LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET

Transkriptio

1 LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET 1

2 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO VALMISTEIDEN Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA (katso liite II) - Laatuasiat Valmisteyhteenvedon farmasiaa koskevat kappaleet yhdenmukaistettiin kansallisiin myyntilupiin liittyviä kappaleita lukuun ottamatta (Pakkaustyyppi ja pakkauskoko, Myyntiluvan haltija, Myyntiluvan numero, Myyntiluvan myöntämispäivämäärä/uudistamispäivämäärä, Tekstin muuttamispäivä). Ehdotettu 5 vuoden kestoaika katsottiin sopivaksi. - Tehoa koskevat asiat Metformiini on biguanidi, jolla on antihyperglykeemisiä vaikutuksia; se alentaa sekä veren perusglukoosipitoisuutta että aterian jälkeistä veren glukoosipitoisuutta. Se ei stimuloi insuliinin eritystä eikä näin ollen aiheuta hypoglykemiaa. Metformiini voi vaikuttaa kolmella mekanismilla: alentamalla maksan glukoosituotantoa, lisäämällä lihasten insuliiniherkkyyttä/lisäämällä perifeeristä glukoosin soluunottoa ja käyttöä sekä hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistosta. Ihmisillä metformiini vaikuttaa suotuisasti rasva-aineenvaihduntaan sen glykeemisestä vaikutuksesta riippumatta. Esitetyt asiakirjat vahvistavat sen, että metformiini on indisoitu tyypin 2 sokeritaudin (diabetes mellitus) hoitoon aikuisilla, erityisesti ylipainoisilla potilailla, kun ruokavaliolla ja liikunnalla ei saada riittävää hoitovastetta. Metformiinia voidaan käyttää monoterapiana tai yhdessä muiden otettavien diabeteslääkkeiden tai insuliinin kanssa. Prospektiivinen satunnaistettu tutkimus (UKPDS) on vahvistanut valmisteen pitkäaikaisen hyödyn verensokerin tehokkaana säätelijänä tyypin 2 diabeteksessa. Metformiinilla hoidetuilla ylipainoisilla potilailla, joilla ruokavalio ei riittänyt hoitovasteeseen, saadut tulokset osoittivat, että: - diabetekseen liittyvien komplikaatioiden absoluuttinen riski aleni merkittävästi metformiiniryhmässä (29,8 tapausta/1 000 potilasvuotta) verrattuna yksinomaan ruokavalioon (43,3 tapausta / potilasvuotta), p = 0,0023, ja verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliurea- ja insuliinimonoterapiaryhmään (40,1 tapausta/1 000 potilasvuotta), p = 0, diabetekseen liittyvä absoluuttinen kuolleisuusriski aleni merkittävästi: metformiini: 7,5 tapausta/1 000 potilasvuotta, ruokavalio yksin: 12,7 tapausta/1 000 potilasvuotta, p = 0,017 - yleisen kuolleisuuden absoluuttinen riski aleni merkittävästi: metformiini: 13,5 tapausta/1 000 potilasvuotta verrattuna pelkkään ruokavalioon: 20,6 tapausta/1 000 potilasvuotta (p = 0,011), ja verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliureaja insuliinimonoterapiaryhmään: 18,9 tapausta/1 000 potilasvuotta (p = 0,021) - sydäninfarktin absoluuttinen riski aleni merkittävästi: metformiini: 11 tapausta/1 000 potilasvuotta, ruokavalio yksin: 18 tapausta/1 000 potilasvuotta (p = 0,01). Kun metformiinia käytetään toissijaislääkkeenä yhdessä sulfonyyliurean kanssa, kliinistä hyötyä ei ole osoitettu. Asiakirjat, jotka koskevat metformiinin käyttöä tyypin 1 diabeteksessa insuliinin adjuvanttina, eivät täytä tavanomaisia vaatimuksia terapeuttisesta indikaatiosta, eikä metformiinin lisäämisen etua veren sokeripitoisuuden säätelyssä tyypin 1 diabeteksessa ole täysin varmistettu. Kuitenkin kun otetaan huomioon nykyinen käytäntö ja tiedot, joiden mukaan metformiinia käytettäessä säästetään insuliinia, valmisteyhteenvedon kappaleessa 5.1 tulee mainita, että yhdistelmää on käytetty valikoiduilla potilailla. 2

