Opas lääkärille XALKORI -hoidon hallintaan

Transkriptio

1 XAL_PT_080914_13 Opas lääkärille XALKORI -hoidon hallintaan Tiedot päivitetty marraskuussa _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

2 SISÄLTÖ Johdanto... 3 Käyttöaihe... 4 Vaikutuskohteet... 4 Vaikutusmekanismi... 5 Annostus Haittavaikutukset... 8 Haittavaikutusten hallinta Näköhäiriöt Ruoansulatuselimistön haittavaikutukset...11 Muutokset maksan toimintakokeissa Hematologiset haittavaikutukset Hermostoperäiset oireet Bradykardia Sydämen vajaatoiminta QT-ajan piteneminen Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti Vaikutukset munuaisten toimintaan Munuaiskysta Samanaikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa...20 Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset...20 Farmakokineettiset yhteisvaikutukset...20 In vitro -tutkimukset _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

3 JOHDANTO XALKORI-valmistetta määräävän lääkärin tulee tutustua: tähän XALKORI-hoidon hallintaa käsittelevään oppaaseen ja XALKORIn valmisteyhteenvetoon sekä XALKORI-hoitoa saavan potilaan oppaaseen ja potilaskorttiin. XALKORI-hoitoa saavalle potilaalle tulee antaa potilaan opas ja sen mukana toimitettava potilaskortti jokaisen reseptin yhteydessä, ja näiden merkityksestä ja käytöstä tulee informoida potilasta. Potilaan oppaassa annetaan ohjeita ja neuvoja XALKORI-hoidon toteutukseen sekä yleisimpien haittavaikutusten omatoimiseen ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Oppaassa kerrotaan myös vakavampia haittavaikutuksia ennakoivista oireista, joita potilaan tulee erityisesti seurata hoidon aikana. Potilaan oppaassa on myös hoitopäiväkirja, jonka avulla potilas voi seurata vointiaan. Hoitopäiväkirjaan potilas voi kirjata ylös mahdollisesti kokemiaan oireita tai tuntemuksia sekä mieleen nousseita kysymyksiä. Potilaskorttiin merkitään potilaan nimi, XALKORI-hoidon aloituspäivämäärä sekä hoitavan yksikön yhteystiedot. Potilasta tulee kehottaa täyttämään potilaskortin tiedot sekä pitämään kortti mukanaan aina, kun hän käy muun kuin hoitavan lääkärin vastaanotolla. Näin potilaalle aloitettu XALKORI-hoito tulee myös muun kuin hoitavan lääkärin tietoon. XALKORI-materiaalien lisätilaukset: Pfizer Oy, Tietokuja 4, Helsinki, puh. (09) Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haitta vaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveyden huollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Fimeaan: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, Fimea _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

4 KÄYTTÖAIHE XALKORI on tarkoitettu ensilinjan hoidoksi aikuisille, joilla on edennyt anaplastinen lymfoomakinaasi (ALK) -positiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (non-small cell lung cancer, NSCLC). XALKORI on tarkoitetu aikuisille aiemmin hoidetun edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. XALKORI on tarkoitettu aikuisille edenneen ROS1-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Arvioitaessa potilaiden sopivuutta XALKORI-hoitoon kasvaimesta on tehtävä joko ALK- tai ROS1-määritys validoidulla ja luotettavalla menetelmällä. VAIKUTUSKOHTEET XALKORIN vaikutus kohdistuu anaplastiseen lymfoomakinaasiin (ALK), hepatosyyttikasvutekijän reseptorityrosiinikinaasiin (c-met), ROS1-kinaasiin ja RON-reseptorityrosiinikinaasiin. ALK - ANAPLASTINEN LYMFOOMAKINAASI XALKORIn vaikutus kohdistuu ALK:iin, joka on aktivoitunut 3 5 %:ssa ei-pienisoluisista keuhkosyövistä. ALK-positiivisuus on liitetty erityisesti keuhkojen adenokarsinoomaan. Terve keuhkokudos ei ilmennä ALK-geeniä. Keuhkosyövässä ALK:n aktivaation taustalla on ALK-fuusiogeeni, joka johtaa jatkuvasti aktiivisen ALKkinaasiosan sisältävän fuusioproteiinin muodostumiseen. ALK-geenille on kuvattu useampia fuusiopartnereita, joista EML4-geeni on yleisin. ALK-fuusiogeeni voidaan määrittää kasvainnäytteestä fluoresenssi in situ hybridisaatio (FISH) -menetelmällä (nk. break apart FISH). Kasvaimen ALK-positiivisuus voidaan osoittaa myös immunohistokemiallisella menetelmällä. ROS1-KINAASI XALKORIn vaikutus kohdistuu ROS1-kinaasiin, jonka geenin uudelleenjärjestäytymistä esiintyy 1 2 %:ssa ei-pienisoluisista keuhkosyövistä. i ROS1:llä on rakenteellisesti samankaltainen ATP:n sitoutumiskohta kuin ALK:lla. ii i, iii ROS1 edistää solujen kasvua aktivoimalla viestintäreittejä alavirtaan. Keuhkosyövässä ROS1-geenin uudelleenjärjestäytymiset johtavat ROS1-kinaasin jatkuvaan aktivaatioon. iii ROS1-positiivisuus voidaan määrittää kasvainnäytteestä FISH-, immunohistokemiallisella-, PCR- ja uuden sukupolven sekvenointimenetelmällä (Next Generation Sequencing, NGS), kun menetelmä on validoitu. iv ROS1-geenin uudelleenjärjestäytymistä esiintyy harvoin yhtäaikaisesti ALK-fuusiogeenin kanssa. EML4: engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4; PCR: polymeraasiketjureaktio i Gainor JF and Shaw AT. Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist 2013;18(7): ii Shaw AT et al. Tyrosine kinase gene rearrangements in epithelial malignancies. Nat Rev Cancer 2013;13(11): iii Davies KD and Doebele RC. Molecular pathways: ROS1 fusion proteins in cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(15): iv Bubendorf L et al. Testing for ROS1 in non-small cell lung cancer: a review with recommendations. Virchows Archiv 2016: _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

5 ALK- JA ROS1-KINAASIT OVAT LÄHEISTÄ SUKUA TOISILLEEN. V VAIKUTUSMEKANISMI XALKORI (kritsotinibi) on selektiivinen, pienimolekyylinen ALK- ja ROS1-inhibiittori. XALKORI estää annosriippuvaisesti ALK- sekä ROS1-kinaasien fosforylaatiota, ja siten ALK/ROS1- positiivisen ei-pienisoluisen syöpäsolun sisäisten kasvua edistävien viestintäreittien aktivaatiota. Viestintäreiteistä keskeisimmät ovat PI3K/Akt- ja Ras/ERK-reitit. XALKORIn vaikutuskohteiden inhibitio johtaa ALK- tai ROS1-fuusiogeeniä ilmentävien keuhkosyöpäsolujen kasvun ja jakautumisen estymiseen ja solujen apoptoosiin (ohjelmoitu solukuolema). v Manning G et al. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002;298(5600): _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

