LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI IVEMEND 115 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi injektiopullo sisältää fosaprepitanttidimeglumiinia, joka vastaa 115 mg fosaprepitanttia. Kun infuusiokuiva-aine on liuotettu ja laimennettu, 1 ml liuosta sisältää 1 mg fosaprepitanttia (ks. kohta 6.6). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokuiva-aine, liuosta varten. Valkoinen tai vaalea amorfinen jauhe. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Akuutin ja viivästyneen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavan sisplatiinipohjaisen syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä. Pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä. IVEMEND annetaan yhdistelmähoidon osana (ks. kohta 4.2). 4.2 Annostus ja antotapa IVEMEND on kylmäkuivattu aprepitantin aihiolääke, joka sisältää polysorbaatti 80:tä (PS80). IVEMEND on tarkoitettu annettavaksi laskimoon. Aprepitanttia on saatavana suun kautta annettavina kapseleina. Annostus IVEMEND (115 mg) voidaan antaa aprepitantin (125 mg) sijasta ennen solunsalpaajahoitoa, kuitenkin vain solunsalpaajahoidon aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua ehkäisevän hoito-ohjelman ensimmäisenä päivänä, 15 minuuttia kestävänä infuusiona (ks. kohta 6.6). Solunsalpaajahoidon aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua ehkäisevään kolme vuorokautta kestävään hoito-ohjelmaan kuuluu IVEMEND (115 mg) 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa tai aprepitantti (125 mg) tunti ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä ja aprepitantti (80 mg) toisena ja kolmantena päivänä, yhdessä kortikosteroidin ja 5-HT 3 -antagonistin kanssa. Aprepitantin kliinisten tutkimusten perusteella suositellaan seuraavia hoito-ohjelmia pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn pahoinvointia aiheuttavan syöpäsairauksien solunsalpaajalääkityksen yhteydessä: 2

3 Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajahoito 1. päivä 2. päivä 3. päivä 4. päivä IVEMEND 115 mg laskimoon ei lainkaan ei lainkaan ei lainkaan Aprepitantti ei lainkaan 80 mg suun kautta 80 mg suun ei lainkaan kautta Deksametasoni 12 mg suun kautta 8 mg suun kautta 8 mg suun kautta 8 mg suun kautta Ondansetroni 32 mg laskimoon ei lainkaan ei lainkaan ei lainkaan Kliinisissä tutkimuksissa: Aprepitantti annettiin suun kautta yksi tunti ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä sekä aamuisin toisena ja kolmantena päivänä. Deksametasoni annettiin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä sekä aamuisin päivänä. Deksametasoniannosta valittaessa otettiin huomioon lääkeaineiden yhteisvaikutukset. Ondansetroni annettiin laskimoon 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä. Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajahoito 1. päivä 2. päivä 3. päivä IVEMEND 115 mg ei lainkaan ei lainkaan laskimoon Aprepitantti ei lainkaan 80 mg suun kautta 80 mg suun kautta Deksametasoni 12 mg suun ei lainkaan ei lainkaan kautta Ondansetroni 2 x 8 mg suun ei lainkaan ei lainkaan kautta Kliinisissä tutkimuksissa: Aprepitantti annettiin suun kautta yksi tunti ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä sekä aamuisin toisena ja kolmantena päivänä. Deksametasoni annettiin 30 minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ensimmäisenä päivänä. Deksametasoniannosta valittaessa otettiin huomioon lääkeaineiden yhteisvaikutukset. Ondansetronia annettiin yksi 8 mg:n kapseli minuuttia ennen solunsalpaajahoitoa ja yksi 8 mg:n kapseli kahdeksan tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen ensimmäisenä päivänä. Yleistä tietoa Fosaprepitantin, muiden kortikosteroidien ja 5-HT 3 -antagonistien yhteiskäytön tehosta on tietoja vain vähän. Lisätietoja yhteiskäytöstä kortikosteroidien kanssa, ks. kohta 4.5. Tutustu samanaikaisesti käytettävien muiden pahoinvointilääkkeiden täydellisiin valmistetietoihin. Iäkkäät Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iäkkäitä potilaita hoidettaessa. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus (ks. kohta 5.2). Maksan vajaatoiminta Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen lievässä maksan vajaatoiminnassa. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on vain vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei ollenkaan (ks. kohdat 4.4 ja 5.2). Lapset ja nuoret IVEMENDin käyttöä alle 18-vuotiaille lapsille ei suositella, koska tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat riittämättömät (ks. kohta 5.2). 3

4 Antotapa IVEMEND on annettava laskimoon. Sitä ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle. Se tulisi antaa 15 minuuttia kestävänä jatkuvana infuusiona laskimoon (ks. kohta 6.6). Älä anna IVEMENDiä bolusinjektiona äläkä laimentamattomana liuoksena. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, aprepitantille, polysorbaatti 80:lle tai muille apuaineille. IVEMENDiä ei saa antaa samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta on käytettävissä vähän tietoja ja vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoidosta ei lainkaan. IVEMENDin käytössä on noudatettava varovaisuutta näitä potilaita hoidettaessa (ks. kohta 5.2). IVEMENDin ja suun kautta annettavan aprepitantin käytössä on noudatettava varovaisuutta, jos potilas saa samanaikaisesti muita ensisijaisesti CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia lääkkeitä suun kautta (ks. kohta 4.5). On myös syytä olla erityisen varovainen annettaessa samanaikaisesti irinotekaania, koska yhteiskäyttö voi lisätä sen toksisuutta. Jos fosaprepitanttia annetaan samanaikaisesti CYP3A4:n substraatteina toimivien ergotamiinijohdosten kanssa, näiden aineiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua. Varovaisuutta kehotetaan noudattamaan mahdollisen ergotamiinijohdoksiin liittyvän myrkytysvaaran vuoksi. Jos suun kautta annettavaa aprepitanttia annetaan yhdessä varfariinin kanssa, tromboplastiiniaika lyhenee INR-arvona (International Normalised Ratio) ilmaistuna. Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden tromboplastiiniaikaa (INR) on seurattava tarkoin suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aikana sekä kahden viikon ajan kolmen vuorokauden hoito-ohjelman päättymisen jälkeen, kun fosaprepitanttia ja sen jälkeen suun kautta annettavaa aprepitanttia on annettu solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn (ks. kohta 4.5). Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä aprepitantin käytön aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia tai täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä fosaprepitantin tai aprepitantin käytön aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen aprepitanttiannoksen jälkeen (ks. kohta 4.5). Fosaprepitantin antoa yhdessä lääkkeiden kanssa, jotka indusoivat voimakkaasti CYP3A4:n toimintaa (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali), tulisi välttää, koska yhteiskäyttö laskee aprepitanttipitoisuuksia plasmassa (ks. kohta 4.5). Fosaprepitantin ja mäkikuisman samanaikaista käyttöä ei suositella. Jos fosaprepitanttia annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkkeiden kanssa (esim. ritonaviiri, ketokonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini), on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö nostaa plasman aprepitanttipitoisuuksia (ks. kohta 4.5). IVEMENDiä ei saa antaa bolusinjektiona, vaan se on aina laimennettava ja annettava hitaana infuusiona laskimoon (ks. kohta 4.2). IVEMENDiä ei saa antaa lihakseen eikä ihon alle. Suurempia annoksia käytettäessä on todettu lievä tromboosi injektiokohdassa (ks. kohta 4.9). Jos paikallisen ärsytyksen merkkejä tai oireita ilmenee, injektio tai infuusio on keskeytettävä ja annettava toiseen laskimoon. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Laskimoon annettu fosaprepitantti muuttuu nopeasti aprepitantiksi. 4

