kobisistaatin tai kobisistaatilla tai ritonaviirilla tehostetun darunaviirin kliinisiin tutkimustietoihin tai darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän markkinoille tulon jälkeisiin tietoihin. Monissa tapauksissa on epäselvää, liittyvätkö raportoidut haittavaikutukset darunaviiriin, ritonaviiriin, kobisistaattiin vai lukuisiin muihin HIV-infektion hoitoon käytettäviin lääkkeisiin, vai johtuvatko ne potilaan perussairaudesta. Koska REZOLSTA sisältää darunaviiria ja kobisistaattia, kumpaankin vaikuttavaan aineeseen liittyviä haittavaikutuksia oletetaan esiintyvän. Darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmällä tehdyssä vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa GS-US (N = 313 aiemmin hoitamatonta ja aiempaa hoitoa saanutta tutkittavaa) 66,5 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Hoidon keskimääräinen kesto oli 58,4 viikkoa. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat ripuli (28 %), pahoinvointi (23 %) ja ihottuma (16 %). Vakavia haittavaikutuksia olivat diabetes mellitus, (lääkeaine)yliherkkyys, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, ihottuma ja oksentelu. Kaikkia mainittuja vakavia haittavaikutuksista esiintyi yhdellä (0,3 %) tutkittavalla ihottumaa lukuun ottamatta, jota esiintyi kahdella (0,6 %) tutkittavalla. Darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän kliinisessä kehitysohjelmassa (N = 2613 hoitoa aiemmin saanutta tutkittavaa, jotka aloittivat hoidon darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmällä annoksina 600/100 mg kahdesti vuorokaudessa), 51,3 %:lla tutkittavista esiintyi vähintään yksi haittavaikutus. Hoidon keskimääräinen kesto oli yhteensä 95,3 viikkoa. Kliinisissä tutkimuksissa ja spontaaniraportoinnissa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat ripuli, pahoinvointi, ihottuma, päänsärky ja oksentelu. Yleisimpiä vakavia haittavaikutuksia ovat akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydäninfarkti, elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä, trombosytopenia, osteonekroosi, ripuli, hepatiitti ja kuume. Aiemmin hoitamattomille potilaille annoksella 800/100 mg kerran päivässä annetun darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidon turvallisuusprofiili oli 96 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä samankaltainen kuin aiempaa hoitoa saaneilla potilailla todettu turvallisuusprofiili darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoidossa annoksella 600/100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa, pahoinvointia lukuun ottamatta, jota esiintyi yleisemmin aiemmin hoitamattomilla potilailla. Esiintynyt pahoinvointi oli vaikeusasteeltaan lievää. 192 viikon tietojen perusteella tehdyssä analyysissä ei todettu uusia turvallisuuteen liittyviä löydöksiä, kun antiretroviruslääkkeillä aiemmin hoitamattomille potilaille annoksilla 800/100 mg kerran päivässä annettu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmähoito oli kestänyt keskimäärin 162,5 viikkoa. Haittavaikutustaulukko Haittavaikutukset on luokiteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheysluokan perusteella. Kunkin esiintymistiheysluokan haittavaikutukset on järjestetty niiden vakavuuden mukaan (vakavin ensin). Esiintymistiheysluokat määritellään seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). 18

19 Aikuisilla potilailla darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmäkäytössä esiintyneet haittavaikutukset MedDRA-elinjärjestelmä Esiintyvyys Immuunijärjestelmä yleinen melko harvinainen Aineenvaihdunta ja ravitsemus yleinen Psyykkiset häiriöt yleinen Hermosto hyvin yleinen Ruoansulatuselimistö hyvin yleinen yleinen melko harvinainen Maksa ja sappi yleinen melko harvinainen Iho ja ihonalainen kudos hyvin yleinen yleinen harvinainen tuntematon Luusto, lihakset ja sidekudos yleinen Sukupuolielimet ja rinnat melko harvinainen Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat yleinen Haittavaikutus (lääkeaine)yliherkkyys elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä ruokahaluttomuus, diabetes mellitus, hyperkolesterolemia, hypertriglyseridemia, hyperlipidemia epätavalliset unet päänsärky ripuli, pahoinvointi oksentelu, vatsakipu, vatsan pingottuneisuus, dyspepsia, ilmavaivat, suurentunut haimaentsyymipitoisuus akuutti haimatulehdus suurentuneet