6 ANNOSTUS Ei-pienisoluisen keuhkosyövän ALK- tai ROS1-positiivisuus tulee osoittaa ennen XALKORI-hoidon aloittamista. XALKORI-kapseleita (kovat kapselit) on saatavana kahtena vahvuutena: 200 mg ja 250 mg. Suositeltu annostus on 250 mg suun kautta kaksi kertaa vuorokaudessa yhtäjaksoisesti. Yksilöllinen turvallisuus ja siedettävyys saattavat edellyttää annostelun keskeyttämistä ja/tai annoksen pienentämistä ensin 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa ja edelleen 250 mg:aan kerran vuorokaudessa. XALKORI-KAPSELEIDEN ANNOSTUS Suositeltu aloitusannostus (500 mg/vrk) 250 mg aamulla 250 mg illalla - 1 annostaso (400 mg/vrk) 200 mg aamulla 200 mg illalla - 2 annostaso (250 mg/vrk) 250 mg vuorokaudessa Kuvan kapselit eivät ole luonnollisessa koossa, eikä niiden väri vastaa täysin luonnollista tilannetta. Ks. tarkemmat ohjeet XALKORI-hoidon antotavasta ja annostuksen muuttamisesta valmisteyhteenvedosta sekä tämän dokumentin kohdasta Haittavaikutusten hallinta. VAIKEAA MUNUAISTEN VAJAATOIMINTAA (egfr < 30 ml/min) sairastavilla potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä, XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, jonka jälkeen annostusta voidaan nostaa yksilöllisin perustein 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. i egfr = laskennallinen glomerulussuodosnopeus i Kritsotinibin pitoisuus plasmassa voi suurentua vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

7 POTILASTA ON HYVÄ INFORMOIDA SEURAAVISTA ASIOISTA (mainitaan myös XALKORI-hoitoa saavan potilaan oppaassa) XALKORI-kapselit tulee niellä kokonaisina mieluiten veden kanssa. Kapselit voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan. Jos XALKORI-kapseli jää ottamatta, potilaan tulisi ottaa se heti, kun hän huomaa annoksen unohtuneen. Potilaan ei kuitenkaan tule ottaa unohtunutta annosta, jos seuraavan annoksen ottamisajankohtaan on alle 6 tuntia. Kahta annosta ei tule ottaa samanaikaisesti yhden unohtuneen annoksen korvaamiseksi. Greippihedelmiä ja greippimehua tulee välttää XALKORI-hoidon aikana, koska ne saattavat suurentaa kritsotinibin pitoisuutta plasmassa (haittavaikutusten riski voi lisääntyä). Mäkikuismaa tulee välttää, koska se voi pienentää kritsotinibin pitoisuutta plasmassa (teho voi heikentyä). Autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta, koska XALKORI-hoidon aikana potilaalla saattaa esiintyä näköhäiriöitä, väsymystä tai oireista bradykardiaa, joka voi aiheuttaa esim. heitehuimausta, hypotensiota tai pyörtymistä. MUUTA XALKORI-HOIDOSSA HUOMIOITAVAA XALKORI-hoidon aloittavan ja hoitoa seuraavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpä lääkkeiden käyttöön. XALKORIa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, sitä tulee käyttää varoen. XALKORIa ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. XALKORIn aloitusannoksen muuttaminen ei ole tarpeellista lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan vuoksi. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (egfr < 30 ml/min) sairastavilla potilailla i XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, jonka jälkeen annostusta voidaan nostaa yksilöllisin perustein 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. Iäkkäiden potilaiden ( 65 vuotiaat) hoidossa ei ole havaittu eroa XALKORIn turvallisuudessa tai tehossa nuorempiin potilaisiin verrattuna. Kritsotinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4/5-entsyymien välityksellä, mikä tulee huomioida mahdollisissa yhteisvaikutuksissa muiden lääkeaineiden kanssa (ks. tarkemmin kohdasta Saman aikainen käyttö muiden lääkevalmisteiden kanssa). i Potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

8 HAITTAVAIKUTUKSET XALKORI-hoitoon liittyviä yleisimpiä minkä tahansa asteen haittavaikutuksia ( 25 %) ovat näköhäiriöt, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, turvotus, ummetus, transaminaasien nousu, väsymys, heikentynyt ruokahalu, heitehuimaus ja neuropatia. Mahdollisia vakavimpia haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/ pneumoniitti, neutropenia ja QT-ajan piteneminen. Tiedot perustuvat edennyttä ALK-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden altistukseen XALKORI-hoidolle kliinisissä tutkimuksissa (n=1669) sekä edennyttä ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden altistukseen XALKORI-hoidolle kliinisessä tutkimuksessa (n=53). Tiedot ovat siten yhteensä 1722 potilaasta. Potilaiden aloitusannos oli 250 mg kaksi kertaa vuorokaudessa yhtäjaksoisesti. Viereisen sivun taulukossa esitetään XALKORI-hoidon raportoidut haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa (n=1722). Yleisimmin annostelun tilapäiseen keskeyttämiseen liittyviä haittavaikutuksia ( 3 %, syy-yhteydestä riippumatta) olivat neutropenia (11 %), transaminaasien nousu (7 %), oksentelu (5 %) ja pahoinvointi (4 %). Yleisimmin annoksen pienentämiseen liittyviä haittavaikutuksia ( 3 %, syy-yhteydestä riippumatta) olivat transaminaasien nousu (4 %) ja neutropenia (3 %). Yleisimpiä ( 1 %) hoidon pysyvään lopettamiseen liittyviä haittatapahtumia olivat ILD (1 %) ja transaminaasien nousu (1 %). Hoidon pysyvään lopettamiseen liittyviä haittatapahtumia (syy-yhteydestä riippumatta) ilmeni 302 potilaalla (18 %) _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

