VALMISTEYHTEENVETO. Ornibel 0,120 mg / 0,015 mg per 24 tuntia, depotlääkevalmiste, emättimeen

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Ornibel 0,120 mg / 0,015 mg per 24 tuntia, depotlääkevalmiste, emättimeen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Ornibel sisältää 11,0 mg etonogestreelia ja 3,474 mg etinyyliestradiolia. Rengas vapauttaa etonogestreelia ja etinyyliestradiolia keskimäärin 0,120 mg ja 0,015 mg 24 tunnissa 3 viikon ajan. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Depotlääkevalmiste, emättimeen. Ornibel on joustava, läpinäkyvä ja väritön tai lähes väritön rengas, jonka ulkohalkaisija on 54 mm ja poikkileikkauksen halkaisija 4 mm. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Raskauden ehkäisy. Ornibel on tarkoitettu hedelmällisessä iässä oleville naisille. Valmisteen turvallisuus ja tehokkuus on todettu naisilla ikäryhmässä vuotta. Ornibel-renkaan määräämistä koskevassa päätöksessä on otettava huomioon renkaan käyttäjän nykyiset riskitekijät, erityisesti laskimotromboembolian (VTE) riskitekijät, ja se, millainen Ornibelrenkaan käytön VTE:n riski on verrattuna muiden yhdistelmäehkäisyvalmisteiden riskeihin (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Ehkäisytehon saavuttamiseksi Ornibel-valmistetta on käytettävä ohjeiden mukaan (lue kohdat "Kuinka Ornibel-valmistetta käytetään" ja "Kuinka Ornibel-renkaan käyttö aloitetaan"). Pediatriset potilaat Ornibel-renkaan turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla ei ole tutkittu. Antotapa KUINKA Ornibel-VALMISTETTA KÄYTETÄÄN Käyttäjä asettaa itse Ornibel-renkaan emättimeen. Lääkärin tulee neuvoa, miten Ornibel-rengas asetetaan ja poistetaan. Käyttäjän on valittava itselleen mukavin asento esim. nostamalla toinen jalka ylös, kyykistymällä tai asettumalla selälleen. Ornibel-rengasta puristetaan ja asetetaan emättimeen niin, ettei se tunnu. Ornibel-renkaan tarkka paikka emättimessä ei ole oleellista ehkäisytehon kannalta (katso kuvat 1 4).

2 Kun Ornibel on paikallaan (katso kohta "Kuinka Ornibel-renkaan käyttö aloitetaan"), se jätetään emättimeen yhtäjaksoisesti 3 viikon ajaksi. Naisia on neuvottava tarkistamaan säännöllisesti, että Ornibel-rengas on edelleen paikallaan emättimessä (esim.ennen yhdyntää ja sen jälkeen). Jos Ornibel tulee vahingossa ulos, noudata kohdassa 4.2 "Mitä tehdä, jos rengas tulee vahingossa ulos emättimestä" annettuja ohjeita (lisätietoja saa myös kohdasta 4.4, "Ulostyöntyminen"). Ornibel on poistettava 3 viikon käytön jälkeen samana viikonpäivänä kuin se asetettiin paikalleen. Uusi rengas asetetaan viikon renkaattoman jakson jälkeen (esim. jos Ornibel asetettiin keskiviikkona noin klo 22.00, se pitää poistaa 3 viikon kuluttua keskiviikkona noin klo Uusi rengas asetetaan sitä seuraavana keskiviikkona). Ornibel voidaan poistaa koukistamalla etusormi renkaan ympärille tai tarttumalla renkaan reunaan etu- ja keskisormella ja vetämällä sen ulos (kuva 5). Käytetty rengas laitetaan takaisin pussiin (pidettävä poissa lasten ja lemmikkien ulottuvilta) ja hävitetään kohdassa 6.6 annettujen ohjeiden mukaan. Tyhjennysvuoto kestää yleensä 2 3 päivää Ornibel-renkaan poistamisen jälkeen, eikä se ehkä ole loppunut täysin ennen uuden renkaan asettamisaikaa. Kuva 1 Ota Ornibel pois pussista Kuva 2 Purista rengasta 2

3 Valitse käyttäjälle mukavin asento Kuva 4A Kuva 4B Kuva 4C Työnnä rengas emättimeen toisella kädellä (kuva 4A) ja levitä tarvittaessa häpyhuulia toisella kädellä. Työnnä rengasta emättimeen, kunnes rengas ei tunnu (kuva 4B). Jätä rengas paikalleen 3 viikoksi (kuva 4C). Kuva 5: Ornibel voidaan poistaa koukistamalla etusormi renkaan ympärille tai tarttumalla renkaan reunaan etuja keskisormella ja vetämällä sen ulos. KUINKA ORNIBEL-RENKAAN KÄYTTÖ ALOITETAAN Ei aiempaa hormonaalista ehkäisyä edeltäneen kierron aikana: Ornibel asetetaan luonnollisen kuukautiskierron ensimmäisenä päivänä (eli ensimmäisenä vuotopäivänä). Aloittaminen on mahdollista päivinä 2 5, mutta ensimmäisen kierron aikana lisäehkäisyksi suositellaan estemenetelmää Ornibel-valmisteen seitsemän ensimmäisen käyttöpäivän ajaksi. Siirtyminen yhdistelmäehkäisyvalmisteesta: 3