3 Vakiintuneen käytännön mukaisesti annoksen lisääminen hitaasti saattaa vähentää maha-suolikanavan ärtyvyyttä, ja enimmäisannostus on 3 g/vrk, kun sitä käytetään yksin tai yhdessä muiden otettujen aineiden (tai insuliinin) kanssa. Kaikkien potilaiden tulee noudattaa ruokavaliotaan, johon kuuluu päivän hiilihydraattiannoksen jakaminen tasaisesti aterioiden kesken. Ylipainoisten potilaiden tulee noudattaa vähän energiaa tuottavaa ruokavaliotaan. Koska metformiini erittyy munuaisten kautta, seerumin kreatiniinipitoisuus on tutkittava ennen hoidon aloittamista ja säännöllisesti sen jälkeen. Metformiini on kontraindisoitu munuaisten vajaatoiminnassa, lievässäkin tapauksessa, sekä akuuteissa tiloissa, joissa munuaisten toiminta mahdollisesti muuttuu. Kontraindikaatioihin kuuluu myös maksan vajaatoiminta ja akuutti tai krooninen sairaus, joka saattaa aiheuttaa kudoksen vähähappisuutta. - Turvallisuutta koskevat asiat Maitohappoasidoosin ilmaantuvuus metformiinia saavilla diabeetikoilla on hyvin alhainen (0,03 tapausta/1 000 potilasvuotta). Metformiinia saavilla potilailla ilmoitetut maitohappoasidoositapaukset ovat esiintyneet pääasiassa diabeetikoilla, joilla on ollut merkittävä munuaisten vajaatoiminta. Maitohappoasidoosin ilmaantuvuutta voidaan ja sitä pitää vähentää arvioimalla siihen liittyvät riskitekijät. Metabolista asidoosia epäiltäessä metformiinin käyttö tulee lopettaa ja potilas toimittaa välittömästi sairaalahoitoon. Koska metformiini voidaan dialysoida, suositellaan pikaista hemodialyysiä potilaille, joilla on metformiinin aiheuttama maitohappoasidoosi, jotta asidoosi voidaan korjata ja kertynyt metformiini poistaa. Pääasialliset haittavaikutukset ovat maha-suolikanavan oireet, kuten esimerkiksi pahoinvointi, oksentelu, ripuli, mahakivut ja ruokahaluttomuus (> 10 %). Myös metallin mausta suussa on raportoitu. Metformiinin pitkäaikaiskäytössä on havaittu seerumin B 12 -vitamiinipitoisuuden laskua, jolla ei näytä olevan yleensä kliinistä merkitystä (< 0,01 %). Prekliiniset tiedot eivät tuoneet esille mitään erityisiä uhkia ihmisille. Tiedot perustuivat tavanomaisiin turvallisuusfarmakologiaa, toistoannosten myrkyllisyyttä, genotoksisuutta, karsinogeenistä vaikutusta ja lisääntymistoksisuutta koskeviin tutkimuksiin. Hyödyn ja riskien arviointi Metformiinin kliinisestä käytöstä ja turvallisuudesta on saatu laajasti tietoa yli 40 vuoden ajan. Myyntiluvan haltijoiden esittämien asiakirjojen ja komitean käymän tieteellisen keskustelun perusteella CPMP katsoo, että metformiinin hyödyn ja riskien välinen suhde on myönteinen sovituissa indikaatioissa. PERUSTEET VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTOKSELLE Ottaen huomioon, että - tarkoituksena oli valmisteyhteenvetojen yhdenmukaistaminen ja että - myyntiluvan haltijoiden ehdottaman valmisteyhteenvedon arviointi perustuu esitettyihin asiakirjoihin ja komiteassa käytyyn tieteelliseen keskusteluun, CPMP suosittelee myyntilupien muutosta, joiden valmisteyhteenvedot ovat liitteessä III, valmisteille Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (katso liite II). 3

4 LIITE II LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITEISTÄ, MYYNTILUVANHALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA ERI JÄSENVALTIOISSA 4

5 LIITE II Jäsenvaltio Myyntiluvan haltija Kauppanimi Vahvuus Lääkemuoto Antoreitti Pakkaus Pakkauskoko ITÄVALTA ITÄVALTA ITÄVALTA ITÄVALTA BELGIA BELGIA BELGIA TANSKA Merck GmbH ITÄVALTA Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH ITÄVALTA Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH ITÄVALTA Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck GmbH ITÄVALTA Zimbagasse 5 A 1147 WIEN Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE TANSKA

6 SUOMI SUOMI RANSKA RANSKA RANSKA RANSKA RANSKA RANSKA RANSKA RANSKA RANSKA

7 RANSKA RANSKA SAKSA SAKSA SAKSA SAKSA SAKSA SAKSA SAKSA SAKSA KREIKKA Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT Merck KGaA Frankfurter Str DARMSTADT N. Petsiavas S.A. 11 Nicodimou St. & Voulis ATHENS Pullo (polypropyleeni) Pullo (polypropyleeni) 600 Pullo (polypropyleeni) 30 7

8 IRLANTI IRLANTI IRLANTI IRLANTI IRLANTI IRLANTI Pullo (polypropyleeni) 100 Pullo (polypropyleeni)

9 IRLANTI IRLANTI IRLANTI IRLANTI ITALIA ITALIA LUXEMBURG Lipha SpA Via Garibaldi 80/ CALENZANO FIRENZE Lipha SpA Via Garibaldi 80/ CALENZANO FIRENZE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 Glucophage Forte 850 mg Kalvopäällysteinen Pullo (polypropyleeni) 60 Pullo (polypropyleeni)

10 LUXEMBURG PORTUGALI PORTUGALI PORTUGALI PORTUGALI ESPANJA RUOTSI RUOTSI RUOTSI RUOTSI RUOTSI 3090 OVERIJSE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, OVERIJSE Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA Roche S.A. Josefa Valcárcel, MADRID Risidon 850 mg Kalvopäällysteinen Risidon 850 mg Kalvopäällysteinen Dianben 850 mg Kalvopäällysteinen (x100) 100 Pullo (polypropyleeni) 400 RUOTSI Pullo (polypropyleeni) 200 1(x100)

11 ALANKOMAAT Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM ALANKOMAAT Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM ALANKOMAAT Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM ALANKOMAAT Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM ALANKOMAAT Merck Nederland BV Postbus AD AMSTERDAM YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA

12 YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA 84 Pullo (polypropyleeni) 100 Pullo (polypropyleeni)

13 YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA YHDISTYNYT KUNINGASKUNTA 84 Pullo (polypropyleeni) 60 Pullo (polypropyleeni)

