Prekliiniset turvallisuustutkimukset

Transkriptio

1 Lääkkeen turvallisuuden arviointi ja seuranta Pekka Rauhala 2012 Tie ideasta apteekin hyllylle IDEA: Uusi kohdeproteiini - Kehitys yli 12 vuotta miljoonaa euroa 5-8 v Faasi 2 Faasi 1 6 v Eläinkokeet: teho turvallisuus In vitro testaus Johtoyhdiste Seulontakokeet Uuden kohdeproteiinin validointi 1.5 v Faasi 3 Markkinat Tarkastusvaihe Lääkkeen kehitys: turvallisuuden tutkiminen ja seuranta Idea - mitä haittoja kirjallisuuden mukaan Kohdeproteiinin validointi - mitä haittoja tulee esiin Johtoyhdiste - in vitro testaus Prekliininen tutkimus - turvallisuus tutkimukset ja toksikologiaa Kliiniset kokeet - haittojen monitorointi Myyntilupa kokonaisarvio, lääketurvallisuus suunnitelma Myyntiluvan jälkeen - jatkuva haittavaikutusten seuranta (myyntiluvan haltija sekä viranomaiset) Prekliiniset turvallisuustutkimukset Viranomaismääräykset Toksikologia Turvallisuusfarmakologia Tavoite Suojella koehenkilöitä ja myöhemmin potilaita estetään vaarallisen aineen testaaminen ihmisellä vasta-aiheet ja varoitukset lääkkeen käytölle Vähennetään kustannuksia lopettamalla kehitys jo varhaisessa vaiheessa Toksisuuskokeet Akuutti ja krooninen toksisuus Vaikutukset lisääntymiseen Alkio-sikiö & syntymään liittyvä toksisuus Mutageeninen potentiaali Karsinogeenisuuskokeet Ekotoksikologia 1

2 Turvallisuusfarmakologia Tutkii lääkeaineen mahdollisia ei toivottuja farmakodynaamisia vaikutuksia hoitoannoksilla tai niitä jonkin verran korkeammilla annoksilla (yliannostus!) Verenkiertoelimistö Keskushermosto Ruuansulatusjärjestelmä Munuaiset ym. Kliiniset kokeet Tutkijan tietopaketti kertyneistä tiedoista ennakoidaan riskejä/haittoja Eettisen toimikunnan lupa Tarkka kirjanpito haitoista esiin vain yleiset haitat Seurantaryhmä Yhteydenpito Fimeaan Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus (Fimea) Myyntilupaosasto Hakemusten käsittely, neuvonta Lääketurvaosasto Lääketurvatoiminta, markkinoinnin valvonta, lääkeinformaatio, erityisluvat Valvontaosasto tarkastukset, toimiluvat, kliiniset lääketutkimukset, huumausaineseuranta EU Myyntilupahakemus Kansallinen menettely Tunnustamismenettely Keskitetty menettely Laaja dokumentaatio Käsittely kestää 1-2 v Valmisteyhteenveto (SPC) perustuu dokumentaatioon Valmisteyhteenveto Viranomaisten hyväksymä Sisältää seuraavat kohdat Käyttöaiheet Annostus ja antotapa Vasta-aiheet Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Yhteisvaikutukset Raskaus ja imetys Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Haittavaikutukset Yliannostus Farmakodynamiikka Farmakokinetiikka Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Riski Probability Esimerkki Yleinen >1/100 Saada kaksoset Melko harvinainen 1/100-1/1000 Harvinainen 1/1000- Erittäin harvinainen 1/ / / Minimal 1/ /miljoona Kuolemanriski syystä tai toisesta vuoden aikana Kuolla tieonnettomuuteen Kuolla murhaan Kuolla rautateillä Extremely rare < 1/miljoona Kuolla salaman iskuun 2

