VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. KLEXANE CUM CONSERVANS 100 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI KLEXANE CUM CONSERVANS 100 mg/ml injektioneste, liuos 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Enoksapariininatrium 100 mg/ml Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Väritön tai kellertävä liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet - Laskimoperäisten tromboembolioiden profylaksia, erityisesti ortopedisten kirurgisten toimenpiteiden yhteydessä tai yleiskirurgiassa. - Laskimotromboembolian profylaksia sisätautipotilailla, jotka ovat vuodepotilaina akuutin sairauden kuten sydämen vajaatoiminnan, hengitysvajauksen, vaikean infektion tai reumataudin vuoksi. - Tromboosien ehkäisy elimistön ulkopuolisessa verenkierrossa hemodialyysin aikana. - Sekä komplisoidun että komplisoitumattoman syvän laskimotromboosin hoito. - Epästabiilin angina pectoriksen ja non-q-aaltoinfarktin hoito yhdessä ASA:n kanssa. - Akuutin ST-nousuinfarktin hoito (STEMI) mukaan lukien ne potilaat, joita hoidetaan lääkkeellisesti tai joille tehdään myöhemmin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Laskimoperäisen tromboosin profylaksia leikkauspotilailla: Potilaat, joilla tromboemboliariski on kohtalainen (esim. vatsan alueen leikkaukset), suositeltu annos on 20 mg (0,2 ml) tai 40 mg (0,4 ml) ihon alle kerran päivässä. Yleiskirurgiassa ensimmäinen injektio tulee antaa 2 tuntia ennen leikkausta. Potilaat, joilla tromboemboliariski on suuri, erityisesti ortopedisen kirurgian yhteydessä, suositeltu enoksapariiniannos on 40 mg vuorokaudessa ihon alle 12 tuntia ennen toimenpidettä. Enoksapariinihoitoa annetaan keskimäärin 7-10 päivää. Joillakin potilailla hoitoaika voi olla pidempi; enoksapariinihoitoa jatketaan, kunnes laskimotromboembolian riski on ohi. Pidennetty tromboosiprofylaksia ortopedisessä kirurgiassa; aloitetun sairaalahoidon jälkeen annettu 3 viikon jatkohoito annoksella 40 mg ihon alle kerran päivässä on osoittautunut hyödylliseksi. Suositukset annosväleiksi spinaali-/epiduraalianestesiassa ja perkutaanisessa sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteissä ks. kohta

2 Laskimotromboembolian profylaksia sisätautipotilailla: Suositusannos on 40 mg enoksapariinia ihonalaisinjektiona kerran päivässä. Enoksapariinihoito määrätään vähintään 6 päiväksi, ja sitä jatketaan kunnes potilas on täysin jalkeilla, enimmillään 14 päivää. Komplisoidun ja komplisoitumattoman syvän laskimotromboosin hoito: Enoksapariini voidaan antaa ihon alle kerta-annoksena 1,5 mg/kg tai 1 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa. Potilaille, joilla on komplisoitu tromboembolinen sairaus, suositellaan annosta 1 mg/kg kaksi kertaa vuorokaudessa. Enoksapariinihoidon keskimääräinen kesto on 10 vuorokautta. Oraalinen antikoagulanttihoito on syytä aloittaa silloin, kun se on ajankohtaista ja enoksapariinihoitoa tulee jatkaa siihen asti kunnes INR (Kansainvälinen normalisointisuhde) on ollut viitealueella (INR 2-3) kahden peräkkäisen vuorokauden ajan. Epästabiilin angina pectoriksen ja non-q-aaltoinfarktin hoito: Enoksapariinin suositusannos on 1 mg/kg 12 tunnin välein ihonalaisena injektiona, yhdessä suositellun ASA-annoksen kanssa (esim. heti 250 mg suussa pureskeltuna, jatkoannos 100 mg/vrk). Enoksapariinia tulee määrätä näille potilaille vähintään kahdeksi päiväksi ja hoitoa tulee jatkaa, kunnes tila on kliinisesti stabiloitunut. Hoidon kesto on yleensä 2-8 päivää. Tromboosien ehkäisy elimistön ulkopuolisessa verenkierrossa hemodialyysin aikana: Suositeltu enoksapariiniannos on 1 mg/kg. Potilaille, joilla verenvuotoriski on suuri, annos tulee pudottaa 0,5 mg/kg-tasolle (kahden verisuonen käyttömahdollisuus) tai 0,75 mg/kg-tasolle (yhden verisuonen käyttömahdollisuus). Hemodialyysin aikana enoksapariini tulee injisoida dialyysikierron valtimolinjaan hoitoa aloitettaessa. Tämän annoksen teho on tavallisesti riittävä 4 tunnin hemodialyysissä. Mikäli kuitenkin fibriinirenkaita muodostuu esim. normaalia pitemmässä hemodialyysissä, voidaan antaa 0,5-1 mg/kglisäannos. Akuutin ST-nousuinfarktin hoito (STEMI): Suositeltu enoksapariiniannostus on 30 mg:n kerta-annos laskimoboluksena ja lisäksi 1 mg/kg ihonalaisena injektiona, jota seuraa 1 mg/kg ihonalaisena injektiona 12 tunnin välein. Kahden ensimmäisen ihonalaisen antokerran kerta-annos ei saa ylittää 100 mg:aa. Sen jälkeen hoitoa jatketaan annoksella 1 mg/kg ihon alle suositellun hoidon keston ajan. Suositeltu enoksapariinihoidon kesto on 8 vuorokautta tai potilaan kotiuttamiseen asti riippuen siitä, kumpi näistä tulee ensin. Annostelu 75-vuotiaille ja vanhemmille potilaille, ks. kohta Iäkkäät potilaat. Annettaessa yhdessä trombolyyttien (fibriinispesifinen tai ei-fibriinispesifinen) kanssa tulee enoksapariini antaa ajanjaksolla 15 minuuttia ennen fibrinolyyttisen hoidon alkamista ja 30 minuuttia sen alkamisen jälkeen. Kaikille potilaille tulee antaa 250 mg asetyylisalisyylihappoa (ASA) nopeasti liukenevassa muodossa niin pian kuin heillä on todettu ST-nousu-infarkti ja hoitoa jatketaan annoksella 100 mg kerran päivässä, jollei se ole vasta-aiheista. Potilaat, joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI): Jos viimeisin ihonalainen enoksapariiniannos on annettu 8 tunnin sisällä ennen pallolaajennusta, ei enoksapariinin lisäannoksia tarvita. Jos viimeisin ihonalainen enoksapariiniannos on annettu yli 8 tuntia ennen pallolaajennusta, tulee antaa kerta-annos enoksapariinia laskimoboluksena 0,3 mg/kg. Erityisryhmät Iäkkäät potilaat: 2