14 LIITE III VALMISTEYHTEENVETO 14

15 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI GLUCOPHAGE 500 mg kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Tabletti sisältää 500 mg metformiinihydrokloridia, joka vastaa 390 mg metformiinia. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Aikuisiän sokeritautiin (tyyppi 2, diabetes mellitus) varsinkin ylipainoisille potilaille, joilla ei saavuteta riittävää verensokerin hallintaa ruokavalion ja liikunnan avulla. GLUCOPHAGE:a voidaan käyttää yksinään tai yhdessä muiden annettavien diabeteslääkkeiden tai insuliinin kanssa. Ylipainoisilla aikuisiän diabetespotilailla on osoitettu sokeritaudin komplikaatioiden vähenemistä, kun heitä on hoidettu ensisijaisesti metformiinilla ruokavaliohoidon epäonnistuttua (ks Farmakodynamiikka) Annostus ja antotapa Yksin sekä yhdessä muiden annettavien diabeteslääkkeiden kanssa: - Tavallinen aloitusannos on yksi 2 tai 3 kertaa päivässä aterioiden aikana tai niiden jälkeen. Annostus on tarkistettava päivän kuluttua veren sokeriarvojen pohjalta. Annoksen asteittainen lisääminen voi vähentää gastrointestinaalisia haittavaikutuksia. Suurin suositeltu metformiiniannos on 3 g päivässä. - Jos siirrytään jostakin muusta nautittavasta sokeritautilääkkeestä metformiiniin, lopetetaan edellinen hoito ja aloitetaan yllä esitetyllä annoksella. Yhteiskäyttö insuliinin kanssa: Metformiinia ja insuliinia voidaan käyttää yhteishoitona paremman hoitotasapainon saavuttamiseksi. Metformiinia annetaan tavallisena aloitusannoksena yksi 2 3 kertaa päivässä samalla, kun insuliiniannos säädetään veren glukoosimittausten perusteella. Vanhukset: koska iäkkäillä potilailla saattaa ilmetä munuaistoiminnan heikkenemistä, metformiiniannos on sovitettava munuaisten toiminnan perusteella. Säännöllinen munuaisten toiminnan tarkkailu on välttämätöntä (kts. Kappale 4.4). Lapset: Lääkkeen vaikutusta lapsiin ei ole tutkittu, joten käyttöä lapsilla ei suositella Vasta-aiheet diabeettinen ketoasidoosi, diabeettisen kooman uhka yliherkkyys metformiinihydrokloridille tai jollekin lääkkeen ainesosalle munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiinitasot > 135 µmol/l miehillä ja > 110 µmol/l 15

16 naisilla). akuutti tila, jolloin munuaistoiminta mahdollisesti muuttuu, kuten: - kuivuminen - vakava infektio - shokki - suonensisäisesti annettu jodipitoinen varjoaine (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) akuutti tai krooninen tauti, joka voi aiheuttaa hypoksian, kuten: - sydämen tai hengityselinten vajaatoiminta, - hiljattain sairastettu sydäninfarkti, - shokki maksan vajaatoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi imetys 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maitohappoasidoosi Maitohappoasidoosi on harvinainen mutta vakava (korkea kuolleisuus, ellei hoitoa saada nopeasti) aineenvaihdunnallinen häiriö, joka voi aiheutua metformiinin kertymisestä elimistöön. Maitohappoasidoositapaukset ovat ilmenneet diabetespotilailla, joilla on ollut merkittävä munuaistoiminnan vajaus. Maitohappoasidoosin kehittymistä voidaan estää huomioimalla kaikki tilanteeseen liittyvät riskitekijät kuten huonosti hoidettu sokeritauti, ketoosi, pitkäaikainen paasto, liiallinen alkoholin nauttiminen, maksan vajaatoiminta ja kaikki hypoksiaa aiheuttavat potilaan sairaudet. Diagnoosi: Maitohappoasidoosille on ominaista asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu ja alilämpöisyys (hypothermia) sekä näitä seuraava tajuttomuus. Diagnostiset laboratoriotulokset: veren alentunut ph, seeerumin laktaattitasot yli 5 mmol/l, lisääntynyt anionivaje sekä laktaatti/pyruvaatti suhteen nousu. Epäiltäessä metabolista asidoosia metforminin käyttö on keskeytettävä ja potilas on toimitettava heti sairaalaan (ks. Yliannostus kohta 4.9). Munuaistoiminta: Koska metformiini erittyy munuaisten kautta, seerumin kreatiniinitasot on mitattava ennen hoidon aloitusta ja säännöllisin välein sen jälkeen: * ainakin kerran vuodessa potilaalla, jolla on normaali munuaistoiminta, * ainakin kahdesta neljään kertaa vuodessa iäkkäillä potilailla ja niillä potilailla, joiden seerumin kreatiinitasot ovat normaalialueen ylärajalla. Munuaistoiminnan aleneminen on yleinen ja oireeton iäkkäillä henkilöillä. Erityisen valppaana on oltava tilanteissa, joissa munuaisten toiminta saattaa heikentyä, esim. kohonneen verenpaineen hoitoa aloitettaessa tai virtsan eritystä lisäävässä hoidossa, tai kun aloitetaan NSAID-lääkitys. Jodia sisältävien varjoaineiden käyttö Röntgentutkimuksia varten suonen sisään annettava jodia sisältävä varjoaine voi aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa ja siksi metformiinin käyttö on keskeytettävä ennen tällaista tutkimusta tai ainakin tutkimuksen ajaksi. Metformiinilääkitystä ei saa jatkaa aiemmin kuin 48 tuntia tutkimuksesta ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on todettu normaaliksi. Leikkaukset Metformiinihoito on keskeytettävä kaksi vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta, johon kuuluu yleisanestesia. Metformiinilääkitystä ei tulisi jatkaa aiemmin kuin kaksi vuorokautta sen jälkeen. Muuta huomioitavaa: - Potilaan on jatkettava säännöllistä hiilihydraattipitoisen ruokavalion nauttimista päivittäin. Ylipainoisten potilaiden on jatkettava niukkakalorista ruokavaliotaan. 16