9 Taulukossa esitetään XALKORIa saaneilla edennyttä ALK- tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla (n=1722) raportoidut haittavaikutukset kahdesta satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta (1007 ja 1014) ja kahdesta yksihaaraisesta kliinisestä tutkimuksesta (1001 ja 1005) KRITSOTINIBIN KLIINISISSÄ TUTKIMUKSISSA (N=1722) RAPORTOIDUT HAITTAVAIKUTUKSET ELINJÄRJESTELMÄ HYVIN YLEINEN YLEINEN MELKO HARVINAINEN Veri ja imukudos Neutropenia a (22 %) Anaemia b (15 %) Leukopenia c (15 %) Aineenvaihdunta ja ravitsemus Heikentynyt ruokahalu (30 %) Hypofosfatemia (6 %) Hermosto Neuropatia d (25 %) Makuaistin häiriöt (21 %) Silmät Näköhäiriöt e (63 %) Sydän Heitehuimaus f (26 %) Bradykardia g (13 %) Sydämen vajaatoiminta h (1 %) EKG:ssä todettu pidentynyt QT-aika (4 %) Synkopee (3 %) Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Interstitiaalinen keuhkosairaus i (3 %) Ruoansulatuselimistö Oksentelu (51 %) Ripuli (54 %) Pahoinvointi (57 %) Ummetus (43 %) Vatsakipu j (21 %) Ruokatorven tulehdus k (2 %) Dyspepsia (8 %) Maha-suolikanavan perforaatio l (< 1 %) Maksa ja sappi Transaminaasien nousu m (32 %) Kohonnut veren alkalisen fosfataasin pitoisuus (7 %) Maksan vajaatoiminta (< 1 %) Iho ja ihonalainen kudos Ihottuma (13 %) Munuaiset ja virtsatiet Munuaiskysta n (3 %) Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus o (8 %) Akuutti munuaisten vajaatoiminta (< 1 %) Munuaisten vajaatoiminta (< 1 %) Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Turvotus p (47 %) Väsymys (30 %) Tutkimukset Alentunut veren testosteronipitoisuus q (2 %) Samaa lääketieteellistä käsitettä tai sairaustilaa koskevat termit yhdistettiin ryhmiksi ja ne on raportoitu yksittäisenä haittavaikutuksena taulukossa. Tiedonkeruun päättymispäivään mennessä tutkimuksessa tosiasiallisesti raportoidut termit, jotka ovat osallisena kyseisessä haittavaikutuksessa, on merkitty alla sulkuihin. a. Neutropenia (kuumeinen neutropenia, neutropenia, pienentynyt neutrofiilimäärä) b. Anemia (anemia, hemoglobiinin lasku, hypokrominen anemia) c. Leukopenia (leukopenia, valkosolumäärän lasku) d. Neuropatia (poltteleva tunne, tuntohäiriö, formikaatio (tunne muurahaisten kävelemisestä iholla), kävelyhäiriö, lisääntynyt tuntoherkkyys, heikentynyt tunto, hypotonia, motorinen häiriö, lihasatrofia, lihasheikkous, neuralgia, neuriitti, ääreishermojen neuropatia, neurotoksisuus, parestesia, ääreishermojen motorinen neuropatia, ääreishermojen sensomotorinen neuropatia, ääreishermojen sensorinen neuropatia, pohjehermohalvaus, polyneuropatia, tuntohäiriö, poltteleva tunne iholla) e. Näköhäiriöt (kahtena näkeminen, valorenkaiden näkeminen, valonarkuus, valonvälähdysten näkeminen, näön hämärtyminen, näöntarkkuuden heikkeneminen, näköaistimuksen kirkkaus, näkökyvyn heikkeneminen, jälkikuvat, lasiaiskellujat) f. Heitehuimaus (tasapainohäiriö, heitehuimaus, asentohuimaus, presynkopee) g. Bradykardia (bradykardia, hidastunut sydämen syke, sinusbradykardia) h. Sydämen vajaatoiminta (sydämen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, pienentynyt ejektiofraktio, vasemman kammion vajaatoiminta, keuhkoedeema). Kritsotinibia kliinisissä tutkimuksissa saaneista (n=1722) 19 potilaalla (1,1 %) todettiin jonkin vaikeusasteen sydämen vajaatoiminta. Sydämen vajaatoiminta oli 8 potilaalla (0,5 %) vaikeusastetta 3 tai 4 ja johti 3 potilaan (0,2 %) kuolemaan. i. Interstitiaalinen keuhkosairaus (aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, alveoliitti, interstitiaalinen keuhkosairaus, pneumoniitti) j. Vatsakipu (epämiellyttävät tuntemukset vatsassa, vatsakipu, alavatsakipu, ylävatsakipu, vatsan arkuus) k. Ruokatorven tulehdus (ruokatorven tulehdus, ruokatorven haavauma) l. Maha-suolikanavan perforaatio (maha-suolikanavan perforaatio, suoliston perforaatio, paksusuolen perforaatio) m. Transaminaasien nousu (kohonnut ALAT-arvo, kohonnut ASAT-arvo, kohonnut glutamyylitransferaasiarvo (GT), maksaentsyymien nousu, maksan toiminnan poikkeavuudet, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, transaminaasien nousu) n. Munuaiskysta (märkäpesäke munuaisissa, munuaiskysta, hemorraginen munuaiskysta, infektoitunut munuaiskysta) o. Kohonnut veren kreatiniinipitoisuus (kohonnut veren kreatiniinipitoisuus, munuaisten kreatiniinipuhdistuman pieneneminen) p. Turvotus (kasvojen turvotus, yleinen turvotus, paikallinen turvotus, paikallisesti rajoittunut turvotus, turvotus, raajojen turvotus, periorbitaalinen turvotus) q Alentunut veren testosteronipitoisuus (alentunut veren testosteronipitoisuus, hypogonadismi, sekundaarinen hypogonadismi) _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

10 HAITTAVAIKUTUSTEN HALLINTA NÄKÖHÄIRIÖT Näköhäiriöt ovat hyvin yleisesti XALKORI-hoidon aikana raportoituja haittavaikutuksia. Näköhäiriöitä (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi 63 %:lla edennyttä ALK- tai ROS1-positiivista ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden tutkimuksissa (n=1722). Vaikeusasteen 4 näkökenttäpuutosta, johon liittyi näönmenetys, on raportoitu 4 potilaalla (0,2 %). Mahdollisina syinä näönmenetykselle on raportoitu näköhermon surkastumaa ja toimintahäiriötä. Näköhäiriöt ilmenivät useimmiten näkökyvyn heikkenemisenä, valonvälähdysten näkemisenä, näön hämärtymisenä ja liikkuvina rihmoina tai pilkkuina näkökentässä (nk. lasiaiskellujina). Näköhäiriöt ilmaantuivat yleensä ensimmäisellä hoitoviikolla. Näköhäiriöt olivat lähes yksinomaan vaikeusasteeltaan lieviä (95 %:lla potilaista). Näköhäiriöt liittyivät 7 potilaan (0,4 %) hoidon tilapäiseen keskeyttämiseen ja 2 potilaan (0,1 %) annoksen pienentämiseen. Yhdelläkään XALKORIa saaneista 1722 potilaasta näköhäiriöt eivät johtaneet XALKORI-hoidon pysyvään lopettamiseen. Kahdessa satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa potilaat raportoivat näköhäiriöitä esiintyneen 4 7 päivänä viikossa. Näköhäiriöt olivat nopeasti ohimeneviä (kesto enintään 1 min) ja niillä oli lievä vaikutus tai ei lainkaan vaikutusta päivittäisiin toimintoihin. Kerro potilaalle näköhäiriöiden riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia. Jos potilaalle kehittyy näköhäiriöitä, kehota häntä olemaan erityisen varovainen autoa ajaessa tai koneita käyttäessä. Silmien tutkimista (esim. näöntarkkuus-, silmänpohja- ja biomikroskooppitutkimukset) suositellaan, jos potilaan näköhäiriöt pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee. Jos potilaalle ilmaantuu uutena oireena vaikeusasteen 4 näönmenetys, XALKORI-hoito tulisi keskeyttää ja tehdä potilaalle silmätutkimuksia _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

