VALMISTEYHTEENVETO. Valmisteen kuvaus Punaruskea, pyöreä, kalvopäällystetty tabletti. Tabletin halkaisija 7 mm. Merkintä N 5.

Transkriptio

1 1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Syscor 5 mg kalvopäällysteiset tabletit 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 5 mg nisoldipiinia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 40 mg laktoosimonohydraattia (ks. kohta 4.4). Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valmisteen kuvaus Punaruskea, pyöreä, kalvopäällystetty tabletti. Tabletin halkaisija 7 mm. Merkintä N KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Krooninen stabiili angina pectoris. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Syscor-tablettien vuorokausiannos määräytyy yksilöllisesti taudin vaikeusasteen ja potilaan vasteen mukaan. Ellei toisin määrätty, annossuositus aikuisille on yleensä: Suositeltu annos on tavallisesti 5 mg kahdesti vuorokaudessa tai 10 mg kerran tai kahdesti vuorokaudessa. Tarvittaessa vuorokausiannos voidaan asteittain nostaa 20 mg:aan kahdesti vuorokaudessa potilaan kliinisen tilan mukaisesti. Samanaikainen hoito CYP3A4:n toimintaa estävillä tai edistävillä lääkkeillä voi vaatia nisoldipiiniannoksen muuttamista tai nisoldipiinihoidon välttämistä kokonaan (ks. kohta 4.5). Maksan vaikeaa vajaatoimintaa sairastavilla potilailla hoito tulisi aloittaa annoksella 5 mg kerran vuorokaudessa tai korkeintaan 10 mg vuorokaudessa ja potilasta tulisi seurata huolellisesti, koska lääkkeen vaikutukset voivat voimistua ja pitkittyä (ks. kohta 5.2). Annostusta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. kohta 5.2). Vanhuksilla saattaa esiintyä kohonneita nisoldipiinin pitoisuuksia plasmassa, joten hoito tulisi aloittaa pienimmällä hoitoannoksella (ks. kohta 5.2).

2 2 Antotapa Syscor-tabletit niellään kokonaisina pienen nestemäärän kera mielellään ruokailun yhteydessä (esim. aamiaisen tai illallisen yhteydessä). Syscor-tabletteja ei tule ottaa yhdessä greippimehun kanssa. Greippiä ei pidä nauttia nisoldipiinihoidon aikana. Hoito Syscor-tableteilla voidaan aloittaa aikaisintaan neljän päivän kuluttua greippimehun nauttimisesta (ks. kohta 4.5). Hoidon kesto Hoitava lääkäri päättää hoidon kestoajan. Hoidon kestoaikaa ei ole rajoitettu. Hoidon lopettamisen yhteydessä nisoldipiiniannosta on pienennettävä asteittain, etenkin kun käytetään suuria annoksia. 4.3 Vasta-aiheet Syscor-tabletteja ei pidä käyttää: - jos potilas on yliherkkä vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille - sokkitapauksissa - raskauden ja imetyksen aikana (ks. kohta 4.6) - jos sydäninfarktista on 4 viikkoa tai vähemmän - jos ilmenee epästabiilia angina pectorista. Nisoldipiini metaboloituu sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin kautta. Siksi sellaiset lääkkeet, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai induktoreita, saattavat muuttaa nisoldipiinin ensikierron metaboliaa tai poistumista elimistöstä (ks. kohdat 4.5 ja 4.4). Tästä syystä nisoldipiinia ei saa käyttää yhdessä - pitkäaikaisen, entsyymitoimintaa indusoivan lääkehoidon kanssa (esim. rifampisiini, fenytoiini, karbamatsepiini tai fenobarbitaali). - tiettyjen makrolidiantibioottien kanssa (esim. erytromysiini). - tiettyjen HIV-proteaasin estäjien kanssa (esim. ritonaviiri). - tiettyjen, atsolien ryhmään kuuluvien sienilääkkeiden kanssa (esim. ketokonatsoli). - nefatsodonin kanssa. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Kuten muidenkin verisuonistoon vaikuttavien aineiden käytön yhteydessä, angina pectoris -kohtauksia saattaa esiintyänisoldipiinihoitoa aloitettaessa, joskin tämä on hyvin harvinaista. Yksittäisiä sydäninfarktitapauksia on kuvattu, vaikka näissä tapauksissa ei ollut mahdollista erottaa syytä perussairauden luonnollisesta kulusta. Varovaisuutta on noudatettava, kun potilaalla on hyvin alhainen verenpaine (vaikea hypotensio; systolinen verenpaine alle 90 mmhg) tai vaikea aorttastenoosi. Nisoldipiinin turvallisuutta sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole osoitettu. Sen vuoksi Syscor-tablettien käytössä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tai potilailla, joilla on sydämen kammioiden toimintahäiriö, tulee noudattaa varovaisuutta, erityisesti yhteiskäytössä beetasalpaajan kanssa. Syscor-tablettien vaikutus voi voimistua ja pitkittyä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Tällaisten potilaiden hoito tulisi aloittaa pienimmällä mahdollisella annoksella ja potilasta tulisi seurata huolellisesti hoidon aikana.