5 Fosaprepitantin mahdolliset yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa liittyvät todennäköisesti samoihin lääkkeisiin, joilla on yhteisvaikutuksia suun kautta annettavan aprepitantin kanssa. Seuraavat tiedot perustuvat suun kautta annetusta aprepitantista saatuihin kokemuksiin sekä fosaprepitanttia ja midatsolaamia tai diltiatseemia koskeviin tutkimuksiin. Aprepitantti on CYP3A4:n substraatti, kohtalainen estäjä ja induktori. Aprepitantti on myös CYP2C9:n induktori. Suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aikana CYP3A4-entsyymin toiminta on estynyt. Hoidon päättymisen jälkeen suun kautta annettu aprepitantti aiheuttaa ohimenevän, kohtalaisen CYP2C9-entsyymin induktion ja ohimenevän, lievän CYP3A4-entsyymin ja glukuronidaation induktion. Aprepitantin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan CYP3A4:n estyminen Kohtalaisena CYP3A4:n estäjänä aprepitantti voi suurentaa muiden samanaikaisesti suun kautta annettujen CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden pitoisuuksia plasmassa. Suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien AUC-arvo voi nousta jopa kolminkertaiseksi kolmen päivän hoito-ohjelman aikana, kun suun kautta annettavaa aprepitanttia annetaan fosaprepitantin jälkeen. Aprepitantin vaikutus laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien pitoisuuteen plasmassa on todennäköisesti vähäisempi. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti fosaprepitanttia ja CYP3A4:n substraatteja. Fosaprepitanttia ei saa käyttää samanaikaisesti pimotsidin, terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa. Aprepitantin aiheuttama CYP3A4:n toiminnan estyminen voi suurentaa näiden lääkeaineiden pitoisuuksia plasmassa, mikä saattaa johtaa vakaviin tai hengenvaarallisiin reaktioihin. Induktio Kohtalaisena CYP2C9:n induktorina ja lievänä CYP3A4:n ja glukuronidaation induktorina aprepitantti voi pienentää näiden reittien kautta eliminoituvien substraattien pitoisuutta plasmassa kahden viikon kuluessa hoidon alkamisesta. Vaikutus voi näkyä vasta sen jälkeen, kun kolmen vuorokauden hoito fosaprepitantilla ja sitä seuraavalla aprepitantilla on päättynyt. CYP2C9:n ja CYP3A4:n substraattien induktio on ohimenevä, ja maksimaalinen vaikutus saavutetaan 3-5 vuorokautta sen jälkeen, kun kolmen vuorokauden hoito suun kautta annettavalla aprepitantilla on päättynyt. Vaikutus kestää muutaman vuorokauden, heikkenee hitaasti sen jälkeen ja on kliinisesti merkityksetön kahden viikon kuluttua suun kautta annetun aprepitanttihoidon lopettamisen jälkeen. Glukuronidaation lievä induktio on myös nähtävissä, kun aprepitanttia on annettu 80 mg suun kautta seitsemän päivän ajan. Vaikutuksesta CYP2C8- ja CYP2C19-entsyymeihin ei ole tietoa. Varovaisuutta on syytä noudattaa, mikäli varfariinia, asenokumarolia, tolbutamidia, fenytoiinia tai muita lääkeaineita, joiden tiedetään metaboloituvan CYP2C9-entsyymin välityksellä, annetaan tämän jakson aikana. Fosaprepitantilla tai aprepitantilla ei näytä olevan yhteisvaikutuksia kuljetusproteiini P-glykoproteiinin kanssa, koska suun kautta annetulla aprepitantilla ei ole yhteisvaikutuksia digoksiinin kanssa. Kortikosteroidit: Deksametasoni: Tavanomaista deksametasonin suun kautta otettavaa annosta tulisi pienentää noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä fosaprepitanttihoidon ja sitä seuraavan aprepitantin kanssa. Kliinisissä solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyä koskevissa tutkimuksissa yhteisvaikutusten mahdollisuus otettiin huomioon deksametasoniannosta valittaessa (ks. kohta 4.2). Hoito-ohjelmassa annettiin aprepitanttia 125 mg ja deksametasonia 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja aprepitanttia 80 mg/vrk ja deksametasonia 8 mg suun kautta päivänä. Tällöin deksametasonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 2,2-kertaiseksi ensimmäisenä ja viidentenä hoitopäivänä. Metyyliprednisoloni: Metyyliprednisolonin tavanomaista laskimoon annettavaa annosta tulisi pienentää noin 25 % ja suun kautta otettavaa annosta noin 50 %, kun sitä annetaan yhdessä fosaprepitantin ja sen jälkeen annettavan aprepitantin kanssa. Aprepitanttia annettiin ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä päivänä 80 mg/vrk suun kautta ja metyyliprednisolonia annettiin 5