3 Akuutin ST-nousuinfarktin hoidossa 75-vuotiaille ja vanhemmille potilaille ei käytetä lainkaan laskimobolusinjektiota. Hoito aloitetaan ihonalaisella annoksella 0,75 mg/kg joka 12. tunti. Kahden ensimmäisen ihonalaisen antokerran kerta-annos ei saa ylittää 75 mg:aa. Sen jälkeen hoitoa jatketaan 0,75 mg/kg ihonalaisella annoksella suositellun hoidon keston ajan. Muut indikaatiot: Annoksen säätämistä tarvitaan iäkkäillä potilailla vain silloin, kun potilaalla on munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4, Verenvuodot iäkkäillä potilailla ja kohta 5.2, Iäkkäät potilaat sekä kohta 4.2, Munuaisten vajaatoiminta). Pediatriset potilaat: Enoksapariinin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu. Valmiste sisältää apuaineena bentsyylialkoholia, eikä sitä tule käyttää vastasyntyneille, koska siihen on liitetty keskosilla fataalin oireyhtymän ( gasping syndrome ) vaara. Munuaisten vajaatoiminta: Ks. kohta 4.4, Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2, Munuaisten vajaatoiminta Vaikea munuaisten vajaatoiminta Annoksen säätäminen alla olevan taulukon mukaan on tarpeen potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), koska näillä potilailla altistus enoksapariinille on merkittävästi lisääntynyt. Seuraavia terapeuttisten annosten säätämisiä suositellaan: Normaali annos Vaikea munuaisten vajaatoiminta 1 mg/kg ihon alle kaksi kertaa päivässä 1 mg/kg ihon alle kerran päivässä 1,5 mg/kg ihon alle kerran päivässä 1 mg/kg ihon alle kerran päivässä Akuutin STEMI-indikaation hoito, < 75-vuotiaat potilaat 30 mg kerta-annoksena laskimobolusinjektiona ja 1 mg/kg ihon alle, tämän jälkeen 1 mg/kg ihon alle 2 kertaa päivässä 30 mg kerta-annoksena laskimobolusinjektiona ja 1 mg/kg ihon alle, tämän jälkeen 1 mg/kg ihon alle kerran päivässä (Ensimmäinen ihonalainen kerta-annos ei saa ylittää 100 mg:aa.) (Kahden ensimmäisen ihonalaisen antokerran kerta-annos ei saa ylittää 100 mg:aa.) Akuutin STEMI-indikaation hoito, iäkkäät 75-vuotiaat potilaat 0,75 mg/kg ihon alle 2 kertaa päivässä, ilman boluskerta-annosta (Kahden ensimmäisen ihonalaisen antokerran kerta-annos ei saa ylittää 75 mg:aa.) Seuraavia profylaktisten annosten säätämisiä suositellaan: 1 mg/kg ihon alle kerran päivässä ilman boluskerta-annosta (Ensimmäinen ihonalainen kerta-annos ei saa ylittää 100 mg:aa.) Normaali annos Vaikea munuaisten vajaatoiminta 40 mg ihon alle kerran päivässä 20 mg ihon alle kerran päivässä 20 mg ihon alle kerran päivässä 20 mg ihon alle kerran päivässä Annoksen säätämissuositukset eivät koske hemodialyysin aikana annettavaa annosta. Kohtalainen ja lievä munuaisten vajaatoiminta: Vaikka annoksen säätämistä ei suositella potilailla, joilla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma ml/min) tai lievä (kreatiniinipuhdistuma ml/min) munuaisten vajaatoiminta, tulee näitä potilaita kuitenkin tarkkailla huolellisesti. 3

4 Maksan vajaatoiminta: Koska kliinisiä tutkimuksia ei ole suoritettu tässä potilasryhmässä, varovaisuutta on noudatettava maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Spinaali-/epiduraalianestesia: Potilaat, joille tehdään spinaali- tai epiduraalianestesia, ks. kohta 4.4, Spinaali-/epiduraalianestesia. Antotapa Annosteltaessa enoksapariinia injektiopullosta, suositellaan tuberkuliiniruiskujen tai vastaavien käyttöä, oikean lääkemäärän varmistamiseksi. Ihonalainen injektio Enoksapariinia annetaan ihonalaisena injektiona laskimoperäisten tromboembolioiden ehkäisyssä, syvän laskimotukoksen hoidossa, epästabiilin angina pectoriksen ja non-q-aaltoinfarktin hoidossa ja akuutin ST-nousuinfarktin hoidossa. Pistostekniikka ihon alle Injektio tulee antaa mieluiten potilaan ollessa makuuasennossa. Enoksapariini annetaan syvänä ihonalaisena injektiona vatsan alueelle antero- tai posterolateraalisesti, vuoroin vasemmalle, vuoroin oikealle. Älä poista ruiskusta ilmakuplia ennen injektiota välttääksesi lääkkeen hävikkiä käytettäessä 20 mg tai 40 mg esitäytettyjä ruiskuja. Ruiske annetaan työntämällä neula kohtisuorassa, koko pituudeltaan ihopoimuun, jota pidetään kevyesti peukalon ja etusormen välissä. Ihopoimu pidetään niin kauan koholla, kunnes ruiske on annettu kokonaan. Injektiopaikkaa ei saa hieroa pistoksen jälkeen. Laskimobolusinjektio Akuutin ST-nousuinfarktin hoito aloitetaan laskimoon boluksena annettavalla kerta-annoksella, jota seuraa välittömästi ihonalainen injektio. Laskimo(bolus)-injektion tekniikka (vain akuutin ST-nousuinfarktin hoidossa) Annettaessa enoksapariinia laskimoon tulee käyttää injektiopulloa. Enoksapariini annetaan laskimolinjaan. Sitä ei tule sekoittaa muihin lääkkeisiin tai antaa samanaikaisesti niiden kanssa. Enoksapariinin ja muiden lääkkeiden sekoittumisen estämiseksi tulee käyttöön valittu laskimolinja puhdistaa huuhtelemalla se riittävällä määrällä natriumkloridi- (0,9 %) tai 5 % glukoosiliuosta ennen ja jälkeen enoksapariinin laskimonsisäisen bolusinjektion antamista. Valtimolinjan injektio Enoksapariini annetaan dialyysikierron valtimolinjaan tromboosien ehkäisemiseksi elimistön ulkopuolisessa verenkierrossa. Enoksapariinia ei saa antaa lihakseen. 4.3 Vasta-aiheet - Yliherkkyys enoksapariininatriumille, hepariinille tai sen johdoksille, sekä muille pienimolekyylisille hepariineille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. - Yliherkkyys bentsyylialkoholille. - Yleistyneet verenvuotosairaudet lukuunottamatta konsumptiokoagulopatiaa (DIC). - Aktiiviset vaikeat vuotohäiriöt ja tilat, joihin liittyy vakavien verenvuotojen riski, kuten äskettäinen aivoverenvuodosta johtuva halvaus. Akuutti bakterielli endokardiitti. Aktiivi gastroduodenaalihaava. 4