4 Käyttäjän tulee asettaa Ornibel-rengas viimeistään (aiemman ehkäisyn) viimeisen tabletittoman, laastarittoman tai lumetablettijakson jälkeisenä päivänä. Jos aiempaa menetelmää on käytetty jatkuvasti ja oikein ja on epätodennäköistä, että nainen on raskaana, aiemmasta yhdistelmähormonivalmisteesta voidaan siirtyä suoraan renkaaseen missä tahansa kierron vaiheessa. Aiemman menetelmän hormoniton jakso ei saa koskaan ylittää suositeltua pituutta. Vaihto pelkkää progestiinia sisältävistä ehkäisyvalmisteesta (minipilleri, implantaatti tai injektio) tai progestiinia vapauttavasta kohdunsisäisestä ehkäisimestä: Minipilleristä voidaan siirtyä käyttämään Ornibel-valmistetta koska tahansa (implantaatista ja kohdunsisäisestä ehkäisimestä niiden poistopäivänä, injektiosta seuraavana suunniteltuna injektiopäivänä). Kaikissa näissä tapauksissa tulee kuitenkin käyttää lisäehkäisynä jotain estemenetelmää Ornibel-valmisteen seitsemän ensimmäisen käyttöpäivän ajan. Ensimmäisellä raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen: Tablettien käyttö voidaan aloittaa heti. Muita ehkäisymenetelmiä ei tällöin tarvita. Jos välitöntä vaihtamista ei haluta, tulee noudattaa kohdassa "Ei aiempaa hormonaalista ehkäisyä edeltäneen kierron aikana" annettuja ohjeita. Tällä välin on neuvottava käyttämään vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää. Synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen: Imetys, katso kohta 4.6. Käyttö aloitetaan neljännen viikon aikana synnytyksen tai toisella raskauskolmanneksella tapahtuneen raskauden keskeytymisen jälkeen. Jos käyttö aloitetaan myöhemmin, tulee seitsemän ensimmäisen päivän aikana käyttää lisäksi estemenetelmää. Jos käyttäjä on jo ollut yhdynnässä, raskaus on suljettava pois ennen Ornibel-renkaan käytön varsinaista aloittamista tai on odotettava seuraavien kuukautisten alkamista. POIKKEAMINEN SUOSITUKSISTA Ehkäisyteho ja kierto saattavat vaarantua, jos suosituksista poiketaan. Jotta ehkäisytehoa ei menetettäisi poikkeamien aikana, on käyttäjälle annettava seuraavat neuvot: Mitä tehdä, jos renkaaton jakso kestää yli viikon? Uusi rengas on asetettava heti, kun mahdollista. Lisäksi seuraavien seitsemän päivän ajan tulee käyttää jotain estemenetelmää. Jos nainen on ollut yhdynnässä renkaattoman jakson aikana, raskauden mahdollisuus on otettava huomioon. Mitä pidempi renkaaton jakso on, sitä suurempi on raskauden mahdollisuus. Mitä tehdä, jos rengas tulee vahingossa ulos emättimestä? Ornibel pitää jättää emättimeen 3 viikon ajaksi. Jos rengas tulee vahingossa ulos, se voidaan huuhdella sen kylmässä tai haaleassa vedessä (ei kuumassa) ja asettaa se takaisin. Jos Ornibel on ollut ulkona emättimestä alle 3 tuntia, ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Rengas tulee asettaa takaisin mahdollisimman pian, kuitenkin 3 tunnin kuluessa. Jos Ornibel-rengas on ollut ulkona emättimestä tai epäilet sen olleen ulkona emättimestä yli 3 tuntia 1. ja 2. käyttöviikon aikana, sen ehkäisyteho on saattanut heikentyä. Uusi rengas on asetettava heti, kun mahdollista. Lisäksi tulee käyttää jotain estemenetelmää, kuten kondomia, kunnes Ornibel-rengas on ollut paikallaan 7 päivää. Mitä pidempään Ornibel on ollut ulkona emättimestä ja mitä lähempänä renkaaton viikko on, sitä suurempi on raskauden mahdollisuus. Jos Ornibel-rengas on ollut ulkona emättimestä tai epäilet sen olleen ulkona emättimestä yli 3 tuntia 3. käyttöviikon aikana, sen ehkäisyteho on saattanut heikentyä. Käyttäjän pitää heittää rengas pois ja valita seuraavista kahdesta vaihtoehdosta. 1) Aseta uusi rengas välittömästi paikalleen Huomaa: Uuden renkaan asettaminen käynnistää uuden kolmen viikon jakson. Tyhjennysvuotoa ei ehkä ole ollut edellisen kierron aikana. Sen sijaan välivuotoja ja tiputtelua saattaa esiintyä. 4

5 2) Odota tyhjennysvuotoa ja aseta uusi rengas viimeistään 7 päivän kuluttua (7 x 24 tuntia) siitä, kun edellinen rengas on poistettu tai tullut ulos. Huomaa: Tämä vaihtoehto tulee valita vain, jos rengasta on käytetty yhtäjaksoisesti edeltävät 7 päivää. Jos Ornibel on ollut poissa emättimestä tuntemattoman ajan, on raskauden mahdollisuus otettava huomioon. Enne uuden renkaan asettamista on tehtävä raskaustesti. Mitä tehdä, jos rengasta on käytetty liian pitkään? Vaikka emme suosittele toimimaan näin, ehkäisyteho säilyy, jos Ornibel-rengasta on käytetty enintään 4 viikkoa. Käyttäjä voi pitää tavallisen renkaattoman viikon ja asettaa sen jälkeen uuden renkaan. Jos Ornibel-rengas on ollut paikallaan yli 4 viikkoa, ehkäisyteho on saattanut heikentyä, ja raskauden mahdollisuus pitää sulkea pois ennen uuden Ornibel-renkaan asettamista. Jos käyttäjä ei ole noudattanut suositeltuja jaksoja eikä tyhjennysvuotoa ole tullut renkaattoman viikon aikana, raskauden mahdollisuus pitää sulkea pois ennen uuden Ornibel-renkaan asettamista. KUINKA KUUKAUTISIA SIIRRETÄÄN AIKAISEMMAKSI TAI MYÖHEMMÄKSI? Jos kuukautisia pitää poikkeustapauksessa lykätä, käyttäjä voi asettaa uuden renkaan heti edellisen perään ilman renkaatonta viikkoa. Seuraavaa rengasta voidaan käyttää taas enintään 3 viikkoa. Tänä aikana voi esiintyä välivuotoja tai tiputtelua. Ornibel-renkaan säännöllistä käyttöä jatketaan taas yhden normaalin renkaattoman viikon jälkeen. Kuukautisten siirtäminen alkamaan toisena viikonpäivänä tapahtuu lyhentämällä tulevaa renkaatonta jaksoa halutun verran. Mitä lyhyempi renkaaton väli on, sitä suurempi on riski, että tyhjennysvuotoa ei lyhennetyn jakson aikana tule ja että seuraavan renkaan käytön aikana esiintyy välivuotoja ja tiputtelua. 4.3 Vasta-aiheet Yhdistelmäehkäisyvalmisteita ei pidä käyttää seuraavien tilojen yhteydessä: Jos jokin näistä tiloista ilmenee ensimmäistä kertaa Ornibel-rengasta käytettäessä, rengas on poistettava välittömästi. laskimotromboembolia (VTE) tai sen riski o laskimotromboembolia tällä hetkellä esiintyvä VTE (potilas antikoagulanttilääkityksellä) tai anamneesissa VTE (esim. syvä laskimotromboosi [SLT] tai keuhkoembolia) o tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu laskimotromboembolia-alttius, kuten APC-resistenssi (mukaan lukien Faktori V Leiden), antitrombiini III:n puutos, C-proteiinin puutos, S- proteiinin puutos o suuri leikkaus ja siihen liittyvä pitkittynyt immobilisaatio (ks. kohta 4.4). o useiden riskitekijöiden aiheuttama suuri laskimotromboembolian riski (ks. kohta 4.4). valtimotromboembolia tai sen riski o valtimotromboembolia tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt valtimotromboembolia (esim. sydäninfarkti) tai sitä ennakoiva tila (esim. angina pectoris) o aivoverisuonisairaus tällä hetkellä esiintyvä tai aiemmin esiintynyt aivohalvaus tai sitä ennakoiva tila (esim. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, TIA). o tiedossa oleva perinnöllinen tai hankittu valtimotromboembolia-alttius, kuten hyperhomokysteinemia ja fosfolipidivasta-aineet (kardiolipiinivasta-aineet, lupusantikoagulantti) o anamneesissa migreeni, johon liittyy fokaalisia neurologisia oireita o monista riskitekijöistä (ks. kohta 4.4) tai yhden vaikea-asteisen riskitekijän esiintymisestä johtuva suuri valtimotromboemboliariski. Näitä riskitekijöitä voivat olla: diabetes, jossa esiintyy verisuonioireita vaikea-asteinen hypertensio vaikea-asteinen dyslipoproteinemia 5