6 ensimmäisenä päivänä 125 mg laskimoon sekä päivänä 40 mg suun kautta. Aprepitantin vaikutuksesta metyyliprednisolonin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvo nousi 1,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 2,5-kertaiseksi kolmantena hoitopäivänä. Jatkuvan metyyliprednisolonihoidon aikana metyyliprednisolonin AUC-arvo voi pienentyä myöhemmin, kahden viikon kuluessa suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aloittamisesta, mikä johtuu aprepitantin CYP3A4:ä indusoivasta vaikutuksesta. Tämän vaikutuksen oletetaan olevan selvempi annettaessa metyyliprednisolonia suun kautta. Solunsalpaajat: Kun aprepitanttia annettiin farmakokineettisissä tutkimuksissa suun kautta 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg/vrk toisena ja kolmantena päivänä, se ei vaikuttanut laskimoon ensimmäisenä päivänä annetun doketakselin eikä laskimoon ensimmäisenä tai kahdeksantena päivänä annetun vinorelbiinin farmakokinetiikkaan. Aprepitantin vaikutus suun kautta annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan on suurempi kuin laskimoon annettujen CYP3A4:n substraattien farmakokinetiikkaan. Siksi yhteisvaikutusta suun kautta annettujen, pääasiassa tai osittain CYP3A4- entsyymin välityksellä metaboloituvien solunsalpaajien (esim. etoposidi, vinorelbiini) kanssa ei voida sulkea pois. Näitä lääkeaineita saavien potilaiden hoidossa on syytä noudattaa varovaisuutta ja heidän tilaansa tulisi seurata tavanomaista tarkemmin (ks. kohta 4.4). Midatsolaami: Kun midatsolaamia tai muita CYP3A4-entsyymin välityksellä metaboloituvia bentsodiatsepiineja (alpratsolaamia, triatsolaamia) annetaan yhdessä kolmen vuorokauden hoitoohjelmana annettavien fosaprepitantin ja sitä seuraavan aprepitantin kanssa, niiden pitoisuus plasmassa saattaa suurentua, minkä mahdolliset vaikutukset on syytä ottaa huomioon. Kun 15 minuutin aikana annettu 100 mg:n fosaprepitanttiannos annettiin yhtaikaa midatsolaamin 2 mg:n kerta-annoksen kanssa, midatsolaamin AUC-arvo suureni 1,6-kertaiseksi. Tällä vaikutuksella ei katsottu olevan kliinistä merkitystä. Kun aprepitanttia annettiin suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg ja päivänä 80 mg/vrk ja midatsolaamia annettiin 2 mg kerta-annoksena suun kautta aprepitanttihoito-ohjelman ensimmäisenä ja viidentenä päivänä, suun kautta annettu aprepitantti nosti midatsolaamin, CYP3A4:n substraatin, AUC-arvon 2,3-kertaiseksi ensimmäisenä ja 3,3-kertaiseksi viidentenä hoitopäivänä. Toisessa tutkimuksessa midatsolaamia annettiin 2 mg laskimoon ennen suun kautta annetun kolmipäiväisen aprepitanttihoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. päivänä. Aprepitanttia annettiin suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk. Suun kautta annettu aprepitantti nosti midatsolaamin AUC-arvoa neljäntenä päivänä 25 %, mutta laski midatsolaamin AUC-arvoa kahdeksantena päivänä 19 % ja 15. päivänä 4 %. Näillä vaikutuksilla ei katsottu olevan kliinistä merkitystä. Kolmannessa tutkimuksessa, jossa annettiin midatsolaamia laskimoon ja suun kautta, annettiin aprepitanttia suun kautta 125 mg ensimmäisenä päivänä ja 80 mg toisena ja kolmantena päivänä. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg ensimmäisenä päivänä sekä deksametasonia 12 mg ensimmäisenä päivänä ja 8 mg päivänä. Tämä yhdistelmä (aprepitantti suun kautta, ondansetroni ja deksametasoni) laski suun kautta annetun midatsolaamin AUC-arvoa 16 % 6. päivänä, 9 % 8. päivänä, 7 % 15. päivänä ja 17 % 22. päivänä. Näillä vaikutuksilla ei katsottu olevan kliinistä merkitystä. Neljännessä tutkimuksessa annettiin midatsolaamia laskimoon ja aprepitanttia suun kautta. Midatsolaamia annettiin 2 mg laskimoon yksi tunti sen jälkeen, kun aprepitanttia oli annettu 125 mg:n kerta-annos suun kautta. Midatsolaamin AUC-arvo plasmassa nousi 1,5-kertaiseksi. Tällä vaikutuksella ei katsottu olevan kliinistä merkitystä. Diltiatseemi: Kun potilaille, joilla oli lievä tai kohtalainen hypertensio, annettiin 100 mg fosaprepitanttia 15 minuutin infuusiona laskimoon ja diltiatseemia 120 mg kolmesti päivässä, diltiatseemin AUC-arvo suureni 1,4-kertaiseksi ja verenpaine laski vähän mutta kliinisesti merkittävästi; sydämen syke tai PR-väli ei kuitenkaan muuttunut kliinisesti merkittävästi. 6

7 Varfariini: Pitkäaikaista varfariinihoitoa saavien potilaiden tromboplastiiniaikaa (INR) on seurattava tarkoin solunsalpaajahoidon aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn annettavan fosaprepitantti- tai aprepitanttihoidon aikana ja kahden viikon ajan jokaisen kolmen vuorokauden hoito-ohjelman jälkeen (ks. kohta 4.4). Kun terveille koehenkilöille, joiden pitkäaikainen varfariinihoito oli tasapainossa, annettiin aprepitanttia suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg kerta-annoksena sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, aprepitantti ei vaikuttanut kolmantena hoitopäivänä määritettyyn R(+)- eikä S(-)-varfariinin AUC-arvoon plasmassa. S(-)-varfariinin (CYP2C9:n substraatti) ennen seuraavaa annosta mitattu minimipitoisuus (trough) oli kuitenkin pienentynyt 34 % ja INR lyhentynyt 14 % viiden vuorokauden kuluttua suun kautta annetun aprepitanttihoidon päättymisestä. Tolbutamidi: Kun aprepitanttia annettiin suun kautta ensimmäisenä päivänä 125 mg sekä toisena ja kolmantena päivänä 80 mg/vrk, tolbutamidin (CYP2C9:n substraatti) AUC-arvo pieneni neljäntenä päivänä 23 %, kahdeksantena päivänä 28 % ja 15. päivänä 15 %, kun sitä annettiin 500 mg:n kertaannos suun kautta ennen kolmen vuorokauden aprepitanttihoidon alkamista sekä 4., 8. ja 15. päivänä. Ehkäisytabletit: Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden teho saattaa heikentyä suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aikana ja 28 päivän ajan hoidon jälkeen. Vaihtoehtoisia tai täydentäviä ehkäisymenetelmiä on käytettävä fosaprepitanttihoidon tai suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aikana ja kahden kuukauden ajan viimeisen aprepitanttiannoksen jälkeen. Kun 100 mg aprepitanttia annettiin kapseleina kerran päivässä 14 vuorokauden ajan yhdessä 35 mikrog etinyyliestradiolia ja 1 mg noretisteronia sisältävien ehkäisytablettien kanssa, etinyyliestradiolin AUC-arvo pieneni 43 % ja noretisteronin 8 %. Toisessa tutkimuksessa annettiin etinyyliestradiolia ja noretisteronia sisältävä ehkäisytabletti päivänä ja aprepitanttia suun kautta 8. päivänä 125 mg ja päivänä 80 mg/vrk. Lisäksi annettiin ondansetronia 32 mg laskimoon 8. päivänä sekä deksametasonia suun kautta 8. päivänä 12 mg ja päivänä 8 mg/vrk. Tutkimuksessa etinyyliestradiolin ennen seuraavaa annosta mitatut minimipitoisudet (trough) pienenivät päivänä jopa 64 % ja noretisteronin vastaavasti jopa 60 %. 5-HT 3 -antagonistit: Kliinisissä yhteisvaikutustutkimuksissa aprepitantilla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia ondansetronin, granisetronin eikä hydrodolasetronin (dolasetronin aktiivinen metaboliitti) farmakokinetiikkaan. Muiden lääkeaineiden vaikutus aprepitantin farmakokinetiikkaan Jos fosaprepitanttia tai aprepitanttia annetaan yhdessä CYP3A4:n toimintaa estävien lääkkeiden (esim. ritonaviirin, ketokonatsolin, klaritromysiinin, telitromysiinin) kanssa, on noudatettava varovaisuutta, koska yhteiskäyttö suurentaa aprepitantin pitoisuutta plasmassa. Fosaprepitantin tai aprepitantin samanaikaista antoa yhdessä CYP3A4:n toimintaa voimakkaasti indusoivien lääkkeiden (esim. rifampisiinin, fenytoiinin, karbamatsepiinin, fenobarbitaalin) kanssa tulisi välttää, koska nämä pienentävät aprepitantin pitoisuutta plasmassa ja saattavat siten heikentää hoidon tehoa. Fosaprepitantin ja mäkikuisman yhteiskäyttöä ei suositella. Ketokonatsoli: Kun ketokonatsolia, voimakasta CYP3A4:n estäjää, annettiin 400 mg/vrk kymmenen päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 125 mg kerta-annoksena suun kautta ketokonatsolihoidon viidentenä päivänä, aprepitantin AUC-arvo nousi noin viisinkertaiseksi ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo noin kolminkertaiseksi. Diltiatseemi: Kun 100 mg fosaprepitanttia annettiin 15 minuutin infuusiona laskimoon ja diltiatseemia 120 mg kolmesti päivässä, aprepitantin AUC-arvo suureni 1,5-kertaiseksi. Tällä vaikutuksella ei katsottu olevan kliinistä merkitystä. Rifampisiini: Kun rifampisiinia, voimakasta CYP3A4:n induktoria, annettiin 600 mg/vrk 14 päivän ajan ja aprepitanttia annettiin 375 mg kerta-annoksena suun kautta tämän hoitojakson yhdeksäntenä 7