3 3 Nisoldipiini metaboloituu sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin kautta. Siksi tämän entsyymijärjestelmän toimintaa edistävät tai estävät lääkkeet saattavat muuttaa nisoldipiinin ensikierron metaboliaa tai poistumista elimistöstä (ks. kohdat 4.5 ja 4.3). Sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin heikkoja tai kohtalaisia estäjiä, jotka siksi saattavat johtaa suurentuneisiin nisoldipiinipitoisuuksiin plasmassa, ovat esim.: - kinupristiini/dalfopristiini - fluoksetiini - natriumvalproaatti - simetidiini. Jos näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti nisoldipiinin kanssa, on potilaan verenpainetta seurattava ja tarvittaessa harkittava nisoldipiiniannoksen pienentämistä. Pediatriset potilaat Lapsia ei tulisi hoitaa Syscor-tableteilla, koska lääkkeen käytöstä tällä ikäryhmällä ei ole kokemusta. Tämä lääkevalmiste sisältää laktoosia, joten potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosiintoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosin imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Lääkkeet, jotka vaikuttavat nisoldipiinin toimintaan: Nisoldipiini metaboloituu sytokromi P450 3A4-entsyymin välityksellä (tätä entsyymiä on suolen seinämässä ja maksassa). Lääkeaineet, jotka joko estävät tai indusoivat tätä entsyymiä, voivat sen vuoksi muuttaa nisoldipiinin puhdistumaa tai ensikierron metaboliaa (ks. kohdat 4.3 sekä 4.4). Yhteisvaikutusten laajuus ja kesto on huomioitava, kun nisoldipiinia käytetään yhdessä seuraavien lääkkeiden kanssa: Rifampisiini: Samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavalla, kalsiumkanavia salpaavalla nifedipiinillä saatujen kokemusten perusteella on odotettavissa, että rifampisiini nopeuttaa nisoldipiinin metaboliaa entsyymi-induktion vuoksi. Sen vuoksi Syscor-tablettien vaikutus voi heiketä, jos ne otetaan yhdessä rifampisiinin kanssa. Rifampisiinin ja nisoldipiinin samanaikainen käyttö on siksi vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin toimintaa indusoivat lääkkeet, kuten fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini: Pitkäkestoinen samanaikainen fenytoiinin käyttö alentaa nisoldipiinin biologista hyötyosuutta. Sen vuoksi Syscor-tabletteja ei tule käyttää yhdessä fenytoiinin kanssa. Nisoldipiinin ja karbamatsepiinin tai fenobarbitaalin välillä ei ole tehty interaktiotutkimuksia. Koska näiden molempien lääkkeiden on todettu entsyymi-induktion vuoksi pienentävän nisoldipiinin kanssa samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavan, kalsiumkanavia salpaavan nimodipiinin pitoisuuksia plasmassa, ei nisoldipiinipitoisuuksien pienenemistä ja vaikutuksen heikkenemistä samanaikaisen käytön yhteydessä voida pois sulkea (ks. kohta 4.3). Makrolidiantibiootit (esim. erytromysiini): Nisoldipiinin ja makrolidiantibioottien välillä ei ole tehty interaktiotutkimuksia. Koska tiettyjen makrolidiantibioottien tiedetään estävän sytokromi P450:n 3A4 -isoentsyymin toimintaa, ei interaktiomahdollisuutta voida tässä vaiheessa sulkea pois. Makrolidiantibiootteja ei siis saa käyttää samanaikaisesti Syscor-tablettien kanssa ( ks. kohta 4.3). Vaikka atsitromysiini onkin rakenteeltaan sukua makrolidiantibiooteille, sillä ei ole CYP 3A4:n toimintaa estävää vaikutusta. Näin ollen sen käyttö ei ole vasta-aiheista. HIV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri): Nisoldipiinin ja tiettyjen HIV-proteaasin estäjien mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Tähän ryhmään kuuluvien lääkeaineiden on raportoitu olevan tehokkaita sytokromi P450:n 3A4-järjestelmän estäjiä. Tämän takia mahdollista