3 Lääketurvatoiminta Talidomidi- unilääke, aamupahoinvointiin 1961 lisääntynyt määrä epämuodostumia raajoissa 46 lapsen äidistä 41 oli käyttänyt lääkettä (Lenz 1961) pois markkinoilta Yhteensä ~ tapausta Miksi kaikki haitat eivät tule esille ennen myyntilupaa? Kliiniset tutkimukset ennen myyntilupaa Potilasmäärä vain tuhansia Ei edusta normaaliväestöä paljon erityisryhmiä poissuljettu käyttöaika lyhyt (esim. 6 kk) Myyntiluvan jälkeen Käyttäjien määrä moninkertaistuu Riskiryhmätkin saavat lääkettä Interaktiot ja geneettiset poikkeavuudet Eräiden lääkehaittoinakin tunnettujen sairauksien ilmaantuvuus väestössä miljoonaa henkilö kohden vuodessa /milj/v SJS 2 aplastinen anemia 2 agranulosytoosi 4 ylemmän gi-kanavan vuoto 1000 syvä laskimotukos 1000 syvä laskimotukos (nuoret naiset) 100 Haittavaikutuksen havaitsemiseen tarvittava potilasmäärä, jos taustailmaantuvuus on vähäinen Haitan insidenssi 1 tapaus 2 tapausta 3 tapausta 1: : : Haittavaikutusten seuranta myyntiluvan jälkeen Turvallisuuskatsaus, perustuu ilmoitettuihin haittoihin sekä muuhun tietoon (hyöty/haitta) Alussa 6 kk välein turvallisuuskatsaus ad 2 v Vuosittain seuraavien 2 v ajan Sen jälkeen 3 v välein Seurauksia muutoksia valmisteyhteenvetoon kiireellisessä tapauksessa Dear Doctor letter myyntikielto tai ääritapauksessa myyntiluvan peruuttaminen Haittavaikutusilmoitus erityisesti, jos lääkkeen käytön epäillään/todetaan aiheuttaneen vakavan haittavaikutuksen kuolema, henkeä uhannut, sairaanhoitoon tai pysyvään/merkittävään toimintakyvyttömyyteen synnynnäiset epämuodostumat haitallisen yhteisvaikutuksen odottamattoman kun lääke ollut markkinoilla alle 2 v haitan esiintymistiheys näyttää lisääntyneen 3

4 Haittavaikutusilmoitus haittavaikutuksen kuvaus epäillyn lääkityksen tiedot potilastiedot tapauksen kulku ilmoittajan tunnistetiedot Haittavaikutusrekisteri Vuodesta 1965 Vuosittain yli 1200 ilmoitusta lääkäreiltä, hammaslääkäreiltä, proviisoreilta, farmaseuteilta, myyntiluvan haltijat Arvioidaan viikoittain - jatkotoimenpiteitä? Uusista lääkkeistä suhteellisesti enemmän (toivottuakin) Rekisteriä ei voi käyttää lääkkeiden turvallisuusvertailuun Vuosina TNF-alfa: tubi 16, syöpiä 34 Klotsapiini: verimuutoksia 20 Psykoosilääkkeet: EPS, QTc-aika Varenikliini: psyyke Simvastatiini: lihasvaikutukset 20 Levofloksasiini: akillesjänne 25 Ehkäisyvalmisteet: ei toivottu raskaus Pregabaliini:CNS, 4 väärinkäyttöepäilyä Metyylifenidaatti: psyyke 21, sydänoireita Mihin haittavaikutusrekisteriä käytetään signaalien etsimiseen uusista haittavaikutuksista erittäin harvinaisten haittavaikutusten karkeaan kvantitointiin ei yleisten haittojen vertailuun SIC 2011 Riskin arvioinnin keinoja Perustutkimus Epidemiologia Satunnaistetut, kontrolloidut, prospektiiviset tutkimukset Haittavaikutusilmoitukset: tunnuslukuja ei voi laskea Lääketurvatoiminta Hard decision using soft data Turvallisuus aina suhteellista - verrataan muihin hoitovaihtoehtoihin ja hoitamatta jättämiseen Tasapaino epävarmuuden ja oikein ajoitettujen toimenpiteiden välillä Being certain is often being late 4