5 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yleistä Pienimolekyylisiä hepariineja ei tule käyttää valmistetta vaihtaen, koska ne poikkeavat toisistaan valmistustavan, molekyylipainojen, spesifisten anti-x a -aktiviteettien, yksikköjen ja annostuksen suhteen. Tämä aiheuttaa eroja farmakokinetiikassa ja biologisessa aktiviteetissa (esim. antitrombiiniaktiviteetti ja verihiutaleinteraktiot). Kunkin lääkkeen kohdalla vaaditaan käytön suhteen erityistä tarkkaavaisuutta ja mukautumista. Spinaali-/epiduraalianestesia Potilaille, joille tehdään epiduraalinen tai spinaalinen anestesia tai spinaalipisto, hepariinin profylaktiseen käyttöön voi hyvin harvoin liittyä epiduraalinen tai spinaalinen hematooma, joka voi johtaa pitkäaikaiseen tai pysyvään halvaukseen. Nämä tapahtumat ovat harvinaisia, kun enoksapariinin annostus on korkeintaan 40 mg kerran päivässä. Tämä riski kasvaa käytettäessä epiduraalista tai spinaalista katetria anestesian yhteydessä, yhteiskäytössä hemostaasiin vaikuttavien lääkkeiden, kuten tulehduskipulääkkeiden (NSAID), verihiutaleiden estäjien tai antikoagulanttien kanssa ja traumaattisen tai toistuvan punktion yhteydessä tai potilailla, joilla on takanaan spinaalinen leikkaus tai epämuodostuma. Kun suunnitellaan enoksapariinin käyttöä epiduraali- tai spinaalianestesian yhteydessä, sen farmakokineettinen profiili on otettava huomioon samanaikaiseen käyttöön liittyvän vuotoriskin minimoimiseksi (ks. kohta 5.2) Katetrin asettaminen ja poisto on turvallisinta tehdä silloin, kun enoksapariinin antikoagulaatiovaikutus on pieni. Riittävän pienen antikoagulaatiovaikutuksen saavuttamiseen tarvittavaa tarkkaa aikaa ei kuitenkaan tunneta. Katetrin asettamista tai poistamista lykätään vähintään 12 tuntia pienten enoksapariiniannosten (20 mg kerran vuorokaudessa, 30 mg kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa tai 40 mg kerran vuorokaudessa) jälkeen ja vähintään 24 tuntia suurempien enoksapariiniannosten (0,75 mg/kg kahdesti vuorokaudessa, 1 mg/kg kahdesti vuorokaudessa tai 1,5 mg/kg kerran vuorokaudessa) jälkeen. Anti-X a -pitoisuudet ovat silti havaittavissa näinä ajankohtina ja nämä aikavälit eivät takaa, että neuraksiaaliselta hematoomalta vältytään. Potilaille, jotka saavat enoksapariinia 0,75 mg/kg tai 1 mg/kg kahdesti vuorokaudessa ei anneta vuorokauden toista enoksapariiniannosta, jotta saadaan pidempi viive ennen katetrin asettamista tai poistamista. Vaikka tarkkaa suositusta ei voida antaa, seuraavaa enoksapariiniannosta ei suositella annettavan ennen kuin vähintään 4 tuntia on kulunut katetrin poistosta. Tämä perustuu hyöty-haitta-arvioon, jossa huomioidaan sekä tromboosin riski että vuotoriski, toimenpiteen luonne ja potilaasta johtuvat riskitekijät. Potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 30 ml/min, tarvitaan lisäharkintaa, koska enoksapariinin eliminaatio on hidastunut. Näille potilaille on harkittava aikavälin kaksinkertaistamista ennen katetrin poistoa, vähintään 24 tuntia pienemmällä enoksapariiniannoksella (30 mg kerran vuorokaudessa) ja vähintään 48 tuntia suuremmalla enoksapariiniannoksella (1 mg/kg/vrk). Antikoagulanttihoito epiduraali-/spinaalianestesian tai lannepiston yhteydessä vaatii tiheää seurantaa, jotta havaitaan neurologiset oireet ja merkit, kuten selkäkipu, tunto- ja liikepuutokset (alaraajojen puutuminen tai heikkous), suolen ja/tai rakon toimintahäiriöt. Hoitajia tulee kouluttaa havaitsemaan kyseiset merkit ja oireet. Potilaita on neuvottava ilmoittamaan hoitohenkilökunnalle heti jos mitään yllämainituista merkeistä tai oireista ilmaantuu. Jos epiduraali- tai spinaalihematooman merkkejä tai oireita epäillään, kiireellinen diagnoosi ja hoito, mukaanlukien selkäytimen dekompressio, on välttämätöntä. Hepariinin aiheuttama trombosytopenia Enoksapariinia tulee käyttää äärimmäistä varovaisuutta noudattaen potilaille, joilla on aikaisemmin esiintynyt hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa (HIT) joko tromboosin muodostuksella tai ilman. Hepariinin indusoiman trombosytopenian riski saattaa säilyä useita vuosia. Jos epäillään aikaisemmin 5

6 esiintynyttä trombosytopeniaa, in vitro -verihiutaleaggregaatiotesteillä on ollut vähäistä ennustearvoa. Päätös käyttää enoksapariinia sellaisessa tapauksessa täytyy tehdä vain kysymällä neuvoa asiantuntijalta. Valmiste sisältää bentsyylialkoholia, joka voi aiheuttaa yliherkkyysreaktioita ja jonka käyttö on kontraindikoitu alle 3 vuotiailla lapsilla. Perkutaaniset sepelvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet Epästabiilin angina pectoriksen, non-q-aaltoinfarktin ja akuutin ST-nousuinfarktin hoitamiseksi tehdyn verisuonitoimenpiteen jälkeen vuotoriskin minimoimiseksi tulee enoksapariinin annostelussa noudattaa tarkasti määrättyjä annosvälejä. On tärkeää saavuttaa hemostaasi pistoskohdassa PCI:n jälkeen. Jos sulkemiseen on käytetty apuvälinettä, voidaan vaippakatetri poistaa välittömästi. Käytettäessä manuaalista puristusta tulee vaippakatetri poistaa 6 tunnin kuluttua viimeisen laskimoon tai ihon alle annetun enoksapariini-injektion jälkeen. Jos hoitoa enoksapariinilla jatketaan, seuraava aikataulun mukainen annos tulee antaa vasta 6-8 tunnin kuluttua vaippakatetrin poistamisesta. Toimenpidekohtaa tulee tarkkailla vuodon merkkien tai hematooman varalta. Raskaana olevat naiset, joilla on mekaaninen sydämen tekoläppä Enoksapariinin käytön tehokkuudesta ja turvallisuudesta tromboembolian ehkäisyssä raskaana olevilla naisilla, joilla on sydämen mekaaninen tekoläppä, ei ole riittävästi tutkimuksia. Kliinisessä tutkimuksessa raskaana oleville naisille, joilla oli mekaaninen sydämen tekoläppä, annettiin enoksapariinia (1 mg/kg kahdesti vuorokaudessa) tromboembolian riskin vähentämiseksi. Tutkimuksessa kahdelle naiselle kahdeksasta kehittyi hyytymiä johtaen läpän tukkeutumiseen ja äidin sekä sikiön kuolemaan. Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on raportoitu yksittäistapauksissa läpän trombooseista raskaana olevilla naisilla, joilla on mekaaninen sydämen tekoläppä ja jotka olivat saaneet tromboosiprofylaksiaan enoksapariinia. Näillä potilailla, joilla on mekaaninen sydämen tekoläppä, saattaa olla suurempi tromboembolian riski (ks. kohta 4.4, mekaaniset sydämen tekoläpät). Laboratoriokokeet: Laskimotromboembolian ehkäisemiseksi käytettävinä annoksina enoksapariininatrium ei vaikuta vuotoaikaan eikä globaalisiin veren hyytymiskokeisiin merkitsevästi, eikä se myöskään vaikuta trombosyyttiaggregaatioon eikä fibrinogeenin sitoutumiseen trombosyytteihin. Suuremmilla annoksilla APTT (aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika) ja ACT (aktivoitu hyytymisaika) voivat pidetä. APTT:n ja ACT:n piteneminen eivät korreloi lineaarisesti enoksapariinin antitromboottisen vaikutuksen kanssa, eivätkä niin ollen ole sopivia eivätkä luotettavia enoksapariiniaktiivisuuden valvontaan. Käyttöön liittyvät varotoimet: Verenvuoto Kuten muillakin antikoagulanteilla, vuotoa saattaa esiintyä kaikissa kohde-elimissä (ks. kohta 4.8 ). Jos vuotoa esiintyy, on sen alkuperä selvitettävä ja aloitettava asianmukainen hoito. Enoksapariinia kuten muutakin antikoagulanttihoitoa tulee käyttää varoen tiloissa, joissa vuotomahdollisuus on lisääntynyt. Tällaisia tiloja ovat: - heikentynyt hemostaasi - aikaisempi peptinen haavauma - äskettäinen aivoinfarkti - kontrolloimaton, vaikea valtimoperäinen hypertonia - diabeettinen retinopatia - äskettäin suoritettu neurokirurginen tai silmän leikkaus - samanaikainen käyttö hemostaasiin vaikuttavien lääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.5). 6