6 o Haimatulehdus nyt tai aiemmin, jos siihen on liittynyt vaikea hypertriglyseridemia. o vaikea-asteinen maksasairaus, tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt, niin kauan kuin maksaarvot eivät ole palautuneet normaaleiksi o tämänhetkinen tai aiemmin ilmennyt hyvän- tai pahanlaatuinen maksakasvain o Sukupuolielinten tai rintojen maligniteetit, joihin sukupuolihormonit vaikuttavat, tai niiden epäily. o emätinverenvuoto, jonka syy on selvittämättä o yliherkkyys vaikuttaville aineille tai kohdassa 6.1 mainituille Ornibelin apuaineille. Ornibel on vasta-aiheinen käytettäessä samanaikaisesti ombitasviiri/paritabreviiri/ritonaviiriyhdistelmää ja dasabuviiria sisältäviä lääkkeitä (katso kohdat 4.4 ja 4.5) 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet VAROITUKSET Ornibel-renkaan soveltuvuudesta on keskusteltava potilaan kanssa, jos hänellä esiintyy mikä tahansa alla mainituista tiloista tai riskitekijöistä. Jos jokin näistä tiloista tai riskitekijöistä pahenee tai ilmenee ensimmäisen kerran, käyttäjää on kehotettava ottamaan yhteys lääkäriin, joka päättää, pitääkö Ornibel-renkaan käyttö keskeyttää. 1. Verenkiertohäiriöt Laskimotromboembolian (VTE) riski Minkä tahansa yhdistelmäehkäisyrenkaan käyttö lisää laskimotromboembolian (VTE) riskiä verrattuna siihen, että tällaista valmistetta ei käytetä lainkaan. Levonorgestreelia, norgestimaattia tai noretisteronia sisältäviin valmisteisiin liittyy pienin VTE:n riski. Tämä riski voi olla jopa kaksinkertainen muilla valmisteilla, kuten esimerkiksi Ornibel-renkaan kohdalla. Päätöksen muun kuin VTE:n riskiltään pienimmän valmisteen käyttämisestä saa tehdä vain sen jälkeen, kun ehkäisyä harkitsevan naisen kanssa on keskusteltu. Keskustelussa on varmistettava, että hän ymmärtää Ornibel-renkaan käyttöön liittyvän VTE:n riskin, miten hänen nykyiset riskitekijänsä vaikuttavat tähän riskiin ja että hänen VTE:n riskinsä on suurimmillaan ensimmäisen vuoden aikana, jona hän käyttää yhdistelmäehkäisyvalmistetta ensimmäistä kertaa elämässään. On myös jonkin verran näyttöä siitä, että riski suurenee, kun yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttö aloitetaan uudelleen vähintään neljän viikon tauon jälkeen. Noin kahdelle naiselle :sta, jotka eivät käytä yhdistelmäehkäisyvalmistetta eivätkä ole raskaana, kehittyy VTE yhden vuoden aikana. Yksittäisellä naisella tämä riski voi kuitenkin olla suurempi riippuen hänen omista, taustalla vaikuttavista riskitekijöistään (ks. jäljempänä). Arvioiden mukaan noin kuudelle :sta levonorgestreelia sisältävää pieniannoksista yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttävästä naisesta kehittyy veritulppa vuoden aikana. Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän renkaan käyttöön liittyvästä VTE:n riskistä on saatu ristiriitaisia tuloksia verrattuna levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön (suhteellisen riskin arviot vaihtelevat siitä, ettei kasvua ole, RR=0,96, lähes 2- kertaiseen kasvuun, RR=1,90). Tämä vastaa noin 6 12 VTE-tapausta vuodessa Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävää-rengasta käyttävää naista kohti. Molemmissa tapauksissa VTE-tapausten määrä vuotta kohti on pienempi kuin määrä, joka on odotettavissa raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana. VTE saattaa aiheuttaa kuoleman 1 2 %:ssa tapauksista 6

7 VTE-tapausten määrä naista kohti yhden vuoden aikana TEV-tapausten määrä Muuta kuin hormoniehkäisyä Levonorgestreelia sisältävä Etonogestreelia sisältäv käyttävät (2 tapausta) yhdistelmäehkäisyvalmiste yhdistelmäehkäisyvalmiste (5 7 tapausta) (6 12 tapausta) 1 Vaihteluvälin 5 7 keskipiste naisvuotta kohden, mikä perustuu levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön suhteelliseen riskiin verrattuna käyttämättömyyteen, jolloin riski on noin 2,3 3,6 Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä tromboosia on hyvin harvoin raportoitu esiintyneen muissa verisuonissa (esim. maksan, suoliliepeen, munuaisten tai verkkokalvon laskimoissa ja valtimoissa). Laskimotromboembolian riskitekijät Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä esiintyvien laskimotromboembolisten komplikaatioiden riski voi suurentua huomattavasti, jos naisella on muita riskitekijöitä, erityisesti jos riskitekijöitä on useita (ks. taulukko). Ornibel on vasta-aiheinen naisella, jolla on useita riskitekijöitä, jotka aiheuttavat suuren VTE:n riskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampia kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin tässä tapauksessa VTE:n kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Laskimotromboembolian riskitekijät Riskitekijä Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m²) Kommentti Riski suurenee huomattavasti painoindeksin noustessa. Huomioitava erityisesti silloin, jos muita riskitekijöitä on myös olemassa. Pitkittynyt immobilisaatio, suuri leikkaus, kaikki jalkojen tai lantion alueen leikkaukset, neurokirurgia tai merkittävä trauma. 7 Näissä tilanteissa on suositeltavaa lopettaa laastarin/tabletin/renkaan käyttö (elektiivisen leikkauksen kohdalla vähintään neljä viikkoa etukäteen), eikä sitä pidä jatkaa ennen kuin

8 Huomaa: Väliaikainen immobilisaatio, mukaan lukien > 4 tunnin lentomatka, voi myös olla VTE:n riskitekijä, erityisesti naisilla, joilla on myös muita riskitekijöitä. Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi VTE sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, esim. alle 50- vuotiaana). Muut laskimotromboemboliaan liitetyt sairaudet. ikääntyminen käyttäjä on ollut kaksi viikkoa täysin liikuntakykyinen. Jotain muuta raskaudenehkäisymenetelmää on käytettävä eitoivotun raskauden ehkäisemiseksi. Antitromboottista hoitoa on harkittava, ellei renkaan käyttöä ole lopetettu etukäteen. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Syöpä, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttisureeminen oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai haavainen koliitti) ja sirppisoluanemia. Erityisesti yli 35 vuoden ikä Suonikohjujen ja pinnallisen laskimontukkotulehduksen mahdollisesta yhteydestä laskimotromboosin alkamiseen tai etenemiseen ei ole yksimielisyyttä. Laskimotromboembolian suurempi riski raskauden ja erityisesti synnytyksen jälkeisten noin kuuden viikon aikana on otettava huomioon (ks. lisätiedot kohdasta 4.6 "Hedelmällisyys, raskaus ja imetys ). Laskimotromboembolian oireet (syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia) Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Syvän laskimotromboosin (SLT) oireita voivat olla: toisen jalan ja/tai jalkaterän turvotus tai turvotus jalan laskimon kohdalla jalan kipu tai arkuus, joka saattaa tuntua vain seistessä tai kävellessä jalan lisääntynyt lämmöntunne, jalan ihon värin muutos tai punoitus. Keuhkoembolian oireita voivat olla: äkillisesti alkanut, selittämätön hengenahdistus tai nopeutunut hengitys äkillinen yskä, johon saattaa liittyä veriysköksiä pistävä rintakipu vaikea-asteinen pyörrytys tai huimaus nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. Jotkin näistä oireista (esim. hengenahdistus, yskä) ovat epäspesifisiä, ja ne voidaan tulkita virheellisesti yleisluontoisemmiksi tai vähemmän vakaviksi tapauksiksi (esim. hengitystieinfektioksi). Muita verisuonitukoksen merkkejä voivat olla: äkillinen kipu, turvotus ja sinertävä värimuutos raajassa. Jos tukos tulee silmään, oireena voi olla esim. kivuton näön hämärtyminen, joka voi edetä näönmenetykseen. Joskus näön menetys voi tapahtua lähes välittömästi. 8