8 päivänä, aprepitantin AUC-arvo pieneni 91 % ja aprepitantin terminaalisen puoliintumisajan keskiarvo pieneni 68 %. 4.6 Raskaus ja imetys Fosaprepitantin ja aprepitantin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole kliinistä tietoa. Fosaprepitantin ja aprepitantin mahdollisia toksisia vaikutuksia lisääntymiseen ei ole täysin selvitetty, koska eläinkokeissa ei ole saavutettu suurempaa altistusta kuin saadaan aikaan ihmisessä käytettäessä terapeuttista annosta. Näiden tutkimusten perusteella ei ole saatu tietoa suorista tai epäsuorista haitallisista vaikutuksista raskauteen, alkion/sikiön kehitykseen, synnytykseen tai postnataaliseen kehitykseen (ks. kohta 5.3). Neurokiniinisäätelyn muutosten mahdollisia vaikutuksia lisääntymiseen ei tunneta. IVEMENDiä ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole aivan välttämätöntä. Aprepitantti erittyy imettävien rottien maitoon sekä laskimoon annetun fosaprepitantin että suun kautta annetun aprepitantin jälkeen. Ei tiedetä, erittyykö aprepitantti äidinmaitoon. Siksi imettämistä ei suositella IVEMEND-hoidon eikä suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia IVEMENDin vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. IVEMENDin käytön yhteydessä on kuitenkin raportoitu esiintyneen heitehuimausta ja uupumusta (ks. kohta 4.8). Tämä tulee ottaa huomioon autoa ajettaessa ja koneita käytettäessä. 4.8 Haittavaikutukset Koska fosaprepitantti muuttuu aprepitantiksi, aprepitanttiin liittyviä haittavaikutuksia esiintyy todennäköisesti myös fosaprepitantin käytön yhteydessä. Aprepitantin turvallisuutta on arvioitu noin 4900 henkilön aineistossa. Fosaprepitantin erilaisia lääkemuotoja on annettu kaikkiaan 729 henkilölle, mukaan lukien 347 terveelle tutkittavalle ja 149 potilaalle, jolla on solunsalpaajahoidon aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua. Kun potilaat olivat saaneet voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, noin 17 prosentilla aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneista potilaista ja noin 13 prosentilla tavanomaista hoitoa saaneista esiintyi haittavaikutuksia, jotka tutkija arvioi lääkkeestä johtuviksi. Aprepitanttilääkitys keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 0,6 prosentilla aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneista potilaista. Tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä hoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 0,4 prosentilla potilaista. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saavia potilaita, esiintyi kliinisiä haittavaikutuksia noin 21 prosentilla aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneista potilaista ja noin 20 prosentilla tavanomaista hoitoa saaneista potilaista. Aprepitanttilääkitys keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 1,1 prosentilla aprepitanttihoitoohjelmaa saaneista potilaista. Tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä hoito keskeytettiin haittavaikutusten vuoksi 0,5 prosentilla potilaista. Kun potilaat olivat saaneet voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, olivat: nikottelu (4,6 %), voimattomuus/uupumus (2,9 %), ALAT-arvon kohoaminen (2,8 %), ummetus (2,2 %), päänsärky (2,2 %) ja ruokahaluttomuus (2,0 %). Kun potilaat olivat saaneet kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä, yleisin haittavaikutus, joka raportoitiin aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla, oli uupumus (2,5 %). Seuraavia haittavaikutuksia todettiin aprepitanttihoito-ohjelmaa saaneilla potilailla useammin kuin tavanomaista hoitoa saaneilla: Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, <1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100), harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000), 8

9 tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Tutkimukset: Yleiset: ALAT-arvon nousu, ASAT-arvon nousu. Melko harvinaiset: alkalisen fosfataasin nousu, hyperglykemia, mikroskooppinen hematuria, hyponatremia, painonlasku. Sydän: Melko harvinaiset: bradykardia. Veri ja imukudos: Melko harvinaiset: anemia, kuumeinen neutropenia. Hermosto: Yleiset: päänsärky, heitehuimaus. Melko harvinaiset: tavallisesta poikkeavat unet, tajunnan häiriöt. Silmät: Melko harvinaiset: sidekalvotulehdus. Kuulo ja tasapainoelin: Melko harvinaiset: korvien soiminen. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina: Yleiset: nikottelu. Melko harvinaiset: nielutulehdus, aivastelu, yskä, lima nielussa, kurkun ärsytys. Ruoansulatuselimistö: Yleiset: ummetus, ripuli, ruoansulatushäiriöt, röyhtäily. Melko harvinaiset: pahoinvointi*, oksentelu*, happorefluksi, makuaistin häiriöt, ylävatsavaivat, vaikea ummetus, gastroesofageaalinen refluksitauti, puhjennut pohjukaissuolihaava, vatsakivut, suun kuivuminen, enterokoliitti, ilmavaivat, suutulehdus. Munuaiset ja virtsatiet: Melko harvinaiset: polyuria, dysuria, tiheä virtsaamistarve. Iho ja ihonalainen kudos: Melko harvinaiset: ihottuma, akne, valoherkkyys, voimakas hikoilu, ihon rasvoittuminen, kutina, ihon haavaumat. Luusto, lihakset ja sidekudos: Melko harvinaiset: lihaskrampit, lihassärky. Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Yleiset: ruokahaluttomuus. Melko harvinaiset: painonnousu, voimakas jano. Infektiot: Melko harvinaiset: kandidiaasi, stafylokokki-infektiot. Verisuonisto: Melko harvinaiset: punoitus/kuumotus. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: Yleiset: voimattomuus/uupumus. Melko harvinaiset: edeema, rintavaivat, horros, jano. 9