4 4 nisoldipiinipitoisuuden huomattavaa ja kliinisesti merkityksellistä kasvua plasmassa ei voida sulkea pois näiden proteaasi-inhibiittorien samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.3). Atsolirakenteiset sienilääkkeet (esim. ketokonatsoli): Samanaikaisen 200 mg ketokonatsoliannoksen ottaminen nostaa nisoldipiinin biologisen hyötyosuuden yli 20-kertaiseksi. Yhteisvaikutuksen suuruudesta johtuen ei tällöin voida suositella edes nisoldipiiniannoksen pienentämistä (ks. kohta 4.3). Nefatsodoni: Nisoldipiinin ja nefatsodonin mahdollisia yhteisvaikutuksia ei ole tutkittu. Tämän masennuslääkkeen on raportoitu olevan tehokas sytokromi P450:n 3A4 -järjestelmän estäjä. Tämän takia mahdollista kliinisesti merkittävää nisoldipiinin pitoisuuden kasvua plasmassa ei voida sulkea pois nefatsodonin samanaikaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 4.3). Kun seuraavia heikkoja tai kohtalaisia sytokromi P450:n 3A4 -järjestelmän estäjiä käytetään samanaikaisesti nisoldipiinin kanssa, on potilaan verenpainetta seurattava ja tarvittaessa harkittava nisoldipiiniannoksen pienentämistä (ks. kohta 4.2): Fluoksetiini: Kun dihydropyridiineihin kuuluvaa kalsiuminestäjä nimodipiiniä annettiin yhtaikaa masennuslääke fluoksetiinin kanssa, tämä johti noin 50 % tavallista suurempiin nimodipiinipitoisuuksiin plasmassa. Altistuminen fluoksetiinille väheni merkittävästi, mutta samanaikainen lääkitys ei muuttanut altistumista aktiiviselle metaboliitille, norfluoksetiinille. Tämän vuoksi plasman nisoldipiinipitoisuuden kliinisesti merkittävää suurentumista samanaikaisen fluoksetiinihoidon yhteydessä ei voida pois sulkea (ks. kohta 4.4). Kinupristiini/dalfopristiini: Kalsiuminestäjä nifedipiinillä saatuihin kokemuksiin perustuen kinupristiinin/dalfopristiinin samanaikainen käyttö saattaa johtaa nisoldipiinin pitoisuuden kasvuun plasmassa (ks. kohta 4.4). Natriumvalproaatti: Samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavalla kalsiuminestäjä nimodipiinillä saatujen kokemusten perusteella on odotettavissa, että natriumvalproaatti estää myös nisoldipiinin metaboliaa. Tästä johtuva pitoisuuksien kasvu plasmassa voi aiheuttaa lääkkeen vaikutuksen voimistumista (ks. kohta 4.4). Simetidiini: Nisoldipiinin vaikutus voi voimistua samanaikaisessa käytössä simetidiinin kanssa. Simetidiiniä käyttävien potilaiden hoito tulisi aloittaa pienimmällä Syscor-annoksella ja potilasta tulisi seurata huolellisesti (ks. kohta 4.4). Nisoldipiinin vaikutukset muiden lääkkeiden toimintaan: Verenpainetta alentavat lääkkeet: Nisoldipiini saattaa lisätä samanaikaisesti käytettyjen verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tällaisia verenpainelääkkeitä ovat esim.: - diureetit - beetasalpaajat - ACE:n estäjät - angiotensiini II -reseptori 1:n (AT1) salpaajat - muut kalsiuminestäjät - alfa-adrenergisten reseptorien salpaajat - PDE-5:n estäjät - alfametyylidopa. Kun Syscor-tabletteja käytetään yhdessä beetasalpaajien kanssa, potilasta tulee seurata huolellisesti, koska yksittäistapauksissa voi ilmaantua sydämen vajaatoiminnan oireita. Mahdolliset yhteisvaikutukset ruoka-aineiden kanssa: Greippimehu: Greippimehu toimii sytokromi P450:n 3A4-järjestelmän estäjänä. Näin ollen nisoldipiinin ja greippimehun samanaikainen käyttö johtaa suurentuneisiin nisoldipiinipitoisuuksiin