17 - Sokeritautia on valvottava säännöllisillä laboratoriokokeilla. - Metformiini ei yksinään aiheuta hypoglykemiaa, mutta varovaisuutta on noudatettava kun sitä käytetään yhdessä insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Seuraavia yhdisteitä ei suositella Alkoholi Maitohappoasidoosin riski kasvaa akuutissa alkoholimyrkytyksessä, ja riskiä lisää edelleen: - paasto tai aliravitsemus - maksan vajaatoiminta Alkoholin ja alkoholia sisältävien lääkkeiden nauttimista on vältettävä. Jodipitoiset varjoaineet Röntgentutkimuksia varten suonen sisään annettava jodia sisältävä varjoaine voi aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa ja siksi metformiinin käyttö on keskeytettävä ennen tällaista tutkimusta tai ainakin tutkimuksen ajaksi. Metformiinilääkitystä ei saa jatkaa aiemmin kuin 48 tuntia tutkimuksesta ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on tarkistettu ja havaittu normaaliksi. Seuraavia yhdistelmiä ei suositella Glukokortikoideilla (systeemiset ja paikalliset), beta-2-agonisteilla ja diureeteilla on luontainen hyperglykeeminen vaikutus. Kyseisten hoitojen alkuvaiheissa potilasta on neuvottava ja verensokerin valvontaa on tehostettava. Sokeritautilääkkeen annostus kyseisten hoitojen aikana ja niiden päättyessä on syytä tarkistaa. ACE-estäjät voivat alentaa verensokerin tasoa. Sovita tarvittaessa sokeritautilääkkeen annostus huomioiden toiset lääkkeet hoidon aikana ja hoidon päättyessä Raskaus ja imetys Riittävää epidemiologista tietoa ei ole käytettävissä. Eläinkokeiden tulokset eivät osoita haitallisia vaikutuksia raskaudelle, alkion tai sikiön kehitykselle, synnytykselle tai synnytyksen jälkeiselle kehitykselle (ks. lisäksi Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 5.3). Kun potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana, sokeritaudin hoidossa on syytä käyttää insuliinia. Epänormaaliin glukoositasoon liittyy sikiön epämuodostumisvaara. Metformiini erittyy imettävien rottien maitoon. Vastaavia tietoja ei ole käytettävissä ihmisistä. Imetyksen aikana on harkittava, keskeytetäänkö imetys tai metformiinihoito Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Yksin käytettynä GLUCOPHAGE ei aiheuta verensokerin alenemista (hypoglykemia), joten sillä ei ole vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. Potilasta on kuitenkin varoitettava hypoglykemian vaarasta, jos metformiinia käytetään muiden diabeteslääkkeiden kanssa (sulfonyyliureat, insuliini, repaglinidi) Haittavaikutukset - Ruoansulatuskanavan oireet kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu ja ruokahaluttomuus (>10 %) ovat tavallisia. Ne esiintyvät useimmin hoidon alkuvaiheessa ja yleensä häviävät itsestään. Näiden oireiden välttämiseksi suositellaan metformiinin nauttimista kahtena tai kolmena 17

18 päiväannoksena aterioiden aikana tai niiden jälkeen. Ruoansulatuskanavanoireiden välttämiseksi suositellaan myös annostuksen lisäämistä asteittain. - Metallin maku (3 %) on yleinen haittavaikutus. - Lievää punotusta on ilmoitettu eräillä yliherkillä henkilöillä. Tällaisia tapauksia voidaan pitää hyvin harvinaisina (<0.01 %) - Alentunut B12-vitamiinin imeytymiskyky ja sen alentunut pitoisuus seerumissa on havaittu pitkäaikaisesti metformiinilla hoidetuilla potilailla (<0.01 %). Tällä ei yleensä ole kliinistä merkitystä - Maitohappoasidoosi (0.03 tapausta/1000 potilasvuotta) on hyvin harvinainen haittavaikutus (ks.kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) 4.9. Yliannostus Hypoglykemiaa ei ole todettu 85 g:n metformiiniannoksella, mutta maitohappoasidoosia on ilmennyt näillä annoksilla. Runsas yliannos tai muut metformiinihoitoon vaikuttavat tekijät voivat johtaa maitohappoasidoosiin, joka on lääketieteellinen hätätapaus ja vaatii sairaalahoitoa. Tehokkain tapa poistaa elimistöstä laktaatti ja metformiini on hemodialyysi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka ORAALISET DIABETESLÄÄKKEET (A10BA02: Ruoansulatuskanava ja aineenvaihdunta) Metformiini on biguanidiryhmään kuuluva antidiabeettinen aine, joka alentaa seerumin glukoositasoa. Se ei kiihdytä insuliinin eritystä eikä tällä tavoin aiheuta hypoglykemiaa. Metformiini voi vaikuttaa kolmella tavalla: (1) alentamalla maksan glukoosituotantoa estäen glukoneogeneesia ja glykogenolyysiä, (2) lisäämällä insuliiniherkkyyttä lihaksissa, parantamalla glukoosin soluunottoa ja käyttöä ja (3) hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistossa. Metformiini kiihdyttää solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasiin. Metformiini lisää kaikentyyppisten glukoosia solukalvojen läpi kuljettavien proteiinien (GLUT) kapasiteettia. Metformiinilla on edullinen vaikutus ihmisen rasva-aineenvaihduntaan sen glykemiavaikutuksesta riippumattomasti. Tämä on osoitettu terapeuttisilla annoksilla kontrolloiduissa lyhyt- tai pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa: metformiini alentaa kokonaiskolesterolia, LDL-kolesterolia ja triglyseridien määrää seerumissa. Kliininen tehokkuus: Satunnaistettu seurantatutkimus (UKPDS) on osoittanut pitkäaikaisen käytön hyödyn intensiivisessä verensokerin säätelyssä aikuistyypin diabeteksessa. Tulokset osoittivat kaikkien diabetekseen liittyvien absoluuttisten riskien merkittävää vähenemistä ylipainoisilla metformiinilla hoidetuilla potilailla (joilla pelkkä ruokavaliohoito oli epäonnistunut) - metformiiniryhmässä (29,8 tapausta/ 1000 potilasvuotta) pelkästään ruokavaliolla hoidettuun ryhmään verrattuna (43,3 tapausta/ 1000 potilasvuotta), p= Sulfonyyliurean- ja insuliininkäyttöryhmiin verrattuna (40,1 tapausta/ 1000 potilas-vuotta), p= Diabetekseen liittyvien kuolemantapausten absoluuttisen riskin merkittävä väheneminen: metformiiniryhmä 7,5 tapausta/ 1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 12,7 tapausta/ 1000 potilasvuotta, p=0, Yleisten kuolemantapausten absoluuttisen riskin merkittävä väheneminen: metformiiniryhmä 13,5 tapausta/ 1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 20,6 tapausta/1000 potilasvuotta, (p=0,011), ja verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliurean- ja insuliininkäyttöryhmiin 18,9 tapausta/ 1000 potilasvuotta (p=0,021); 18