7 Mekaaniset sydämen tekoläpät Enoksapariinin käyttöä tromboosien ehkäisemisessä potilailla, joilla on mekaaniset sydämen tekoläpät, ei ole riittävästi tutkittu. Yksittäistapauksissa on raportoitu sydämen tekoläpän trombooseja potilailla, joilla oli mekaaninen tekoläppä ja jotka saivat tromboosiprofylaksiaan enoksapariinia. Muut tekijät, mukaan lukien perussairaus ja riittämättömät kliiniset tiedot rajoittavat näiden tapausten arviointia. Jotkut tapauksista koskivat raskaana olevia naisia, joilla tromboosi johti sekä äidin että sikiön kuolemaan. Raskaana olevilla naisilla, joilla on mekaaninen sydämen tekoläppä, saattaa olla suurempi tromboembolian riski (ks. yllä kohta Raskaana olevat naiset, joilla on mekaaninen sydämen tekoläppä). Verenvuodot iäkkäillä potilailla Lisääntynyttä verenvuototaipumusta ei havaittu iäkkäillä potilailla profylaktisten annosten rajoissa. Iäkkäillä potilailla (erityisesti yli 80-vuotiailla) voi vuotokomplikaatioiden vaara lisääntyä käytettäessä hoitoannoksia. Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan (ks. kohta 4.2, Iäkkäät potilaat sekä kohta 5.2, Iiäkkäät potilaat). Munuaisten vajaatoiminta Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoimintaa, altistus enoksapariinille lisääntyy, mikä lisää verenvuodon vaaraa. Koska altistus enoksapariinille lisääntyy merkittävästi potilailla, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min), suositellaan sekä terapeuttisten että profylaktisten annosten säätämistä. Vaikka annoksen säätämistä ei suositella potilailla, joilla on kohtalainen (kreatiniinipuhdistuma ml/min) tai lievä (kreatiniinipuhdistuma ml/min) munuaisten vajaatoiminta, tulee näitä potilaita kuitenkin tarkkailla huolellisesti (ks. kohta 4.2 Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2, Munuaisten vajaatoiminta). Alipainoiset potilaat Profylaktisia (ei painon mukaan sovitettuja) annoksia käytettäessä alipainoisten naisten (< 45 kg) ja miesten (< 57 kg) altistuminen enoksapariinille kasvoi. Tämä voi johtaa lisääntyneeseen verenvuodon vaaraan. Siksi suositellaan näiden potilaiden huolellista kliinistä seurantaa (ks. kohta 5.2, Potilaan paino). Ylipainoiset potilaat Ylipainoisten potilaiden riski saada tromboembolia on suurentunut. Profylaktisten annosten turvallisuutta ja tehoa ylipainoisten potilaiden (BMI > 30 kg/m2) hoidossa ei ole täysin määritelty eikä annoksen säätämistarpeesta ylipainoisille potilaille ole konsensusta. Näitä potilaita on seurattava tarkkaan tromboembolian merkkejä ja oireita silmällä pitäen. Verihiutalemäärän seuranta Hepariinin indusoiman vasta-ainevälitteisen trombosytopenian riski liittyy myös pienimolekyylisiin hepariineihin. Trombosytopeniaa on myös raportoitu käytettäessä enoksapariinia samanaikaisesti toisen potentiaalisesti verihiutaleita vähentävän lääkkeen, kuten keftriaksonin kanssa. Mikäli trombosytopeniaa esiintyy, se ilmenee tavallisesti 5. ja 21. päivän välillä enoksapariinihoidon aloittamisesta. Näin ollen suositellaan, että verihiutalemäärät määritetään ennen enoksapariinihoidon aloittamista ja sen jälkeen säännöllisesti hoidon aikana. Käytännössä, jos verihiutalemäärän on todettu laskeneen merkitsevästi (30-50 % lähtöarvosta), enoksapariinihoito täytyy välittömästi keskeyttää ja potilas täytyy siirtää muuhun hoitoon. Ihonekroosi Hepariinien ja pienimolekyylisten hepariinien käytön yhteydessä on poikkeustapauksina raportoitu ihonekrooseja, jotka yleensä ilmaantuvat injektiokohtaan. Yleensä näitä on edeltänyt purppura ja erytematoottiset infiltroituneet ja kivuliaat paukamat. Tällaisissa tapauksissa enoksapariini hoito on keskeytettävä. 7