9 Valtimotromboembolian (ATE) riski Epidemiologisissa tutkimuksissa on osoitettu, että yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttöön liittyy suurentunut valtimotromboembolian (sydäninfarkti) tai aivoverisuonitapahtuman (esim. aivojen ohimenevä verenkiertohäiriö (TIA), aivohalvaus) riski. Valtimotromboemboliset tapahtumat voivat johtaa kuolemaan. Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Valtimotromboembolisten komplikaatioiden tai aivoverisuonitapahtuman riski yhdistelmäehkäisyvalmisteen käyttäjillä on korkeampi niillä naisilla, joilla on riskitekijöitä (ks.taulukko). Ornibel-rengas on vasta-aiheinen, jos naisella on joko yksi vakava tai useampia ATE:n riskitekijöitä, mikä aiheuttaa suuren valtimotromboemboliariskin (ks. kohta 4.3). Jos naisella on useampi kuin yksi riskitekijä, nämä yhdessä voivat muodostaa yksittäisten tekijöiden summaa suuremman riskin. Tässä tapauksessa kokonaisriski on otettava huomioon. Jos hyöty-riski-suhteen katsotaan olevan negatiivinen, yhdistelmäehkäisyvalmistetta ei pidä määrätä (ks. kohta 4.3). Taulukko: Valtimotromboembolian (ATE) riskitekijät Riskitekijä Kommentti ikääntyminen Erityisesti yli 35 vuoden ikä Tupakointi Yhdistelmäehkäisyvalmistetta käyttäviä naisia on neuvottava olemaan tupakoimatta. Yli 35- vuotiaita, tupakoimista jatkavia naisia on vakavasti kehotettava käyttämään jotakin muuta ehkäisymenetelmää. Korkea verenpaine Ylipaino (painoindeksi yli 30 kg/m²) Positiivinen sukuanamneesi (tämänhetkinen tai aikaisempi valtimotromboembolia sisaruksella tai vanhemmalla, etenkin suhteellisen nuorella iällä, esim. Alle 50-vuotiaana). Migreeni Muut laskimotromboemboliaan liitetyt sairaudet Riski suurenee huomattavasti painoindeksin noustessa. Erityisen tärkeää naisilla, joilla on muitakin riskitekijöitä. Jos perinnöllistä alttiutta epäillään, potilas on syytä ohjata erikoislääkärin tutkimuksiin ennen kuin minkään yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytöstä päätetään. Migreenin esiintymistiheyden kasvu tai vaikeusasteen lisääntyminen (mikä saattaa olla aivoverisuonitapahtumaa ennakoiva oire) yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön aikana voi olla syy yhdistelmäehkäisyvalmisteen käytön välittömään keskeyttämiseen. Diabetes, hyperhomokysteinemia, sydämen läppävika ja eteisvärinä, dyslipoproteinemia ja systeeminen lupus erythematosus (SLE). Valtimotromboembolian (ATE) oireet Jos oireita ilmaantuu, naisia on neuvottava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon ja kertomaan, että he käyttävät yhdistelmäehkäisyvalmistetta. Aivoverisuonitapahtuman oireita voivat olla: 9

10 kasvojen, käsivarren tai jalan äkillinen tunnottomuus tai heikkous (varsinkin vain yhdellä puolella vartaloa esiintyvä) äkillinen kävelyn vaikeutuminen, huimaus, tasapainon tai koordinaation menetys äkillinen sekavuus, puhe- tai ymmärtämisvaikeudet äkillinen näön heikentyminen yhdessä tai molemmissa silmissä äkillinen, voimakas tai pitkittynyt päänsärky, jonka syytä ei tiedetä tajunnan menetys tai pyörtyminen, johon saattaa liittyä kouristuskohtaus. Ohimenevät oireet viittaavat siihen, että tapahtuma on ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA). Sydäninfarktin oireita voivat olla: kipu, epämiellyttävä tunne, paineen tunne, painon tunne, puristuksen tai täysinäisyyden tunne rinnassa, käsivarressa tai rintalastan takana selkään, leukaan, kurkkuun, käsivarteen ja/tai vatsaan säteilevä epämiellyttävä tunne täyteläisyyden, ruoansulatushäiriöiden tai tukehtumisen tunne hikoilu, pahoinvointi, oksentelu tai huimaus erittäin voimakas heikkouden tunne, ahdistuneisuus tai hengenahdistus nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke. - Yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttö tulee keskeyttää tromboosilöydöksen tai sen epäilyn yhteydessä. Potilasta tulee neuvoa käyttämään asianmukaista vaihtoehtoista ehkäisymenetelmää ko. hoidon aikana antikoagulanttihoidon (kumariinit) teratogeenisyyden vuoksi. 2. Kasvaimet Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että ehkäisytablettien pitkäaikainen käyttö on kohdunkaulan syövän riskitekijä naisilla, joilla on ihmisen papilloomaviruksen (HPV) aiheuttama tartunta. On kuitenkin vielä epävarmaa, missä määrin tähän havaintoon vaikuttavat sekoittavat vaikutukset (esim. erot seksikumppaneiden määrässä tai estemenetelmien käytössä). Kohdunkaulasyövän riskistä Ornibel-renkaan käyttäjillä ei ole epidemiologisia tietoja (katso kohta "lääkärintarkastus/vastaanottokäynti"). Meta-analyysi 54 epidemiologisesta tutkimuksesta osoitti, että yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien suhteellinen rintasyöpäriski on hieman suurentunut (suhteellinen riskikerroin 1,24). Tämä riski häviää vähitellen 10 vuoden kuluessa yhdistelmäehkäisytablettien käytön lopettamisesta. Koska rintasyöpä on harvinainen alle 40-vuotiailla naisilla, yhdistelmäehkäisytabletteja käyttävillä tai hiljattain niitä käyttäneillä todettu rintasyöpädiagnoosien ylimäärä on pieni verrattuna rintasyöpäriskiin koko elinaikana. Lisäksi käyttäjiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset ovat yleensä kliinisesti varhaisemmassa vaiheessa kuin ehkäisytabletteja käyttämättömiltä diagnosoidut rintasyöpätapaukset. Havaittu suurentunut riski voi johtua rintasyövän varhaisemmasta diagnoosista suun kautta otettavien yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä, suun kautta otettavien yhdistelmäehkäisytablettien biologisista vaikutuksista tai molemmista. Harvinaisissa tapauksissa yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjillä on todettu hyvänlaatuisia ja vielä harvemmin pahanlaatuisia maksakasvaimia. Yksittäistapauksissa nämä kasvaimet ovat johtaneet hengenvaarallisiin sisäisiin vatsaonteloverenvuotoihin. Tästä syystä erotusdiagnostisesti maksakasvaimen mahdollisuutta tulisi harkita, kun Ornibel-rengasta käyttävillä naisilla on voimakasta ylävatsakipua, suurentunut maksa tai merkkejä vatsaontelonsisäisestä verenvuodosta. 3. ALAT-arvon kohoaminen Kliinisissä tutkimuksissa, joissa käytettiin hepatiitti C -viruksen (HCV) hoitoon tarkoitettua yhdistelmää ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiria ribaviriinin kanssa tai ilman, naisilla, jotka käyttivät etinyyliestradiolia sisältävää lääkitystä, kuten hormonaalisia 10