maksaentsyymiarvot hepatiitti* sytolyyttinen hepatiitti* ihottuma (mukaan lukien makulaarinen, makulopapulaarinen, papulaarinen, erytematoottinen, kutiseva ihottuma, yleistynyt ihottuma ja allerginen dermatiitti) angioedeema, kutina, nokkosihottuma yleisoireinen eosinofiilinen oireyhtymä (DRESS)*, Stevens Johnsonin oireyhtymä* toksinen epidermaalinen nekrolyysi*, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi* lihaskipu, osteonekroosi* gynekomastia* väsymys melko harvinainen Tutkimukset yleinen voimattomuus suurentunut veren kreatiniinipitoisuus * Näitä haittavaikutuksia ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä, mutta niitä on raportoitu darunaviirin ja ritonaviirin yhdistelmän käytössä, ja niitä voidaan olettaa esiintyvän myös darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmän käytössä. 19

20 Valikoitujen haittavaikutusten kuvaukset Ihottuma Darunaviirin ja ritonaviirin sekä darunaviirin ja kobisistaatin yhdistelmillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa esiintynyt ihottuma oli useimmiten lievää tai kohtalaista, ilmeni usein hoidon neljän ensimmäisen hoitoviikon aikana ja parani kun hoitoa jatkettiin (ks. kohta 4.4). Eräässä yhden hoitoryhmän tutkimuksessa, jossa darunaviiria käytettiin 800 mg:n annoksina kerran päivässä yhdistelmänä kerran vuorokaudessa otettujen 150 mg:n kobisistaattiannosten ja muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa, 2,2 % potilaista lopetti hoidon ihottuman vuoksi. Metaboliset parametrit Paino sekä veren lipidi- ja glukoosiarvot saattavat nousta antiretroviraalisen hoidon aikana (ks. kohta 4.4). Luuston ja lihasten poikkeavuudet Kreatiinifosfokinaasiarvon nousua, myalgiaa, myosiittia ja harvinaisissa tapauksissa myös rabdomyolyysia on raportoitu HIV-proteaasin estäjähoidon yhteydessä etenkin, jos samanaikaisesti on käytetty nukleosidisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (NRTI-lääkkeitä). Osteonekroositapauksia on esiintynyt erityisesti potilailla, joilla on yleisesti tunnettuja riskitekijöitä, edennyt HIV tai pitkäaikainen antiretroviraalinen yhdistelmähoito (CART). Tapausten esiintymistiheyttä ei tunneta (ks. kohta 4.4). Elpyvän immuniteetin tulehdusoireyhtymä Antiretroviraalisen yhdistelmähoidon (CART) aloittaminen vaikeaa immuunikatoa sairastaville HIVinfektiopotilaille voi laukaista tulehduksellisen reaktion oireetonta tai piilevää opportunisti-infektiota kohtaan. Autoimmuunisairauksia (kuten Basedowin tautia) on myös raportoitu. Taudin puhkeamiseen kuluvan ajan on raportoitu kuitenkin olevan vaihteleva, ja näitä tapahtumia voi ilmaantua useita kuukausia hoidon aloittamisen jälkeen (ks. kohta 4.4). Verenvuoto hemofiliapotilailla Antiretroviraalisia proteaasin estäjiä käyttäneillä hemofiliapotilailla on raportoitu spontaanien verenvuotojen lisääntymistä (ks. kohta 4.4). Arvioidun kreatiniinipuhdistuman väheneminen Kobisistaatin on osoitettu pienentävän arvioitua kreatiniinin puhdistumaa estämällä kreatiniinin erittymistä munuaistiehyeistä. Kobisistaatin estävän vaikutuksen aiheuttama seerumin kreatiniinin nousu lähtötasosta on tavallisesti korkeintaan 0,4 mg/dl. Kobisistaatin vaikutusta seerumin kreatiniinipitoisuuteen tutkittiin vaiheen I tutkimuksessa tutkittavilla, joiden munuaisten toiminta oli normaali (egfr 80 ml/min, n = 12) tai joilla oli lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (egfr: ml/min, n = 18). Cockcroft Gaultin kaavalla lasketun glomerulusten suodatusnopeuden (egfr CG ) muutos lähtötilanteesta havaittiin 7 päivän kuluessa kobisistaattiannosten 150 mg annon aloittamisesta tutkittaville, joiden munuaisten toiminta oli normaali (-9,9 ± 13,1 ml/min) tai jotka sairastivat lievää tai keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (-11,9 ± 7,0 ml/min). egfr CG -arvon tällainen pieneneminen korjautui sen jälkeen, kun kobisistaatin käyttö lopetettiin, eikä se vaikuttanut todelliseen glomerulusten suodatusnopeuteen, mikä määritettiin tämän testaamiseen käytetyn lääkkeen ioheksolin puhdistuman avulla. Vaiheen III yhden ryhmän tutkimuksessa (GS-US ) havaittiin viikolla 2 egfr CG -arvon pieneneminen, mikä pysyi vakaana viikkoon 48 saakka. egfr CG -arvon keskimuutos lähtötilanteesta viikolla 2 oli -9,6 ml/min, ja viikolla 48 se oli -9,6 ml/min. Ks. lisätietoja kobisistaatin valmisteyhteenvedosta. Pediatriset potilaat 20