8 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Suositellaan, että hemostaasiin vaikuttavien lääkkeiden käyttö tulisi lopettaa ennen enoksapariinihoidon alkamista, ellei niiden käyttö ole välttämätöntä. Näitä valmisteita ovat: - systeemiset salisylaatit, ASA ja tulehduskipulääkkeet, mukaan lukien ketorolaakki - dekstraani 40, tiklodipiini ja klopidogreeli - systeemiset glukokortikoidit - trombolyytit ja antikoagulantit - muut verihiutaleiden estäjät mukaan lukien glykoproteiini IIb/IIIa antagonistit Jos yhdistelmähoito on indikoitua, tulee enoksapariinia käyttää varoen kliinisen ja tarvittaessa laboratorioseurannan avulla. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ei ole todisteita siitä, että enoksapariini läpäisisi ihmisen istukan raskauden toisen trimesterin aikana. Ensimmäistä ja kolmatta trimesteriä koskevia tietoja ei ole saatavilla. Riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole tehty ja koska eläinkokeet eivät ennakoi vastetta ihmisellä, tätä lääkettä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos lääkäri on osoittanut sitä selvästi tarvittavan (ks. myös kohta 4.4, Raskaana olevat naiset, joilla on mekaaninen sydämen tekoläppä ja Mekaaniset sydämen tekoläpät). Eläinkokeet eivät ole viitanneet fetotoksisuuteen tai teratogeenisuuteen. Tiineillä rotilla 35 S- enoksapariinin siirtyminen emon istukan läpi sikiöön on ollut erittäin vähäistä. Imetys Ei tiedetä erittyykö muuttumaton enoksapariini ihmisen rintamaitoon. Enoksapariinin oraalinen imeytyminen on epätodennäköistä. Kuitenkin varotoimena äitejä tulee neuvoa välttämään imettämistä enoksapariinihoidon aikana. 35 S-enoksapariinin ja sen merkittyjen metaboliittien pitoisuudet imettävien rottien maidossa ovat olleet hyvin alhaisia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Enoksapariinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Enoksapariinia on tutkittu yli potilaalla, jotka saivat enoksapariinia kliinisissä tutkimuksissa. Indikaationa oli 1776 potilaalle syvän laskimotromboosin profylaksia ortopedisen tai vatsan alueen kirurgian yhteydessä, kun potilailla on suuri tromboembolisten komplikaatioiden riski. Indikaationa oli 1169 potilaalle syvän laskimotromboosin profylaksia sisätautipotilailla, jotka ovat vuodepotilaina akuutin sairauden vuoksi. Potilaista 559:llä oli kyseessä komplisoidun tai komplisoitumattoman syvän laskimotromboosin hoito, 1578 potilaalla oli epästabiilin angina pectoriksen ja non-q-aaltoinfarktin hoito ja potilaalla akuutin ST-nousuinfarktin hoito. Enoksapariinin hoitoannos vaihteli kliinisten tutkimusten aikana indikaation mukaan. Enoksapariiniannos oli 40 mg ihon alle kerran päivässä, kun indikaationa oli syvän laskimotromboosin profylaksia leikkauksen yhteydessä tai sisätautipotilailla, jotka olivat vuodepotilaina akuutin sairauden vuoksi. Komplisoidun ja komplisoitumattoman syvän laskimotromboosin hoidossa potilaita hoidettiin joko annoksella 1 mg/kg ihon alle joka 12. tunti tai 1,5 mg/kg ihon alle kerran päivässä. Kliinisssä tutkimuksissa indikaatiossa epästabiilin angina pectoriksen ja non-q-aaltoinfarktin hoitoannokset 8

9 olivat 1 mg/kg ihon alle joka 12. tunti ja indikaatiossa akuutin ST-nousuinfarktin hoito enoksapariinin annostus oli laskimoboluksena 30 mg, jota seurasi 1 mg/kg ihon alle joka 12. tunti. Akuutti ST-nousu infarkti Verenvuoto oli yleisesti raportoitu haittavaikutus akuuttia STEMI-indikaatiota tukevassa keskeisessä tutkimuksessa. Suurten verenvuotojen (kliinisiä tapahtumia, joihin liittynyt hemoglobiinin alenema > 5 g/dl) ilmaantuvuus oli 2,1 % enoksapariiniryhmässä ja 1,4 % hepariiniryhmässä. Kallonsisäinen vuoto (jota tarkasteltiin aina suurena verenvuotona) pysyi melko harvinaisena molemmissa ryhmissä (0,8 % enoksapariini- ja 0,7 % hepariiniryhmässä). Pienten verenvuotojen (kliinisiä tapahtumia, joihin liittynyt hemoglobiinin alenema oli 3 g/dl tai sitä suurempi, mutta 5 g/dl) ilmaantuvuus oli 2,6 % enoksapariiniryhmässä ja 1,8 % hepariiniryhmässä. Ainoa muu hoitoon mahdollisesti liittynyt haittavaikutus (vähintään 0,5 %:n ilmaantuvuus enoksapariiniryhmässä) oli trombosytopenia. Sen ilmaantuvuus oli 1,5 % enoksapariiniryhmässä ja 1,8 % hepariiniryhmässä. Haittavaikutukset, jotka havaittiin joko kliinisten tutkimusten aikana tai on raportoitu markkinoille tulon jälkeen on esitetty seuraavassa. Esiintymistiheys on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen ( 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Markkinoille tulon jälkeen raportoidut haittavaikutukset on merkitty tuntemattomiksi. Verenvuodot Kliinisissä tutkimuksissa verenvuodot olivat yleisimmin raportoidut reaktiot. Näihin sisältyivät suuret verenvuodot, joita on raportoitu enimmillään 4,2 %:lla potilaista (leikkauspotilaat 1 ). Jotkut näistä tapauksista ovat olleet fataaleja. Kuten muillakin antikoagulanteilla verenvuoto voi tapahtua, kun niihin liittyviä riskitekijöitä on olemassa: elimissä olevat vuodolle alttiit vauriot, invasiiviset toimenpiteet tai hemostaasiin vaikuttavat lääkkeet (ks. kohta 4.4 ja 4.5). Elinjärjestelmä Potilaiden hoito, joilla epästabiili angina pectoris ja non-qaaltoinfarkti Verisuonisto Profylaksia leikkauspotilailla Hyvin yleinen: verenvuoto* Profylaksia sisätautipotilailla Yleinen: verenvuoto* Potilaiden hoito, joilla syvä laskimotromboosi (komplisoitunut tai komplisoitumaton) Hyvin yleinen: verenvuoto* Yleinen: verenvuoto* Potilaiden hoito, joilla akuutti STEMI Yleinen: verenvuoto* Harvinainen: retroperitoneaalinen verenvuoto Melko harvinainen: kallonsisäinen verenvuoto, retroperitoneaalinen verenvuoto Harvinainen : retroperitoneaalinen verenvuoto *: esimerkiksi hematooma, mustelma muualla kuin injektiokohdassa, haavahematooma, verivirtsaisuus, nenäverenvuoto ja maha-suolikanavan verenvuoto. Melko harvinainen: kallonsisäinen verenvuoto, retroperitoneaalinen verenvuoto 9

10 1 Leikkauspotilailla verenvuotokomplikaatiot luokiteltiin suuriksi verenvuodoiksi: (1) jos verenvuodon aiheutti merkittävä kliininen tapahtuma, tai (2) jos niihin liittyi hemoglobiinin lasku 2 g/dl tai 2 tai useamman verivalmisteyksikön siirto. Retroperitoneaalista tai kallonsisäistä verenvuotoa pidettiin aina suurena verenvuotona. Trombosytopenia ja trombosytoosi Elinjärjestelmä Veri ja imukudos Profylaksia leikkauspotilailla Hyvin yleinen: trombosytoosi* Yleinen: trombosytopenia Profylaksia sisätautipotilailla Melko harvinainen: trombosytopenia *: verihiutaleiden lisääntyminen > 400 Eg/l Potilaiden hoito, joilla syvä laskimotromboosi (komplisoitunu t tai komplisoitumaton) Hyvin yleinen: trombosytoosi* Yleinen: trombosytopenia Potilaiden hoito, joilla epästabiili angina pectoris ja non-qaaltoinfarkti Melko harvinainen: trombosytopenia Potilaiden hoito, joilla akuutti STEMI Yleinen: trombosytoosi* trombosytopenia Hyvin harvinainen: immunoallerginen trombosytopenia Muut kliinisesti merkittävät haittavaikutukset Haittavaikutukset luetellaan alla taulukossa kaikille indikaatioille elinjärjestelmän perusteella ja vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Elinjärjestelmä Immuunijärjestelmä Kaikki indikaatiot Yleinen: allerginen reaktio Harvinainen: anafylaktiset/anafylaktoidiset reaktiot (ks. myös Markkinoilletulon jälkeinen seuranta) Maksa ja sappi Erittäin yleinen: maksaentsyymien lisääntyminen (pääasiassa transaminaasit **) Iho ja ihonalainen kudos Yleinen: urtikaria, kutina, eryteema Melko harvinainen: rakkulainen ihottuma Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen: injektiokohdan hematooma, injektiokohdan kipu, muu injektiokohdan reaktio* Melko harvinainen: paikallinen ärsytys, ihonekroosi injektiokohdassa 10