11 yhdistelmäehkäisyvalmisteita, transaminaasiarvo (ALAT) kohosi merkittävästi useammin yli viisinkertaiseksi viitearvon ylärajasta (ULN) (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). 4. Muut sairaudet Naisilla, joilla on hypertriglyseridemia tai joilla sitä esiintyy suvussa, saattaa olla suurentunut haimatulehduksen riski yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käytön aikana. Vähäistä verenpaineen kohoamista on raportoitu yhdistelmäehkäisyvalmisteiden käyttäjillä, mutta kliinisesti merkitsevä verenpaineen kohoaminen on harvinaista. Määriteltyä suhdetta hormoniehkäisyn käytön ja kliinisen verenpaineen välillä ei ole osoitettu. Jos kuitenkin kliinisesti merkittävää verenpaineen kohoamista tapahtuu Ornibel-renkaan käytön aikana, lääkärin tulisi kehottaa lopettamaan renkaan käyttö ja hoitaa hypertensiota. Ornibel-renkaan käyttöä voidaan jatkaa, jos verenpainelääkityksellä saadaan aikaan normotensio. Seuraavia sairaustiloja tai niiden pahenemista on raportoitu esiintyneen sekä raskauden että yhdistelmäehkäisyn käytön yhteydessä, mutta niiden yhteydestä yhdistelmäehkäisyn käyttöön ei ole pitävää näyttöä: kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina, sappikivien muodostuminen porfyria, systeeminen lupus erythematosus, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, Sydenhamin korea, herpes gestationis, otoskleroosiin liittyvä kuulonalenema, (perinnöllinen) angioedeema. Ornibel-renkaan käytön keskeyttäminen saattaa olla tarpeen akuuteissa tai kroonisissa maksan toimintahäiriöissä, kunnes maksafunktioarvot ovat normalisoituneet. Renkaan käyttö on lopetettava, jos ensin raskausaikana tai aiemman sukupuolihormonien käytön aikana ilmennyt kolestaasiin liittyvä keltaisuus ja/tai kutina uusiutuu. Vaikka estrogeeneilla ja progestageeneilla voi olla vaikutusta perifeeriseen insuliiniresistenssiin tai glukoosinsietoon, hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten diabeteshoidon muuttamistarpeesta ei ole näyttöä. Ornibel-rengasta käyttäviä diabetespotilaita on kuitenkin seurattava etenkin ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Crohnin taudin ja haavaisen paksusuolen tulehduksen ilmaantumista tai vaikeutumista on raportoitu tapahtuneen hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käytön yhteydessä, mutta näyttöä näiden yhteydestä toisiinsa ei ole osoitettu sitovasti Maksaläiskiä voi joskus esiintyä, erityisesti jos niitä on esiintynyt raskausaikana. Maksaläiskien saamiseen taipuvaisten naisten tulisi välttää aurinkoa ja ultraviolettisäteilyaltistusta Ornibelrenkaan käytön aikana. Jos käyttäjällä on jokin seuraavista, hän ei ehkä pysty asettamaan Ornibel-rengasta tai se saattaa pudota: kohdunkaulan prolapsi, kystoseele ja/tai rektoseele, vakava tai krooninen ummetus. Erittäin harvoin on raportoitu Ornibel-renkaan virheellisestä asettamisesta virtsaputkeen ja mahdollisuudesta joutua virtsarakkoon. Siksi virheellisen asetuksen mahdollisuus on otettava huomioon erotusdiagnosoinnissa kystiitin oireiden ilmetessä. Ornibel-renkaan käytön aikana saattaa joskus esiintyä emätintulehdusta. Ei ole olemassa indikaatioita siitä, että emätintulehduksen hoito vaikuttaisi Ornibel-renkaan tehokkuuteen tai että Ornibel-renkaan käyttö vaikuttaisi emätintulehduksen hoitoon (katso kohta 4.5). Hyvin harvoin on raportoitu, että rengas jää kiinni emättimen kudoksiin niin, että se edellyttää poistamista terveydenhuollon ammattihenkilön luona. LÄÄKÄRIN TUTKIMUS/VASTAANOTTO Ennen Ornibel-renkaan käytön aloittamista tai uudelleen aloittamista, potilaan sairaushistoria on selvitettävä täydellisesti (mukaan lukien sukuanamneesi), ja raskaus on suljettava pois. Potilaan 11

12 verenpaine on mitattava, ja hänelle on tehtävä lääkärintarkastus ottaen huomioon vasta-aiheet (katso kohta 4.3) ja varoitukset (katso kohta 4.4). On tärkeää kiinnittää naisen huomiota laskimo- ja valtimoveritulppia koskeviin tietoihin, kuten renkaan käyttöön liittyvään riskiin verrattuna muihin yhdistelmäehkäisyvalmisteisiin, laskimo- ja valtimoveritulppien oireisiin, tiedossa oleviin riskitekijöihin sekä siihen, mitä tehdä, jos epäilee veritulppaa. Naista on myös neuvottava lukemaan pakkausseloste huolellisesti ja noudattamaan siinä annettuja ohjeita. Tarkastuskäyntien tiheyden ja luonteen pitää perustua vakiintuneisiin hoitosuosituksiin, ja ne on toteutettava kunkin naisen kliinisten tarpeiden mukaisesti. Naisia on varoitettava siitä, että hormonaaliset ehkäisyvalmisteet eivät suojaa HIV-infektiolta (AIDS) tai muilta sukupuoliteitse tarttuvilta taudeilta. HEIKENTYNYT TEHO Käyttöohjeiden noudattamatta jättäminen (kohta 4.2) tai plasman etinyyliestradioli- tai etonogestreelipitoisuutta laskeva samanaikainen lääkitys (kohta 4.5) voivat heikentää Ornibel-renkaan ehkäisytehoa. VAIKUTUKSET KIERTOON Epäsäännöllistä verenvuotoa emättimestä (tiputtelu- tai välivuotoa) voi esiintyä etenkin ensimmäisten Ornibel-renkaan käyttökuukausien aikana. Jos vuotohäiriöitä ilmaantuu, vaikka Ornibel-rengasta olisi aiemmin käytetty syklien mukaan, ei-hormonaaliset syyt on syytä ottaa huomioon. Asianmukaiset diagnostiset toimenpiteet ovat perusteltuja maligniteetin tai raskauden poissulkemiseksi. Näihin voi sisältyä myös kaavinta. Joissakin tapauksissa renkaattoman jakson aikana ei tule tyhjennysvuotoa. Jos Ornibel-rengasta on käytetty kohdassa 4.2 annettujen ohjeiden mukaan, käyttäjä ei todennäköisesti ole raskaana. Jos Ornibel -rengasta ei kuitenkaan ole käytetty ohjeiden mukaan ennen tyhjennysvuodon ensimmäistä poisjääntiä tai jos jo kaksi tyhjennysvuotoa on jäänyt tulematta, raskauden mahdollisuus on suljettava pois ennen Ornibel-renkaan käytön jatkamista. MIEHEN ALTISTUMINEN ETINYYLIESTRADIOLILLE JA ETONOGESTEREELILLE Miespuolisten seksikumppaneiden etinyyliestradiolille ja etonogestreelille altistumisen laajuutta ja mahdollista farmakologista roolia peniksen kautta imeytymisessä ei ole tutkittu. RIKKOUTUNEET RENKAAT Erittäin harvoissa tapauksissa Ornibel-renkaan on raportoitu rikkoutuneen käytön aikana (katso kohta 4.5). Käyttäjää neuvotaan poistamaan rikkoutunut rengas sekä asettamaan uusi rengas mahdollisimman pian ja käyttämään lisäehkäisyä, kuten kondomia, seuraavien 7 päivän ajan. Raskauden mahdollisuus on otettava huomioon, ja käyttäjän on oltava yhteydessä lääkäriin. ULOSTYÖNTYMINEN Ornibel-renkaan on raportoitu tulleen ulos emättimestä, jos se on esimerkiksi asetettu väärin, tamponia poistettaessa, yhdynnän aikana tai vaikeassa tai kroonisessa ummetuksessa. Jos rengas on poissa emättimestä pitkään, ehkäisyteho heikkenee ja/tai voi esiintyä välivuotoja. Siksi on suositeltavaa tarkistaa säännöllisesti, että Ornibel-rengas on edelleen paikallaan (esim. ennen yhdyntää ja sen jälkeen). Jos Ornibel on vahingossa tullut ulos emättimestä ja ollut ulkona alle 3 tuntia, ehkäisyteho ei ole heikentynyt. Renkaan voi huuhdella kylmässä tai haaleassa vedessä (älä käytä kuumaa vettä) ja asettaa takaisin, kuitenkin viimeistään 3 tunnin kuluessa. 12