11 RUOANSULATUSELIMISTÖN HAITTAVAIKUTUKSET Pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja ummetus ovat hyvin yleisesti XALKORI-hoidon aikana raportoituja ruoansulatuselimistön haittavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa nämä haittavaikutukset olivat pääasiassa vaikeusasteeltaan lieviä tai kohtalaisia. Pahoinvointi ja oksentelu ilmaantuivat pian hoidon aloituksen jälkeen (mediaani 3 vrk hoidon aloituksesta), ja niiden esiintyvyys tyypillisesti väheni 3 viikon hoidon jälkeen. Mediaaniaika ripulin ilmaantumiseen oli 13 vuorokautta ja ummetuksen ilmaantumiseen 17 vuorokautta. Pahoinvoinnin ja oksentelun oireenmukaiseen hoitoon tulisi sisältyä pahoinvointia vähentävä lääkitys. i Ripulin ja ummetuksen oireenmukaiseen hoitoon tulisi sisältyä tavanomainen ripulilääke tai vastaavasti laksatiivi. Ripulin ja oksentelun yhteydessä potilasta on kehotettava huolehtimaan riittävästä oraalisesta nesteen saannista. Maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia on raportoitu melko harvinaisena (< 1 %) haittavaikutuksena. XALKORIn markkinoille tulon jälkeen on raportoitu kuolemaan johtaneita maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia. XALKORIa tulee käyttää varoen, jos potilaalla on suurentunut riski saada mahasuolikanavan perforaatio (esim. aiempi divertikuliitti, maha-suolikanavan metastaaseja tai jos samanaikaisesti käytetään lääkevalmisteita, joihin tunnetusti liittyy perforaation riski). Kerro potilaalle ensimmäisistä maha-suolikanavan perforaatioon viittaavista oireista, ja neuvo häntä hakeutumaan nopeasti lääkäriin, jos näitä oireita esiintyy. Jos potilaalle kehittyy maha-suolikanavan perforaatio, lopeta XALKORI-hoito välittömästi. i Annettaessa XALKORIa samanaikaisesti 5-HT3-reseptorien salpaajien (nk. setronit) kanssa tulee noudattaa varovaisuutta (ks. tarkemmin valmisteyhteenvedosta ja tämän dokumentin kohdasta QT-ajan piteneminen) _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

12 MUUTOKSET MAKSAN TOIMINTAKOKEISSA Maksan transaminaasien nousu kaikki vaikeusasteet mukaan lukien on yksi yleisimmistä XALKORIhoitoon liitetyistä haittavaikutuksista. XALKORIn kliinisissä tutkimuksissa (n=1722) transaminaasien nousua raportoitiin 32 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 11 %:lla potilaista ja vastaavasti ASAT-arvon nousua 6 %:lla potilaista XALKORIn kliinisissä tutkimuksissa. XALKORIn kliinisissä tutkimuksissa (n=1722) 4 %:lla potilaista annosta pienennettiin transaminaasien nousun vuoksi. Satunnaistetussa vaiheen 3 ensilinjan hoitotutkimuksessa vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 15 %:lla ja vastaavasti ASAT-arvon nousua 8 %:lla XALKORIa saaneista potilaista. Satunnaistetussa vaiheen 3 toisen linjan hoitotutkimuksessa vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT-arvon nousua havaittiin 18 %:lla ja vastaavasti ASAT-arvon nousua 9 %:lla XALKORIa saaneista potilaista. Transaminaasiarvojen nousu tapahtui yleensä 2 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavat arvot korjaantuivat yleensä annostelun tilapäisen keskeyttämisen jälkeen. Maksan transaminaasien nousu johti XALKORI-hoidon pysyvään lopettamiseen melko harvoin (1 % potilaista). Samanaikaista ALAT- ja/tai ASAT-arvon nousua 3 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ja bilirubiinin nousua 2 kertaa viitevälin ylärajaa suuremmaksi ilman merkittävää alkalisen fosfataasin nousua on havaittu kliinisissä tutkimuksissa < 1 %:lla potilaista. Lääkkeen aiheuttamaa kuolemaan johtanutta maksatoksisuutta on esiintynyt kliinisissä tutkimuksissa XALKORI-hoidon aikana 0,1 %:lla potilaista. Kerro potilaalle maksatoksisuuden riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia. Potilasta tulee seurata maksatoksisuuden varalta. Maksan toimintakokeet, mukaan lukien ALAT, ASAT ja bilirubiini, tulee määrittää kerran viikossa kahden ensimmäisen hoitokuukauden ajan, sitten kuukausittain tai useammin, jos arvot kohoavat vaikeusasteelle 2. XALKORIa tulee käyttää varoen, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. XALKORIa ei tule antaa vaikeaa maksan vajaatoiminta sairastaville potilaille _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

13 ANNOSMUUTOKSET: MAKSAN TOIMINTAKOKEIDEN POIKKEAMAT Vaikeusasteen 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon nousu (> 5 x ULN), ja samanaikainen Vaikeusasteen 1 bilirubiinipitoisuus ( 1,5 x ULN) Vaikeusasteen 2, 3 tai 4 ALAT- tai ASAT-arvon nousu (> 3 x ULN), ja samanaikainen Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 1 (ALAT-/ASAT-arvo 3 x ULN) tai lähtötasolle. Jatka hoitoa sitten annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. Nosta annostus 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa potilaan sietokyvyn mukaan. Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus uusiutuu vaikeusasteella 3. Lopeta hoito pysyvästi. Vaikeusasteen 2, 3 tai 4 bilirubiinin nousu (> 1,5 x ULN) (kun potilaalla ei ole kolestaasia eikä hemolyysiä) ALAT = alaniiniaminotransferaasi, ASAT = aspartaattiaminotransferaasi; ULN=viitevälin yläraja-arvo (engl. upper limit of normal) Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