11 Tutkimukset Harvinainen: hyperkalemia *: esimerkiksi injektiokohdan turvotus, verenvuoto, hypersensitiivisyys, tulehdus, kyhmy, kipu tai muuten määrittelemätön reaktio **: transaminaasitasot yli kolme kertaa normaalitason ylärajasta Markkinoilletulon jälkeinen seuranta: Seuraavia haittavaikutuksia on todettu myyntiluvan myöntämisen jälkeisessä käytössä. Haittavaikutukset on kerätty spontaaneista ilmoituksista ja siksi niiden esiintymistiheydeksi on ilmoitettu tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Immuunijärjestelmä - anafylaktiset/anafylaktoidit reaktiot, sokki mukaan lukien Hermosto - päänsärky Verisuonisto - spinaalisia hematoomia (tai neuraksiaalisia hematoomia) on raportoitu, kun enoksapariininatriumia on käytetty spinaali-/epiduraalianestesian ja spinaalipunktion yhteydessä. Hematoomat ovat aiheuttaneet eriasteisia neurologisia oireita, kuten pitkäkestoista tai pysyvää halvaantumista (ks. kohta 4.4 Spinaali-/epiduraalianestesia) Veri ja imukudos - verenvuodon aiheuttama anemia - tromboosiin liittyvä immuno-allerginen trombosytopenia. Joissakin tapauksissa tromboosiin liittyy elimen infarkti tai raajan iskemia (ks. kohta 4.4 Verihiutaleiden seuranta). - eosinofilia Iho ja ihonalainen kudos - ihovaskuliitti, ihonekroosi tavallisesti injektiokohdassa (näitä ilmiöitä edeltää tavallisesti purppura tai erytematoottiset infiltroituneet ja kivuliaat paukamat). Hoito enoksapariinilla täytyy lopettaa. - injektiokohdan kyhmyt (inflammatorinen kyhmy, jotka eivät ole enoksapariinikertymiä). Ne häviävät muutaman päivän kuluttua, eivätkä aiheuta hoidon lopettamista. - alopesia. Maksa ja sappi - maksasoluvaurio - kolestaattinen maksavaurio Luusto, lihakset ja sidekudos - osteoporoosi pitkäaikaisen käytön (yli 3 kk) jälkeen Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 11

12 4.9 Yliannostus Oireet ja vaikeusaste Vahingossa tapahtunut intravenoosinen, elimistön ulkopuoliseen verenkiertoon tai ihon alle annettu enoksapariiniyliannostus saattaa johtaa verenvuotokomplikaatioihin. Suurtenkin oraalisten annosten jälkeen on epätodennäköistä, että enoksapariinin imeytymistä tapahtuu. Antidootti ja hoito Antikoaguloivat vaikutukset voidaan suurelta osin neutraloida antamalla laskimoon hitaasti protamiinia. Protamiiniannos riippuu annetusta enoksapariiniannoksesta, 1 mg protamiinia neutraloi 1 mg:n enoksapariinin aiheuttaman antikoagulanttivaikutuksen, jos enoksapariinin anto tapahtuu viimeisten 8 tunnin aikana. Protamiinia voidaan antaa infuusiona 0,5 mg /1 mg enoksapariinia, jos enoksapaniinin annoksesta on kulunut yli 8 tuntia tai katsotaan uutta protamiini-annosta tarvittavan. Jos enoksapariiniannoksesta on jo kulunut 12 tuntia, protamiinin anto saattaa olla tarpeetonta. Kuitenkin suuretkaan protamiiniannokset eivät pysty koskaan täysin neutraloimaan enoksapariinin anti X a -aktiviteettia (maksimi 60 %). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antitromboottiset lääkeaineet, hepariiniryhmä, ATC-koodi: B01AB05 Enoksapariini on pienimolekyylinen hepariini, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 4500 daltonia (g/mol). Lääkeaine on natriumsuola. Molekyylipainon jakautuma on: <2000 daltonia 20 % daltonia 68 % > 8000 daltonia 18 %. Enoksapariininatrium saadaan emäksisellä depolymerisaatiolla hepariinin bentsyyliesteristä, joka on peräisin sian suolen limakalvosta. Rakenteelle on tunnusomaista 2-O-sulfo-4-enepyranosuronihapporyhmä ketjun ei-pelkistävässä päässä sekä 2-N-6-O-disulfo-D-glukosamiini ketjun pelkistävässä päässä. Noin 20 % (vaihdellen 15 % - 25 %) enoksapariinin rakenteesta sisältää 1,6 anhydro -johdannaisen polysakkaridiketjun pelkistävässä päässä. Puhdistetussa in vitro-järjestelmässä enoksapariinilla on voimakas anti X a -aktiviteetti (keskim. 100 IU/mg) ja heikko anti II a tai antitrombiiniaktiviteetti (keskim. 28 IU/mg). Nämä antikoagulanttiset aktiviteetit välittyvät antitrombiini III:n (AT III) kautta ja aiheuttavat antitromboottiset vaikutukset ihmisellä. Anti-Xa/IIa -aktiivisuuden lisäksi enoksapariinilla on identifioitu antitromboottisia ja antiinflammatorisia ominaisuuksia terveillä koehenkilöillä, potilailla ja myös ei-kliinisissä malleissa. Näihin ominaisuuksiin kuuluvat ATIII-riippuvaisten muiden hyytymistekijöiden esto, kuten tekijä VIIa, endogeenisen kudostekijätien estäjän (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) vapautumisen induktio ja myös von Willenbrand -tekijän (vwf) vapautumisen väheneminen vaskulaarisesta endoteelistä verenkiertoon. Nämä tekijät vaikuttavat osaltaan enoksapariinin antitromboottiseen kokonaisvaikutukseen. Kliininen teho ja turvallisuus Epästabiilin angina pectoriksen ja non-q-aaltoinfarktin hoito 12