13 Jos Ornibel-rengas on ollut ulkona emättimestä tai epäilet sen olleen ulkona emättimestä yli 3 tuntia, sen ehkäisyteho on saattanut heikentyä. Kohdassa 4.2 on annettu ohjeet, kuinka toimia, jos rengas tulee vahingossa ulos emättimestä. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset YHTEISVAIKUTUKSET MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA Huom. Mahdollisten yhteisvaikutusten selvittämiseksi on tutustuttava samanaikaisesti käytettävien lääkevalmisteiden valmisteyhteenvetoihin. Muiden lääkkeiden vaikutukset Ornibeliin Yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden tai kasvirohdosvalmisteiden kanssa, jotka voivat lisätä sukupuolihormonien puhdistumaa, mikä voi johtaa läpäisyvuotoihin ja/tai ehkäisytehon pettämiseen Hoito Entsyymi-induktio voidaan havaita jo muutaman hoitopäivän jälkeen. Maksimaalinen entsyymiinduktio ilmenee yleensä muutaman viikon kuluessa. Lääkehoidon lopettamisen jälkeen entsyymiinduktion vaikutus voi kestää noin neljän viikon ajan. Lyhytaikainen hoito Käytettäessä entsyymejä indusoivia lääkkeitä tai kasvirohdosvalmisteita naisen tulee väliaikaisesti käyttää Ornibel-renkaan lisäksi jotakin estemenetelmää tai valita jokin muu ehkäisykeino. Huom. Ornibeliä ei pidä käyttää naisten kondomin kanssa. Estemenetelmää on käytettävä samanaikaisesti käytettävän lääkityksen ajan sekä lisäksi 28 päivää lääkityksen lopettamisen jälkeen. Jos samanaikainen lääkitys kestää kauemmin kuin Ornibelin 3 viikon käyttösykli, seuraavan renkaan käyttö on aloitettava heti ilman tavanomaista taukoa. Pitkäaikainen hoito Käytettäessä pitkäkestoisesti maksan entsyymejä indusoivaa lääkitystä, suositellaan muun luotettavan ei-hormonaalisen ehkäisymenetelmän käyttöä. Kirjallisuudessa on raportoitu seuraavia yhteisvaikutuksia. Hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden puhdistumaa lisäävät aineet Yhteisvaikutuksia saattaa ilmetä maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden tai kasvirohdosvalmisteiden, erityisesti sytokromi P450 (CYP) -entsyymien kanssa, jotka saattavat lisätä sukupuolihormonien puhdistumaa ja vähentää niiden pitoisuutta plasmassa ja heikentää hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden, mukaan lukien Ornibelin, tehoa. Näitä valmisteita ovat fenytoiini, fenobarbitaali, primidoni, bosentaani, karbamatsepiini, rifampisiini sekä mahdollisesti myös okskarbatsepiini, topiramaatti, felbamaatti, griseofulviini, jotkut HIV-proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri) ja ei-nukleosidirakenteiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (esim. efavirentsi) ja mäkikuismarohdosta sisältävät valmisteet. Aineet, joilla on vaihtelevia vaikutuksia hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden puhdistumaan Yhtäaikaisesti hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden kanssa käytettynä monet HIVproteaasin estäjiä (esim. nelfinaviiria) ja ei-nukleosidirakenteisia käänteiskopioijaentsyymin estäjiä (esim. nevirapiinia) sisältävät lääkeyhdistelmät ja/tai HCV:n hoitoon tarkoitetut yhdistelmät (esim. bosepreviiri, telapreviiri) voivat suurentaa tai pienentää progestiinien, mukaan lukien etonogestreelin, tai estrogeenin pitoisuutta plasmassa. Näiden muutosten kokonaisvaikutus voi joissakin tapauksissa olla kliinisesti merkittävä. Aineet, jotka vähentävät hormonaalisten yhdistelmäehkäisyvalmisteiden puhdistumaa Entsyymi-inhibiittoreihin liittyvien mahdollisten interaktioiden kliininen merkitys on tuntematon. 13

14 Voimakkaiden CYP 3A4-entsyymi-inhibiittoreiden (esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini) tai kohtalaisten CYP 3A4-entsyymi-inhibiittoreiden (esim. flukonatsoli, diltiatseemi, erytromysiini) yhtäaikainen käyttö voi nostaa estrogeenien tai progestiinien, mukaan lukien etonogestreelin, pitoisuutta plasmassa. Farmakokineettisten tietojen perusteella emättimeen annettuna antimykootit ja spermisidit eivät todennäköisesti vaikuta Ornibel-renkaan ehkäisytehoon ja turvallisuuteen. Jos samanaikaisesti käytetään emättimeen asetettavia hiivatulehduslääkkeitä, renkaan rikkoutumisvaara voi olla hieman suurempi (katso kohta 4.4, "Rikkoutunut rengas"). Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet saattavat häiritä muiden lääkkeiden toimintaa. Tällöin niiden pitoisuus plasmassa ja kudoksessa voi joko nousta (esim. siklosporiini) tai laskea (esim. lamotrigiini). Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset Samanaikainen käyttö ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri-yhdistelmää ja dasabuviiria (ribaviriinin kanssa tai ilman) sisältävien lääkevalmisteiden kanssa saattaa lisätä ALAT-arvon kohoamisriskiä (ks. kohdat 4.3 ja 4.4). Tästä syystä Omibelin-käyttäjien on vaihdettava muuhun ehkäisymenetelmään (esim. pelkkää progestiinia sisältävään ehkäisyyn tai ei-hormonaalisiin menetelmiin) ennen tämän yhdistelmävalmisteen käytön aloittamista. Ornibel-valmisteen käyttö voidaan aloittaa uudelleen 2 viikon kuluttua tämän yhdistelmävalmisteen käytön lopettamisesta LABORATORIOKOKEET Steroidiehkäisyn käyttö voi vaikuttaa eräisiin laboratorioarvoihin, kuten maksan, kilpirauhasen, lisämunuaisen ja munuaisten toimintakokeiden biokemiallisiin parametreihin, kantajaproteiinien (esim. kortikosteroideja sitovan globuliinin ja sukupuolihormone ja sitovan globuliinin) ja lipidi/lipoproteiinifraktioiden pitoisuuksiin plasmassa, hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametreihin ja veren hyytymis- ja fibrinolyysiparametreihin. Muutokset pysyvät yleensä normaalialueella KÄYTTÖ TAMPONIEN KANSSA Farmakokineettiset tiedot osoittavat, että käyttö tamponien kanssa ei vaikuta Ornibel-renkaan vapauttamien hormonien systeemisen imeytymisen. Harvoissa tapauksissa Ornibel voi tulla ulos tamponia poistettaessa (katso kohta "Mitä tehdä, jos rengas tulee vahingossa pois emättimestä"). 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Ornibel-renkaita ei saa käyttää raskauden aikana. Jos käyttäjä tulee raskaaksi Ornibel-renkaan käytön aikana, rengas on poistettava. Laajojen epidemiologisten tutkimusten mukaan synnynnäisten kehityshäiriöiden riski lapsella ei ole suurentunut raskautta edeltäneen yhdistelmäehkäisytablettien käytön yhteydessä eikä teratogeenisten vaikutusten riski silloin, kun yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty tahattomasti raskauden varhaisvaiheessa. Pientä joukkoa naisia koskevassa kliinisessä tutkimuksessa osoitettiin, että emättimeen asetuksesta huolimatta Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän renkaan käytön aiheuttama kohdunsisäinen steroidipitoisuus on samanlainen kuin yhdistelmäehkäisyä käyttävillä (katso kohta 5.2). Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävälle renkaalle altistuneiden raskauksien tuloksista ei ole raportoitu kliinisiä kokemuksia. Kun Ornibel-renkaan käyttö aloitetaan uudelleen, on huomioitava, että laskimotromboembolian riski on suurentunut synnytyksen jälkeisenä aikana (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Imetys 14