10 Psyykkiset häiriöt: Melko harvinaiset: ajan ja paikan tajun hämärtyminen, euforia, ahdistuneisuus. * Pahoinvointi ja oksentelu olivat tehon muuttujia ensimmäisen viiden päivän ajan solunsalpaajahoidon jälkeen ja ne ilmoitettiin haittavaikutuksina vasta sen jälkeen. Jatkohoitotutkimuksessa, jossa annettiin vielä viisi jaksoa solunsalpaajahoitoa, haittavaikutukset olivat yleisesti samanlaisia kuin ensimmäisen hoitojakson aikana. Yhdellä potilaalla, joka sai aprepitanttia syövän solunsalpaajahoidon yhteydessä, todettiin Stevens- Johnsonin oireyhtymä vakavana haittavaikutuksena. Biologista samanarvoisuutta selvittävässä tutkimuksessa, jossa 66 henkilölle annettiin 115 mg fosaprepitanttia laskimoon, yleisiä haittavaikutuksia olivat lisäksi infuusiokohdan kovettuminen ja kipu. Potilailla, jotka saivat aprepitanttia (40 mg) leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, todettiin lisäksi seuraavia haittavaikutuksia, joita esiintyi yleisemmin kuin ondansetronia saaneilla potilailla: ylävatsakipu, epänormaalit äänet suolistosta, dysartria, hengenahdistus, hypestesia, unettomuus, mioosi, pahoinvointi, tuntohäiriöt, vatsavaivat, heikentynyt näontarkkuus, hengityksen vinkuminen. Kliinisissä tutkimuksissa, joissa potilaat käyttivät suurempia annoksia aprepitanttia leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, raportoitiin lisäksi kaksi vakavaa haittavaikutusta: yksi ummetustapaus ja yksi subileus. Tutkimuksessa, joka ei liittynyt solunsalpaajahoidon aiheuttaman eikä leikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, raportoitiin yhdellä aprepitanttia saaneella potilaalla vakavana haittavaikutuksena angioedeema ja nokkosihottuma. 4.9 Yliannostus Käytettävissä ei ole spesifistä tietoa valmisteen yliannostuksen hoidosta. Uneliaisuutta ja päänsärkyä todettiin yhdellä potilaalla, joka oli ottanut 1440 mg aprepitanttia. Fosaprepitantti oli yleensä hyvin siedetty enintään 200 mg:n kerta-annoksina, kun sitä annettiin terveille tutkittaville. Niistä 33 tutkittavasta, jotka saivat 200 mg fosaprepitanttia, kolmella esiintyi lievä injektiokohdan tromboosi. Yliannostustapauksissa fosaprepitanttihoito on keskeytettävä ja potilaalle on annettava yleistä elintoimintoja tukevaa hoitoa. Potilaan tilaa on tarkkailtava. Aprepitantin antiemeettisen vaikutuksen vuoksi ei oksennuttaminen lääkkeiden avulla ehkä tehoa. Aprepitanttia ei voida poistaa hemodialyysin avulla. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Pahoinvointilääkkeet, ATC-koodi: [ehdotettu: hakemus jätetty]. Fosaprepitantti on aprepitantin aihiolääke, joka laskimoon annettaessa muuttuu nopeasti aprepitantiksi (ks. kohta 5.2). Fosaprepitantin osuutta antiemeettisessä vaikutuksessa ei ole vielä täysin selvitetty, 10

11 mutta on mahdollista että se vaikuttaa osaltaan heti lääkkeenannon jälkeen. Aprepitantti on selektiivinen antagonisti, jolla on voimakas affiniteetti ihmisen substanssi P:n neurokiniini 1 (NK 1 ) -reseptoreihin. Fosaprepitantin farmakologisen vaikutuksen katsotaan johtuvan aprepitantista. Kahdessa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 1094 potilasta, joiden solunsalpaajahoito sisälsi sisplatiinia 70 mg/m 2. Niissä verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2) tavanomaiseen hoitoohjelmaan (plasebo + ondansetroni 32 mg laskimoon ensimmäisenä päivänä + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä ja 8 mg suun kautta kahdesti päivässä päivänä). Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana. Kummankin tutkimuksen tuloksia arvioitiin erikseen ja yhdistettyinä. Taulukossa 1 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista, kun tulokset oli arvioitu yhdistettyinä. Taulukko 1. Voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneet potilaat, Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso YHDISTETYT KRITEERIT Aprepitanttihoitoohjelma (n= 521) % Tavanomainen hoito (n= 524) % Ero* % (95 % CI) Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä) Yhteensä (0-120 h) 67, h 86, h 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1) YKSITTÄISET KRITEERIT Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta) Yhteensä (0-120 h) 0-24 h h 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla mm janalla) Yhteensä (0-120 h) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) h 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6) * Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu sukupuolta eikä samanaikaista solunsalpaajahoitoa, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) primaarisessa analyysissä ja logistisissa malleissa. Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset; tavanomaista hoitoa saaneiden ryhmässä yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain viivästyneen vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja akuutin vaiheen tulokset. 11

12 Ensimmäisen pahoinvointikohtauksen arvioitu ilmaantumisajankohta yhteisanalyysissä on kuvattuna Kaplan-Meierin käyrällä kuvassa 1. Kuva 1. Niiden voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneiden potilaiden prosentuaalinen osuus ajan funktiona, joilla ei ollut pahoinvointia Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso Aika (h) Tilastollisesti merkitsevät tehon erot todettiin kummassakin tutkimuksessa myös erikseen. Näiden kahden kliinisen tutkimuksen potilaista 851 osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä viisi solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho säilyi kaikkien jaksojen ajan. Satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa oli mukana yhteensä 866 potilasta (864 naista, 2 miestä), joiden solunsalpaajahoito sisälsi syklofosfamidia mg/m 2 tai syklofosfamidia mg/m 2 ja doksorubisiinia ( 60 mg/m 2 ) tai epirubisiinia ( 100 mg/m 2 ). Tutkimuksessa verrattiin aprepitanttia ja ondansetronia/deksametasonia sisältävää hoito-ohjelmaa (ks. kohta 4.2) tavanomaiseen hoito-ohjelmaan (plasebo + ondansetroni 8 mg suun kautta (kaksi kertaa ensimmäisenä päivänä ja 12 tunnin välein toisena ja kolmantena päivänä) + deksametasoni 20 mg suun kautta ensimmäisenä päivänä). Tehon arviointi perustui seuraavaan yhdistettyyn kriteeriin: täydellinen hoitovaste (ei oksenteluepisodeja eikä varalääkkeiden käyttöä) pääasiassa ensimmäisen solunsalpaajahoitojakson aikana. 12

13 Taulukossa 2 on yhteenveto tärkeimmistä tutkimustuloksista. Taulukko 2. Vasteprosentti hoitoryhmittäin eri vaiheissa Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso Kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttava solunsalpaajalääkitys YHDISTETYT KRITEERIT Aprepitanttihoitoohjelma (n= 433) % Tavanomainen hoito (n= 424) % Ero* % (95 % CI) Täydellinen hoitovaste (ei oksentelua eikä varalääkitystä) Yhteensä (0-120 h) 50, h 75, h 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6; 15,0) (0,7; 12,7) (-0,4; 13,0) YKSITTÄISET KRITEERIT Ei oksentelua (ei oksenteluepisodeja varalääkkeiden käytöstä riippumatta) Yhteensä (0-120 h) 0-24 h h 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 Ei merkittävää pahoinvointia (enintään < 25 mm VAS-asteikolla mm janalla) Yhteensä (0-120 h) 0-24 h h 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (10,8; 23,2) (5,1; 15,3) (5,9; 17,5) (-1,3; 11,9) (-4,2; 6,8) (-2,6; 10,3) * Luottamusvälejä laskettaessa ei ole huomioitu ikäryhmää (< 55-vuotiaat, 55-vuotiaat) eikä tutkijaryhmää, jotka olivat mukana kerroinsuhteiden (odds ratio) primaarisessa analyysissä ja logistisissa malleissa. Aprepitanttihoito-ohjelmassa yhdeltä potilaalta saatiin tulokset vain akuutin vaiheen osalta. Tämän potilaan tulokset suljettiin pois analyyseistä, joihin otettiin mukaan kaikki tulokset ja viivästyneen vaiheen tulokset. 13