14 HEMATOLOGISET HAITTAVAIKUTUKSET XALKORI-hoitoon voi liittyä hematologista toksisuutta, yleisimmin neutropeniaa. XALKORIn kliinisissä tutkimuksissa minkä tahansa vaikeusasteen neutropeniaa raportoitiin 22 %:lla potilaista. Vastaavasti anemiaa raportoitiin 15 %:lla ja leukopeniaa 15 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 neutropeniaa todettiin kliinisissä tutkimuksissa (n=1722) 12 %:lla potilaista. Kuumeista neutropeniaa todettiin < 0,5 %:lla potilaista. Vaikeusasteen 3 tai 4 leukopeniaa todettiin 3 %:lla potilaista. Hematologinen haittavaikutus saattoi kehittyä vasta useita kuukausia XALKORI-hoidon aloituksesta. Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen neutropenian ilmaantumiseen oli 89 vuorokautta. Mediaaniaika minkä tahansa vaikeusasteen leukopenian ilmaantumiseen oli 85 vuorokautta. Osalla potilaista annostusta pienennettiin hematologisen haittavaikutuksen vuoksi ( 3 %:lla potilaista). Neutropenia johti XALKORI-hoidon pysyvään lopettamiseen melko harvoin (< 1 %:lla potilaista). Leukopenian vuoksi hoitoa ei tarvinnut lopettaa pysyvästi. Kerro potilaalle neutropenian riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia. Täydellistä verenkuvaa (ml. veren valkosolujen erittelylaskenta) tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Määrityksiä tulee tehdä tiheämmin, jos havaitaan vaikeusasteen 3 tai 4 poikkeavuuksia tai jos potilaalla esiintyy kuumetta tai infektio. ANNOSTUSMUUTOKSET: HEMATOLOGISTEN LABORATORIOARVOJEN POIKKEAVUUDET* Vaikeusaste 3 (esim. neutrofiilien määrä < 1,0 0,5 x 10 9 /l) Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 2 (esim. neutrofiilien määrä 1,0 x 10 9 /l), ja jatka hoitoa sitten samalla annostuksella. Vaikeusaste 4 (esim. neutrofiilien määrä < 0,5 x 10 9 /l) Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 2, ja jatka hoitoa sitten annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos haittavaikutus uusiutuu, keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 2. Jatka hoitoa sitten annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa. Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus vielä uusiutuu vaikeusasteella 4. * Lymfopeniaa lukuun ottamatta (ellei siihen liity kliinisiä tapahtumia, esim. opportunisti-infektioita). Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

15 HERMOSTOPERÄISET OIREET XALKORI-hoitoon on liitetty hermostoperäisiä oireita, yleisimmin makuaistin häiriöitä ja neuropatiaa. Pääasiassa lieviä makuaistin häiriöitä raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa hyvin yleisesti, 21 %:lla potilaista. Hoidon yhteydessä havaittua neuropatiaa (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi kliinisissä tutkimuksissa 25 %:lla potilaista. BRADYKARDIA XALKORI-hoitoon voi liittyä bradykardiaa, joka voi ilmetä myös oireisena (esim. heitehuimaus, pyörtyminen, hypotensio). Hoidon yhteydessä havaittua bradykardiaa (syy-yhteydestä riippumatta) raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa (n=1722) 13 %:lla potilaista. Maksimaalinen vaikutus sykkeen hidastumiseen voi ilmetä vasta useita viikkoja hoidon aloituksesta. Kerro potilaalle bradykardian riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia. Seuraa sydämen sykettä ja verenpainetta säännöllisesti. XALKORIn käyttöä yhdessä muiden bradykardian kehittymiseen liitettyjen lääkeaineiden kanssa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää, koska samanaikainen käyttö lisää oireisen bradykardian riskiä. XALKORIn annostusta ei tarvitse muuttaa, jos bradykardia on oireetonta. Oireisen bradykardian yhteydessä ohjeistetaan oheisen taulukon mukaisiin annostusmuutoksiin. i Esim. beetasalpaajat, dihydropyridiineihin kuulumattomat kalsiumkanavan salpaajat (kuten verapamiili ja diltiatseemi), klonidiini ja digoksiini _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

16 ANNOSTUSMUUTOKSET: OIREINEN BRADYKARDIA Vaikeusaste 2 tai 3 (sinusrytmi < 60 lyöntiä/min; aiheuttaa oireita, voi olla vaikea ja lääke tieteel lisesti merkittävä, interventio aiheellinen) Vaikeusaste 4 (sinusrytmi < 60 lyöntiä/min; henkeä uhkaava tilanne, välitön interventio aiheellinen) Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 1 (potilas oireeton, interventiolle ei tarvetta) tai kunnes sydämen syke on 60. Selvitä samanaikaisesti käytössä olevat tunnetusti bradykardiaa aiheuttavat lääkevalmisteet, myös verenpainelääkkeet. Jos bradykardiaan myötävaikuttava samanaikaisesti käytössä oleva lääkevalmiste tunnistetaan ja sen käyttö lopetetaan tai annostusta muutetaan, jatka XALKORI-hoitoa aikaisemmalla annostuksella sitten kun haitta vaikutus on lievittynyt vaikeusasteelle 1 tai kun sydämen syke on 60. Ellei bradykardiaan myötävaikuttavaa samanaikaisesti käytössä olevaa lääkevalmistetta tunnisteta tai bradykardiaan myötävaikuttavien lääkevalmisteiden käyttöä ei lopeteta eikä annostusta muuteta, jatka XALKORI-hoitoa pienem mällä annostuksella sitten kun haittavaikutus on lievittynyt vaikeusasteelle 1 tai kun sydämen syke on 60. Ellei bradykardiaan myötävaikuttavaa samanaikaisesti käytössä olevaa lääkevalmistetta tunnisteta, lopeta XALKORI-hoito pysyvästi. Jos bradykardiaan myötävaikuttava samanaikaisesti käytössä oleva lääkevalmiste tunnistetaan ja sen käyttö lopetetaan tai annostusta muutetaan, jatka XALKORI-hoitoa annostuksella 250 mg kerran vuorokaudessa sitten kun haitta vaikutus on lievittynyt vaikeusasteelle 1 tai kun sydämen syke on 60. Seuraa potilasta tiheään. Lopeta hoito pysyvästi, jos bradykardia uusiutuu vaikeusasteella 4. SYDÄMEN VAJAATOIMINTA XALKORIn kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa on raportoitu haittavaikutuksina vaikeaa, hengenvaarallista tai kuolemaan johtanutta sydämen vajaatoimintaa. XALKORIa kliinisissä tutkimuksissa saaneista (n=1722) 19 potilaalla (1,1 %) todettiin jonkin vaikeusasteen sydämen vajaatoiminta. Sydämen vajaatoiminta oli 8 potilaalla (0,5 %) vaikeusastetta 3 tai 4 ja johti 3 potilaan (0,2 %) kuolemaan. Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta (hengenahdistus, turvotus, nesteretentiosta johtuva nopea painonnousu). Seurantaohje koskee sekä potilaita, joilla on aiemmin ollut sydämen toiminnan häiriöitä, että potilaita, joilla sydämen toiminnan häiriöitä ei ole ollut. Annostelun keskeyttämistä, annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on harkittava tarpeen mukaan, jos edellä mainittuja oireita havaitaan. XALKORIn valmisteyhteenveto, Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