13 Laajassa monikeskustutkimuksessa, johon otettiin 3171 potilasta epästabiilin angina pectoriksen tai non-q-aaltoinfarktin akuuttivaiheessa, potilaat satunnaistettiin saamaan yhdessä ASA:n kanssa ( mg x 1) joko enoksapariinia 1 mg/kg 12 tunnin välein ihon alle, tai fraktioimatonta hepariinia laskimoon aktivoituun partiaaliseen tromboplastiiniaikaan (APTT) perustuvina annoksina. Potilaita hoidettiin sairaalassa vähintään 2 päivää ja enintään 8 päivää kunnes kliininen tila stabiloitui, tehtiin revaskularisaatiotoimenpide tai potilas kotiutettiin. Potilaita seurattiin ad 30 päivää. Hepariiniin verrattuna enoksapariini vähensi tilastollisesti merkitsevästi uusivaa angina pectorista, sydäninfarktia ja kuolemia, suhteellinen riski oli vähentynyt 16,2 % 14 päivän kohdalla ja ero säilyi koko 30 päivän seuranta-ajan. Lisäksi enoksapariiniryhmässä tehtiin vähemmän revaskularisaatioita (angioplastia PTCA ja sepelvaltimo-ohitus CABG) (suhteellisen riskin vähenemä 15,8 % päivänä 30). Akuutin ST-nousuinfarktin hoito (STEMI) Laajassa monikeskustutkimuksessa STEMI-potilasta, jotka olivat kelvollisia saamaan fibrinolyyttistä hoitoa, satunnaistettiin saamaan joko enoksapariinia kerta-annos 30 mg laskimobolusinjektiona ja 1 mg/kg ihon alle, jota seurasi 1 mg/kg injektiona ihon alle joka 12. tunti tai laskimoon fraktioimatonta hepariinia annoksin, jotka sovitettiin aktivoidun partiaalisen tromboplastiiniajan (APPT) perusteella 48 tunnin ajan. Kaikki potilaat saivat myös aspiriinia vähintään 30 vuorokautta. Enoksapariinin annostelua sovitettiin vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville ja vähintään 75-vuotiaille potilaille. Enoksapariinia annettiin ihonalaisena injektiona sairaalasta kotiuttamiseen asti tai korkeintaan 8 vuorokautta riippuen siitä, kumpi tuli ensin potilaalle, jotka saivat antitromboottista hoitoa sokkoutetulla tutkimuslääkkeellä, suoritettiin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide. Siksi enoksapariinia saaneille potilaille PCI suoritettiin enoksapariinihoidon aikana (ei vaihtoa fraktioimattomaan hepariiniin) käyttäen aiemmissa tutkimuksissa käytettyä annostelua. Eli potilaalle ei annettu enoksapariinin lisäannoksia, jos viimeisestä ihonalaisesta annoksesta oli kulunut alle 8 tuntia ennen pallolaajennusta. Potilaalle annettiin laskimobolusinjektiona 0,3 mg/kg enoksapariinia, jos viimeisestä enoksapariinin annoksesta ennen pallolaajennusta oli kulunut yli 8 tuntia. Enoksapariini verrattuna fraktioimattomaan hepariiniin vähensi merkitsevästi ensisijaisia päätetapahtumia, kokonaiskuolleisuutta tai sydäninfarktin uusiutumista ensimmäisten 30 vuorokauden aikana satunnaistamisesta [9,9 % enoksapariiniryhmässä verrattuna 12,0 % fraktioimattoman hepariinin ryhmään], suhteellisen riskin aleneman ollessa 17 % (p < 0,001). Enoksapariinihoidon hyödyt olivat ilmeiset useiden tehon mittareiden mukaan: 48 tunnin kuluttua uusiutuvan sydäninfarktin suhteellinen riski oli 35 % pienempi verrattuna fraktioimattomaan hepariiniin (p < 0,001). Enoksapariinin hyödyllinen vaikutus ensisijaisiin päätetapahtumiin oli yhdenmukainen kaikissa alaryhmissä mukaan lukien ikä, sukupuoli, infarktin sijaintipaikka, diabetestausta, aiemmat sydäninfarktit, käytetty fibrinolyytti sekä aika tutkimuslääkkeen antamiseen. Enoksapariinihoidosta oli merkitsevästi hyötyä verrattuna fraktioimattomaan hepariiniin sekä niille potilaille, joille tehtiin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide 30 vuorokauden kuluessa satunnaistamisesta (23 % suhteellisen riskin alenema) että niille potilaille, joita hoidettiin lääkkeellisesti (15 % suhteellisen riskin alenema, p = 0,27 interaktion suhteen). Yhdistettyjä päätetapahtumia (kuolema, uusiutuva sydäninfarkti tai kallonsisäinen verenvuoto, kliinisen nettohyödyn mittari) oli 30 vuorokauden kohdalla merkitsevästi vähemmän (p < 0,0001) enoksapariiniryhmässä (10,1 %) verrattuna hepariiniryhmään (12,2 %), edustaen 17 % suhteellista riskin alenemaa enokspariinihoidon eduksi. Enoksapariinin hyödyllinen vaikutus ensisijaisiin päätetapahtumiin, mikä havaittiin ensimmäisten 13