19 - Sydäninfarktitapausten absoluuttisen riskin merkittävä väheneminen: metformiini 11 tapausta/1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 18 tapausta/1000 potilasvuotta, (p=0,01). Metformin hyödyllisyyttä ei ole osoitettu kliinisesti, kun sitä on käytetty toissijaisena hoitomenetelmänä yhdessä sulfonyyliurean kanssa. Metformiinia ja insuliinia on käytetty yhdessä tietyillä 1-tyypin diabetespotilailla, mutta yhdistelmän kliinistä hyötyä ei ole vahvistettu Farmakokinetiikka Imeytyminen: Tmax saavutetaan 2,5 tunnissa metformiiniannoksen otosta. Absoluuttinen hyötyosuus 500 mg tai 850 mg metformiinitabletista on terveillä henkilöillä noin %. Suun kautta otetun annoksen jälkeen imeytymätön osa oli n % (ulosteissa). Metformiinin imeytyminen nautittuna on epätäydellistä ja saturoituvaa. Metformiinin imeytymisen arvellaan olevan epälineaarista. Tavallisilla metformiiniannoksilla ja antoajoilla saavutetaan seerumin vakaan tilan pitoisuus 1 2 vuorokaudessa ja serumipitoisuudet ovat yleensä alle 1 µg/ml. Kontrolloiduissa kliinisissä kokeissa seerumin korkein metformiinipitoisuus (Cmax) ei ylittänyt edes maksimiannoksilla tasoa 4 µg/ml. Ravinto vähentää ja hidastaa hieman metformiinin imeytymistä. 850 mg annoksen nauttimisen jälkeen havaittiin 40 % matalampi seerumin huippupitoisuus, 25 % lasku kokonaispitoisuudessa ja 35 minuuttia hitaampi aika seerumin huippupitoisuuden saavuttamisessa. Näiden arvojen alenemisen kliinistä merkitystä ei tunneta. Jakautuminen: Seerumin proteiiniin sitoutuminen on merkityksetöntä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Veren huippuarvo on matalampi kuin seerumin ja ilmenee jokseenkin samaan aikaan. Punaiset verisolut edustavat todennäköisimmin jakautuman toista osaa. Keskimääräinen Vd asettuu välille L. Aineenvaihdunta: Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisillä ei ole havaittu mitään aineenvaihduntatuotteita. Eliminoituminen: Metformiinin puhdistuma munuaisten kautta on > 400 ml/min, mikä osoittaa, että metformiini eliminoituu munuaiskerästen suodatuksen ja tiehyterityksen kautta. Suun kautta nautitun lääkkeen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia. Kun munuaisten toiminta on heikentynyt, puhdistuma vähenee suhteessa kreatiinin puhdistumaan ja siten eliminaation puoliintumisaika pitenee, mikä johtaa seerumin kohonneeseen metformiinitasoon Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Perinteisten toksikologisten tutkimusten, toistuvan annoksen toksisuuskokeiden, perinnöllisyystoksisuuskokeiden, karsinogeenisuuskokeiden ja lisääntymistoksisuuskokeiden tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ajatellen käyttöä ihmisillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Tablettiydin: povidoni K 30, magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: hypromelloosi 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei toistaiseksi tunneta. 19

20 6.3. Kestoaika 5 vuotta 6.4. Säilytys Ei erityistä Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Katso liite II 6.6. Käyttöohjeet, käsittely ja hävittäminen Ei erikoisvaatimuksia 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite, katso liite II 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 20