5 Tapaus klotsapiini Nimesulidi ja maksahaitat Lääkintöhallituksen ylilääkäri professori Idänpään-Heikkilä palaa 1975 kongressista töihin Pöydällä 5 ilmoitusta agranulosytoosista klotsapiinilla hoidetuilla potilailla Soitto tilastokeskukseen: Suomessa kuolee normaalisti 8-12 vuodessa Lääke pois markkinoilta Myöhemmin takaisin hyvän tehon vuoksi reports year nimesulide celecoxib tolfenamic acid mefenamic acid tiaprofenic acid ketoprofen naproxen ibuprofen meloxicam tenoxicam piroxicam diclofenac sulindac indomethacin oxyphenbutazone phenylbutazone Verenkuvan seuranta edellytyksenä hoidolle Rofekoksibi ja kardiovaskulaarihaitat VIGOR-tutkimus (2000): 2 x enemmän verenkiertotapahtumia kuin naprokseenilla Naprokseenilla suojaava vaikutus? APPROVE-tutkimus (2004) Paksunsuolen polyyppien estotutkimus RR 1.92 vs. lumehoito Vedettiin pois markkinoilta 2004 Varoitukset NSAID-lääkkeiden käytöstä kardiovaskulaaripotilailla Glitatsonit diabeteksen hoidossa Troglitatsoni Hakemus peruttiin kesken lupakäsittelyn 1997 maksatoksisuuden vuoksi Rosiglitatsoni Myyntilupa 2000 perustuen kykyyn pienentää glukoosipitoisuutta ja HbA1c-arvoja Nesteretentiosta varoitus Myyntiluvan haltija velvoitettiin tutkimaan lääkkeen vaikutusta sydän- ja verisuonisairauksien riskiin Rosiglitatsoni ja kardiovaskulaaririski Glitatsonit.. Rosiglitatsonin käyttäjillä todettiin lisääntynyt riski kardiovaskulaaritapahtumille pois markkinoilta 2010 Rosiglitatsoni vs. pioglitatsoni NEJM 2010 Pioglitatsoni markkinoille 2000 Ei sydämen vajaatoimintapotilaille Bladder Cancer Data Prompt Labeling Update for Pioglitazone (kesä 2011) 5

6 Uuden lääkeaineen arviointi Hyöty-haittasuhde Ei ole täysin turvallista lääkettä! Aina lääkettä määrättäessä tulee punnita hoidosta odotettava hyöty haittoihin verrattuna Myös eri lääkkeiden/hoitomuotojen hyötyhaittasuhde Arvio potilaskohtaisesti Vaara (risk) Suhteellinen vaara (RR, relative risk, risk ratio) Tapahtumien LKM Vaaralle alttiina olevien LKM Vaara altistuneilla Vaara altistumattomilla NNT-luku (Number Needed to Treat) Kuinka monta potilasta täytyy hoitaa, jotta vältettäisiin tapahtuma NNT=1/riskiero Esim. tapahtumien määrä vähenee 7 prosentista yhteen prosenttiin eli vähennys 6% NNT= 1/0.06 = 16.7 NNH-luku (Number Needed to Harm) 6

7 Hyöty vs. haitta 86 0 Onko kehitys hidasta? uutta lääkeainetta vuodessa Uusia lääkkeitä, joilla vähemmän haittoja Antihistamiinit, Epätyypilliset antipsykootit, SSRI, COX-2? Helpompi/parempi annostelu Inhaloitavat kortikosteroidit Vanhoille lääkkeille uusia indikaatioita ASA, Estrogeenit Joskus uusia vaikutusmekanismeja Uusia lääkkeitä pienille potilasryhmille Harvoin hoidollisesti käänteentekevä suurille potilasryhmille Kiitos! 7