14 30 vuorokauden aikana, pysyi yllä myös yli 12 kuukauden seurannan ajan. 5.2 Farmakokinetiikka Yleispiirteet Enoksapariinin farmakokineettistä käyttäytymistä on tutkittu ensisijaisesti sen aiheuttamina muutoksina plasman anti X a -aktiviteetissa ajallisestija myös anti-iia-aktiviteetissa suositelluilla kertaannoksilla ihon alle ja toistetuilla annoksilla sekä laskimon sisäisen kerta-annoksen jälkeen. Anti-Xa:n ja anti-iia:n farmakokineettisen aktiviteetin kvantitatiivinen määrittäminen suoritettiin validoidulla amidolyyttisellä menetelmällä (spesifisine substraatteineen) käyttäen enoksapariinille kalibroitua kansainvälistä pienimolekyylisille hepariineille (LMWH) tarkoitettua standardia (NIBSC). Biologinen hyötyosuus ja imeytyminen Ihonalaisen injektion jälkeen anti Xa-aktiviteettiin perustuva enoksapariinin hyötyosuus on lähes 100 %. Injektion tilavuus ja annoksen vahvuus välillä mg/ml eivät vaikuttaneet farmakokineettisiin parametreihin terveillä vapaaehtoisilla. Keskimääräinen anti Xa-maksimiaktiviteetti plasmassa saavutetaan 3-5 tunnin kuluttua ihonalaisesta injektiosta. Ihonalaisia kerta-annoksia 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg vastaavat keskimääräiset maksimiaktiviteettiarvot ovat 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti Xa-IU/ml. Annostelu 30 mg enoksapariinia laskimobolusinjektiona seuraten välittömästi 1 mg/kg ihon alle joka 12. tunti (n=16) tuotti anti-fxa-huippuaktiviteetin 1,16 IU/ml ja keskimääräisen altistuksen, joka vastasi 88 % vakaan tilan pitoisuuksista. Vakaa tila saavutettiin toisena hoitopäivänä. Enoksapariinin farmakokinetiikka on lineaarinen suositelluilla annoksilla. Potilaskohtainen ja potilaiden välinen vaihtelu on vähäistä. Terveillä vapaaehtoisilla toistetun ihonalaisen annoksen 40 mg/päivä ja 1,5 mg/kg/päivä jälkeen, vakaa tila saavutetaan päivänä 2 altistuksen ollessa noin 15 % suurempi kuin kerta-annoksen jälkeen. Enoksapariinin aktiivisuus vakaassa tilassa on hyvin ennustettavissa kerta-annoksen farmakokineetikan perusteella. Toistetun ihonalaisen annoksen 1 mg/kg kaksi kertaa päivässä jälkeen, vakaa tila saavutetaan päivänä 3 tai 4 keskimääräisen altistuksen ollessa noin 65 % suurempi kuin kerta-annoksella ja keskimääräiset minimi/maksimi (peak/trough) pitoisuudet noin 1,2 ja 0,52 IU/ml. Enoksapariinin farmakokinetiikkaan perustuen tämä erovaisuus vakaassa tilassa on odotettu ja terapeuttisissa rajoissa. Plasman anti-iia aktiivisuus ihonalaisen annoksen jälkeen on noin 10 kertaa matalampi kuin anti-xa aktiivisuus. Keskimääräinen anti-iia huippuaktiivisuus havaitaan noin 3-4 tunnin kuluttua ihonalaisesta injektiosta ja saavuttaa pitoisuudet 0,13 IU/ml ja 0,19 IU/ml toistettujen annosten 1 mg/kg 2 kertaa päivässä ja 1,5 mg/kg/päivä jälkeen. Jakautuminen Enoksapariinin anti X a -aktiviteetin jakautumistilavuus on noin 5 litraa ja on lähellä veritilavuutta. Eliminaatio ja metabolia Enoksapariinilla on vähäinen puhdistuma keskimääräisen anti-xa:n puhdistuman ollessa 0,74 litraa/tunti 6 tunnin laskimoon annon (1,5 mg/kg) jälkeen. Eliminaatio on yksivaiheinen puoliintumisajan ollessa noin 4 tuntia ihonalaisen kerta-annoksen jälkeen ja noin 7 tuntia toistetun annoksen jälkeen. Enoksapariini metaboloituu ensisijaisesti maksassa desulfatoitumalla ja/tai depolymeroitumalla molekyylipainoltaan pienemmiksi osiksi, joiden biologinen teho on enoksapariinia paljon vähäisempi. Aktiivisten fragmenttien osuus munuaispuhdistumassa on noin 10 % annetusta annoksesta, aktiivisten ja ei-aktiivisten fragmenttien kokonaismunuaispuhdistuma on 40 % annoksesta. 14

15 Erikoispotilasryhmät Iäkkäät potilaat: Farmakokineettisen analyysin tuloksiin perustuen enoksapariinin kineettinen profiili ei poikkea iäkkäillä potilailla verrattuna nuorempiin, silloin kun munuaisten toiminta on normaali. Kuitenkin koska munuaisten toiminta tunnetusti heikkenee iän myötä, voi enoksapariinin eliminoituminen vähentyä iäkkäillä potilailla (ks. kohta 4.4, Verenvuoto iäkkäillä potilailla, kohta 4.2, Iäkkäät potilaat, ja 5.2, Munuaisten vajaatoiminta). Munuaisten vajaatoiminta: Anti-Xa:n plasmapuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman välillä on havaittu lineaarinen suhde vakaassa tilassa. Tämä osoittaa enoksapariinin puhdistuman vähenemistä potilailla, joilla munuaisten toiminta on heikentynyt. Vakaassa tilassa anti-xa altistus AUC:n perusteella on hieman lisääntynyt lievässä (kreatiniinipuhdistuma ml/min) ja kohtalaisessa (kreatiniinipuhdistuma ml/min) munuaisten vajaatoiminnassa toistettujen ihonalaisten 40 mg/päivä annosten jälkeen. Potilailla, joilla on vakava munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min), vakaan tilan AUC on merkittävästi lisääntynyt keskimäärin 65 % toistettujen ihonalaisten 40 mg/päivä annosten jälkeen (ks. kohta 4.4, Munuaisten vajaatoiminta, sekä kohta 4.2, Munuaisten vajaatoiminta). Potilaan paino: Toistetun ihonalaisen 1,5 mg/kg/päivä annoksen jälkeen, keskimääräinen anti-xa aktiivisuuden AUC vakaassa tilassa on hieman kohonnut ylipainoisilla terveillä vapaaehtoisilla (BMI kg/m2) verrattuna ei-ylipainoisiin verrokkeihin. Imeytymisen pitoisuushuippu ei ollut muuttunut. Ihonalaisen annon jälkeen ylipainoisten painon mukainen puhdistuma on matalampi. Ihonalaisen, ei painon mukaan sovitetun, 40 mg kerta-annoksen jälkeen havaittiin, että alipainoisten naisten (< 45 kg) anti-xa altistus oli 52 % suurempi ja alipainoisten miesten (< 57 kg) 27 % suurempi kuin normaalipainoisten vastaava altistus (ks. kohta 4.4, Alipainoiset) Hemodialyysi: Tutkimuksissa eliminaationopeus pysyy muuttumattomana, mutta AUC oli kaksinkertainen verrattuna kontrolliryhmään 0,25 tai 0,50 mg/kg laskimoon annetun kerta-annoksen jälkeen. Farmakokineettiset yhteisvaikutukset Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu enoksaparinin ja trombolyyttisten aineiden välillä samanaikaisessa käytössä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Pitkäaikaistutkimuksia eläimillä ei ole tehty enoksapariinin karsinogeenisen potentiaalin määrittämiseksi. Enoksapariini ei ollut mutageeninen in vivo rotan luuytimen kromosomaalisessa aberraatiotestissä eikä in vitro -tutkimuksissa, joita olivat Ames-testi, hiiren lymfoomasolujen mutaatiotesti ja ihmisen lymfosyyttien kromosomaalinen aberraatiotesti. Enoksapariinin ei todettu vaikuttavan koiras- eikä naaras rottien hedelmällisyyteen tai lisääntymiskykyyn maksimiannoksen ollessa 20 mg/kg/vrk asti ihon alle annettuna. Teratologisia tutkimuksia on tehty tiineille rotille ja kaneille maksimiannoksen ollessa 30 mg/kg/vrk ihon alle annettuna. Ne eivät osoittaneet teratogeenisia tai sikiötoksisia vaikutuksia enoksapariinille. Enoksapariinin antikoagulaatiovaikutusten lisäksi ei havaittu muita todisteita haittavaikutuksista 13 viikon toksisuuskokeissa (sc) sekä rotilla että koirilla annoksella 15 mg/kg/vrk ja 26 viikon toksisuuskokeissa (sc ja iv) sekä rotilla että apinoilla annoksella 10 mg/kg/vrk. 15

16 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Bentsyylialkoholi (1,5 % = 15 mg/ml), injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Enoksapariinia ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa. Anto laskimoon bolusinjektiona ks. kohta Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Injektiopulloja saa säilyttää enintään 28 vuorokautta ensimmäisen annostelukerran jälkeen. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Injektiopullo mg (3,0 ml) ja 1000 mg (10 ml) enoksapariininatriumia. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Sanofi Oy Huopalahdentie Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