21 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Tabletti sisältää 850 mg metformiinihydrokloridia, joka vastaa 662,9 mg metformiinia. 3. LÄÄKEMUOTO Kalvopäällysteinen. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet Aikuisiän sokeritautiin (tyyppi 2, diabetes mellitus) varsinkin ylipainoisille potilaille, joilla ei saavuteta riittävää verensokerin hallintaa ruokavalion ja liikunnan avulla. GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON:a voidaan käyttää yksinään tai yhdessä muiden annettavien diabeteslääkkeiden tai insuliinin kanssa. Ylipainoisilla aikuisiän diabetespotilailla on osoitettu sokeritaudin komplikaatioiden vähenemistä, kun heitä on hoidettu ensisijaisesti metformiinilla ruokavaliohoidon epäonnistuttua (ks Farmakodynamiikka) Annostus ja antotapa Yksin sekä yhdessä muiden annettavien diabeteslääkkeiden kanssa: - Tavallinen aloitusannos on yksi 2 tai 3 kertaa päivässä aterioiden aikana tai niiden jälkeen. Annostus on tarkistettava päivän kuluttua veren sokeriarvojen pohjalta. Annoksen asteittainen lisääminen voi vähentää gastrointestinaalisia haittavaikutuksia. Suurin suositeltu metformiiniannos on 3 g päivässä. - Jos siirrytään jostakin muusta nautittavasta sokeritautilääkkeestä metformiiniin, lopetetaan edellinen hoito ja aloitetaan yllä esitetyllä annoksella. Yhteiskäyttö insuliinin kanssa: Metformiinia ja insuliinia voidaan käyttää yhteishoitona paremman hoitotasapainon saavuttamiseksi. Metformiinia annetaan tavallisena aloitusannoksena yksi 2 3 kertaa päivässä samalla, kun insuliiniannos säädetään veren glukoosimittausten perusteella. Vanhukset: koska iäkkäillä potilailla saattaa ilmetä munuaistoiminnan heikkenemistä, metformiiniannos on sovitettava munuaisten toiminnan perusteella. Säännöllinen munuaisten toiminnan tarkkailu on välttämätöntä (kts. Kappale 4.4). Lapset: Lääkkeen vaikutusta lapsiin ei ole tutkittu, joten käyttöä lapsilla ei suositella Vasta-aiheet 21

22 diabeettinen ketoasidoosi, diabeettisen kooman uhka yliherkkyys metformiinihydrokloridille tai jollekin lääkkeen ainesosalle munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiinitasot > 135 µmol/l miehillä ja > 110 µmol/l naisilla). akuutti tila, jolloin munuaistoiminta mahdollisesti muuttuu, kuten: - kuivuminen - vakava infektio - shokki - suonensisäisesti annettu jodipitoinen varjoaine (ks. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) akuutti tai krooninen tauti, joka voi aiheuttaa hypoksian, kuten: - sydämen tai hengityselinten vajaatoiminta, - hiljattain sairastettu sydäninfarkti, - shokki maksan vajaatoiminta, akuutti alkoholimyrkytys, alkoholismi imetys 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Maitohappoasidoosi Maitohappoasidoosi on harvinainen mutta vakava (korkea kuolleisuus, ellei hoitoa saada nopeasti) aineenvaihdunnallinen häiriö, joka voi aiheutua metformiinin kertymisestä elimistöön. Maitohappoasidoositapaukset ovat ilmenneet diabetespotilailla, joilla on ollut merkittävä munuaistoiminnan vajaus. Maitohappoasidoosin kehittymistä voidaan estää huomioimalla kaikki tilanteeseen liittyvät riskitekijät kuten huonosti hoidettu sokeritauti, ketoosi, pitkäaikainen paasto, liiallinen alkoholin nauttiminen, maksan vajaatoiminta ja kaikki hypoksiaa aiheuttavat potilaan sairaudet. Diagnoosi: Maitohappoasidoosille on ominaista asidoottinen hengenahdistus, vatsakipu ja alilämpöisyys (hypothermia) sekä näitä seuraava tajuttomuus. Diagnostiset laboratoriotulokset: veren alentunut ph, seeerumin laktaattitasot yli 5 mmol/l, lisääntynyt anionivaje sekä laktaatti/pyruvaatti suhteen nousu. Epäiltäessä metabolista asidoosia metforminin käyttö on keskeytettävä ja potilas on toimitettava heti sairaalaan (ks. Yliannostus kohta 4.9). Munuaistoiminta: Koska metformiini erittyy munuaisten kautta, seerumin kreatiniinitasot on mitattava ennen hoidon aloitusta ja säännöllisin välein sen jälkeen: * ainakin kerran vuodessa potilaalla, jolla on normaali munuaistoiminta, * ainakin kahdesta neljään kertaa vuodessa iäkkäillä potilailla ja niillä potilailla, joiden seerumin kreatiinitasot ovat normaalialueen ylärajalla. Munuaistoiminnan aleneminen on yleinen ja oireeton iäkkäillä henkilöillä. Erityisen valppaana on oltava tilanteissa, joissa munuaisten toiminta saattaa heikentyä, esim. kohonneen verenpaineen hoitoa aloitettaessa tai virtsan eritystä lisäävässä hoidossa, tai kun aloitetaan NSAID-lääkitys. Jodia sisältävien varjoaineiden käyttö Röntgentutkimuksia varten suonen sisään annettava jodia sisältävä varjoaine voi aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa ja siksi metformiinin käyttö on keskeytettävä ennen tällaista tutkimusta tai ainakin tutkimuksen ajaksi. Metformiinilääkitystä ei saa jatkaa aiemmin kuin 48 tuntia tutkimuksesta ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on todettu normaaliksi. Leikkaukset Metformiinihoito on keskeytettävä kaksi vuorokautta ennen suunniteltua leikkausta, johon kuuluu yleisanestesia. Metformiinilääkitystä ei tulisi jatkaa aiemmin kuin kaksi vuorokautta sen jälkeen. 22