14 Ensimmäisen pahoinvointikohtauksen arvioitu ilmaantumisajankohta tutkimuksessa on kuvattuna Kaplan-Meierin käyrällä kuvassa 2. Kuva 2. Niiden kohtalaisesti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajalääkitystä saaneiden potilaiden prosentuaalinen osuus ajan funktiona, joilla ei ollut pahoinvointia Ensimmäinen solunsalpaajahoitojakso Aprepitanttihoito-ohjelma Tavanomainen hoito (n=424) Potilaita Aika Saman kliinisen tutkimuksen 744 potilasta osallistui jatkohoitotutkimukseen, jossa heille annettiin vielä kolme solunsalpaajahoitojaksoa. Aprepitanttihoidon teho säilyi kaikkien jaksojen ajan. 5.2 Farmakokinetiikka Fosaprepitantti on aprepitantin aihiolääke, ja laskimoon annettuna se muuttuu nopeasti aprepitantiksi. Fosaprepitantin pitoisuus plasmassa laskee määritysrajan alapuolelle 30 minuutin kuluessa infuusion päättymisestä. Aprepitantti fosaprepitantti-infuusion jälkeen Aprepitantin AUC oli 115 mg:n fosaprepitanttiannoksen jälkeen samansuuruinen kuin suun kautta annetun 125 mg:n aprepitanttiannoksen jälkeen mutta C max oli 2,5 kertaa suurempi. Kun fosaprepitanttia annettiin terveille vapaaehtoisille kerta-annoksena 15 minuutin infuusiona laskimoon, aprepitantin AUC 0-24hr -arvon keskiarvo oli 19,8 mikrog h/ml ja aprepitantin maksimipitoisuuden keskiarvo oli 3,26 mikrog/ml. Plasman aprepitanttipitoisuuden keskiarvo oli 4 tunnin kuluttua annoksesta ja myöhemmin (sisältää myös 24 tunnin kuluttua annoksesta mitatun pitoisuuden) samalla tasolla suun kautta annetun 125 mg:n aprepitanttiannoksen ja laskimoon annetun 115 mg:n fosaprepitanttiannoksen jälkeen. Jakautuminen Aprepitantti sitoutuu voimakkaasti proteiineihin. Sitoutumisaste on keskimäärin 97 %. Näennäisen jakautumistilavuuden geometrinen keskiarvo vakaan tilan aikana (Vd ss ) on ihmisellä noin 66 l. Metabolia Fosaprepitantti muuttui nopeasti aprepitantiksi, kun sitä inkuboitiin ihmisen maksakudospreparaateissa in vitro. Lisäksi fosaprepitantti muuttui aprepitantiksi nopeasti ja lähes täydellisesti muissa 14

15 humaanikudosten, kuten munuaisten, keuhkojen ja ileumin, S9-preparaateissa. Näyttää siis siltä, että fosaprepitantti voi muuttua aprepitantiksi monissa kudoksissa. Ihmisen laskimoon annettu fosaprepitantti muuttui aprepitantiksi nopeasti, 30 minuutin kuluessa infuusion päättymisen jälkeen. Aprepitantti metaboloituu tehokkaasti. Kun terveille nuorille aikuisille annettiin [ 14 C]-merkittyä aprepitantin aihiolääkettä 100 mg:n kerta-annoksena laskimoon, aprepitantin osuus oli noin 19 % plasmassa tavatusta radioaktiivisuudesta 72 tunnin kuluessa annoksesta. Tämä osoittaa, että plasmassa oli huomattava määrä metaboliitteja. Ihmisen plasmasta on tunnistettu 12 aprepitantin metaboliittia. Aprepitantti metaboloituu suurelta osin morfoliinirenkaan ja sen sivuketjujen oksidaation kautta. Nämä metaboliitit ovat vain heikosti aktiivisia. Ihmisen maksan mikrosomeissa tehdyt in vitro - tutkimukset ovat osoittaneet, että aprepitantti metaboloituu pääasiassa CYP3A4-entsyymin välityksellä ja mahdollisesti vähäisessä määrin CYP1A2:n ja CYP2C19:n välityksellä. Kaikkia metaboliitteja, joita tavattiin laskimoon annetun 100 mg:n [ 14 C]-merkityn fosaprepitanttiannoksen jälkeen virtsassa, ulosteessa ja plasmassa, esiintyi myös suun kautta annetun [ 14 C]-merkityn aprepitanttiannoksen jälkeen. Kun 115 mg fosaprepitanttia muuttuu aprepitantiksi, fosaprepitantista vapautuu 18,3 mg fosfaattia. Eliminoituminen Aprepitantti ei erity muuttumattomana virtsaan. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sapen kautta ulosteeseen. Kun terveille koehenkilöille annettiin [ 14 C]-merkittyä fosaprepitanttia 100 mg:n kertaannoksena laskimoon, 57 % radioaktiivisuudesta todettiin virtsassa ja 45 % ulosteessa. Aprepitantin farmakokinetiikka on epälineaarinen koko kliinisellä annosalueella. Suun kautta annetun aprepitantin terminaalinen puoliintumisaika oli noin 9 13 tuntia. Farmakokinetiikka erityisryhmissä Fosaprepitantin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu erityisryhmissä. Aprepitantin farmakokinetiikassa ei odoteta esiintyvän merkittäviä iästä ja sukupuolesta riippuvia eroja. Lapset: Fosaprepitanttia ei ole tutkittu alle 18-vuotiaiden potilaiden hoidossa. Maksan vajaatoiminta: Fosaprepitantti metaboloituu useissa maksan ulkopuolisissa kudoksissa, joten maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan fosaprepitantin muuttumiseen aprepitantiksi. Lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-asteikolla 5-6) ei vaikuta aprepitantin farmakokinetiikkaan kliinisesti merkittävästi. Annosta ei tarvitse muuttaa hoidettaessa lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita. Näiden tietojen perusteella ei voida tehdä johtopäätöksiä keskivaikean maksan vajaatoiminnan (Child-Pugh-asteikolla 7-8) vaikutuksista aprepitantin farmakokinetiikkaan. Käytettävissä ei ole kliinisiä eikä farmakokineettisiä tietoja vaikeaa maksan vajaatoimintaa (Child- Pugh-asteikolla > 9) sairastavien potilaiden hoidosta. Munuaisten vajaatoiminta: Aprepitanttia annettiin suun kautta 240 mg kerta-annoksena potilaille, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl < 30 ml/min), ja potilaille, joilla oli hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus. Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa aprepitantin kokonaispitoisuuden (sitoutumattoman ja proteiiniin sitoutuneen) AUC 0- oli 21 % pienempi ja C max oli 32 % pienempi kuin terveillä koehenkilöillä. Hemodialyysihoitoa saavilla munuaistautia sairastavilla potilailla aprepitantin kokonaispitoisuuden AUC 0- oli 42 % pienempi ja C max oli 32 % pienempi. Koska aprepitantin sitoutuminen proteiiniin heikkenee vain vähän munuaisten vajaatoiminnan aikana, farmakologisesti aktiivisen sitoutumattoman lääkeaineen AUC ei poikennut munuaisten vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla merkitsevästi terveiden koehenkilöiden vastaavista arvoista. Hemodialyysihoito, jota annettiin 4 tai 48 tuntia annoksen jälkeen, ei vaikuttanut merkitsevästi aprepitantin farmakokinetiikkaan dialysaatissa tavattiin alle 0,2 % annoksesta. Annoksen muuttaminen ei ole tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysihoitoa vaativa munuaissairaus. 15