17 QT-AJAN PITENEMINEN XALKORI-hoitoon on liitetty QTc-ajan pitenemistä, mikä voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden (esim. kääntyvien kärkien takykardia, torsade de pointes) tai äkkikuoleman riskiä. Kliinisissä tutkimuksissa QTc-aika i oli 500 ms 34 potilaalla 1619 potilaasta (2,1 %). Vähintään 60 ms QTc-ajan piteneminen lähtötilanteeseen verrattuna todettiin 79 potilaalla 1585 potilaasta (5,0 %). Vaikeusasteen 3 4 QT-ajan pitenemistä (syy-yhteydestä riippumatta) raportoitiin 27 potilaalla 1722 potilaasta (1,6 %). EKG tulee rekisteröidä ja elektrolyytit (esim. kalsium, magnesium ja kalium) määrittää juuri ennen XALKORI-hoidon aloittamista. Säännöllisin väliajoin toistuvia EKG- ja elektrolyyttitutkimuksia suositellaan erityisesti, jos hoidon alussa esiintyy oksentelua, ripulia, elimistön nestevajausta tai heikentynyttä munuaisten toimintaa. Korjaa elektrolyytit tarvittaessa. Jos QTc-aika pitenee 60 ms lähtötasosta, mutta on < 500 ms, keskeytä XALKORI-hoito ja konsultoi kardiologia. Jos QTc-aika pitenee 500 ms:iin, konsultoi kardiologia välittömästi. Arvioi XALKORIsta saatava hyöty ja mahdolliset riskit ennen hoidon aloittamista potilailla, joilla on bradykardia tai joilla on aiemmin esiintynyt QTc-ajan pitenemistä tai alttius QTc-ajan pitenemiseen, samoin potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä tai tunnetusti QTc-aikaa pidentäviä lääkevalmisteita (esim. nk. setronit) ja potilailla, joilla on sydänsairaus ja/tai elektrolyyttihäiriöitä. Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa XALKORIa näille potilaille. EKG on rekisteröitävä, elektrolyytit määritettävä ja munuaisten toiminta tutkittava säännöllisin väliajoin. Kerro potilaalle QT-ajan pitenemisen riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia. QTc-aika = korjattu QT-aika i Fridericia-menetelmällä korjattu QT-aika, QTcF-aika _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

18 QT-ajan pitenemisen riski voi olla suurentunut samanaikaisesti rytmihäiriölääkkeitä käyttävillä potilailla tai potilailla, joilla on sydänsairaus, bradykardia tai elektrolyyttihäiriöitä (esim. ripulin tai oksentelun seurauksena). Kliinisesti QT-ajan piteneminen voi ilmetä paitsi bradykardiana myös heitehuimauksena tai pyörtymisenä. ANNOSTUSMUUTOKSET: QTc-AJAN PITENEMINEN Vaikeusaste 3 ( 501 ms vähintään kahdessa perättäisessä EKGtutkimuksessa) Vaikeusaste 4 ( 501 ms tai > 60 ms muutos lähtötasosta ja kääntyvien kärkien takykardia tai moni muotoinen kammiotakykardia tai merkkejä/oireita vakavasta ryhmihäiriöstä) Keskeytä hoito, kunnes haittavaikutus lievittyy vaikeusasteelle 1 ( 480 ms). Määritä ja tarvittaessa korjaa elektrolyytit. Jatka hoitoa sitten annostuksella 200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa. Lopeta hoito pysyvästi, jos haittavaikutus uusiutuu vaikeusasteella 3. Lopeta hoito pysyvästi. INTERSTITIAALINEN KEUHKOSAIRAUS (ILD)/PNEUMONIITTI XALKORI-hoitoon voi liittyä vaikea-asteista, hengenvaarallista ja/tai kuolemaan johtavaa interstitiaalista keuhkosairautta (ILD)/pneumoniittia. Kliinisissä tutkimuksissa (n=1722) 3 %:lla todettiin jonkin vaikeusasteen ILD (syy-yhteydestä riippumatta). ILD oli 18 potilaalla (1 %) vaikeusastetta 3-4 ja johti 8 potilaan (< 1 %) kuolemaan. Nämä tapaukset ilmaantuivat yleensä kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Potilaita tulee seurata ILD:hen/pneumoniittiin viittaavien keuhko-oireiden varalta. XALKORI-hoito tulee keskeyttää, jos ILD:tä/pneumoniittia epäillään (mikä tahansa vaikeusaste). ILD:n/pneumoniitin muut mahdolliset syyt tulee sulkea pois. Erotusdiagnostiikassa on huomioitava lääkkeen aiheuttaman ILD:n/pneumoniitin mahdollisuus, jos potilaalla on ILD:n kaltainen tila. i XALKORI-hoito tulee lopettaa pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä ILD/pneumoniitti. Kerro potilaalle ILD:n/pneumoniitin riskistä sekä siitä, minkä tyyppisiä oireita ja merkkejä hänen pitäisi tarkkailla ja miten niiden suhteen tulee toimia. 18 Haittavaikutusten vaikeusasteluokitukset: National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.0, i Kuten pneumoniitti, sädepneumoniitti, allerginen alveoliitti, interstitiaalinen pneumoniitti, keuhkofibroosi, aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), alveoliitti, keuhkoinfiltraatio, keuhkokuume, keuhkoödeema, keuhkoahtaumatauti, pleuraeffuusio, aspiraatiokeuhkokuume, bronkiitti, tukkeava bronkioliitti tai keuhkoputkien laajentuma _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

19 VAIKUTUKSET MUNUAISTEN TOIMINTAAN XALKORIn kliinisissä tutkimuksissa potilailla havaittiin kohonnutta veren kreatiniinipitoisuutta ja kreatiniinipuhdistuman laskua. Kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa XALKORI:lla hoidetuilla potilailla on raportoitu munuaisten vajaatoimintaa ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia, hemodialyysiä vaatineita tapauksia sekä vaikeusaseen 4 hyperkalemiaa on todettu. Munuaisten toiminnan tutkimista ennen XALKORI-hoidon aloittamista ja seurantaa hoidon aikana suositellaan. Erityistä huomiota tulee kiinnittää potilaisiin, joilla on riskitekijöitä tai joilla on aikaisemmin todettu munuaisten toiminnan huononemista. VAIKEAA MUNUAISTEN VAJAATOIMINTAA (egfr < 30 ml/min) sairastavilla potilailla, jotka eivät tarvitse peritoneaalidialyysiä tai hemodialyysiä, XALKORIn annostusohje on 250 mg kerran vuorokaudessa vähintään 4 viikon ajan, jonka jälkeen annostusta voidaan nostaa yksilöllisin perustein 200 mg:aan kaksi kertaa vuorokaudessa. MUNUAISKYSTA Hoidon yhteydessä havaittuja rakenteeltaan epäsäännöllisiä munuaiskystoja (syy-yhteydestä riippumatta) esiintyi 52 potilaalla XALKORIa kliinisissä tutkimuksissa saaneista 1722 potilaasta (3 %). Joillakin potilailla kystojen havaittiin levinneen paikallisesti munuaisen ulkopuolelle. Jos potilaalle ilmaantuu munuaiskysta, kuvantamista ja virtsa-analyysiä potilaan säännöllisessä seurannassa tulee harkita _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