23 Muuta huomioitavaa: - Potilaan on jatkettava säännöllistä hiilihydraattipitoisen ruokavalion nauttimista päivittäin. Ylipainoisten potilaiden on jatkettava niukkakalorista ruokavaliotaan. - Sokeritautia on valvottava säännöllisillä laboratoriokokeilla. - Metformiini ei yksinään aiheuta hypoglykemiaa, mutta varovaisuutta on noudatettava kun sitä käytetään yhdessä insuliinin tai sulfonyyliurean kanssa Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa ja muut yhteisvaikutukset Seuraavia yhdisteitä ei suositella Alkoholi Maitohappoasidoosin riski kasvaa akuutissa alkoholimyrkytyksessä, ja riskiä lisää edelleen: - paasto tai aliravitsemus - maksan vajaatoiminta Alkoholin ja alkoholia sisältävien lääkkeiden nauttimista on vältettävä. Jodipitoiset varjoaineet Röntgentutkimuksia varten suonen sisään annettava jodia sisältävä varjoaine voi aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa ja siksi metformiinin käyttö on keskeytettävä ennen tällaista tutkimusta tai ainakin tutkimuksen ajaksi. Metformiinilääkitystä ei saa jatkaa aiemmin kuin 48 tuntia tutkimuksesta ja silloinkin vasta, kun munuaisten toiminta on tarkistettu ja havaittu normaaliksi. Seuraavia yhdistelmiä ei suositella Glukokortikoideilla (systeemiset ja paikalliset), beta-2-agonisteilla ja diureeteilla on luontainen hyperglykeeminen vaikutus. Kyseisten hoitojen alkuvaiheissa potilasta on neuvottava ja verensokerin valvontaa on tehostettava. Sokeritautilääkkeen annostus kyseisten hoitojen aikana ja niiden päättyessä on syytä tarkistaa. ACE-estäjät voivat alentaa verensokerin tasoa. Sovita tarvittaessa sokeritautilääkkeen annostus huomioiden toiset lääkkeet hoidon aikana ja hoidon päättyessä Raskaus ja imetys Riittävää epidemiologista tietoa ei ole käytettävissä. Eläinkokeiden tulokset eivät osoita haitallisia vaikutuksia raskaudelle, alkion tai sikiön kehitykselle, synnytykselle tai synnytyksen jälkeiselle kehitykselle (ks. lisäksi Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 5.3). Kun potilas suunnittelee raskautta tai on raskaana, sokeritaudin hoidossa on syytä käyttää insuliinia. Epänormaaliin glukoositasoon liittyy sikiön epämuodostumisvaara. Metformiini erittyy imettävien rottien maitoon. Vastaavia tietoja ei ole käytettävissä ihmisistä. Imetyksen aikana on harkittava, keskeytetäänkö imetys tai metformiinihoito Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Yksin käytettynä GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON ei aiheuta verensokerin alenemista (hypoglykemia), joten sillä ei ole vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. Potilasta on kuitenkin varoitettava hypoglykemian vaarasta, jos metformiinia käytetään muiden diabeteslääkkeiden kanssa (sulfonyyliureat, insuliini, repaglinidi) Haittavaikutukset - Ruoansulatuskanavan oireet kuten pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu ja ruokahaluttomuus 23

24 (> 10 %) ovat tavallisia. Ne esiintyvät useimmin hoidon alkuvaiheessa ja yleensä häviävät itsestään. Näiden oireiden välttämiseksi suositellaan metformiinin nauttimista kahtena tai kolmena päiväannoksena aterioiden aikana tai niiden jälkeen. Ruoansulatuskanavanoireiden välttämiseksi suositellaan myös annostuksen lisäämistä asteittain. - Metallin maku (3 %) on yleinen haittavaikutus. - Lievää punotusta on ilmoitettu eräillä yliherkillä henkilöillä. Tällaisia tapauksia voidaan pitää hyvin harvinaisina (<0.01 %) - Alentunut B12-vitamiinin imeytymiskyky ja sen alentunut pitoisuus seerumissa on havaittu pitkäaikaisesti metformiinilla hoidetuilla potilailla (<0.01 %). Tällä ei yleensä ole kliinistä merkitystä - Maitohappoasidoosi (0.03 tapausta/1000 potilasvuotta) on hyvin harvinainen haittavaikutus (ks.kohta 4.4. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet) 4.9. Yliannostus Hypoglykemiaa ei ole todettu 85 g:n metformiiniannoksella, mutta maitohappoasidoosia on ilmennyt näillä annoksilla. Runsas yliannos tai muut metformiinihoitoon vaikuttavat tekijät voivat johtaa maitohappoasidoosiin, joka on lääketieteellinen hätätapaus ja vaatii sairaalahoitoa. Tehokkain tapa poistaa elimistöstä laktaatti ja metformiini on hemodialyysi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka ORAALISET DIABETESLÄÄKKEET (A10BA02: Ruoansulatuskanava ja aineenvaihdunta) Metformiini on biguanidiryhmään kuuluva antidiabeettinen aine, joka alentaa seerumin glukoositasoa. Se ei kiihdytä insuliinin eritystä eikä tällä tavoin aiheuta hypoglykemiaa. Metformiini voi vaikuttaa kolmella tavalla: (1) alentamalla maksan glukoosituotantoa estäen glukoneogeneesia ja glykogenolyysiä, (2) lisäämällä insuliiniherkkyyttä lihaksissa, parantamalla glukoosin soluunottoa ja käyttöä ja (3) hidastamalla glukoosin imeytymistä suolistossa. Metformiini kiihdyttää solunsisäistä glykogeenisynteesiä vaikuttamalla glykogeenisyntaasiin. Metformiini lisää kaikentyyppisten glukoosia solukalvojen läpi kuljettavien proteiinien (GLUT) kapasiteettia. Metformiinilla on edullinen vaikutus ihmisen rasva-aineenvaihduntaan sen glykemiavaikutuksesta riippumattomasti. Tämä on osoitettu terapeuttisilla annoksilla kontrolloiduissa lyhyt- tai pitkäkestoisissa kliinisissä tutkimuksissa: metformiini alentaa kokonaiskolesterolia, LDL-kolesterolia ja triglyseridien määrää seerumissa. Kliininen tehokkuus: Satunnaistettu seurantatutkimus (UKPDS) on osoittanut pitkäaikaisen käytön hyödyn intensiivisessä verensokerin säätelyssä aikuistyypin diabeteksessa. Tulokset osoittivat kaikkien diabetekseen liittyvien absoluuttisten riskien merkittävää vähenemistä ylipainoisilla metformiinilla hoidetuilla potilailla (joilla pelkkä ruokavaliohoito oli epäonnistunut) - metformiiniryhmässä (29,8 tapausta/ 1000 potilasvuotta) pelkästään ruokavaliolla hoidettuun ryhmään verrattuna (43,3 tapausta/ 1000 potilasvuotta), p= Sulfonyyliurean- ja insuliininkäyttöryhmiin verrattuna (40,1 tapausta/ 1000 potilas-vuotta), p= Diabetekseen liittyvien kuolemantapausten absoluuttisen riskin merkittävä väheneminen: metformiiniryhmä 7,5 tapausta/1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 12,7 tapausta/ 1000 potilasvuotta, p=0,