15 Yhdistelmäehkäisy saattaa vaikuttaa imetykseen, sillä ne voivat vähentää rintamaidon määrää ja muuttaa sen koostumusta. Siksi Ornibel-rengasta suositellaan yleensä käytettäviksi vasta, kun lapsi on vieroitettu rintamaidosta. Pieniä määriä kontraseptiivisia steroideja ja/tai niiden metaboliitteja voi erittyä rintamaitoon yhdistelmäehkäisyn käytön aikana, mutta ei ole todisteita tämän haitallisesta vaikutuksesta lapsen terveyteen. Hedelmällisyys Ornibel on tarkoitettu raskauden ehkäisyyn. Jos nainen haluaa lopettaa Ornibelin käytön tullakseen raskaaksi, on häntä neuvottava odottamaan ensimmäisten luonnollisten kuukautisten tuloa ennen kuin yrittää tulla raskaaksi. Tämä helpottaa synnytyksen ajankohdan määrittämistä 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ornibel-renkaalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Useimmin raportoidut haittavaikutukset Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän valmisteenkäyttöä koskevissa kliinisissä tutkimuksissa olivat päänsärky ja emättimen infektiot ja valkovuoto, joita jokaista raportoitu 5 6 %:lla naisista. Valittujen haittavaikutusten kuvaus Yhdistelmäehkäisyvalmisteita käyttävillä naisilla on havaittu valtimoiden ja laskimoiden tromboottisten ja tromboembolisten tapahtumien lisääntynyt riski. Näitä tapahtumia ovat mm. sydäninfarkti, aivohalvaus, ohimenevät aivoverenkiertohäiriöt (TIA), laskimoveritulppa ja keuhkoembolia. Tapahtumia kuvataan tarkemmin kohdassa 4.4. Yhdistelmäehkäisyvalmisteilla ei ole ilmoitettu olevan vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Tätä käsitellään tarkemmin kohdassa 4.4. Haittavaikutukset, joista on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa, havainnointitutkimuksissa tai Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän renkaan markkinoille tulon jälkeen, on lueteltu alla olevassa taulukossa. Sopivin MedDRA-termi kuvaamaan tiettyä haittavaikutusta on valittu luetteloon. Kaikki haittavaikutukset on lueteltu elinluokan ja esiintymistiheyden mukaan. yleinen ( 1/100 - < 1/10), melko harvinainen ( 1/ < 1/100), harvinainen ( 1/ < 1/1 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmäluokka Yleinen Melko harvinainen Harvinainen Tuntematon 1 Infektiot emätintulehdus Kohdunkaulan tulehdus, kystiitti, virtsatieinfektio Immuunijärjestelmä yliherkkyys Aineenvaihdunta ja ravitsemus Psyykkiset häiriöt masennus, seksuaalivietin heikentyminen lisääntynyt ruokahalu mielialan epävakaisuus, mielialamuutokset, mielialan vaihtelut Hermosto päänsärky, huimaus, 15

16 migreeni heikentynyt tunto Silmät näköhäiriöt Verisuonisto kuumat aallot laskimotromboembolia valtimotromboembolia Ruoansulatuselimistö vatsakipu, pahoinvointi vatsan pullistuma, ripuli, oksentelu, ummetus Iho ja ihonalainen kudos akne hiustenlähtö, ekseema, kutina, ihottuma kloasma nokkosihottuma Luusto, lihakset ja sidekudokset selkäkipu, lihaskrampit, kipua raajassa Munuaiset ja virtsatiet dysuria, virtsaamishäiriöt tihentynyt virtsaamisen tarve Sukupuolielimet ja rinnat rintojen arkuus, genitaalialueiden kutina naisilla, kuukautiskivut, lantiokipu, emätineritteen muutokset amenorrea, epämukava tunne rinnoissa, rintojen suureneminen, rintojen massa, kohdunkaulan polyyppi, verenvuoto yhdynnässä, dyspareunia, kohdunkaulan uloskääntymä fibrokystiset rinnat, galaktorrea, peniksen häiriöt menorragia, metrorragia, lantion epämukavuus, pms-oireet virtsarakon kouristelut, emättimen kuumotus, hajua emättimestä, emätinkipu, ulkosynnyttimiin 16

17 ja emättimeen liittyvä epämukavuus, ulkosynnyttimiin ja emättimeen liittyvä kuivuus Yleisoireet ja ja antopaikassa todettavat haitat väsymys, ärtyneisyys, huonovointisuus, turvotus, vierasesinetuntemus Tutkimukset painonnousu verenpaineen kohoaminen Vammat ja myrkytykset lääkinnällisen laitteen aiheuttama epämukavuus, emättimeen asetettava ehkäisyväline tullut ulos ehkäisyvälineeseen liittyvä komplikaatio, laitteen rikkoutuminen 1) Vapaaehtoiseen raportointiin perustuva haittavaikutusten luettelo Hormonikasvaimia, kuten rintasyöpää ja maksakasvaimia, on raportoitu yhdistelmähormonivalmisteiden käyttäjillä. Lisätietoja on kohdassa 4.4. Yhteisvaikutukset Läpäisyvuoto ja/tai ehkäisyn pettäminen saattavat johtua muiden lääkkeiden (entsyymi-indusorit) yhteisvaikutuksista hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www sivusto: Lääkealan turvallisuus ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL FIMEA 4.9 Yliannostus Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden yliannostuksen ei ole raportoitu aiheuttavan vakavia haittavaikutuksia. Mahdollisia yliannostusoireita ovat: pahoinvointi, oksentelu ja erityisesti nuorilla tytöillä vähäinen verenvuoto emättimestä. Antidoottia ei ole ja hoito on oireenmukaista. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 17