20 SAMANAIKAINEN KÄYTTÖ MUIDEN LÄÄKEVALMISTEIDEN KANSSA FARMAKODYNAAMISET YHTEISVAIKUTUKSET XALKORIn käyttöä samanaikaisesti QT-aikaa tunnetusti pidentävien ja/tai rytmihäiriölääkkeiden i kanssa on harkittava tarkkaan ja mahdollisuuksien mukaan vältettävä. QT-aikaa tulee seurata mahdollisessa yhteiskäytössä. XALKORIn käyttöä samanaikaisesti muiden bradykardian kehittymiseen liitettyjen lääkeaineiden ii kanssa tulee mahdollisuuksien mukaan välttää ja tarvittaessa käyttää varoen. Sydämen sykettä ja verenpainetta tulee seurata säännöllisesti. FARMAKOKINEETTISET YHTEISVAIKUTUKSET LÄÄKEAINEITA, JOIDEN YHTEISKÄYTTÖÄ XALKORIN KANSSA TULEE VÄLTTÄÄ Esimerkkejä voimakkaista CYP3A:n induktoreista, jotka voivat pienentää kritsotinibin plasmapitoisuutta Esimerkkejä voimakkaista CYP3A:n estäjistä, jotka voivat suurentaa kritsotinibin plasmapitoisuutta Esimerkkejä CYP3A:n substraa teista, joilla on kapea terapeut tinen indeksi ja joiden pitoisuutta kritsotinibi voi muuttaa* Epilepsialääkkeet karbamatsepiini fenobarbitaali fenytoiini Tuberkuloosilääkkeet rifampisiini Luontaistuotteet mäkikuisma Proteaasin estäjät atatsanaviiri indinaviiri nelfinaviiri ritonaviiri sakinaviiri Atsolisienilääkkeet itrakonatsoli ketokonatsoli vorikonatsoli Makrolidiantibiootit klaritromysiini telitromysiini troleandomysiini Muut greippihedelmä ja greippimehu Opioidit alfentaniili fentanyyli Immunosuppressiivit siklosporiini sirolimuusi takrolimuusi Muut kinidiini pimotsidi sisapridi torajyväjohdokset CYP3A = sytokromi P450 3A * Kritsotinibi on kohtalainen CYP3A:n estäjä. Jos XALKORIn samanaikainen käyttö kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A:n substraattien kanssa on välttämätöntä, potilaita tulee seurata tarkasti. Kohtalaisten CYP3A4 induktorien, kuten mm. efavirentsin tai rifabutiinin, vaikutusta ei ole täysin selvitetty, joten niiden yhdistämistä kritsotinibiin on myös vältettävä. i Esim. luokan IA ja luokan III rytmihäiriölääkkeet (IA: kinidiini, disopyramidi; III: esim. amiodaroni, dofetilidi, ibutilidi, sotaloli), metadoni, sisapridi, moksifloksasiini ja psykoosilääkkeet ii Esim. dihydropyridiineihin kuulumattomat kalsiumkanavan salpaajat, kuten verapamiili ja diltiatseemi, beetasalpaajat, klonidiini, guanfasiini, digoksiini, meflokiini, antikoliiniesteraasit ja pilokarpiini _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

21 IN VITRO -TUTKIMUKSET Kritsotinibi saattaa estää P-glykoproteiinia (P-gp). Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan käytettäessä kritsotinibia yhdessä P-gp:n substraatteina toimivien lääkeaineiden (esim. digoksiini, dabigatraani, kolkisiini, pravastatiini) kanssa. Samanaikainen käyttö voi voimistaa näiden lääkeaineiden terapeuttista vaikutusta ja lisätä haittavaikutuksia. Kritsotinibi voi indusoida pregnaani X -reseptorin (PXR) ja konstitutiivisen androstaanireseptorin (CAR) säätelemiä entsyymejä. i Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä kritsotinibia yhdessä pääasiassa näiden entsyymien välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden kanssa. Samanaikaisesti käytettyjen suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden teho voi heikentyä. Kritsotinibi on CYP2B6:n, OCT1:n ja OCT2:n estäjä sekä heikko UGT1A1:n ja UGT2B7:n estäjä. Samanaikaisesti käytettyjen CYP2B6:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden (esim. bupropioni, efavirentsi) pitoisuudet plasmassa voivat suurentua. Samanaikaisesti annettujen OCT1:n tai OCT2:n substraatteina toimivien lääkeaineiden (metformiini, prokaiiniamidi) pitoisuudet plasmassa voivat suurentua. Samanaikaisesti käytettyjen pääasiassa UGT1A1:n (esim. raltegraviiri, irinotekaani) tai UGT2B7:n (morfiini, naloksoni) kautta metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuudet plasmassa voivat suurentua. i Esim. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