25 - Yleisten kuolemantapausten absoluuttisen riskin merkittävä väheneminen: metformiiniryhmä 13,5 tapausta/1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 20,6 tapausta/1000 potilasvuotta, (p=0,011), ja verrattuna yhdistettyyn sulfonyyliurean- ja insuliininkäyttöryhmiin 18,9 tapausta/1000 potilas-vuotta (p=0,021); - Sydäninfarktitapausten absoluuttisen riskin merkittävä väheneminen: metformiini 11 tapausta/ 1000 potilasvuotta, pelkkä ruokavalioryhmä 18 tapausta/1000 potilasvuotta, (p=0,01). Metformin hyödyllisyyttä ei ole osoitettu kliinisesti, kun sitä on käytetty toissijaisena hoitomenetelmänä yhdessä sulfonyyliurean kanssa. Metformiinia ja insuliinia on käytetty yhdessä tietyillä 1-tyypin diabetespotilailla, mutta yhdistelmän kliinistä hyötyä ei ole vahvistettu Farmakokinetiikka Imeytyminen: Tmax saavutetaan 2,5 tunnissa metformiiniannoksen otosta. Absoluuttinen hyötyosuus 500 mg tai 850 mg metformiinitabletista on terveillä henkilöillä noin %. Suun kautta otetun annoksen jälkeen imeytymätön osa oli n % (ulosteissa). Metformiinin imeytyminen nautittuna on epätäydellistä ja saturoituvaa. Metformiinin imeytymisen arvellaan olevan epälineaarista. Tavallisilla metformiiniannoksilla ja antoajoilla saavutetaan seerumin vakaan tilan pitoisuus 1 2 vuorokaudessa ja serumipitoisuudet ovat yleensä alle 1 µg/ml. Kontrolloiduissa kliinisissä kokeissa seerumin korkein metformiinipitoisuus (Cmax) ei ylittänyt edes maksimiannoksilla tasoa 4 µg/ml. Ravinto vähentää ja hidastaa hieman metformiinin imeytymistä. 850 mg annoksen nauttimisen jälkeen havaittiin 40 % matalampi seerumin huippupitoisuus, 25 % lasku kokonaispitoisuudessa ja 35 minuuttia hitaampi aika seerumin huippupitoisuuden saavuttamisessa. Näiden arvojen alenemisen kliinistä merkitystä ei tunneta. Jakautuminen: Seerumin proteiiniin sitoutuminen on merkityksetöntä. Metformiini jakautuu punasoluihin. Veren huippuarvo on matalampi kuin seerumin ja ilmenee jokseenkin samaan aikaan. Punaiset verisolut edustavat todennäköisimmin jakautuman toista osaa. Keskimääräinen Vd asettuu välille L. Aineenvaihdunta: Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan. Ihmisillä ei ole havaittu mitään aineenvaihduntatuotteita. Eliminoituminen: Metformiinin puhdistuma munuaisten kautta on > 400 ml/min, mikä osoittaa, että metformiini eliminoituu munuaiskerästen suodatuksen ja tiehyterityksen kautta. Suun kautta nautitun lääkkeen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 6,5 tuntia. Kun munuaisten toiminta on heikentynyt, puhdistuma vähenee suhteessa kreatiinin puhdistumaan ja siten eliminaation puoliintumisaika pitenee, mikä johtaa seerumin kohonneeseen metformiinitasoon Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Perinteisten toksikologisten tutkimusten, toistuvan annoksen toksisuuskokeiden, perinnöllisyystoksisuuskokeiden, karsinogeenisuuskokeiden ja lisääntymistoksisuuskokeiden tulokset eivät viittaa mihinkään erityiseen vaaraan ajatellen käyttöä ihmisillä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet 25

26 Tablettiydin: povidoni K 30, magnesiumstearaatti Kalvopäällyste: hypromelloosi 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei toistaiseksi tunneta Kestoaika 5 vuotta 6.4. Säilytys Ei erityistä Pakkaustyyppi ja pakkauskoot (Katso liite II) 6.6. Käyttöohjeet, käsittely ja hävittäminen Ei erikoisvaatimuksia 7. MYYNTILUVAN HALTIJA (Myyntiluvan haltijan nimi ja osoite, katso liite II) 8. MYYNTILUVAN NUMERO 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 26