16 Pitoisuuden suhde tehoon Fosaprepitantti on aprepitantin aihiolääke. Terveille nuorille miehille tehdyissä PET-tutkimuksissa on osoitettu erittäin spesifisen NK 1 -reseptorin merkkiaineen avulla, että suun kautta annettu aprepitantti kulkeutuu aivoihin ja kiinnittyy NK 1 -reseptoreihin tavalla, joka on suhteessa annokseen ja lääkeaineen pitoisuuteen plasmassa. Kolme vuorokautta kestävän suun kautta annettavan aprepitanttihoidon aikana saavutettavien plasman aprepitanttipitoisuuksien arvioidaan sitovan aivojen NK 1 -reseptorit yli 95- prosenttisesti. Pitoisuuden ja tehon välistä suhdetta ei ole arvioitu fosaprepitantin antamisen jälkeen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Laskimoon annettavaa fosaprepitanttia ja suun kautta annettavaa aprepitanttia koskevat prekliiniset tiedot, jotka perustuvat kerta-annoksen ja toistuvien annosten aiheuttamaa toksisuutta, geenitoksisuutta (myös in vitro -testit) sekä reproduktiotoksisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tuloksiin, eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille. Ei-kaupallisina formulaatioina annettu fosaprepitantti aiheutti koe-eläimille verisuoniin kohdistuvia toksisia vaikutuksia ja hemolyysiä pitoisuuden ollessa alle 1 mg/ml tai suurempi, formulaatiosta riippuen. Ei-kaupalliset formulaatiot aiheuttivat myös ihmisen pestyissä verisoluissa hemolyysiin viittaavia merkkejä, kun fosaprepitanttipitoisuus oli 2,3 mg/ml tai suurempi, vaikka ihmisen kokoverellä tehdyissä testeissä tulos oli negatiivinen. Kaupallista formulaatiota käytettäessä hemolyysiä ei havaittu ihmisen kokoveressä eikä pestyissä ihmisen punasoluissa, kun fosaprepitanttipitoisuus oli enintään 1 mg/ml. Karsinogeenisuutta jyrsijöillä tutkittiin vain suun kautta annetulla aprepitantilla. On kuitenkin syytä ottaa huomioon, että jyrsijöillä, kaniineilla ja apinoilla tehtyjen toksisuutta selvittävien tutkimusten, myös reproduktiotoksisuutta koskevien tutkimusten, arvo on vähäinen, koska näissä tutkimuksissa systeeminen fosaprepitantti- ja aprepitanttialtistus oli sama tai jopa pienempi kuin hoitoannosten aikaansaama altistus ihmisellä. Turvallisuusfarmakologiaa ja toistuvien annosten aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa koirilla fosaprepitantin C max -arvo oli 4-7 kertaa ja aprepitantin AUC-arvo kertaa suurempi kuin kliiniset arvot. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Dinatriumedetaatti (E 386) Polysorbaatti 80 (E 433) Vedetön laktoosi Natriumhydroksidi (E 524) (ph:n säätöön) ja/tai Laimea kloorivetyhappo (E 507) (ph:n säätöön) 6.2 Yhteensopimattomuudet IVEMEND ei ole yhteensopiva kaksiarvoisia kationeja (esim. Ca 2+, mg 2+ ) sisältävien liuosten kanssa, jollaisia ovat esimerkiksi Hartmanin liuos ja laktaattia sisältävä Ringerin liuos. Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa Kestoaika 2 vuotta. Kun infuusiokuiva-aine on liuotettu ja laimennettu, kemiallisen ja fysikaalisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 25 C:ssa. Mikrobiologisista syistä valmiste tulee käyttää heti. Ellei sitä käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja käyttöä edeltävät olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, ja normaalisti ne saavat olla enintään 24 tuntia 2 8 C:ssa. 16

17 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C). Liuotetun ja laimennetun lääkevalmisteen säilytysohjeet, ks. kohta Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 10 ml:n lasinen injektiopullo (tyypin I kirkasta lasia), jossa klooributyyli- tai bromobutyylitulppa ja alumiinisuljin, jossa sininen muovinen repäisykorkki. IVEMEND toimitetaan 1 tai 10 injektiopullon pakkauksissa. Kukin injektiopullo sisältää 115 mg fosaprepitanttia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Ei erityisvaatimuksia. IVEMEND on liuotettava ja laimennettava ennen annostelua. Valmistaminen laskimoon antoa varten: 1. Lisää 5 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta injektiopulloon. Suuntaa natriumkloridi-injektionesteliuos injektiopullon seinämään, jotta pulloon ei muodostu vaahtoa. Pyörittele pulloa varovasti. Älä ravista äläkä suihkuta natriumkloridi-injektionestettä voimakkaasti injektiopulloon. 2. Valmista infuusiopussi, jossa on 110 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiinjektionesteliuosta (esim. lisäämällä 10 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiinjektionesteliuosta infuusiopussiin, jossa on 100 ml 0,9-prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridiinjektionesteliuosta). 3. Vedä injektiopullon sisältö kokonaan ruiskuun ja siirrä se infuusiopussiin, jossa on 110 ml 0,9- prosenttista (9 mg/ml) natriumkloridi-injektionesteliuosta, minkä jälkeen liuoksen kokonaismäärä on 115 ml. Käännä pussi varovasti ylösalaisin 2 3 kertaa. Lääkevalmistetta ei saa liuottaa eikä sekoittaa sellaisiin liuoksiin, joiden fysikaalista ja kemiallista yhteensopivuutta ei ole varmistettu (ks. kohta 6.2). Käyttövalmiiksi saatettu liuos on ulkonäöltään samanlaista kuin liuotin. Valmiste on tarkastettava silmämääräisesti ennen annostelua hiukkasten ja värimuutosten havaitsemiseksi. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 17

18 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston (EMEA) kotisivuilta 18

19 LIITE II A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA VALMISTUSLUVAN HALTIJA B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT 19