18 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut gynekologiset, intravaginaaliset ehkäisyvälineet, emätinrengas (progestiini ja estrogeeni), ATC-koodi: G02BB01 Vaikutusmekanismi Ornibel sisältää etonogestreelia ja etinyyliestradiolia. Etonogestreeli on 19-nortestosteroni-johdettu progestiini, joka sitoutuu suurella affiniteetilla progesteronin reseptoreihin kohde-elimissä. Etinyyliestradioli on estrogeeni, jota käytetään laajalti ehkäisyvalmisteissa. Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän renkaan ehkäisyteho perustuu monen eri tekijän yhteisvaikutukseen. Näistä tärkein on ovulaation estyminen. Kliininen teho ja turvallisuus Valmistetta koskeviin maailmanlaajuisiin (USA, EU ja Brasilia) kliinisiin tutkimuksiin osallistuneet naiset olivat vuotiaita. Ehkäisyteho osoittautui vähintään yhtä hyväksi kuin oraalisten ehkäisyvalmisteiden teho. Seuraavassa taulukossa esitetään Pearl-indeksit (raskauksien määrä 100:a naista kohden käyttövuoden aikana), jotka saatiin Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän renkaan kliinisissä tutkimuksissa. Analyysi Menetelmä ITT (käyttäjä + menetelmän pettäminen) PP (menetelmän pettäminen) Pearl-indeksi 95 % CI Jaksojen määrä 0,96 0,64 1, ,64 0,35 1, Korkeampiannoksisia yhdistelmäehkäisytabletteja (0,05 mg etinyyliestradiolia) käytettäessä sekä kohdun limakalvon- että munasarjasyövän esiintymisen riski pienenee. Se, koskeeko tämä myös matala-annoksisia ehkäisyvälineitä, kuten Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältäviä renkaita, on vielä vahvistamatta. VUODOT Suuri vertaileva tutkimus, jossa 150/30 μg levonorgestreelia/etinyyliestradiolia OC (n = 512 vs n = 518), jossa vertailtiin emätinverenvuodon ominaisuuksia yli 13 kierrossa, osoitti pientä ilmaantuvuutta välivuotoihin, tiputteluvuotoon tai verenvuotoon Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän -renkaan käytössä (2,0 6,4 %). Lisäksi emättimen verenvuoto oli rajoittunut yksinomaan renkaattomaan jaksoon useimmissa tapauksissa (58,8 72,8 %). VAIKUTUKSET LUUN MINERAALITIHEYTEEN Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän -renkaan vaikutuksia (n = 76) luun mineraalitiheyteen (BMD) tutkittiin verrattuna ei-hormonaalista kierukkaa (IUD) (n = 31) käyttäviin naisiin yli kahden vuoden ajan. Mitään haitallisia vaikutuksia luun tiheyteen ei havaittu. Pediatriset potilaat Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän renkaan turvallisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuotiailla ei ole tutkittu. 5.2 Farmakokinetiikka 18

19 Etonogestreeli Imeytyminen Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävästä -renkaasta vapautuva etonogestreeli imeytyy nopeasti emättimen limakalvolta. Etonogestreelin huippupitoisuus seerumissa noin pg/ml saavutettiin noin 1 viikon kuluttua asetuksesta. Seerumipitoisuudet osoittavat pieniä heilahteluja ja laskevat hitaasti suunnilleen tasolle pg/ml yhden viikon kuluttua, pg/ml kahden viikon kuluttua ja pg/ml kolmen viikon käytön jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 100 %, mikä on korkeampi kuin suun kautta otettuna. Pieneltä joukolta naisia, jotka käyttivät joko - Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävää rengasta tai oraalista ehkäisyä, joka sisälsi 0,150 mg desogestreelia ja 0,020 mg etinyyliestradiolia, mitattiin kohdunkaulan ja kohdunsisäiset etonogestreeli pitoisuudet. Havaitut pitoisuudet olivat verrannolliset toisiinsa nähden. Jakautuminen Etonogestreeli sitoutuu seerumin albumiiniin ja sukupuolihormonia sitovaan globuliiniin (SHBG). Etonogestreelin jakautumistilavuus on 2,3 l/kg. Biotransformaatio Etonogestreeli metaboloituu elimistössä täysin steroidimetabolismin tyypillisiä reittejä. Näennäinen puhdistuma seerumista on noin 3,5 l/h. Suoraa vuorovaikutusta ei havaittu samanaikaisesti annetun etinyyliestradiolin kanssa. Eliminaatio Etonogestreelin pitoisuus seerumissa vähenee kahdessa vaiheessa. Ensimmäisen vaiheen eliminaation puoliintumisaika on noin 29 tuntia. Metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 1,7:1. Niiden eliminaation puoliintumisaika on noin 6 päivää. Etinyyliestradioli Imeytyminen Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävästä -renkaasta vapautuva etinyyliestradioli imeytyy nopeasti emättimen limakalvolta. Seerumin maksimipitoisuudet noin 35 pg/ml saavutetaan 3 päivää asettamisen jälkeen, ja ne alkavat laskea arvoon 19 pg/ml yhden viikon jälkeen, 18 pg/ml kahden viikon jälkeen ja 18 pg/ml 3 viikon käytön jälkeen. Kuukausittainen systeeminen etinyyliestradiolialtistus (AUC0-ω) Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävää -rengasta käytettäessä on 10,9 ng. h/ml. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 56 %, mikä on verrattavissa etinyyliestradioliin suun kautta otettuna. Pieneltä joukolta naisia, jotka käyttivät joko Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävää - rengasta tai oraalista ehkäisyä, joka sisälsi 0,150 mg desogestreelia ja 0,020 mg etinyyliestradiolia, mitattiin kohdunkaulan ja kohdunsisäiset etonogestreeli pitoisuudet. Havaitut pitoisuudet olivat verrannolliset toisiinsa nähden. Jakautuminen Etinyyliestradioli on hyvin, mutta ei-spesifisesti sitoutunut seerumin albumiiniin. Jakautumistilavuus on noin 15 l/kg. Biotransformaatio Etinyyliestradioli metaboloituu pääasiassa aromaattisen hydroksylaation kautta, mutta reaktiossa muodostuu laajasti erilaisia hydroksyloituja ja metyloituja metaboliitteja. Ne esiintyvät vapaina metaboliitteina ja konjugoituneina glukuronidien ja sulfaattien kanssa. Näennäinen puhdistuma on noin 35 l/h. Eliminaatio Etinyyliestradiolipitoisuus seerumissa vähenee kahdessa vaiheessa. Loppuvaiheen eliminaatiolle on tyypillistä suuret yksilöiden väliset erot puoliintumisajassa, joka keskimäärin on noin 34 tuntia. 19

20 Muuttumaton etinyyliestradioli ei erity, etinyyliestradiolin metaboliitit erittyvät virtsaan ja sappeen suhteessa 1,3:1. Metaboliittien erittymisen puoliintumisaika on noin 1,5 vuorokautta. Erityisryhmät Pediatriset potilaat Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän -renkaan farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu terveillä alle 18-vuotiailla naisilla, joilla on ollut ensimmäiset kuukautiset. Vaikutukset munuaisten vajaatoimintaan Ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioidaan Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän -renkaan farmakokinetiikkaa munuaissairauksissa. Maksan vajaatoiminta Ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioidaan Etonogestrel / Ethinylestradiolia sisältävän -renkaan farmakokinetiikkaa maksasairauksissa. Steroidihormonit saattavat kuitenkin metaboloitua huonosti naisilla, joilla on maksan vajaatoimintaa. Etniset ryhmät Ei ole tehty muodollisia tutkimuksia, joissa arvioidaan etnisten ryhmien farmakokinetiikkaa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Etinyyliestradiolia ja etonogestreelia koskeva prekliininen aineisto (perinteiset farmakologiset turvallisuus-, toistoannoksen toksisuus -, genotoksisuus-, karsinogeenisyys- ja lisääntymistoksikologiset tutkimukset) ei anna aihetta epäilyille aiemmin tuntemattomista vaaroista ihmisille. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Etyleenivinyyliasetaattikopolymeeri (28 % vinyyliasetaattia) Polyuretaani 6.2 Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 2 vuotta 6.4 Säilytys Tämä lääkevalmiste ei vaadi lämpötilan suhteen erityisiä säilytysolosuhteita. Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Pussi, jossa on yksi Ornibel-rengas. Pussi on valmistettu PET/Alumiiini/LDPE:stä. Pussi suojaa valolta ja kosteudelta. Pussi on pakattu painettuun pahvikoteloon yhdessä pakkausselosteen ja naisten kalenteriin liitettävien tarrojen kanssa. Tarrat laitetaan kalenteriin muistuttamaan päivistä milloin rengas tulee asettaa ja milloin poistaa. 20