5 plasmassa ja tavallista pitempään nisoldipiinin vaikutusaikaan. Nämä muutokset johtuvat nisoldipiinin vähentyneestä ensikierron metaboliasta tai puhdistuman pienentymisestä. Edellä kuvatun vaikutuksen seurauksena verenpainetta alentava teho voi voimistua. Tämä vaikutus voi jatkua ainakin 4 vuorokauden ajan greippimehun juomisen jälkeen. Greipin tai greippimehun nauttimista on siksi vältettävä nisoldipiinihoidon aikana (ks. kohta 4.2). Tiedetään, ettei nisoldipiinilla ole yhteisvaikutuksia seuraavien lääkeaineiden kanssa: Digitalisglykosidit: Nisoldipiinilla ei ole vaikutusta beeta-asetyylidigoksiinin eikä digoksiinin farmakokinetiikkaan. Kinidiini: Nisoldipiinilla ei ole vaikutusta kinidiinin farmakokinetiikkaan. Ranitidiini: Ranitidiinillä ei ole vaikutusta nisoldipiinin farmakokinetiikkaan. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Nisoldipiinin käyttö on kontraindisoitu raskauden aikana. Koe-eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset, joissa käytettiin emolle selvästi toksisia nisoldipiiniannoksia, ovat antaneet viitteitä epämuodostumista (ks. kohta 4.3). Imetys Nisoldipiinin käyttö on kontraindisoitu imetyksen aikana, koska nisoldipiini saattaa erittyä äidinmaitoon. Nisoldipiinin farmakodynaamisista vaikutuksista sylilapsiin ei ole dokumentoitua tietoa (ks. kohta 4.3). Koeputkihedelmöitys Yksittäisissä koeputkihedelmöitystapauksissa samankaltainen kalsiuminestäjä nifedipiini on yhdistetty palautuvaan biokemialliseen muutokseen siittiön pään alueella, mikä saattaa johtaa siittiöiden heikentyneeseen toimintaan. Miehillä, joilla koeputkihedelmöitys epäonnistuu toistuvasti ja kun muuta syytä ei löydetä, tulisi nisoldipiinin mahdollinen vaikutus ottaa huomioon. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Kuten joidenkin muidenkin antihypertensiivisten aineiden käytön yhteydessä, myös Syscor-tabletteja käytettäessä voivat yksilökohtaisesti vaihtelevat reaktiot heikentää ajokykyä tai kykyä käyttää koneita. Tämä korostuu etenkin hoidon alussa, lääkitystä vaihdettaessa ja alkoholin käytön yhteydessä. 4.8 Haittavaikutukset Alla olevassa taulukossa on esitetty plasebokontrolloiduissa nisoldipiinitutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset CIOMS III:n yleisyysluokituksen mukaisessa järjetyksessä (kliinisten tutkimusten tietokantaan on kerätty 3 508:n nisoldipiinia saaneen henkilön ja 2 075:n plasebovalmistetta saaneen henkilön tiedot; tilanne ). Kahta poikkeusta lukuun ottamatta (= ödeema, jonka esiintyvyys oli 8,6 % ja päänsärky, jota ilmeni 6,0 %:lla koehenkilöistä), kaikkien alla olevassa taulukossa "yleisiksi" luokiteltujen haittavaikutusten esiintyvyys oli alle 3 %. Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen ilmoitetut haittavaikutukset on merkitty kursiivilla (tilanne ). 5 Elinjärjestelmä Yleiset 1 %, <10 % Melko harvinaiset 0,1 %, <1 % Harvinaiset 0,01 %, <0,1 % Hyvin harvinaiset <0,01 %