20 A. ERÄN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVA(T) VALMISTUSLUVAN HALTIJA(T) Erän vapauttamisesta vastaavan valmistajan nimi ja osoite Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg BN Haarlem 2003 PC Haarlem Alankomaat B. MYYNTILUPAAN LIITTYVÄT EHDOT MYYNTILUVAN HALTIJAA KOSKEVAT TOIMITTAMISEEN JA KÄYTTÖÖN LIITTYVÄT EHDOT TAI RAJOITUKSET Reseptilääke. EHDOT TAI RAJOITUKSET, JOTKA KOSKEVAT KYSEISEN LÄÄKKEEN TURVALLISTA JA TEHOKASTA KÄYTTÖÄ Ei oleellinen. MUUT EHDOT Lääketurvajärjestelmä Myyntiluvan haltijan on huolehdittava siitä, että myyntilupahakemuksen osassa kuvattu version 3.0 mukainen lääketurvajärjestelmä on olemassa ja toimii ennen kuin valmiste tuodaan markkinoille ja valmisteen ollessa markkinoilla. Riskinhallintasuunnitelma Myyntiluvan haltija sitoutuu tekemään tutkimukset ja muut lääketurvatoimet, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti lääketurvasuunnitelmassa, kuten on sovittu riskinhallintasuunnitelman versiossa 1.1 myyntilupahakemuksen osassa ja mahdollisissa myöhemmissä ihmislääkekomitean (CHMP) hyväksymissä riskinhallintasuunnitelman päivityksissä. Päivitetty riskinhallintasuunnitelma on toimitettava yhtaikaa seuraavan määräaikaisen turvallisuuskatsauksen (PSUR) kanssa ihmislääkkeiden riskinhallintajärjestelmää koskevan CHMP:n ohjeen mukaisesti. Lisäksi päivitetty riskinhallintasuunnitelma on toimitettava: kun saadaan uutta tietoa, joka voi vaikuttaa nykyiseen turvallisuusselosteeseen (Safety Specification), lääketurvasuunnitelmaan tai riskien minimoimiseen tähtääviin toimenpiteisiin, 60 vuorokauden kuluessa tärkeän (lääketurvatoimintaan tai riskien minimoimiseen liittyvän) osatavoitteen (milestone) saavuttamisesta Euroopan lääkeviraston (EMEA) pyynnöstä. 20

21 LIITE III MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT JA PAKKAUSSELOSTE 21

22 A. MYYNTIPÄÄLLYSMERKINNÄT 22

23 ULKOPAKKAUKSESSA ON OLTAVA SEURAAVAT MERKINNÄT KOTELO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI IVEMEND 115 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Fosaprepitanttidimeglumiini 2. VAIKUTTAVA(T) AINE(ET) Yksi injektiopullo sisältää fosaprepitanttidimeglumiinia, joka vastaa 115 mg fosaprepitanttia. 3. LUETTELO APUAINEISTA Dinatriumedetaatti, polysorbaatti 80, vedetön laktoosi, NaOH ja/tai laimea HCl (ph:n säätöön) 4. LÄÄKEMUOTO JA SISÄLLÖN MÄÄRÄ 1 injektiopullo, joka sisältää 115 mg fosaprepitanttia 10 injektiopulloa, joista kukin sisältää 115 mg fosaprepitanttia 1 mg/ml 5. ANTOTAPA JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) Lue pakkausseloste ennen käyttöä. Laskimoon, liuottamisen ja laimentamisen jälkeen. Vain kertakäyttöön. 6. ERITYISVAROITUS VALMISTEEN SÄILYTTÄMISESTÄ POIS LASTEN ULOTTUVILTA Ei lasten ulottuville eikä näkyville. 7. MUU ERITYISVAROITUS (MUUT ERITYISVAROITUKSET), JOS TARPEEN 8. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ Käyt. viim. 9. ERITYISET SÄILYTYSOLOSUHTEET Säilytä jääkaapissa. Liuottamisen ja laimentamisen jälkeen: 24 tuntia 25 C:ssa. 10. ERITYISET VAROTOIMET KÄYTTÄMÄTTÖMIEN LÄÄKEVALMISTEIDEN TAI 23

24 NIISTÄ PERÄISIN OLEVAN JÄTEMATERIAALIN HÄVITTÄMISEKSI, JOS TARPEEN 11. MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA OSOITE Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Iso-Britannia 12. MYYNTILUVAN NUMERO(T) EU/0/00/000/000 1 x 1 injektiopullo EU/0/00/000/000 1 x 10 injektiopulloa 13. ERÄNUMERO Erä 14. YLEINEN TOIMITTAMISLUOKITTELU Reseptilääke. 15. KÄYTTÖOHJEET 16. TIEDOT PISTEKIRJOITUKSELLA IVEMEND 115 mg 24

25 PIENISSÄ SISÄPAKKAUKSISSA ON OLTAVA VÄHINTÄÄN SEURAAVAT MERKINNÄT INJEKTIOPULLON ETIKETTI 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI JA TARVITTAESSA ANTOREITTI (ANTOREITIT) IVEMEND 115 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Fosaprepitanttidimeglumiini Laskimoon 2. ANTOTAPA 3. VIIMEINEN KÄYTTÖPÄIVÄMÄÄRÄ EXP 4. ERÄNUMERO Lot 5. SISÄLLÖN MÄÄRÄ PAINONA, TILAVUUTENA TAI YKSIKKÖINÄ 6. MUUTA 25

26 B. PAKKAUSSELOSTE 26

27 PAKKAUSSELOSTE IVEMEND 115 mg infuusiokuiva-aine, liuosta varten Fosaprepitanttidimeglumiini Lue tämä seloste huolellisesti, ennen kuin aloitat lääkkeen käyttämisen. Säilytä tämä seloste. Voit tarvita sitä myöhemmin. Jos Sinulla on lisäkysymyksiä, käänny lääkärisi tai apteekin puoleen. Tämä lääke on määrätty vain sinulle eikä sitä tule antaa muiden käyttöön. Se voi aiheuttaa haittaa muille, vaikka heidän oireensa olisivat samat kuin sinun. Jos havaitset sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ole tässä selosteessa mainittu, tai kokemasi haittavaikutus on vakava, kerro niistä lääkärillesi tai apteekkiin. Tässä selosteessa esitetään: 1. Mitä IVEMEND on ja mihin sitä käytetään 2. Ennen kuin käytät IVEMENDiä 3. Miten IVEMENDiä käytetään 4. Mahdolliset haittavaikutukset 5. IVEMENDin säilyttäminen 6. Muuta tietoa 1. MITÄ IVEMEND ON JA MIHIN SITÄ KÄYTETÄÄN IVEMENDiä käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa estämään solunsalpaajahoidon (esim. syöpähoidon) aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua. 2. ENNEN KUIN KÄYTÄT IVEMENDIÄ Älä käytä IVEMENDiä jos olet allerginen (yliherkkä) fosaprepitantille (joka muuttuu aprepitantiksi elimistössäsi), aprepitantille, polysorbaatti 80:lle tai IVEMENDin jollekin muulle aineelle. yhdessä pimotsidia (käytetään psykiatristen sairauksien hoitoon), terfenadiinia tai astemitsolia (käytetään heinänuhan ja muiden allergioiden hoitoon) tai sisapridia (käytetään maha-suolikanavan toiminnan häiriöiden hoitoon) sisältävien lääkkeiden kanssa. Kerro lääkärillesi, jos käytät näitä valmisteita, koska hoitoasi on muutettava ennen IVEMENDin käytön aloittamista. Ole erityisen varovainen IVEMENDin suhteen jos sinulla on maksasairaus. Käyttö lapsille ja nuorille IVEMEND ei ole tarkoitettu alle 18-vuotiaille potilaille. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö IVEMEND voi vaikuttaa muiden lääkkeiden tehoon sekä hoidon aikana että sen jälkeen. Tiettyjä lääkkeitä ei pitäisi käyttää yhdessä IVEMENDin kanssa tai annosta pitäisi ensin muuttaa (ks. myös Älä käytä IVEMENDiä). IVEMENDiä on käytettävä varoen useiden muiden lääkkeiden kanssa. Siksi on tärkeää, että kerrot lääkärillesi ennen kuin aloitat hoidon, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai aiot käyttää muita lääkkeitä tai rohdosvalmisteita, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. 27