22 _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

23 Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. XALKORI (kritsotinibi) 200 mg tai 250 mg, kovat kapselit. Käyttöaihe: Edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän ensilinjan hoito. Aiemmin hoidetun edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito. Edenneen ROS1-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoito. Annostus ja antotapa: Ei-pienisoluisen keuhkosyövän ALK- tai ROS1-positiivisuus tulee osoittaa ennen Xalkori-hoidon aloittamista. Hoitavan lääkärin tulee olla perehtynyt syöpälääkkeiden käyttöön. Suositeltu aloitusannostus on 250 mg kahdesti vuorokaudessa. Annostusta voidaan muuttaa yksilöllisin perustein 200 mg:aan kahdesti vuorokaudessa tai 250 mg:aan kerran vuorokaudessa. Vaikea munuaisten vajaatoiminta: 250 mg kerran vuorokaudessa 4 viikon ajan, minkä jälkeen annostusta voidaan yksilöllisin perustein nostaa 200 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Lisätietoa annostusmuutoksista, ks. valmisteyhteenveto. Vasta-aiheet: Yliherkkyys kritsotinibille tai valmisteen apuaineille. Vaikea maksan vajaatoiminta. Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet: Maksatoksisuus: Xalkori-hoitoon liittynyttä maksatoksisuutta, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu. Tyypillisimmin on havaittu ALAT-arvon nousua. Maksan toimintakokeet (ALAT, ASAT ja bilirubiini) tulee tehdä kerran viikossa kahden ensimmäisen hoitokuukauden ajan, sitten kuukausittain ja kliinisen tarpeen mukaan. Määritykset tulee toistaa tiheämmin, jos maksan toimintakokeiden arvot kohoavat vaikeusasteelle 2. Interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/pneumoniitti: Vaikea-asteista, hengenvaarallista ja/tai kuolemaan johtanutta ILD:tä/pneumoniittia on raportoitu. Potilaita, joilla on ILD:hen/pneumoniittiiin viittaavia keuhko-oireita, tulee seurata. Xalkori-hoito tulee keskeyttää, jos ILD:tä/pneumoniittia epäillään, ja se tulee lopettaa pysyvästi, jos potilaalla todetaan hoitoon liittyvä ILD/pneumoniitti. QT-ajan piteneminen: QTc-ajan pitenemistä on havaittu, mikä voi lisätä kammioperäisten takyarytmioiden tai äkkikuoleman riskiä. EKG tulee rekisteröidä ja elektrolyytit määrittää juuri ennen hoidon aloittamista. Tutkimuksia suositellaan toistettavan säännöllisin väliajoin erityisesti, jos hoidon alussa esiintyy oksentelua, ripulia, elimistön nestevajausta tai heikentynyttä munuaisten toimintaa. Elektrolyytit tulee korjata ja kardiologia konsultoida tarvittaessa. Riskipotilailla EKG on rekisteröitävä, elektrolyytit määritettävä ja munuaisten toiminta tutkittava säännöllisin väliajoin. Bradykardia: Hoidon yhteydessä havaittua tai vaikeutunutta bradykardiaa on raportoitu. Myös oireista bradykardiaa voi esiintyä. Sydämen sykettä ja verenpainetta tulee seurata säännöllisesti. Sydämen vajaatoiminta: Vaikeaa, hengenvaarallista tai kuolemaan johtanutta sydämen vajaatoimintaa on raportoitu. Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan merkkien ja oireiden varalta. Neutropenia/leukopenia: Hematologista toksisuutta, yleisimmin neutropeniaa, on raportoitu. Täydellistä verenkuvaa (ml. veren valkosolujen erittelylaskenta) tulee seurata kliinisen tarpeen mukaan. Maha-suolikanavan perforaatio: Maha-suolikanavan perforaatiotapahtumia, mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia, on raportoitu. Xalkoria tulee käyttää varoen, jos potilaalla on suurentunut riski saada maha-suolikanavan perforaatio. Perforaation kehittyessä Xalkori-hoito tulee lopettaa. Vaikutukset munuaisten toimintaan: Munuaisten vajaatoimintaa ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu. Myös kuolemaan johtaneita tapauksia, hemodialyysia vaatineita tapauksia sekä vaikeusasteen 4 hyperkalemiaa on todettu. Potilaiden munuaisten toiminnan tutkimista ennen Xalkori-hoidon aloittamista ja seurantaa hoidon aikana suositellaan. Vaikutukset näkökykyyn: Näköhäiriöitä on raportoitu, myös vaikeusasteen 4 näkökenttäpuutosta, johon liittyi näönmenetys. Jos potilaalle ilmaantuu uutena oireena vakava näönmenetys, Xalkori-hoito tulisi keskeyttää ja tehdä potilaalle silmätutkimuksia. Silmien tutkimista suositellaan jos näköhäiriöt pitkittyvät tai niiden vaikeusaste pahenee. Yhteisvaikutukset: Farmakokineettiset yhteisvaikutukset: Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A:n estäjien tai voimakkaiden ja kohtalaisten CYP3A4:n induktorien sekä kapean terapeuttisen indeksin omaavien CYP3A:n substraattien kanssa on vältettävä. Tarkkaa kliinistä seurantaa suositellaan, jos P-gp:n substraatteina toimivia lääkeaineita käytetään samanaikaisesti. Käytettäessä samanaikaisesti pääasiassa pregnaani X reseptorin (PXR) ja konsitutiivisen androstaanireseptorin (CAR) säätelemien entsyymien kautta metaboloituvia lääkeaineita tulee noudattaa varovaisuutta. Muut, ks. valmisteyhteenveto. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset: Samanaikaista antoa QT-aikaa tunnetusti pidentävien tai kääntyvien kärkien takykardiaa mahdollisesti aiheuttavien lääkevalmisteiden kanssa on harkittava tarkkaan. QT-aikaa tulee seurata tällaisten lääkevalmisteiden yhteiskäytössä. Xalkoria tulee käyttää varoen samanaikaisesti muiden bradykardiaa aiheuttavien lääkeaineiden kanssa. Hedelmällisyys, raskaus ja imetys: Xalkori-hoito voi heikentää hedelmällisyyttä, vahingoittaa sikiötä tai aiheuttaa haittaa imeväiselle. Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn: Potilaalla voi esiintyä näköhäiriöitä, väsymystä tai oireista bradykardiaa, joten autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä on noudatettava varovaisuutta. Haittavaikutukset: Yleisimpiä haittavaikutuksia ( 25 %) ovat näköhäiriöt, pahoinvointi, ripuli, oksentelu, turvotus, ummetus, transaminaasien nousu, väsymys, heikentynyt ruokahalu, heitehuimaus ja neuropatia. Vakavimpia haittavaikutuksia ovat maksatoksisuus, ILD/pneumoniitti, neutropenia, QT-ajan piteneminen. Muut, ks. valmisteyhteenveto. Reseptilääke. Pakkaukset ja hinnat (vmh sis. alv 10 % ): 200 mg 60 kaps. 4829,98 ja 250 mg 60 kaps. 6027,40. Korvattavuus: Rajoitetusti erityiskorvattava (YE 169, 100 %) aiemmin hoidetun edenneen ALK-positiivisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa. Lisätietoja: Valmisteyhteenveto ja Pfizer Oy, Tietokuja 4, Helsinki, puh , Valmisteyhteenvetolyhennelmä perustuu päivättyyn valmisteyhteenvetoon _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd

24 XAL_PT_080914_13 PP-XXX-FIN-0001-PPKKVVVV PP-XLK-FIN Euroopan lääkevirasto (EMA) edellyttää XALKORI-koulutusmateriaalin toimittamista terveydenhuollon ammattilaisille. Lääkealan turvallisuusja kehittämiskeskus (Fimea) on tarkistanut tämän oppaan sisällön. Euroopan lääkevirasto (EMA) edellyttää XALKORI-koulutusmateriaalin toimittamista terveydenhuollon ammattilaisille. Lääkealan turvallisuusja kehittämiskeskus (Fimea) on tarkistanut tämän oppaan sisällön. Pfizer Oy, Tietokuja 4, Helsinki, puh. (09) , _Pfizer_Opas_laakarille_Xalkori_hoidon_hallintaan.indd