6 6 Elinjärjestelmä Immuunijärjestelmä Psyykkiset häiriöt Hermosto Yleiset 1 %, <10 % Päänsärky, huimaus Melko harvinaiset 0,1 %, <1 % allergiset reaktiot, ihottuma ahdistuneisuu-teen liittyvät reaktiot, unihäiriöt, masennus Uneliaisuus, par-/dysestesia Harvinaiset 0,01 %, <0,1 % tavallisesta poikkeavat unet, kiihtyneisyys migreeni, pyörrytys, vapina Silmät näköhäiriöt silmäkipu Kuulo ja tasapainoelin tinnitus Sydän Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Luusto, lihakset ja sidekudos Munuaiset ja virsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat * = voi olla henkeä uhkaava sydämentykyt ys ödeema, vasodilataatio rintakipu, poikkeavuudet EKG:ssä, takykardia nenän tukkoisuus suolisto- ja vatsakivut, ummetus, ripuli, pahoinvointi, oksentelu, gastroenteriitti myastenia polyuria erektiohäiriöt huonovointisuus hypotensio nenäverenvuoto, hengenahdistus suun kuivuminen, ienhyperplasia maksan entsyymiarvojen ohimenevä nousu nivelkipu, lihaskipu Hyvin harvinaiset <0,01 % anafylaktiset/ anafylaktoidise t reaktiot, allerginen turvotus/ angioedeema (mukaan lukien kurkunpään turvotus*) Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:

7 7 www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Oireet Nisoldipiinin yliannostusoireita ovat verenpaineen lasku, sokki ja sydämen rytmihäiriöt (takykardia ja bradykardia). Yliannostuksen hoito Yleisiä hoitotoimenpiteitä ovat lääkehiilen anto, mahahuuhtelu ja vitaalitoimintojen ylläpito (hapen anto, mahdollisesti mekaaninen ventilaatio, korvausliuoksen anto). Sydämen rytmihäiriöt, erityisesti bradykardia, voidaan hoitaa oireenmukaisesti beetasympatomimeeteillä; hengenvaarallisissa tapauksissa saattaa väliaikainen tahdistimen käyttö olla tarpeen. Kardiogeenisesta sokista ja valtimoiden vasodilataatiosta johtuvan hypotension hoitoon käytetään kalsiumia. Potilaalle annetaan hitaasti ml 10 % kalsiumglukonaattiliuosta laskimonsisäisesti. Annos voidaan tarvittaessa uusia. Tämä nostaa seerumin kalsiumpitoisuuden normaalitason ylärajalle tai hiukan kohonneelle tasolle. Mikäli vaikutus ei ole riittävä, annetaan lisäksi vasokonstriktiivisia sympatomimeettejä, esim. dopamiinia tai noradrenaliinia. Näiden annos määritetään kliinisen vasteen mukaan. Nisoldipiini ei dialysoidu (sitoutuu plasman proteiineihin yli 99 %:sti). Ekstrakorporeaalinen detoksifikaatio hemoperfuusion tai plasmafereesin avulla ei todennäköisesti onnistu, koska 70-kiloisella aikuisella jakautumistilavuus on noin 300 litraa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä, ATC-koodi: C08CA07 Nisoldipiini on spesifinen ja tehokas dihydropyridiiniryhmään kuuluva kalsiuminestäjä. Nisoldipiini estää selektiivisesti hitaita jännitteestä riippuvia kalsiumkanavia. Nisoldipiinin angina pectoris - rintakipuja estävään ja verenpainetta alentavaan tehoon vaikuttaa sen suuri verisuoniselektiivisyys, vasodilatoiva vaikutus ja siitä johtuva sydämen jälkikuorman pieneneminen, sekä sen natriureettiset ominaisuudet. Nisoldipiinin on todettu laajentavan selektiivisesti verisuonten sileää lihasta sekä koronaari- että perifeerisissä valtimoissa. Tutkimustulokset osoittavat nisoldipiinin vaikuttavan voimakkaammin koronaarisuoniin kuin perifeerisiin valtimoihin. Tätä havaintoa ei ole kuitenkaan vahvistettu kliinisillä tutkimuksilla. Siten käytettäessä nisoldipiinia sepelvaltimotaudin hoitoon sydänlihaksen hapensaanti paranee sydämen jälkikuorman pienenemisen seurauksena. Terapeuttisillla annoksilla nisoldipiinilla ei ole todettu merkittävää negatiivista inotrooppista vaikutusta eikä se vaikuta impulssien syntyyn ja johtumiseen sydämessä. Nisoldipiinille ei ole todettu kehittyvän toleranssia pitkäaikaisessakaan käytössä.

8 8 5.2 Farmakokinetiikka Yleiset ominaisuudet Nisoldipiini imeytyy oraalisen annoksen jälkeen lähes täydellisesti ruoansulatuskanavasta. Maksassa ja ruoansulatuskanavassa tapahtuvan voimakkaan ensikierron metabolian vuoksi nisoldipiinin systeeminen hyötyosuus on 4-8 % oraalisen liuoksen annon jälkeen. Muuttumatonta nisoldipiinia voidaan todeta plasmassa minuutin kuluttua liuoksen nauttimisesta. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 0,5-2 tunnin kuluttua. Huippupitoisuudet plasmassa ovat noin 0,9 ng/ml (0,5-1,7 ng/ml) 5 mg tabletin jälkeen ja 1,9 ng/ml (1,3-2,6 ng/ml) 10mg tabletin jälkeen. Nisoldipiini eliminoituu metaboloitumalla, ja % metaboliiteista erittyy virtsaan. Suolistossa ja maksassa tapahtuva metabolia on sytokromi P450:n 3A4-isoentsyymin välittämää. Eliminaation kinetiikka on lineaarista suositellulla annosalueella. Nisoldipiinin puoliintumisajat ovat noin 2 tuntia (beeta-faasi) ja tuntia (gamma-faasi). Nisoldipiini sitoutuu plasman proteiineihin yli 99 %:sesti. Ominaisuudet potilaissa Nisoldipiinin farmakokinetiikka vaihtelee eri ikäisillä potilailla. Lääkeaineen huippupitoisuudet plasmassa (C max ) ja AUC-arvo voivat nousta noin kaksinkertaisiksi vanhuksilla (keski-ikä 69 vuotta) verrattuna nuoriin henkilöihin (keski-ikä 24 vuotta) (ks. kohta 4.2). Koska terveiden henkilöiden C max - ja AUC-arvot eivät eroa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien tai hemodialyysissä olevien anuristen potilaiden arvoista, ei näillä potilailla välttämättä tarvitse muuttaa annoksia. Munuaisten vajaatoiminnalla ei ole vaikutusta nisoldipiinin sitoutumiseen plasman proteiineihin (ks. kohta 4.2). Tutkimuksessa nisoldipiinin biologinen hyötyosuus kasvoi nelinkertaiseksi maksakirroosia sairastavilla potilailla. Sen vuoksi tällaisilla potilailla tulisi pienentää annosta (ks. kohta 4.2). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Nisoldipiini on akuutin oraalisen annoksen jälkeen vain lievästi toksinen. Subakuuteissa ja subkroonisissa tutkimuksissa rotat sietivät oraalisia annoksia 100 mg/kg saakka ilman vaurioita. Hiirillä (21 kk) ja rotilla (2 vuotta) tehdyissä pitkäaikaistutkimuksissa ei todettu lääkkeestä johtuvaa karsinogeenisuutta. Pitkäaikaistutkimuksissa koirat sietivät oraalisia annoksia nisoldipiinia 3 mg/kg saakka 1 vuoden ajan ilman vaurioita. Hedelmällisyyttä, sikiötoksisuutta sekä peri- ja postnataalia kehittymistä selvittäneissä tutkimuksissa rotat sietivät oraalisia annoksia nisoldipiinia 10 mg/kg saakka ilman vaurioita. Kaneilla tehdyissä tutkimuksissa ei ole todettu yleisiä sikiötoksisia tai erityisiä teratogeenisia vaikutuksia oraalisilla annoksilla 10 mg/kg saakka. Apinoilla tehdyssä sikiötoksisuustutkimuksessa emolle selvästi toksinen annos (100 mg/kg p.o.) aiheutti falangeaalisia puutteita. In-vitro ja in-vivo -tutkimuksissa nisoldipiinilla ei ole todettu mutageenisia ominaisuuksia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet

9 9 Maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, povidoni, natriumlauryylisulfaatti, magnesiumstearaatti, hypromelloosi, makrogoli 4000, titaanidioksidi (E 171), punainen rautaoksidi (E 172) 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei ole tiedossa. 6.3 Kestoaika 4 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C. Herkkä valolle. Säilytä alkuperäispakkauksessa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 98 tablettia, polypropyleeni / alumiini -läpipainopakkaus. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Vaikuttava aine nisoldipiini on herkkä valolle ja tabletti tulee siksi poistaa alkuperäispakkauksesta vasta juuri ennen käyttöä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Bayer AG Leverkusen Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